Epileptológia 2008 Halász P
AZ EPILEPSZIÁS MŰKÖDÉSZAVAR MAKRO-SZINTŰ KONCIPIÁLÁSA
Lüders - Awad: Az epilepsziás működészavar zónái
Módszerek az epilepsziás mőködészavar egyes zónáinak feltárására Epileptogén lézió Epileptogén zóna
- irritativ - pacemaker Szimptomatogén zóna
Funkcionális deficit
zóna
CT, MRI, góctünetek
Neuropathológia interiktális és iktális EEG, iktális SPECT, (PET),fMRI Rohamszemiológia, neurol. és neuropszichológiai vizsg. EEG, interikt.SPECT PET, MR spectroszkópia.
Epilepsziás mechanizmusok sokfélesége Mediális temporális epilepszia (MTLE) Kezdeti kiváltó sérülés (IPI) szerepe - ripening process Kérgi diszplázia (eleve epilepsziás kéreg) Rasmussen szindróma (immunfolyamat az epilepszia hátterében?) Epilepsziás encephalopáthiák (korai epilepszia átalakitja az agy fejlődését) Gyerekkori benignus fokális epilepsziák (perisylvián epilepsziás hálózat –seizure susceptibility – genetikai fejlődési zavar háttérrel) Idiopathiás Generalizált epilepsziák (a thalamocortikális rendszer alvásbeli bursting módjának epilepsziás torzulása genetikai háttérrel)
A MTLE kialakulásának modellje Epilepszia Genetika
Kezdeti Esemény (IPI)
Befolyásoló tényezők Kor Latencia (érési periódus)
Strukturalis/ funkcionális Változások (HS)
Rohamok
Azonos rendszer és munkamód
NREM ALVÁS
•Thalamo-cortikális rendszer bursting módban • A szenzoros beáramlás megszakitást szenved • Szenzoros ingerek ébresztenek „Epilepszia és alvás ágyastársak” Steriade
ABSENCE • Thalamocortikális rendszer epilepsziásan facilitált bursting módban • A szenzoros beáramlás megszakad • Szenzoros ingerek gátolnak •Elalvás elősegiti
A thalamocortikális rendszer neuronális hálózata
Steriade 1992
AZ EPILEPSZIA HÁLÓZATI MODELLJE
Az epilepsziás működészavar modellje Spencer egyre inkább a hálózati modell felé tolódik, különösen az asszociativ kortikális mezőkben
Epilepsziás hálózatok: Thalamo-kortikális hálózat – idiopathiás generalizált epilepszia másodlagosan generalizált epilepsziák Temporo-limbikus hálózat mesio-temporalis epilepszia hátsó nodularis heterotopiák Parieto-frontális mediális hálózat –SSMA szimptomatogén zónával Perisylvián hálózat - BCTE – LKS – ESES kontinuum
Penfield - Lüders
Tailarach/ Bancaud
A hálózati model mellett szóló érvek: • Az epilepsziák egy része nem fokalizálható, ua két- vagy egyoldali reprezentációjú kiterjedt agyi rendszerekhez köthetők (IGE, TLE, frontoparietális mediális) •A szenzo-motor szenzo-motoros areákból származó epilepsziák a fokális koncepció szerint, az asszociációs kéregből származók inkább a hálózati model szerint viselkednek • Az agyfejlődés befejezte után keletkező epilepsziák inkább a fokális koncepciót, az agyfejlődéssel együtt kialakuló epilepsziák (pld LGS) a hálózati modelt támogatják
A hálózati model mellett szóló érvek: • Spencer (Epilepsia 2002, 43(3):219-227) szerint több
különböző „onset-zonából” is beinditható ugyanaz a roham (mélyelektródás megfigyelések) és ugyanaz a szemiológia más-más EEG mintázat és lokalizációval járhat együtt • FLE jól mutatja, hogy több helyről is hasonló roham szemiológia váltható ki, ill ugyanazon helyről is különböző alakulhat ki • A PET és SPECT leletek diffuz és aktivációs – deaktivációs jellege
• A„running down” és „building up” jelenségek
