ENDOKRINOLOGIE OBECNÁ FYZIOLOGIE HORMONŮ HORMONÁLNÍ ZPĚTNÁ VAZBA REGULACE SEKRECE HORMONŮ Jana Jurčovičová
ORGANIZACE ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Evoluce mnohobuněčných organismů si vyžádala systém koordinující regulace funkcí jednotlivých buněk. Vyvinuly se 3 základní regulační systémy: 1- NERVOVÝ SYSTÉM (elektrochemické signály buňky) 2- ENDOKRINNÍ SYSTÉM (chemické látky, ovlivňující cílové buňky) 3- IMUNITNÍ SYSTÉM (interleukiny ovlivňující obranu organismu) Tyto systémy se vzájemně regulačně ovlivňují: 1 – 2 NEUROENDOKRINNÍ REGULACE 2 – 3 IMUNO-ENDOKRINNÍ REGULACE 1 – 2 – 3 IMUNO-NEUROENDOKRINNÍ REGULACE HORMON - BUDIT K ČINNOSTI Klasická definice hormonu podle Baylisse a Starlinga (1902) Hormon je produkován orgánem v malém množství, uvolňován do krve, a transportován krví na místo účinku.
PŘEKONANÉ DOGMA KLASICKÉ ENDOKRINOLOGIE
Hormony působí distálně Hormony se tvoří ve specializovaných žlázách Jeden hormon – jedna funkce
neplatí
(parakrinní účinky - na sousedící buňky autokrinní účinky – na vlastní buňku
neplatí (tuková tkáň, imunitní buňky, srdce...)
neplatí (leptin, estrogeny, kortisol, somatotropin, prolaktin, oxytocin vasopresin několik metabolických funkcí
FUNKCE HORMONŮ Hormony jsou přítomné v krvi ve velmi nízkých koncentracích:10-7 -10-12 M Vážou se na specifické,vysokoafinitní buněčné receptory lokalizované na BUNĚČNÉ membráně, anebo v JÁDŘE. Jeden hormon – víc účinků ( estradiol podporuje proliferaci granulózních buněk, stimuluje mléčnou žlázu podporuje růst kostí, a zavírání epifyzárních štěrbin). Víc hormonů – jeden účinek (růstový hormon, glukokortikoidy stimulují lipolýzu). Hormony působí ve 4 hlavních fyziologických oblastech: REPRODUKCE RŮST A VÝVOJ UDRŽOVÁNÍ STÁLOSTI VNITŘNÍHO PROSTŘEDÍ REGULACE ENERGETICKÉ ROVNOVÁHY
KLASICKÉ ENDOKRINNÍ ŽLÁZY A HORMONY
Endokrinní žlázy jsou uložené v různých oblastech těla, a produkují hormony mající různé funkce. Základní morfologickou charakteristikou je, že nemají kanálky, ani dučeje. Hormony se uvolňují přímo do krevního řečiště. Jsou bohatě vaskularizované – efektivní přenos sekretu do cirkulace.
Klasické ponětí endokrinních žláz. Jsou to malé žlázy, (několik desítek gramů, jejichž funkce je regulace, koordinace fyziologických procesů. Tedy jsou to senzory a koordinátory reprodukce, růstu, metabolizmu, stálosti vnitřního prostředí
NEKLASICKÉ ENDOKRINNÍ ŽLÁZY A HORMONY • • • • • • • • • •
srdce (atriální natriuretický hormon) trávící trakt (hormonyGIT-u) žaludek (ghrelin) tuková tkáň (leptin, adiponektin, visfatin, resistin, angiotensin, interleukiny, kortizol, katecholaminy) ledviny (erytropoetin) imunitní buňky ( interleukiny, visfatin, prolaktin, růstový hormon, neuropeptidy, opioidy) tkáně (růstové faktory) endotel (endotelíny) placenta placentární laktogen, růstové faktory) limbický systém (neuropeptidy, neurosteroidy, interleukíny)
TUKOVÁ TKÁŇ - TYPICKÝ NEKLASICKÝ ENDOCRINNÍ ORGÁN
angiotensin
dfdf
visfatin
legenda: IS – inzulinová senzitivita IR – inzulinová rezistence ASP – acylaci stimulující protein IL-6 – interleukin-6, TNF-α- tumor nekrotizující faktor-α
CHEMICKÁ POVAHA HORMONŮ steroidní - prekurzorem je cholesterol estrány, androstány, pregnány,
na základě tyrozinu: noradrenalin, adrenalin, tyroxin, triiodothyronin
na základě tryptofanu: melatonin polypeptidy a proteiny: inzulin, glukagon, růstový hormon ... peptidy: oxytocin, vasopresin, liberíny, statíny ............
