Endometrialis neoplasia Dr. Strausz Tamás Országos Onkológiai Intézet Sebészeti és Molekuláris Patológiai Osztály DAKO Szimpózium 2013
• Alapvető gyakorlati kérdés • Prekurzor léziók – Endometrialis hyperplasia (WHO osztályozás) – EIN rendszer számos előnye ellenére nem terjedt el
• Endometrialis carcinoma – Leggyakoribb típusok differenciál-diagnosztikája – Prognosztikai tényezők
Endometrialis biopszia vagy abrasio • • •
Klinikai anamnézis ! Nincs endometrium - elégtelen minta Minimális endometrium – nem vagy korlátozottan értékelhető – Általában felszínes endometrium mirigyhám-csíkok • mitózisok/atípia! • UH atrófiás endometrium, fokális lézió nélkül: nem kell ismétlés
– Mirigy és stróma van – értékelni, majd kommentár kis mennyiségű mintáról Művi károsodás „Telescoping artifact” – mirigy a mirigyben Művi mirigy-zsúfoltság, kompresszió - mellette szövetszakadás Felszínes endometrium-csíkok pseudopapillaris struktúrákkal „Crush artifact” – szétzúzott stróma és mirigyek „Exfoliation artifact”
Biopszia (pipelle)
Kevesebb anyag; értékelhetősége az anyagmennyiségtől függ Gócos eltérések megítélése korlátozott Endometrium carcinoma igazolására szenzitív és specifikus
WHO hyperplasia osztályozás • • • •
Simplex hyperplasia Atípusos simplex hyperplasia Komplex hyperplasia Atípusos komplex hyperplasia
• Egyik leggyakrabban felüldiagnosztizált elváltozás • Endometrialis carcinoma kialakulásának rizikója (Horn, Annals of Diagnostic Pathology 2007) SH
CH
1/93 (1,1%)
1/29 (3,4%)
10/35 (28,6%)
Baak (1992)
0/8 (0%)
1/6 (16,7%)
5/11 (45,4%)
Horn (2004)
-
8/390 (2%)
58/112 (51,8)
Kurman (1985)
Összesítve
1%
3,5%
AH
46,2%
Simplex hyperplasia • • • •
Diffúz elváltozás Endometrium térfogata megnő Mirigyek: változatosak, cisztikus formák Stróma: aktív
Differenciáldiagnózis • Zavart proliferáció – fokális • Cisztikus atrófia: nyugvó mirigyek és denz stróma • Endometrialis polyp (kohezív, környező endometriumtól eltérő fragmentum) • Nem basalis vagy LUS • Stróma – fibrózis és vaskos falú erek
• Krónikus endometritis (strómális plazmasejtek, oedema, orsósejtes stróma, felszíni hámban neutrofilek) CD138 – syndecan (CD38 mirigy és strómasejtekben is pozitív) CD20 (normál endometriumban 1%-nál kevesebb, basalisan)
Komplex hyperplasia • Fokális elváltozás • Mirigy/stróma arány eltolódott • Mirigyek proliferációs aktivitással
Differenciáldiagnózis Normál endometrium művi károsodással Atípusos polypoid adenomyoma
Komplex hyperplasia és metaplasia Mindig a mirigyes területek szerkezete a mérvadó! • Moruláris metaplasia(20%-ban laphámmetapláziával együtt, CD10, CDX2+) – – – –
Adenocarcinoma laphám differenciációval Komplex hyperplasia moruláris metaplasiaval Laphámcarcinoma Atípusos polypoid adenomyoma
• KH+mucinosus metaplasia – cervicalis fenotípus – Cervicalis eredet - microglandularis hyperplasia – „Komplex mucinosus proliferáció”- jól differenciált mucinosus carcinoma minimális citológiai atípiát mutat
• KH+tubáris metaplasia • •
Koexisztáló hyperplasia vagy carcinoma Mozaik p16 pozitivitás (alacsony Ki67, p53 negatív)
Endometrialis metaplasia
Asszociáció malignitással
Morulák
Szinte mindig
Komplex csillószőrős/tubaris
Gyakran
Komplex mucinosus
Gyakran
Laphám
Ritkán
SPSC
Ritkán
Oncocytaer, eosinophil
Nincs adat
Világossejtes/szekrétoros
Soha
Strómális metaplasia
Soha
