Erfelijke stofwisselingsziekten en zwangerschap: consequenties voor moeder en kind

abstract In future the quality of clinical research should be assessed on the basis of societal impact. – Clinical research is the basis for the improvement of clinical care, yet assessments of the quality of research output in terms of the consequences for patient care are seldom acknowledged. However, contributions to guidelines, educational programmes and other products for clinicians indicate the clinical relevance of research and researchers. A recent report from the Royal Netherlands Academy of Arts and Science (Dutch acronym: KNAW) proposes a method to measure these aspects in addition to the scientific value of the output from research programmes. The transfer of research findings into clinical practice requires an implementation process. Measurements of the societal impact of research may lead to a better understanding of this process.

1

2

3

4

5

6

literatuur Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW). The societal impact of applied health research. Towards a quality assessment system. Amsterdam: KNAW; 2002. Tasche M, Oosterberg E, Kolnaar B, Rosmalen K. Inventarisatie van lacunes in huisartsgeneeskundige kennis. Zeventig standaarden doorgelicht. Huisarts Wet 2001;44:91-4. Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) en de Vereniging Samenwerkende Nederlandse Universiteiten. Discipline report on (bio)medical and health sciences research in the Netherlands 1998. Amsterdam: KNAW; 1998. Smith R. Unscientific practice flourishes in science: impact factors of journals should never be used in research assessment. BMJ 1998; 316:1036-40. Chalmers I. The Cochrane collaboration: preparing, maintaining, and disseminating systematic reviews of the effects of health care. Ann N Y Acad Sci 1993;703:156-63. Weel C van. Biomedical science matters for people – so its impact should be better assessed. Lancet 2002;360:1034-5. Aanvaard op 3 december 2002

Capita selecta

Erfelijke stofwisselingsziekten en zwangerschap: consequenties voor moeder en kind f.j.van spronsen, h.molendijk, j.j.h.m.erwich en g.p.a.smit Erfelijke stofwisselingsziekten waaraan een enzymdeficiëntie ten grondslag ligt, zijn zeldzaam. Echter, het totaal aantal levendgeborenen met een erfelijke stofwisselingsziekte bedraagt ongeveer 40/100.000.1 Dit aantal groeit gestaag, omdat bij steeds meer ziektebeelden het primaire enzymdefect kan worden vastgesteld. Een toenemend aantal is behandelbaar, zodat steeds meer patiënten de volwassen leeftijd met een nagenoeg normale ontwikkeling bereiken. Hierdoor wordt zwangerschap voor de betrokkenen mogelijk. In dit artikel belichten wij de consequenties van een erfelijke stofwisselingsziekte bij de vrouw en de foetus voor zowel de vrouw, de zwangerschap als de foetus (tabel 1 en 2). Daarnaast doen wij aanbevelingen voor metabole diagnostiek voor specifieke problemen in relatie tot de zwangerschap (tabel 3). erfelijke stofwisselingsziekten van de vrouw: consequenties voor de vrouw en haar foetus Zwangerschap vormt een extra belasting voor het metabolisme. Daardoor kunnen erfelijke stofwisselingsziekAcademisch Ziekenhuis, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen. Afd. Kindergeneeskunde: dr.F.J.van Spronsen en dr.G.P.A.Smit, kinderartsen; dr.H.Molendijk, kinderarts-neonatoloog (thans: Isala Klinieken, locatie Sophia Ziekenhuis, afd. Neonatologie van de Kindergeneeskunde, Zwolle). Afd. Obstetrie en Gynaecologie: dr.J.J.H.M.Erwich, gynaecoloog. Correspondentieadres: dr.F.J.van Spronsen (f.j.van [email protected]).