Roham szemiológia és agyi lokalizáció – az agyműködés megismerése az epilepsziás roham tünetek segitségével A szomato-szenzoros kérgi reprezentáció egyszerü (pontról-pontra) modelljével szemben az asszociációs kéregen zajló rohamok reprezentációs modellje jóval bonyolultabb
Pere Imre.mpg
clonusos+Todd17Koma.MPG
• geometriailag concipiált singuláris lokalizáció verzus parallel processing (network szemlélet)
Ictal HMPAO-SPECT
-Surgery 1999 July: - Resection of the left sensory leg area (1) - Morrell type transections in the motor leg area and resection of the SSMA area (2)
2
1
The resected tissue according to the sensory leg centrum showed severe Taylor-type cortical dysplasia with balloon cells
Parieto-frontális mediális hálózat Szenzo-motoros aura Után posturalis rohamok az SSMA Mező bevonásával Diagnosztikus nehézségek: • Az MRI lézió megtalálása (gyakran kérgi diszplázia) • A roham kezdet feltárása és a terjedés utjainak megtalálása • Az SSMA área szerepének megállapitása • A kimetszés költség/haszon megfontolásai
K.M. young woman Complex partial seizures from childhood – therapy resistancy (aprehensiv iteration of interjections + oral automatisms
MRI: right sided HS
R
Ictal EEG: laterality of seizure onset is not clear Ictal SPECT: left sided hyperperfusion
L
Bilaterális jelenségek az MTLE-ben Korai leirásokban (Sano és Malamud 1953, Margerison és Corsellis 1966) • Autopsziás anyagok, és MRI észlelések:különböző fokú kétoldali strukturális érintettség (Berkovic és mtsai 1991, Jack 1994, Quigg és mtsai 1997). • Ujabban finomabb módszerekkel és MR spektroszkópiával is (Eberhardt és mtsai 2000, Someya és mtsai 2000) bizonyitották a gyakori kétoldali pathológiát (Geidenberg és mtsai 2005, Cancho és mtsai 2005)
• Kétoldali hypometabolizmus FDG-PET vizsgálatokkal a betegek mintegy 20-50 %ában (Joo és mtsai 2004). • A kétoldali tüskézés közhelyszerüen ismert az MTLE-es betegek vizsgálati anyagában és minél tartósabb a vizsgálat, illetőleg kiterjed az alvásra is, annál gyakorabban (60 % felett!) (Ergene és mtsai 2000). • Az fMRI vizsgálatok bilaterális memoria funkció zavart mutatnak egyoldali strukturális lézió és rohamindulás esetén is (Dupont és mtsai 2002). A kétoldali érintettség rosszabb kognitiv funkciókkal, és rosszabb kezelhetőséggel, kedvezőtlenebb műtéti kimenetellel is jár (Eberhardt és mtsai 2000,Martin és mtsai 2001, Janszky és mtsai 2003). A kétoldali FDG hypometabolizmus normalizálódhat műtét után (Hugg és mtsai 1996), ami, a két oldal egymásra való hatására utal.
Mindebből az MTLE bilaterális voltát illetően egy olyan új szemlélet bontható ki, amelyben a két oldal szerepét illetően egy kontinuumban gondolkodunk. Ennek egyik végén helyezkednek el a teljesen egyoldali tünetekkel rendelkező, legjobb műtéti prognózisu, esetek és a másik végén a független kétoldali rohamindulásssal rendelkező, nem operálható esetek. A közti zónában pedig mindkét félteke temporális strukturái többé-kevesbé résztvesznek az akár egyoldali tüneteket mutató MTLE szindrómák kialakitásában.
AZ EPILEPSZIA MŰTÉTI KEZELÉSE
Műtétileg gyógyitható epilepsziák •Mediális Temporális Epilepszia •Fokális léziós epilepsziák
Temporális lebeny sebészet Lézionektomia
•Egyoldali Kiterjedt vagy többgócú Epileptogen Léziók Hemispherotomiák - -Rassmussen szindróma - Sturge-Weber szindróma - Hemimegalencephalia - postraumás/postencephalitiszes állapotok •
A MŰTÉTI SZELEKCIÓ SZEMPONTRENDSZERE MEGVÁLTOZOTT!!