Atípusos hyperplasia • Nagy, lekerekedett magok, szabálytalan magmembrán, polaritásvesztés, vezikuláris magok, prominens nucleolus • Mirigyen belül minden sejtet érint • Gyakran eosinophil citoplazma és lumenben eosinophil nekrotikus sejttörmelék • Összehasonlítani környező nem atípusos hyperplasticus mirigyekkel (EIN kritérium) • Immunhisztokémia: PTEN kiesik, PAX-2 kiesik, Ki67 nem segít Differenciáldiagnózis • Komplex hyperplasia és tubaris metaplasia együttesen • Low-grade endometrioid adenocarcinoma
Atípusos komplex hyperplasia vagy G1 endometrioid adenocarcinoma • Citológia nem segít (egyesek szerint kifejezett mag pleiomorfia és kis nagyítással látható macronucleolus igen) • Mirigyek közt nincs stróma (cribriform, labirintusszerű mirigyek), desmoplasticus strómareakció, strómális nekrózis • Nem diagnosztikus kritérium: habos-sejtek, papillaris struktúrák, extenzív laphámszigetek • „legalább atípusos hyperplasia, jól differenciált endometrioid adenocarcinoma nem zárható ki” • Kezelés ugyanaz (hysterectomia), bár carcinoma esetén teljes sebészi staging valószínűbb
Súlyos citológiai atípia van önmagában elég 30% -nál nagyobb területen magas rizikójú mintázat Labirintusszerű és komplex nem-villosus papillaris mintázat bármennyi elegendő
Small budding glands
McKenney és Longacre 2009 – morfológiai kritériumok
Endometrialis carcinoma I. típus
II. típus
Kor
Pre- és peri-
Posztmenopauza
Ösztrogénhatás
Jelen van
Nincs
Prekurzor lézió
CAH
EIC
Környező EM
Hyperplasia
Atrófia vagy polyp
Grade
Alacsony
Magas
Myometrialis inv.
Minimális
Mély
Szövettani típus
EC, MC
SC, CCC, UEC
Biológiai viselkedés
Stabil
Progresszív
Molekuláris
MSI, PTEN, k-RAS
p53 és LOH
• Endometrioid (EC) – – – –
• • • • •
Laphám differenciációval Villoglandularis Szekrétoros Ciliated
Mucinosus (MC) Serosus (SC) Clear cell (CCC) Kevert (EC+SC) Rosszul differenciált (UEC)
Intratumorális heterogenitás - Lynch szindróma
Endometrioid carcinoma • Endometrialis carcinomák 80%-a • FIGO grade (mucinosus is!) – 5-50% (ha egyáltalán nincs mirigy UEC) – High grade mag emeli eggyel grade-et – Laphám/morula nem számít
• Szolid endometrioid vagy laphámdifferenciáció 1. 2. 3.
Elszarusodás Intercelluláris hidak 3-nál több kritérium az alábbiak közül a) b) c) d)
Lemezes növekedés (nincs lumenképzés, palisad) Éles sejthatárok Széles, eosinophil vagy üvegszerű citoplazma Csökkent N/C arány
Mucinosus adenocarcinoma • • • • • •
Endometriális carcinomák 10%-a Több mint 90%-ban intracitoplazmatikus mucin Mirigyes/papillaris, kevéssé atípusos, hengeres endocervicalis daganatsejtek Magok bázison, pseudostratifikáció, sejtleválás ritkán, mitózis ritka Környező endometrium hyperplasticus Microglandularis variáns vagy gyakrabban EC felszínén
Endometrialis MG-carcinoma
Endocervicallis MGH
Posztmenopauza
Nagy mennyiségű kaparék Endometrialis, főleg hyperplasticus fragmentumok
Subnuclearis vakuolumok
Mitózisok néha
Nincsenek
EC más mintázatban Nincsenek közös mirigyfalak
Vannak
Nagy cribriform struktúrák (20-nál több mirigy) Basalis laphámmetaplasia
Luminalis laphámmetaplasia
Strómális habos sejtek Vimentin pozitív
Negatív
Ki67 több mint 5%
Kevesebb mint 5%
Serosus carcinoma • • • • • • • • •
Endometrialis carcinomák 5-10%-a Jól differenciált szerkezet és high-grade citológia közti diszkordancia Psammoma-testek (30%) Környező endometrium atrófiás Gyakran polypban, prekurzora EIC is p53 erős, teljes (több mint 75%) pozitivitás vagy 0 p16 pozitivitás 40-60%-ban felfedezéskor peritonealis szóródás Nem mindig papillaris struktúrájú: glandularis és szolid variáns p53
Endometrialis intraepithelialis carcinoma • • • •
• •