samenvatting – De prevalentie van individuele erfelijke stofwisselingsziekten is laag, maar als groep zijn deze ziekten belangrijk. – Zwangerschap(swens) bij patiënten met erfelijke stofwisselingsziekten komt steeds vaker voor na een succesvolle behandeling tijdens de kinderleeftijd. – Erfelijke stofwisselingsziekten van de vrouw, zoals hyperhomocysteïnemie of ureumcyclusdefecten, kunnen zich tijdens of direct na de zwangerschap voor het eerst manifesteren met bijvoorbeeld respectievelijk trombose of coma. – Andere erfelijke stofwisselingsziekten van de vrouw, zoals glycogeenstapelingsziekte type I en III, kunnen tijdens de zwangerschap verergeren door een toename van respectievelijk nierfunctiestoornissen of cardiomyopathie. – Erfelijke stofwisselingsziekten van de zwangere, zoals onvoldoende behandelde hyperhomocysteïnemie of fenylketonurie, kunnen een gezonde foetus beschadigen. – Erfelijke stofwisselingsziekten van de foetus, zoals lysosomale stapelingsziekten, kunnen de foetus zelf beschadigen, waarbij bijvoorbeeld cardiomyopathie, hydrops foetalis en overlijden kunnen voorkomen. – Daarnaast kunnen erfelijke defecten in de oxidatie van langeketenvetzuren van de foetus ook de stofwisseling van de gezonde moeder ernstig ontregelen, resulterend in acute leververvetting en hemolyse.

ten zich voor het eerst tijdens of direct in aansluiting op de zwangerschap manifesteren. Ook kan de gezonde foetus worden beschadigd, soms zelfs als eerste manifestatie van een erfelijke stofwisselingsziekte bij de vrouw. Ned Tijdschr Geneeskd 2003 8 februari;147(6)

235

TABEL

1. Erfelijke stofwisselingsziekten bij de vrouw: consequenties voor haarzelf en haar kind

erfelijke stofwisselingsziekte

consequenties maternale

aminozuurmetabolisme hyperhomocysteïnemie2-5

ureumcylcusdefecten6 7 fenylketonurie8 organische acidemieën9 lysinurische eiwitintolerantie10 koolhydraatmetabolisme glycogeenstapelingsziekte type I11

behandeling foetale

trombotische processen: recidiverende gevolgen van placenta-insufficiëntie, foliumzuur, vitamine B6, B12, abortus, placenta-infarcering, dysmorfe kenmerken, eiwitrestrictie, zoutzuur placentaloslating, intra-uteriene vruchtaangeboren hartafwijkingen, dood, preëclampsie, trombose in het neuralebuisdefecten kraambed encefalopathie (met name direct post – eiwitrestrictie met suppletie partum), coma van specifieke aminozuren, medicinale stikstofafdrijving* – laag geboortegewicht, microcefalie, preconceptioneel gestarte hartafwijkingen, faciale dysmorfe fenylalaninerestrictie kenmerken encefalopathie bij te hoog eiwitaanbod – eiwitrestrictie met suppletie (met name direct post partum) van specifieke aminozuren progressieve anemie, trombocytopenie, – citrullinesuppletie toxicose –

strikte controle, continue voeding

–

strikte controle, continue voeding

verminderde placentadoorstroming

hemodialyse, extracorporaal uitwassen van LDL-cholesterol

mitochondrieel energiemetabolisme MCAD lactaatacidose met hypoglykemie

–

MRCD

verergering van (cardio)myopathie

–

glucose-infusie, carnitine, vitamine B2 –

verminderde oöcytenfunctie, waardoor uitblijven van zwangerschap trombocytopenie

–

penicillamine, zink

–

enzymvervanging

glycogeenstapelingsziekte type III11 galactosemie lipidemetabolisme familiaire homozygote hypercholesterolemie12

overige ziekte van Wilson13 ziekte van Gaucher type I

wisselende glucosebehoefte, verminderde eigen waarneming van hypoglykemie, risico op nierfunctiestoornissen bij stoppen van ACE-remming wisselende glucosebehoefte, verminderde eigen waarneming van hypoglykemie, verergering van (cardio)myopathie oöcytendisfunctie, waardoor uitblijven van zwangerschap verergering van coronaire problemen

ACE = angiotensineconverterend enzym; MCAD = ‘medium chain’-acylcoënzym-A-dehydrogenasedeficiëntie; MRCD = mitochondriëleademhalingsketendeficiënties. *In de postnatale situatie met het natriumzout van benzoëzuur en het natriumzout van fenylboterzuur (natriumfenylbutyraat).

