Érelmeszesedés elleni gyógyszerek
Koleszterin • Fontos a sejtmembránok szerkezetének kialakításában • Kb. 35 %-ban van jelen a bőrben • Számos vegyület prekurzora: – Epesavak – Kortikoszteroidok – Nemi hormonok
• Forrás
– Táplálékkal bevitt – De novo szintetizált
Lipidek anyagcseréje Epesavak B é l
Kilomikron
Lipoprotein lipáz FFA
Kilomikron maradvány
Máj
Zsírszövet Izomszövet FFA
HDL2 HDL3
VLDL Lipoprotein lipáz
LDLR LDL
IDL Szabad koleszterin LCAT
LDLR Szövet
Koleszterin bioszintézise O S H3C
O
2 lépés HO
CoA
O
O CH3
3 lépés P O
O
O
OH
P
O O
OH CH3
P
OH
OH
3 lépés
OH
P OH
H3C
Izopentenil-pirofoszfát
CH3
Farnezil-pirofoszfát CH3
H3C CH3
CH3
22 lépés CH CH3 3 H3C
H3C
3 lépés
Mevalonsav O
OH
CH3 OH
HMG-CoA
CH2
O
O
HMG-CoA SCoA reduktáz HO
OH
Acetil-CoA H3C
CH3
CH3
CH3 H
H
CH3 H
H
CH3
Szkvalén
Koleszterin
CH3
Érelmeszesedés • A szívkoszorúér-betegségek leggyakoribb oka • Artériafalak irreverzibilis károsodása – Zsírlerakódások az intimában – Érfalmegvastagodás – Plakk-képződés (mész és fibrinkicsapódás)
• Rizikófaktorok – – – –
Magas koleszterinszint, trigliceridszint Dohányzás Stressz Genetikai tényezők
Érelmeszesedés kialakulása Makrofágok
Epesavak Sejtmembrán
Máj
Oxidált LDL
Szabad koleszterin
Koleszterin észterek
LDL
Szövetek Szteroid hormonok Sejtmembrán
HDL3
Habos sejtek
HDL2
Feldúsulás az intimában
Plakk-képződés
Érelmeszesedés kezelése • Cél: – Összes koleszterin: <5,2 mM (200 mg/dl) – LDL-koleszterin: <2,6 mM (100 mg/dl) – HDL-koleszterin: >1,5 mM (60 mg/dl) – Trigliceridek: <1,7 mM (150 mg/dl)
• Kezelési lehetőségek – Életmód és étrendváltoztatás – Gyógyszeres terápia
Érelmeszesedés elleni gyógyszerek • • • • • • •
HMG-CoA-reduktáz gátlók („sztatinok”) PPARα – aktivátorok („fibrátok”) Koleszterin felszívódás gátló (ezetimib) Epesavkötő gyanták Lipolízis gátlása (nikotinsav) LDL-receptor lebomlásának gátlása Egyéb szerek
Fibrátok • Fenoxi-izovajsav származékok • Felfedezés: klofibrát, 1962 • Terápiában 1967 óta O
Cl
CH3
O CH3
CH3
O
• Prodrug: a szabad sav az aktív forma
Hatásmód • • • •
Csökkentik a triglicerid szintet Növelik a HDL szintet Normál TG szint mellett csökkentik az LDL szintet PPARα aktiváció: génexpresszió megváltozik – – – –
Nő a lipoprotein lipáz aktivitása Nő a zsírsavak oxidációja Csökken a triglicerid-szintézis Nő a koleszterin kiürülése a májból
Forgalomban lévő fibrátok O
CH3 O
H3C
Cl
Cl
O
H3C
NH Cl
Ciprofibrát O H3C
O
O
OH
CH3
O
Bezafibrát CH3 O O
CH3 CH3
H3C O
CH3
CH3 H3C
Cl
Fenofibrát
O
Gemfibrozil
OH
HO
Szerkezet-hatás összefüggések • Farmakofór CH3 O
Aromás mag
O
Összekötő lánc CH3 OH
• Aromás rész szubsztitúciója (klór, ciklopropil) növeli a felezési időt • Az összekötő lánc nem szükséges • Szabad karboxilát szükséges a hatáshoz
Fizikai-kémiai tulajdonságok • • • • •
Szabad karbonsavak: pKa ≈ 4 – 5 Magas lipofilitás: logP ≈ 3 – 5 Rossz vízoldhatóság UV aktívak: λmax = 240 – 300 nm Optikailag inaktívak
Gyógyszerkönyvi analitika • Ph. Eur.: Clofibratum, Ciprofibratum, Bezafibratum, Fenofibratum, Gemfibrozilum
• Azonosítás: IR, o.p., VRK, UV • Szennyezés: HPLC, GC • Tartalmi meghatározás: – alkalimetria alkohol-víz elegyben – HPLC
HMG-CoA reduktáz gátlók • Felfedezés – 1976: mevastatin (Penicillium fajokból) – 1978: lovastatin (Aspergilus terreus) • Törzskönyvezés: 1987 HO O
O H3C
H
H3C CH3
H O