Csak a felszínt és a felszínes mirigyeket érinti Serosus carcinoma non-invazív variáns (vagy terjedési mintázat). Lehet flat és micropapillaris Többsoros/exfoliatív, magas N/C arány, magtorlódás, szabálytalan magkontúr, hiperkróm sejtmagok p53 pozitív (legtöbbször) / magas Ki67 index Strómális invázió jelei – – – –
Konfluáló mirigyek Szolid növekedés Infiltratív növekedés dezmoplasztikus strómareakcióval Fibrovascularis tengellyel bíró papillák
Differenciáldiagnózis:
Papillaris syntitialis metaplasia (strómális breakdown – blue balls) Cave: ER csökkent, p53 fokálisan pozitív, p16 pozitív „Exfoliation artifact” CAH (kifejezett magatypia, szabálytalan luminális felszín, exfoliatív, mirigy-stróma arány megtartott) Minimálisan invazív serosus carcinoma (kevesebb mint 10 mm, nincs lymphovascularis invázió)
Endometrioid vagy serosus carcinoma • Kezelés és prognózis különböző, különösen low-grade EC és glandularis SC között • Psammoma-testek – SC 30%-ban • Immunhisztokémia p53
p16
ER/PR
PTEN
MSI
Ki67
EC
fok+
fok+
+
diffúz-
30%-
20%
SC
80%
+
-/fok+
+
+
75%
• p53 „minden vagy semmi” serosus carcinomában • 5-10% serosus komponens kevert carcinomákban – rossz prognózis (SC kialakulhat G3 EC-ból is) • FIGO grade 3 EC 20-30%, grade 2 EC kis hányada molekuláris mintázatában serosus - morfológiai kritériumok rekalibrálása
Glandularis serosus carcinoma • Szabálytalan luminális felszín • Kifejezett nukleáris atípia (kivéve EP-ban) • Stratifikáció, diszhézió •Mitotikus aktivitás, apoptosis • Bőséges indítás esetén klasszikus papillaris területek • Nincs laphám, mucinosus differenciáció
Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Szolid G3 EC-ban kifejezett magatypia és celluláris diszhézió. Serosus carcinoma szolid variáns
Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Villoglandularis EC vagy SC Villoglandularis adenocarcinoma
Serosus carcinoma
Szerkezet
Finom, hosszú papillák
Széles, rövid papillák, másodlagos papillákkal
További mintázat
Endometrioid mirigyes komponens invazív területen
Ritka mirigyes komponens
Daganatsejtek
Hengeres
Kuboidális, hobnail
Sejtleválás
Nincs
Jelen van
Papillák kontúrja
Sima
Szabálytalan
Sejtmagok
Elongált, enyhe-közepes pleiomorphia, kis nucleolusok
Kerek, pleiomorf, nagy eozinofil nukleólusz
Mitózis
Változó mértékben
Gyakori
Nekrózis
Ritka
Gyakori
Szolid területek
Nincs (endometrioid komponensben lehet)
Gyakori
Bizarr sejtek
Nincs
Jelen van
Világos sejtek
Szekrétoros vagy mucinosus differenciáció (low grade magok)
Világos sejtes területek (anaplasztikus magok)
Psammoma testek
Nincs
30%-ban jelen
Laphám-komponens
Gyakori
Nincs
Villoglandularis endometrioid
Endometrioid rövid, nem villosus papillákkal
Szokványos endometrioid (PR)
Serosus (p53)
Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Clear cell carcinoma Szolid
Tubulocysticus
Papillaris
• Agresszív, nagyon ritka • Intracitoplazmatikus hialin-globulusok, hobnail-sejtek • Kifejezett magatypia • p53, p16 pozitív (50%) • HNF-1B pozitív Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Endometrioid – felszíni papillaris proliferáció
Endometrioid – világossejtes laphám
Endometrioid - szekrétoros
Serosus carcinoma
Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Carcinosarcoma (MMMT)
• • • • •
Endometrioid carcinoma orsósejtes elemekkel – low grade orsósejtes komponens Grade 3 EC vagy SC lehet fokális high-grade EMT a polypoid részeken (kisebb mint 1 mm) – nem MMMT Komponens fúzió vagy juxtapositio egyaránt lehet Szövettanilag gyakran nem osztályozható a high grade epithelialis komponens – ha kaparékban csak ezt látjuk, felveti MMMT lehetőségét Heterológ sarcomatosus komponens rosszabb prognózis
Prognosztikai tényezők • • • • • • • •