Stoornissen in het metabolisme van homocysteïne, een belangrijke metaboliet van zwavelhoudende aminozuren, veroorzaken een verhoogd risico op trombotische processen bij de vrouw en in de placenta, en aangeboren afwijkingen bij het kind.2-5 Vitaminesuppletie normaliseert vrijwel altijd de homocysteïneconcentratie.25 Tijdens de zwangerschap kan hyperemesis geforceerde voeding met een op zich normale hoeveelheid eiwit noodzakelijk maken.6 Direct na de zwangerschap is er in het lichaam van de vrouw een verhoogd aanbod van eiwit doordat de uterus involueert en bestaat er een sterk verminderde behoefte aan eiwit door het ontbreken van verdere groei van uterus, placenta en foetus.7 In beide situaties gaat het eiwitaanbod bij patiënten met een ureumcyclusdefect de verwerkingscapaciteit van de 236

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 8 februari;147(6)

ureumcyclus te boven, waardoor hyperammoniëmie met (fatale) encefalopathie kan ontstaan. De behandeling bestaat daarbij uit een strenge beperking van de eiwitinname, het aanbieden van specifieke aminozuren en een ruime mate van energie. Post partum kan het extra aanbod van stikstof (uit aminozuren) buiten de ureumcyclus met medicijnen (natriumzout van benzoëzuur en natriumfenylbutyraat (natriumzout van fenylboterzuur)) worden afgevoerd. Bij vrouwen met onbehandelde fenylketonurie (PKU; daarbij is er een gestoorde omzetting van het aminozuur fenylalanine in tyrosine) raakt het ongeboren kind beschadigd door de hoge fenylalanineconcentratie in het maternale bloed.8 De betreffende patiënten worden daarom vóór de conceptie op een zeer streng dieet in-

TABEL

2. Erfelijke stofwisselingsziekten van het ongeboren kind: consequenties voor het ongeboren kind en de moeder

erfelijke stofwisselingsziekte

consequenties

koolhydraatmetabolisme glycogeenstapelingsziekte type II11 glycogeenstapelingsziekte type IV14 galactosemie aminozuurmetabolisme fenylketonurie8 3-fosfoglyceraatdehydrogenasedeficiëntie

15

mitochondrieel energiemetabolisme carnitinedeficiëntie16 mitochondriële-ademhalingsketendeficiënties17* LCHAD18, CPT I19 celorganeldisfunctie glycosyleringsdefect Ia20 lysosomale stapelingsziekten14 21 22 peroxisomale stapelingsziekten cholesterolsynthesemetabolisme mevalonaatkinasedeficiëntie Smith-Lemli-Opitz-syndroom23 haemmetabolisme congenitale erytropoëtische porfyrie22 vitaminemetabolisme methylmalonzuuracidemie24

foetale

maternale

cardiomyopathie hydrops foetalis, contracturen, akinesie, degeneratie van spierweefsel oöcytenverlies

– – –

microcefalie, hart- en skeletafwijkingen, laag geboortegewicht, faciale dysmorfe kenmerken microcefalie

–

cardiomyopathie, hydrops foetalis perinataal overlijden –

– – hyperemesis, leververvetting, recidiverende ernstige HELLP

ascites, hydrops foetalis, cardiomyopathie dysmorfe kenmerken, hepatosplenomegalie, ascites, hydrops foetalis, antenataal overlijden dysmorfe kenmerken, hepatosplenomegalie

– –

–

–

dysmorfe kenmerken, antenataal overlijden dysmorfe kenmerken en hersenafwijkingen, hydrops foetalis, antenataal overlijden

– –

hydrops foetalis, bruine verkleuring van de huid

–

groei- en ontwikkelingsretardatie, post-partumdehydratie en coma

–

LCHAD = ‘long-chain’-hydroxyacyl-coënzym-A-dehydrogenasedeficiëntie; CPT I = carnitine-palmitoyltransferase-type-1-deficiëntie; HELLP = ‘hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count’. *Met name pyruvaatdehydrogenasedeficiëntie.