MINDEN OLYAN BETEGET, AKINÉL LEGALÁBB KÉT BÁZIS ANTIEPILEPTIKUM KIPRÓBÁLÁSRA KERÜLT ÉS KÉT ÉV LEFORGÁSA ALATT NEM LETT ROHAMMENTES, MŰTÉT ELÖTTI KIVIZSGÁLÁSI LEHETŐSÉGEKKEL RENDELKEZŐ EPILEPSZIA CENTRUMBA KELL UTALNI A MŰTÉTI LEHETŐSÉGEK VIZSGÁLATÁRA
EEG kivzsgálátok
EPILEPSZIA SEBÉSZET
SPECT
Subdurális elektródák
Neuro radiológia
Epilepszia sebészeti program követelményei Multidisciplináris szakember gárda epileptológus-EEG szakember, neuroimaging, neuropszichológus, idegsebész, neuropathológus
Műszeres hozzáférhetőség (video-EEG, MR, SPECT, PET, fMR) ETLE esetében gyakorlat az intrakraniális elektrodákkal történő vizsgálatokban Növér-asszisztens team Epileptológiai beágyazottság Együttgondolkodás szüksége Minimum 20-40 műtét évente – 1-2 M felvevő terület Ráépülő kutatás
MŰTÉTI KIMENETEL • ROHAM KIMENETEL • NEUROPSZICHOLÓGIAI KIMENETEL • PSZICH - SZOCIÁLIS KIMENETEL (Életminőség) • PSZICHIÁTRIAI KIMENETEL
Halánték lebenyi epilepszia műtéti kezelése A leggyakoribb epilepszia műtét Gyógyszerekkel kevéssé kezelhető (a hippocampus sclerotikus elváltozása mellett csak a beteg mintegy 20 %-a tehető roham mentessé) Nagyon jó eredménnyel operálható (a betegek mintegy 70%-a roham mentes lesz)
Roham kimenetel temporális műtétek után (2. International Congress of Epilepsy Surgery, 1993)
• Min 2 év követés: • 3,579 standard elülső temporális lobectomia • - roham mentes 67,9 %
- javult 24% - változatlan 8,1 % • 4413 amygdalo-hippocampectomia - roham mentes 68,8% - javult 22,3 % - változatlan 9%
Mütéti eredmények (TLE) (1989-2001 OPNI) 3%
6%
15%
22% 20%
35%
9%
6%
1. év (N=75)
5. év (N=33)
2. év (N=64) 68%
75% rmentes – gyógyszerrel 12%
rmentes-gyógysz nélk
41% javult
16% Eltérés nélkül
8% Hippocampus sclerosis 7%
Kis jóindulatú daganat
Kórokok 33% 24%
Fejlődési rendellenesség Cavernoma Egyéb eltérés
Nem javul
Kérgi diszplázia (eleve epilepsziás kéreg)
A CORTEX KIALAKULÁSA 1. Proliferáció Germinális mátrix
3. Organizáció
2. Migráció Cortex A.J. Barkovich után
Fokális kortikális diszpláziák a leggyakoribb epileptogén
léziók leggyakoribb epilepszia
etiológia (50%)? (Bingman 2004 Neurology)
Lokalizáció 1. Temporális: Ia, Ib
2. Extratemporális IIb, IIa a) frontális b) parietális c) occipitális
Makroszkóposan sima vastagabb szürkébb kemény gumiszerű
MRI jellemzők
a kortex körülírtan vastagabb
a szürke-fehérállomány határ elmosódott
szürke és szubkortikális fehérállomány szignál fokozódás T2, FLAIR
fehérállomány jelintenzitás csökkenés T1, IR
a kamrák felé fokozatos szignál intenzitás változás, T1, T2
fokális sorvadás
a centrális fehérállomány sorvadt
MRI technikák - felismerés Ismétlés (mielinizáció), szakszem, együttnézés, 3T gép Voxel-based 3D MRI analysis MPR analysis multiplanar reconstruction Voxel-based analysis of
whole brain FLAIR at 3T (Duncan 07) Statistical Parametric Mapping (SPM5). T(2) FLAIR Curvilinear reformatting CR Diffusion tensor MRI kóros konnektivitás ábrázolása
Intraoperatív technikák – UH, MRI, navigáció, Funkcionális imaging
„Curvilinear reformating”