Stage Szövettani típus Szövettani grade Myometrialis invázió Cervicalis érintettség Adnexalis érintettség Lymphovascularis invázió Nyirokcsomó érintettség
Myometrialis invázió • Invázió megitélése 30% interobserver eltérés • Túlélés 94% (csak endometrium) és 92% (myometrium fele) – FIGO Ia • Exophyticus tumorok – blokk a tumor/ép határról • Adenomyosis (reziduális stróma és benignus mirigyek, kerek kontúr, környező nem érintett adenomyosis fókuszok, közvetlenül simaizommal érintkező neoplasticus mirigyek) • CD10? Inváziós mintázatok Infiltratív – rossz prognózis Széles front MELF (microcystic-elongated and fragmented) Adenomyosis-szerű (több mint 3 mirigy) Adenoma malignum
MELF
Stewart és Little, Pathology, 2009
Myometrialis invasio intraoperatív megítélése • OOI-ben 2010-ben 37 eset • Fagyasztásos vizsgálatok vagy makroszkópos megítélés • Fagyasztás: 12 esetből 9 egyezett a végleges diagnózissal (75%) • Makroszkópos megítélés: 25 esetből 17 egyezett (68%) • Legalább makroszkópos megítélés MR vizsgálat hiányában az esetek 2/3-ban megfelelő stádiumbesorolást ad • Makroszkópos cervicalis érintettségről is nyilatkozni kell
Cervicalis érintettség
• •
2009 FIGO csak a strómális invázió II. stádium Problémák Endocervix felső határ Felszíni epiteliális érintettség minimális lehet Florid reaktív elváltozások Művi lesodródás utánozhatja felszíni érintettséget – Tumor implantáció granulációs szövetben (abrasio után) – Endocervicalis mirigy érintettség vagy endocervicalis strómális invázió elkülönítése nehéz lehet – Invazív jól differenciált endometrioid carcinomák nem indukálnak a cervixben strómareakciót – – – –
•
– FIGO nem definiálja a strómális inváziót Többi prognosztikai faktort figyelembe véve stage I. és II. között nincs lényeges túlélési különbség. Kell-e upstaging?
Racionálisan nézve: stage II. ha strómareakció van vagy összefüggő mezőket létrehozó neoplasztikus mirigyek, minimális közbeeső strómával
Adnexalis érintettség • Ovarium primer vagy metastasis – Ovarium metastasis • Nodularis, szolid, kétoldali • Kisebb mint 50 mm
– Ovarium primer • Nagy, egyoldali, részben cisztikus • Endometriosis • Jelentős grade vagy sejttípus eltérés
• Tuba lumenében úszó tumorsejtek nem számítanak
Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Összefoglalás • Biopsziában microglandularis hyperplasia esetén kizárni endometrialis carcinoma ritka variánsának lehetőségét • Komplex hyperplasia és metaplasia együttese atípusos hyperplasiát utánozhat • Endometrialis carcinoma ritka inváziós mintázatok (MELF, adenoma malignum) • Serosus carcinoma – Indulhat ki endometrialis polypból – Felszínes formája – EIC – Glandularis és szolid növekedés mintázat
Ajánlott irodalom • Endometrial Carcinomas: A Review Emphasizing Overlapping and
• •
• • •
Distinctive Morphological and Immunohistochemical Features – Adv Anat Pathol 2011,Vol18: 415-437 Low-grade Endometrial Adenocarcinoma – A Diagnostic Algorithm for Distinguishing Atypical Endometrial Hyperplasia and Other Benign (and Malignant) Mimics – Adv Anat Pathol 2009,Vol16: 1-22 Endometrial metaplasias and reactive changes: a spectrum of altered differentiation – J Clin Pathol 2011,64: 97-106 Problematic issues in the staging of endometrial, cervical and vulval carcinomas – Histopathology 2013,62: 176-202 High-grade endometrial carcinomas – Histopathology 2013,62: 89-110 Low-grade, Low-stage Endometrioid Endometrial Adenocarcinoma: A Clinicopathologic Analysis of 324 Cases Focusing on Frequency and Pattern of Myoinvasion – Int J Gyn Pathol 2012,31: 337-343