gesteld, waarbij bijna normale fenylalanineconcentraties worden nagestreefd. Contraceptieve maatregelen worden pas gestaakt als patiënte dit dieet gedurende langere tijd heeft volgehouden. Als zwangerschap vervolgens uitblijft, kan snel onderzoek naar de oorzaken hiervan gewenst zijn om onnodig langdurige behandeling met het dieet te voorkomen. Het is aannemelijk dat soortgelijke problemen zich ook voordoen bij de ‘maple syrup urine disease’; daarbij is er met name een sterk verhoogde concentratie van het aminozuur leucine. Hierbij zijn slechts 2 intensief behandelde patiënten met normale zwangerschapsuitkomst beschreven.9 Van maternale tyrosinemie type II bestaan alleen gegevens over één behandelde zwangerschap,26 terwijl bij andere aminozuuracidopathieën, zoals isovaleriaanzuuracidemie, histidinemie, hyperprolinemie en hypertryptofanemie, ook zonder behandeling succesvolle zwangerschappen zijn beschreven. Bij PKU bestaan aanwijzingen dat niet alleen maternale PKU, maar ook maternale heterozygotie voor PKU een lager geboortegewicht en congenitale hartafwijkingen kan veroorzaken.27

Onze eigen ervaringen met glycogeenstapelingsziekte type I (glucose-6-fosfatasedeficiëntie) hebben ons geleerd dat er een steeds veranderende glucosebehoefte is tijdens en in aansluiting op de zwangerschap.28 Eventuele behandeling met remmers van het angiotensineconverterend enzym (ACE) dient te worden gestaakt om verminderde doorstroming van de foetale nieren te voorkomen.11 Door het staken van het gebruik van ACE-remmers neemt de kans op nierfunctieproblemen bij de vrouw echter toe. Indien de energiehuishouding slecht is ingesteld, ontstaat trombocytopathie, die tijdens de partus voor bloedingsproblemen kan zorgen. Galactosemie, berustend op een defect in het metabolisme van de suiker galactose, geeft vroegtijdig oöcytenverval, waardoor zwangerschap vaak uitblijft. erfelijke stofwisselingsziekten bij de foetus: consequenties voor de vrouw en haar kind Van ongeboren kinderen met erfelijke stofwisselingsziekten werd aangenomen dat de zwangerschap voor hen veilig is, omdat het ongestoorde maternale metaboNed Tijdschr Geneeskd 2003 8 februari;147(6)

237

tabel 3. Handreikingen voor metabole diagnostiek bij moeder en kind bij problemen tijdens en direct in aansluiting op de zwangerschap diagnostisch probleem

onderzoek bij de moeder onderzoek bij het kind (monster)* (monster)*

ogenschijnlijk gezonde zwangere preëclampsie, HELLP recidiverende ernstige HELLP, leververvetting placenta-infarcering/-loslating trombose in het kraambed encefalopathie tijdens zwangerschap/post partum metabole crisis gedurende de partus

homocysteïne (B)† homocysteïne (B)† aminozuren (B) organische zuren (U)

overlijden van de vrucht recidiverende abortus‡ vruchtdood  16 weken

homocysteïne (B)† homocysteïne (B)†

homocysteïne (B)†

onbegrepen perinataal overlijden aangeboren afwijkingen bij de vrucht neuralebuisdefect, hartafwijking, klompvoeten, schisis hartafwijkingen met microcefalie non-immune hydrops foetalis cardiomyopathie

acylcarnitinen (B), algehele mitochondriële β-oxidatie (F)

obductie/MRI en veiligstellen van fibroblasten: vervolgonderzoek op indicatie 7- en 8-dihydroxycholesterol (B) of cholesterolsynthese (F), porfyrinen (B, E, U, V), uroporfyrinogeen-III-cosynthase (E), acitiviteiten van (specifieke) lysosomale enzymen (F), carnitine en acylcarnitinen (B), sialotransferrine (B), activiteiten van mitochondriële-ademhalingsketencomplexen (F)

homocysteïne (B)† fenylalanine (B)

als bij ‘vruchtdood  16 weken’ sialotransferrine (B), lysosomale enzymen (F), carnitine en acylcarnitinen (B)

HELLP = ‘hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count’. *B = bloed; E = erytrocyten; F = fibroblasten; U = urine; V = vruchtwater. †Inclusief een orale methioninetolerantietest; tevens dient hierbij trombofilieonderzoek te worden overwogen. ‡Definitie van recidiverende abortus: 2 maal een miskraam  16 weken zwangerschapsduur.