Kéregfelszíni szeletek
Neurológiai konvencióban
Fehér- és szürkeállomány határfelülete
Neurológiai konvencióban
FOKÁLIS KÉRGI DISZPLÁZIÁK FELOSZTÁSA
I. típus A. B.
Architekturális ektópiás neuronok a FÁ-ban + rendezetlen corticalis lamináció Citoarchitekturális ektópiás neuronok a FÁ-ban rendezetlen corticalis lamináció + óriás neuronok
A
B
FOKÁLIS KÉRGI DISZPLÁZIÁK FELOSZTÁSA
II. típus: Taylor A. Ballonsejt nélkül ektópiás neuronok a FÁban rendezetlen corticalis lamináció óriás neuronok + szabálytalan neuronok B. Ballonsejttel ektópiás neuronok a FÁban rendezetlen corticalis lamináció óriás neuronok szabálytalan neuronok + ballonsejtek
A
B
Elektrokortikográfiás mintázatok kérgi diszpláziákban Ferrier 2006
F7
Interiktális EEG
2. tipusú kérgi diszpláziák jellemzői • Gyermek epilepsziákban gyakoribbak • Gyermekkorban inkább temporális, felnőtt korban gyakrabban a frontális lokalizációjuakat látjuk • Jellegzetes MRI képet adnak • EEG-on pszeudoritmikus tüskézés, „embrió-rohamok” • Jó eredménnyel operálhatók !
A MAGAS FREQUENCIÁS OSZCILLÁCIÓ MINT AZ EPILEPSZIA ELEKTROFIZIOLÓGIAI KORRELÁTUMA
High Frequency Oscillation (HFO) is a new candidate as EEG surrogate marker of epilepsy
Extension of EEG records to the high frequency (HFO) range revealed new vistas in epilepsy related electrical activity. Two types of HFO: a) Ripples (R) with slower frequency (80-160 Hz) duration: 26.1 ms (32.4–40.2 ms) Staba 57 ms (19–360 ms) Bragin
physiological activity b) Fast Ripples (FR) with higher frequency (200-500 Hz) duration: 12.7 ms (15.2–19.1 ms) Staba 25 ms (6–53 ms) Bragin
pathological activity
Described in experimental epilepsy models and in epilepsy patients (both in mesio-temporal and in neocortical foci)
Technical considerations Detectability of HFO Ripples (80-160Hz) physiological (and in epilepsy) Fast Ripples (200-500 Hz) pathological – in epilepsy) 1) Sampling rate:
Earlier usual EEG sampling rate: cca 200 Hz (< 500 Hz)
Worrell et al 2008
Enables to record: DC-100 Hz
To record expanded bandwith up to 600 Hz Faster sampling rate (1-10 kHz) is needed The minimum acceptable sampling rate is 2.5 times greater than the highest frequency of interest
2) Electrode type:
Intracranial macro-electrodes: commercial strip/grid electrodes, foramen ovale and macro deep electrodes enables to pick up ripples and a certain amount of fast ripples
80-160 Hz
Intracranial micro-wires are able to detect wide range of HFO (R+FR)
250-500 Hz
3) Filtering
Different and pass filters are neeeded to evaluate specific HFO activities
600Hz-5kHz
Bragin et al 2002
Relation of HFO and epileptic activity EC Interictal HFO •The majority of HFO events were associated with epileptiform sharp waves (Buzsaki et al 1992, Bragin et al , 1999 and 2002, Urresterazu et al 2007, Clemens et al 2007) in time with the spike and not with the after-coming slow wave (To all kind of spikes??)