TRANSPORT HORMONŮ
Hydrofilní proteohormony a peptidy se v plasmě transportují ve volné formě (poločas rozpadu několik minut) Lipofilní steroidy a hormony štítné žlázy vyžadují specifické transportní proteiny (TBG – Thyroxine Binding Globulin, - poločas 5 dní, CBG – Corticosteroid BG – poločas 90 minut, SHGB - Sex Hormone BG)
MECHANISMY ÚČINKŮ HORMONŮ
NUKLEÁRNÍ RECEPTORY : pro steroidální hormony a pro tyroidální hormony
MEMBRÁNOVÉ RECEPTORY: (proteiny a peptidy, katecholaminy) Vazba hormón receptor -1. posel Intracelulárně vznikající látky -2. posel
BIOSYNTESA STEROIDNÍCH HORMONŮ cholesterol
estrány 18uhlíků
androstány 19uhlíků
pregnány 21uhlíků
tři hlavní skupiny steroidních struktur jejichž základem je cyklopentanoperhydrofenantrénový kruh
MECHANISMUS ÚČINKŮ STEROIDNÍCH HORMONŮ
BIOSYNTESA TYROIDÁLNÍCH HORMONŮ
Guyton a Hall, 2006
MECHANISMUS ÚČINKŮ TYREOIDÁLNÍCH HORMONŮ T4
5´-DI
3,5,3´-T3
(dejodáza)
T4
RXR
DNA mRNA N
C
BIOSYNTESA PROTEOHORMONŮ
BIOSYNTESA KATECHOLAMINŮ DOPAMIN NORADRENALIN ADRENALIN
3
SEKRECE PROTEO-HORMONŮ A KATECHOLAMINŮ tři fáze exocytosy Docking - přesun vezikul k plazmatické membráně. Vzniká “pool” neupravených granul v okolí místa exocytózy, vyžaduje přítomnost aktinových filamentů a ATP. Priming - ATP-závislý proces, dochází ke přestavbě aktinového cytoskeletu, přesunu granul do subplazmatického prostoru, modifikaci SNARE proteinů. Fuze - spojení membrány granule s plazmatickou membránou buňky prostřednictvím SNARE proteinů
Easom, 2000
docking
priming
Legenda: SNARE (soluble N-etalmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors) SNAP-25 (synaptosomal-associated protein 25) VAMP (vesicle-associated mebrane protein) NSF (N-etylmaleimide sensitive factor) α-SNAP adaptorový protein
PROTEINY PLASMATICKÉ MEMBRÁNY HORMONSENSITIVNÍ ADENYLÁT CYKLÁZY
G-PROTEIN SPŘAŽENÁ HORMONÁLNÍ AKTIVACE ADENYLÁT CYKLÁZY
RECEPTOROVÁ SIGNALIZACE ADENYLÁT CYCLÁZA
Guyton and Hall, 2006
RECEPTOROVÁ SIGNALIZACE – FOSFOLIPÁZA C
Guyton and Hall, 2006
DRUZÍ POSLOVÉ cAMP, cGMP 1. navázání na receptor 2. aktivace adenylátcyklázy na vnitřní straně membrány 3. Vznik 3’5’ adenosin monofosfát (AMP) z ATP 4. aktivuje se řada intracelulárních dějů aktivace dalších enzymů mění se propustnost membrány svalová kontrakce proteosyntéza sekrece Kalmodulin - Ca2+, dependentní protein, má 4 vazebná místa pro Ca2+, po navázání konformační změna,a účinky jako cAMP
UPREGULACE RECEPTORŮ
čas
DOWNREGULACE RECEPTORŮ
TYPY HORMONÁLNÍ SEKRECE Bazální sekrece hormonů není kontinuální proces, ale má pulzní character Uvolňování hormonů má epizodickou povahu Sekreční episody se můžou vyskytovat s různou periodicitou: SEKREČNÍ RYTMY ULTRADIÁNNÍ - <1 hodina< 24 hodin CIRKADIÁNNÍ – epizoda trvá přibližně 1 den DIURNÁLNÍ – epizody se vyskytují v definované fázi dne - ACTH CIRKANNUALNÍ – SEZÓNNÍ– epizody se vyskytují ve vztahu k sezónní fázi roku
ZMĚNY ACTH A KORTIZOLU BĚHEM DNE
ACTH v plasmě
Kortisol v plasmě
kortisol ACTH
08
12
16
20
24
04
08 [hod.]
HLADINY HORMONŮ: 8:00 RÁNO 20:00 VEČER
REGULACE SEKRECE HORMONŮ ADENOHYPOFÝZA ACTH, TSH, LH, FSH, STH, prolaktin
Podle místa účinku: tropní- působí na cílovou endokrinní žlázu ACTH, TSH, LH, FSH tkáňové – působí na různé tkáně STH, prolaktin
LOKALIZACE ENDOKRINNÍCH ŽLÁZ hypothalamus (TRH, GnRH, GHRH, SRIH, CRH, PrlIH-dopamin) epifýza melatonín
hypofýza adenohypofýza: TSH, STH, ACTH, FSH, LH, Prolaktin neurohypofýza : oxytocin, AVP
příštitná tělíska PTH štítná žláza:T3 a T4, kalcitonin) nadledviny:aldosteron, kortisol, androgeny adrenalin, noradrenalin, dopamin
pankreas Inzulin, glukagon, somatostatin
ováriá estrogeny, progesteron
testis testosteron
REGULACE SEKRECE HORMONŮ ZPĚTNÉ VAZBY- základní regulace endokrinního systému Hypotalamus – adenohypofýza – periferní žláza TRH - TSH – štítná žláza CRH – ACTH – kůra nadledvinka GnRH – LH/FSH – ovaria/testes GHRH/SRIH – GH - tkáň PRH/PIF – PRL – tkáň Parakrinní/autokrinní regulace
ZPĚTNÁ VAZBA KORTIZOLU Hypothal.