lisme het afwijkende foetale metabolisme zou compenseren. Steeds vaker blijkt het tegenovergestelde. Dit kan zelfs resulteren in antenataal overlijden.11 14-16 20-22 24 29 Hoewel de klassieke presentatie van erfelijke stofwisselingsziekten een symptoomvrij interval van enkele uren tot dagen na de partus kent, dient men ook bij overlijden tijdens de partus aan erfelijke stofwisselingsziekten (met stoornissen in de energiehuishouding) van het kind te denken.17 Daarnaast blijkt een foetale erfelijke stofwisselingsziekte het metabolisme van de zwangere ernstig te kunnen verstoren. Foetale enzymdeficiënties in de oxidatie van lange-ketenvetzuren kunnen bij de zwangere leiden tot hyperemesis gravidarum, ‘hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count’(HELLP)-syndroom of een leververvetting.18 19 Deze differentiaaldiagnostische overweging ontbreekt in het recente artikel van Siemens et al.30 De mogelijkheden van behandeling van deze foetale erfelijke stofwisselingsziekten lijken vooralsnog gering. aanbevelingen voor metabool onderzoek tijdens en na de zwangerschap bij problemen met de vrouw of haar kind Uit het bovenstaande volgt een aantal indicaties voor metabool onderzoek tijdens dan wel na de zwangerschap (zie tabel 3). Indien het om problemen bij een levendgeborene gaat, is in tabel 3 alleen die diagnostiek opgenomen die bij de vrouw kan worden overwogen. Met nadruk stellen wij dat bij veel van deze indicaties ook andere diagnostiek dient te worden overwogen. 238

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 8 februari;147(6)

Indien onderzoek tijdens de zwangerschap nodig is, kunnen, afhankelijk van de indicatie, vlokkenmateriaal en vruchtwater uitkomst bieden. Het verkrijgen van bloed en urine (blaasspoelsel) bij kinderen die tijdens de zwangerschap of perinataal overlijden, is niet altijd eenvoudig. Het veiligstellen van fibroblasten (ante partum door amniocentese, post partum door navelstrengmateriaal) voor vervolgonderzoek is, ook als bloed beschikbaar is, van groot belang. Voor foetale erfelijke stofwisselingsziekten geeft lichamelijk onderzoek in combinatie met obductie of MRI post mortem belangrijke aanwijzingen, zodat op basis van deze gegevens tot vervolgonderzoek naar specifieke erfelijke stofwisselingsziekten kan worden besloten. Bij maternaal onderzoek na de partus geldt dat de biochemische afwijkingen bij maternale erfelijke stofwisselingsziekten niet na de partus verdwijnen, in tegenstelling tot bijvoorbeeld diabetes gravidarum. Metabole diagnostiek is veelal complex, lastig uitvoerbaar en zeer tijdrovend. Tijdens de zwangerschap optredende problemen die tot (metabool) onderzoek dienen te leiden, zijn met name de recidiverende abortus en placenta-insufficiëntie, die zich op velerlei manieren kunnen uiten. Voor de recidiverende abortus kunnen de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie als richtsnoer worden gebruikt.31 Een normale nuchtere homocysteïneconcentratie sluit de diagnose ‘hyperhomocysteïnemie’ echter niet uit. Bij specifieke erfelijke stofwisselingsziekten, zoals de ziekte van Wilson (een oorzaak van recidiverende abortus) of fa-

miliaire homozygote hypercholesterolemie (een oorzaak van placenta-insufficiëntie), lijkt het reëel slechts diagnostiek hiernaar te verrichten indien anamnese/lichamelijk onderzoek daartoe aanknopingspunten opleveren. Men moet zich realiseren dat een ernstig, recidiverend HELLP-syndroom evenals leververvetting van de zwangere metabole diagnostiek bij het kind noodzakelijk maakt.

3

conclusies De gevolgen van het door een erfelijke stofwisselingsziekte ontspoorde metabolisme blijven tijdens de zwangerschap niet beperkt tot de aangedane vrouw of foetus. Zowel de gezondheid van de vrouw, het verloop van de zwangerschap, de partus, de periode direct in aansluiting op de partus, als de aanleg en ontwikkeling van de foetus kunnen hierdoor sterk beïnvloed worden. De stelling dat het metabolisme van de gezonde zwangere het metabolisme van de aangedane foetus compenseert dient te worden herzien. Zelfs de aangedane foetus kan de gezonde zwangere vergiftigen. Het herkennen, voorkómen en behandelen van dergelijke afwijkingen is bij een aantal erfelijke stofwisselingsziekten goed mogelijk.