CH3
H
H3C
Mevasztatin
O O
O
H O
CH3
HO
O
Lovasztatin
CH3
Hatásmód HO
O O
O H3C
Hidrolízis
H
H3C
CH3
H O
CH3
H3C
COOH OH
O
H O
CH3
HO
H
CH3
H3C
HO H3C
COOH O S-CoA
HO
HMG-CoA reduktáz
H3C
COOH OH H S-CoA
HO
HMG-CoA reduktáz
H3C
COOH OH
Hexahidronaftalin-vázas sztatinok HO O
O H3C
H3C H3C
HO
O
O
H
H3C
H3C CH3
OH
O
H
H O
CH3
H
HO
Szimvasztatin
COONa
Pravasztatin
CH3
Szintetikus sztatinok HO COO
HO COONa
OH
OH
H F
H F
CH3
-
CH3
N
2+
Ca CH3
N
NH
CH3 O
Fluvasztatin
Atorvasztatin
2
Szintetikus sztatinok HO COO
-
HO
OH
COO
H
F
OH
CH3
2+
H3C
H
F
Ca
CH3 N
-
2+
Ca
N N
N
O S
O
Rozuvasztatin
CH3 2
2
Pitavasztatin
Szerkezet-hatás összefüggések • Farmakofór: – 3,5-hidroxi-heptánsav vagy hepténsav – Megfelelő térállás (sztereoszelektív: 3R,5R)
• Laktongyűrű felnyitása – Jobb szelektivitás (májsejtekhez), kisebb lipofilitás – Kevesebb mellékhatás
• Aromás/heteroaromás gyűrű változtatható, az aktivitást befolyásolja
Fizikai-kémiai tulajdonságok • Karbonsavak: pKa ≈ 4-5 • Magas lipofilitás – Töltésmentes: logP ≈ 4 – Ionizált: logP ≈ 1,5
• Rossz vízoldhatóság • UV aktívak: λmax ≈ 240 nm • Optikailag aktívak
Gyógyszerkönyvi analitika • Ph. Eur.: Atorvastatinum calcicum, Fluvastatinum natricum, Lovastatinum, Pravastatinum natricum, Rosuvastatinum calcicum, Simvastatinum
• Azonosítás: IR, fajlagos forgatóképesség, kation • Szennyezésvizsgálat: HPLC (királis oszlop is) • Tartalmi meghatározás: HPLC, nemvizes bázismérés (fluvasztatin)
Epesavkötő gyanták • 1973-ban vezették be hiperkoleszterinémia kezelésére • Az epesavak kb. 97 %-a visszavételre kerül • A gyanták nem szívódnak fel a bélből, meggátolják az epesavak visszavételét • Nagy dózisokban használják
Epesavkötő gyanták CH2
H2C
H2C
CH
CH2
CH
-
Cl
-
Cl +
H3C
CH2
H2N
N
+
CH2 CH2
CH3
H3C
CH3
N
CH3
n
Kolesztiramin R
R
H N
CH3
NH
N H
NH2
N
NH
R Cl
NH
N
NH OH
OH
OH
O
N
N
N
N
R
NH
R
NH
R
NH
n Kolesztipol
Epesavkötő gyanták O H2N
CH2 CH3 +
Br
Br
N
Cl CH3
Koleszevelám
CH3
CH3
• Primer, szekunder, tercier és kvaterner aminocsoportok • Dózis: 3,75 g/nap • Kevéssé gátolja más gyógyszerek felszívódását
Ezetimib • Koleszterin felszívódás gátló • Aktív metabolit: glükuronid F O OH OH
HO
OH O O HO OH F
O N O
N
F HO
F
• Rossz vízoldhatóság, gyenge sav (pKa = 9,7)
Lipolízis gátlása • Csökkent triglicerid szintézis, VLDL szint • Nem hat a koleszterin anyagcserére • Mellékhatás: viszketés, kipirulás (PG hatás) O
O N
OH N
H3C
+
N
-
O
Nikotinsav
Acipimox
OH
LDLR degradáció gátlás • Proproterin convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) – – – –
LDL receptorhoz kötődik A jelölt receptor lizoszómába kerül Második vonalbeli terápia, 2015-ben engedélyezték Monoklonáris antitestek • Alirocumab • Evolocumab • Bococizumab (Fázis III vizsgálatban)
Növényi eredetű hatóanyagok • Fokhagyma, medvehagyma, articsóka, vörösbor, vörös rizs, görögszéna mag O H2C
S
S
O
CH2
HO
CH3 H3C
HO
cinarin
OH OH
HO
rezveratrol H
O O
O O
O
OH
O
OH
O
OH O
allicin
H3C
OH
OH
H3C
OH
O
CH3
CH3
CH3 Glukóz
O
O
sarsasapogenin-3-O-glikozid
CH3
További terápiás célpontok • ACAT-gátlás – Csökkent VLDL és habos sejt képződés
• CETP-gátlás – HDL emelkedés, LDL csökkenés
• Szkvalén-szintáz gátlás – Izopentenil-PP és farnezil-PP eredetű molekulák szintje nem csökken (ubikinon, farnezilált fehérjék, dolichol )
• MTP gátlás – Csökkent VLDL szintézis