Bragin et al 2002
• On the seizure onset zone both
R and RF epochs are shorter and the FR to R ratio is higher (Staba et al 2002)
• HFO activity is maximal during slow-wave sleep (upstates) (Grenier et al 2001, Staba et al 2004, Worrell et al 2004 ) • FR have higher rate and higher power in the seizure onset zone (Urresterazu et al 2007) Staba et al 2004
R
FR
Urresterazu 2007
Relation of HFO and epileptic activity Ictal HFO activity • The HFO activity increases before and at the seizure onset (Huang and White 1989, Allen et al 1992, Fisher et al 1992, Khosravani et al 2008)in single cases
Khosravani et al 2008
• HFO activity was related topographicaly to the seizure onset zone both during interterictal periods and during preictal periods (Worrell et al 2004, Khosravani et al 2008) • Manipulations that decreases HFO reduces the likelihood of seizures (Grenier et al 2002) • Increased fast ripple ratio correlates with hippocampal cell loss and synaptic reorganisation in temporal lobe epilepsy (Staba et al 2004)
Grenier et al 2003
• Surgical removal of the SOZ where HFOs were localized resulted in good seizure control (Alarcon et al 1995, Akiyama et al 2005, Khosravani et al 2008) Staba et al 2004
Conclusions • HFO and particularly FR activity is a good candidate as surrogate marker of epilepsy • Arguments: Association with epileptic spikes and local (and not regional) seizure activity Related topographically (exclusivly?)to the seizure onset zone in the interictal, preictal and ictal periods Early (seizure heralding) presence in the seizure onset zone Participation in the genesis of epileptic mechanisms Resection of the region containing HFO results seizure free state Need further confirmation
ENDOPHENOTIPUS ÉS EPILEPSZIA
A betegségkoncepció egyes pszichiátriai és bonyolult epilepsziás szindrómákban • A környezet és a genetikai adottságok interakciója határozza meg • A genetikai háttér mindig komplex (sok gén egyenként kis hatása) • A gén/környezet interakció: genetikus adottságok felerősithetik a külső tényezők hatását vagy védhetnek ellene genetikai adottságok szelektálhatják a külső tényezők hatását • Az ontogenetikus tényezők szerepe a betegség kialakulásában (precipitatory injury) - Egyes pszichiátriai kórképekben a betegség az agyi fejlődés életkorspecifikus vulnerabilitásának pathológiás változata • Monocausalitás helyett policasualitás A megbetegedések soktényezős együttállások fejleményei valószínűségek mentén alakulnak ki
Mi az endofenotipus? • Belső (endo) fenotípus - tünetekben
nem érzékelhető, csak laboratóriumi vizsgálattal kimutatható (Cannon, Keller 2006)
• A fenotipus és a genotipus között van (nem képviseli a teljes genotipust) • Genetikai meghatározottságú (gén polimorfizmussal összefüggő) biológiai marker • A betegség iránti susceptibilitás markere • A komplex betegség (biológiai gyökerekhez közelebb álló) részmodulja • Egyrészük specifikus agyi működészavart jelez
Az endofenotipusok fajtái • Neurofiziológia
( kiváltott potenciálok – P-300, prepulse inhibition, interiktális tüske jelenségek, fotoszenzitivitás),
• Biokémiai (serotonin háztartás zavarai), • Endokrin (cortisol háztartás zavarai), • Neuroanatomiai (MRI hiperintenzitások), • Kognitiv –neuropszichológiai (munkamemória def., válasz gátlás def. frontális executiv funkció zav)
Fenotipus görcskészség
Rolandikus epilepszia
Autizmus
ADHD
kognitiv deficit
Endofenotipus
EEG mintahordozás (időablak-fiú túlsúly) (rolandikus spike-ok )
6
Genotipus
Spike - epilepszia Fokozott kérgi excitabilitás
13
19
év
ismeretlen poligénes
Kognitiv deficit (munkamemória, figyelem,olvasás)
Meghatározó tényezők a betegség koncepció ujabb szemléletében • A biomedikális és a társadalmi meghatározottságú tényezők
szerepe és aránya (pszichiátriában) • A genetikusan determinált és a környezeti tényezők aránya és kölcsönhatása • Az ontogenetikus tényezők szerepe a betegség kialakulásában (precipitatory injury) • Monocausalitás helyett policasualitás, soktényezős együttállások fejleményei valószinűségek mentén
Epilepszia ablak az agyra
A kötetben szereplő tanulmányok szerzői:
Borbély Csaba (neuropszichológus) Clemens Zsófia (neurobiológus) Halász Péter (ideggyógyász) Janszky József (ideggyógyász) Jerney Judit (gyermekideggyógyász) Kelemen Anna (gyermekideggyógyász) Maglóczky Zsófia (neuroiológus) Szente Magda (neurobiológus)
Három történelmi példa
A kérgi működések feltérképezése epilepszia műtétek során (Penfield és mtsai, Montreal, 1940-es-50-es évek)
A féltekei munkamegosztás felfedezése epilepszia miatt végzett callosotomia (osztott agy) során Sperry és Gazzaniga (Nobel dij -1981)
Scoville and Milner 1957 . J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.
A temporális lebeny kétoldali reszekciója szolgáltatta az első direkt bizonyitékot a hippocampus szerepére az explicit memóriában