6

4

5

7

8

9

10

11

Prof.dr.J.Fernandes leverde commentaar op het manuscript. 12

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

abstract Inherited metabolic diseases and pregnancy: implications for mother and child – The prevalence of individual hereditary metabolic diseases is low, but together they constitute an important group in which pregnancy is of growing interest because patients more often reach adulthood and consider progeny. – Hereditary metabolic diseases of the woman, such as hyperhomocysteinaemia or urea cycle defect, can present during or directly after pregnancy for the first time with thrombosis or coma, respectively. – Other hereditary metabolic diseases of the woman, such as glycogen storage disease type I or III, can progress during pregnancy and may result in renal insufficiency or cardiomyopathy. – Maternal hereditary metabolic diseases, such as poorly controlled hyperhomocysteinaemia or phenylketonuria, can deleteriously affect the foetus. – Hereditary metabolic diseases of the foetus may have implications for the foetus itself, e.g., lysosomal storage diseases of the foetus may cause hydrops foetalis, cardiomyopathy, or foetal demise. – In addition, hereditary defects of long chain fatty acid oxidation of the foetus may result in severe haemolysis and elevated liver enzymes and low platelets, or acute fatty liver of pregnancy in the mother.

13

14

15

16

17

18

19

20

21 22

1

2

literatuur Applegarth DA, Toone JR, Lowry RB. Incidence of inborn errors of metabolism in British Columbia, 1969-1996. Pediatrics 2000; 105:e10. Ray JG, Laskin CA. Folic acid and homocyst(e)ine metabolic defects and the risk of placental abruption, pre-eclampsia and spontaneous pregnancy loss. A systematic review. Placenta 1999;20:519-29.