CRH Hypof. ACTH
nadledvina Kortisol Játra, tuková tkáň, lymfocyty...
ZPĚTNOVAZEBNÉ MECHANISMY
STANOVENÍ ENDOKRINNÍCH FUNKCÍ
Měření hladin hormonů v krvi In vivo – bioassay: Extrakty z plasmy se injikovali zvířatům, a kvantifikovala se biologická odpověď Radioimmunoassay- v 70-tých letech minulého století – Nobelova cena za in vitro měření hormonu – vazba na protilátku ELISA hormón se váže na pevně ukotvenou protilátku, druhá protilátka je označená enzymem, po přidání substrátu se měří enzymatická aktivita komplexu protilátka - hormón protilátka REFERENČNÍ HODNOTY - PRŮMĚR ZDRAVÝCH DÁRCŮ
IMUNO – ENDOKRINNÍ INTERAKCE
KORTISOL – fyziologický supresor imunitních funkcí
SOMATOTROPIN, PROLAKTÍN – fyziologické aktivátory imunitních funkcí
IMUNO-NEURO-ENDOKRINNÍ SMYČKA SDF
DDA DDSDDDSD DA
, GHRH, PRF
PRL GH
adapted from
ENDOKRINNÍ DISRUPTORY POLYCHLOROVANÉ BIFENYLY –PCB, toxické poluanty životního prostředí s dlouhým poločasem rozpadu (desítky let) - kumulují se v přírodě, v oceánech, v rybách Použití –výroba transformátorů, kondenzátorů, hydraulických tekutin, hasících látek, ředidel barev, plastických látek. Účinkují na endokrinní funkce - gonády, štítnou žlázu. Začátkem 90-tých let název DISRUPTORY ENDOKRINNÍCH FUNKCÍ –ED (endocrine dysruptors) Definice: Exogenní látky, které interferují s tvorbou, vyplavováním vazbou, transportem, metabolizmem, účinkem a eliminací přirozených hormonů (Kavlock a spol., 1996). Asi 90 % se jich nahromadilo v půdě a recirkulují do potravy. Jsou lipofilní, ukládají se v tukové tkáni, eliminují se do mléka
CHEMICKÁ STRUKTURA VYBRANÝCH DISRUPTORŮ
ÚČINKY ENDOKRINNÍCH DISRUPTORŮ
Reverzibilní vazba na specifické molekuly (receptory, transportní proteiny, enzymy) Ireverzibilní kovalentní vazba na cílové molekuly (DNA, proteíny) Kumulace v tukové tkáni
ÚČINKY ENDOKRINNÍCH DISRUPTORŮ Karcinogenní účinky Našla se u žen korelace výskytu CA prsu s obsahem PCB v tuku Funkce sexuálních orgánů PCB negativně ovlivňuje vývoj a funkce sexuálních orgánů u mužů i žen Našla se korelace mezi úbytkem tvorby spermií a hladinou PCB v krvi u chlapců žijících blízko spalovny odpadu. Funkce štítné žlázy Našla se korelace mezi zvýšeným objemem štítné žlázy a hladinou PCB u zaměstnanců továrny na PCB
NEGATIVNÍ KORELACE TESTOSTERONU V KRVI A KONCENTRACE HEXACHLÓRBENZÉNU V LIPIDOVÉ FRAKCI KRVE U MLADÝCH MUŽŮ
TESTO STERÓ N (ng/ml)
16 14 12 10 8 6 4 2 0 0
1000
2000
3000
4000
5000
HCB V SÉRE (ng/g lipidov)
Langer et al, 2011
6000
12000
5000
10000
16 MES. DETI (ng/g)
PUPOČNÍK (ng/g) pupečník
TRANSGENERAČNÍ PŘENOS PCB
4000 3000 2000 1000 0
8000 6000 4000 2000 0
0
20 00
40 00
60 00
MATKY (ng/g)
KORELACE KONCENTRACE PCB V LIPIDOVÉ FRAKCI KRVE MATKY A PUPEČNÍKOVÉ KRVE NOVOROZENCŮ
0
400 0
800 0
120 00
MATKY (ng/g)
KORELACE KONCENTRACE PCB V LIPIDOVÉ FRAKCI KRVE MATKY A KOJENÝCH DĚTÍ
Langer et al, 2011