23

Wong WY, Eskes TKAB, Kuijpers-Jagtman AM, Spauwen PHM, Steegers EAP, Thomas CMG, et al. Nonsyndromic orofacial clefts: association with maternal hyperhomocysteinemia. Teratology 1999; 60:253-7. Vollset SE, Refsum H, Irgens LM, Emblem BM, Tverdal A, Gjessing HK, et al. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study. Am J Clin Nutr 2000;71:962-8. Rosenquist TH, Ratashak SA, Selhub J. Homocysteine induces congenital defects of the heart and neural tube: effect of folic acid. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:15227-32. Schimanski U, Krieger D, Horn M, Stremmel W, Wermuth B, Theilmann L. A novel two-nucleotide deletion in the ornithine transcarbamylase gene causing fatal hyperammonia in early pregnancy. Hepatology 1996;24:1413-5. Wong LJC, Craigen WJ, O’Brien WE. Postpartum coma and death due to carbamoyl-phosphate synthetase I deficiency. Ann Intern Med 1994;120:216-7. Koch R, Hanley W, Levy H, Matalon R, Rouse B, Trefz F, et al. Maternal phenylketonuria: an international study. Mol Genet Metab 2000;71:233-9. Van Calcar SC, Harding CO, Davidson SR, Barness LA, Wolff JA. Case reports of successful pregnancy in women with maple syrup urine disease and propionic acidemia. Am J Med Genet 1992;44:641-6. Takayama N, Hamada H, Kubo T. Lysinuric protein intolerance in pregnancy: case report with successful outcome. Arch Gynecol Obstet 1995;256:49-52. Fernandes J, Smit GPA. Glycogen storage diseases. In: Fernandes J, Saudubray JM, Berghe G van den, editors. Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. 3rd ed. Heidelberg: Springer; 2000. p. 87-101. Cashin-Hemphill L, Noone M, Abbott JF, Waksmonski CA, Lees RS. Low-density lipoprotein apheresis therapy during pregnancy. Am J Cardiol 2000;86:1160. Schagen van Leeuwen JH, Christiaens GCML, Hoogenraad TU. Recurrent abortion and the diagnosis of Wilson disease. Obstet Gynecol 1991;78(3 Pt 2):547-9. Cox PM, Brueton LA, Murphy KW, Worthington VC, Bjelogrlic P, Lazda EJ, et al. Early-onset fetal hydrops and muscle degeneration in siblings due to a novel variant of type IV glycogenosis. Am J Med Genet 1999;86:187-93. Koning TJ de, Jaeken J, Pineda M, Maldergem L van, Poll-The BT, Knaap MS van der. Hypomyelination and reversible white matter attenuation in 3-phosphoglycerate dehydrogenase deficiency. Neuropediatrics 2000;31:287-92. Steenhout P, Elmer C, Clercx A, Blum D, Gnat D, Erum S van, et al. Carnitine deficiency with cardiomyopathy presenting as neonatal hydrops: successful response to carnitine therapy. J Inherit Metab Dis 1990;13:69-75. Pastores GM, Santorelli FM, Shanske S, Gelb BD, Fyfe B, Wolfe D, et al. Leigh syndrome and hypertrophic cardiomyopathy in an infant with a mitochondrial DNA point mutation (T8993G). Am J Med Genet 1994;50:265-71. Ibdah JA, Bennett MJ, Rinaldo P, Zhao Y, Gibson B, Sims HF, et al. A fetal fatty-acid oxidation disorder as a cause of liver disease in pregnant women. N Engl J Med 1999;340:1723-31. Innes AM, Seargeant LE, Balachandra K, Roe CR, Wanders RJA, Ruiter JPN, et al. Hepatic carnitine palmitoyltransferase I deficiency presenting as maternal illness in pregnancy. Pediatr Res 2000; 47:43-5. Koning TJ de, Toet M, Dorland L, Vries LS de, Berg IET van den, Duran M, et al. Recurrent nonimmune hydrops fetalis associated with carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome. J Inherit Metab Dis 1998;21:681-2. Stone DL, Sidransky E. Hydrops fetalis: lysosomal storage disorders in extremis. Adv Pediatr 1999;46:409-40. Daikha-Dahmane F, Dommergues M, Narcy F, Gubler MC, Dumez Y, Gauthier E, et al. Congenital erythropoietic porphyria: prenatal diagnosis and autopsy findings in two sibling fetuses. Pediatr Dev Pathol 2001;4:180-4. Linck LM, Hayflick SJ, Lin DS, Battaile KP, Ginat S, Burlingame T, et al. Fetal demise with Smith-Lemli-Opitz syndrome confirmed by tissue sterol analysis and the absence of measurable 7-dehydrocholesterol Delta(7)-reductase activity in chorionic villi. Prenat Diagn 2000;20:238-40.

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 8 februari;147(6)

239

24

25

26 27

Evans MI, Duquette DA, Rinaldo P, Bawle E, Rosenblatt DS, Whitty J, et al. Modulation of B12 dosage and response in fetal treatment of methylmalonic aciduria (MMA): titration of treatment dose to serum and urine MMA. Fetal Diagn Ther 1997;12:21-3. Lubbers MF, Aarnoudse JG, Doormaal JJ van. Obstetrische problemen: soms een voorbode van naderend onheil uit onverwachte hoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:705-8. Francis DEM, Kirby DM, Thompson GN. Maternal tyrosinaemia II: management and successful outcome. Eur J Pediatr 1992;151:196-9. Spronsen FJ van. Phenylketonuria: implications of some biochemical and clinical findings [proefschrift]. Groningen: Rijksuniversiteit Groningen; 1996.

28

29 30

31

Rijn M van, Huitema S, Rake JP, Visser G, Heringa MP, Spronsen FJ van, et al. Dietary management of glycogen storage disease 1a patients in pregnancy. J Inherit Metab Dis 2000;23 Suppl 1:162. Walter JH. Inborn errors of metabolism and pregnancy. J Inherit Metab Dis 2000;23:229-36. Siemens FC, Visser W, Metselaar HJ, Zondervan PE, Groot CJM de. De zwangere met een acute leverziekte. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1433-7. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG). Richtlijn nr 20. Habituele abortus. Utrecht: NVOG; 1999. Aanvaard op 7 september 2002

Capita selecta

Zoutgevoeligheid en hypertensie e.f.h.van bommel De afgelopen decennia is het nut van zoutbeperking bij de behandeling van hypertensie een controversieel onderwerp geweest.1 2 De discussie wordt vertroebeld doordat twee verschillende uitgangspunten door elkaar lopen: het effect van zoutbeperking op populatieniveau enerzijds en het effect van zoutbeperking bij de behandeling van individuele patiënten met hypertensie anderzijds. Zoutinname zou in geïndustrialiseerde landen verantwoordelijk zijn voor hypertensie dan wel stijging van de arteriële bloeddruk met de leeftijd, terwijl door een grote spreiding in ‘zoutgevoeligheid’ de populatie verdeeld zou zijn in zoutgevoelige en -ongevoelige personen.1 3 In de laatst gepubliceerde richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie/International Society of Hypertension voor de behandeling van hypertensie wordt voor het eerst het belang van zoutbeperking aangegeven.4 Bij veel artsen blijven echter nog vragen open over het belang van zoutbeperking, temeer daar de patiënt soms moeilijk hiervoor is te motiveren: ‘Bij wie is zoutbeperking zinvol?’ en ‘Wat is zoutgevoelige hypertensie?’ de relatie tussen zoutinname en hypertensie De inname van zout (Na+) in de westerse wereld varieert van 150-250 mmol per dag, hetgeen véél meer is dan de dagelijkse minimale behoefte van 5-10 mmol (1 g NaCl of keukenzout = 400 mg Na = 17 mmol Na). Meerdere dierexperimentele studies hebben het belang laten zien van de zoutinname in relatie tot de ontwikkeling van hypertensie. Zo werd bij apen (met een natuurlijk dieet met 10 mmol Na/dag versus een dieet met opklimmende hoeveelheden tot 250 mmol Na/dag) niet alleen een progressieve stijging van de bloeddruk gezien bij een hoge zoutinname, maar ook een duidelijke dosis-responscurve: hoe meer zoutinname, hoe hoger de bloeddruk.5

Albert Schweitzer Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 444, 3300 AK Dordrecht. Dr.E.F.H.van Bommel, internist-nefroloog ([email protected]).

240

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 8 februari;147(6)

samenvatting – Er bestaat een al jaren durende controverse over de vermeende relatie tussen zoutinname en bloeddruk op populatieniveau. – Ook het nut van zoutbeperking bij de geïndividualiseerde behandeling van hypertensie wordt regelmatig betwijfeld. Daarbij speelt mee dat er een uitgebreid beschikbaar arsenaal aan geneesmiddelen is en de patiënt vaak moeilijk voor zoutbeperking is te motiveren. – Een groeiend aantal gegevens onderstreept echter het belang van een beperking van de zoutinname op populatieniveau. Dit blijkt nu ook uit een recent advies van de Gezondheidsraad en uit overheidsingrijpen in enkele andere landen. – Bij de individuele behandeling van essentiële hypertensie bepaalt echter niet de mate van zoutinname, maar de ‘zoutgevoeligheid’ van de bloeddruk het effect van zoutbeperking. – Zoutbeperking of -uitdrijving verhoogt overigens bij iedere vorm van hypertensie de gevoeligheid voor andere bloeddrukverlagende medicamenten. – Recente gegevens suggereren dat ‘zoutgevoeligheid’ per se een onafhankelijke risicofactor is voor cardiovasculaire morbiditeit en sterfte. Identificatie en agressieve behandeling van ‘zoutgevoelige’ hypertensie, waaronder zoutbeperking, is dan ook aangewezen. – Demografische en raciale karakteristieken en eventueel aanvullend laboratoriumonderzoek maken het mogelijk potentieel ‘zoutgevoelige’ personen te herkennen die behoren tot een hoogrisicogroep.

Gegevens uit onderzoek bij proefpersonen waaruit blijkt dat onze huidige hoge zoutinname gerelateerd is aan de bloeddruk in de bevolking, komen uit verschillende bronnen, variërend van ecologische studies tot interventiestudies.1 3 Nog steeds worden observationele gegevens uit de Intersalt-studie ter ondersteuning van de vermeende relatie tussen de populatiebloeddruk en zoutinname aangehaald, hoewel er veel kritiek op deze studie is geweest.6-8 Niettemin lijken steeds meer studies (vooral interventiestudies) de veronderstelde relatie tussen zoutinname en populatiebloeddruk te ondersteunen.1 3 Illustratief is een interventiestudie die plaatsvond in twee vergelijkbare dorpjes in Portugal, waarbij in één