OXYTOCIN HORMON NEJEN PRO ŽENY

endokrinologie

OXYTOCIN HORMON NEJEN PRO ŽENY OXYTOCIN  NOT ONLY FEMALE‘S HORMONE LUBOSLAV STÁRKA, RADOVAN BÍLEK Endokrinokologický ústav, Praha 1*

SOUHRN Oxytocin je nonapeptidovým hormonem neurohypofýzy důležitým v ženském lékařství svou schopností zvyšovat kontraktilitu dělohy během porodu a umožňující ejekci mléka při kojení. Jeho celková funkce u mužů není dosud zcela jasná, přestože i u mužů koluje v koncentracích srovnatelných s negravidními ženami a přestože i u muže zjišťujeme v různých tkáních četné receptory pro oxytocin. Některé studie ukazují, že oxytocin má klíčovou roli pro centrální řízení penilní erekce a že se účastní i v dalších krocích mužské sexuální aktivity: orgazmu a ejakulaci. Z pokusů na hraboších plyne, že určuje také mono- nebo polygamní chování v párových vztazích, zasahuje do vzoru chování při péči o potomstvo a že u člověka zvyšuje důvěřivost. Klíčová slova: oxytocin – porod – ejekce mléka – stres – orgazmus – mateřské chování – monogamie – péče o potomstvo – důvěřivost SUMMARY Oxytocin, an nonapeptide, is a neurohypophysial hormone important for women in amplifying uterine contractility during labour and enabling milk ejection, whereas its overall physiological function in the male remains unclear, though it is circulating in blood in concentrations comparable with those in non-pregnant women. Several studies indicated that oxytocin has a key role in the central regulation of penile erection that it is involved in another aspect of the male sexuality: orgasm and the ejaculatory process. The experiments on rodents show that oxytocin determines the pattern of monogamic or polygamic pair bonding and the type of care for off-spring. In humans oxytocin enhances trust. Key words: oxytocin – parturition – milk ejection – stress – orgasm – maternal behavior – monogamic behavior – care for offspring – trust 1*

Věnováno prof. MUDr. Václavovi Zamrazilovi, DrSc., k jeho 70. narozeninám.

ÚVOD Oxytocin je fylogeneticky starý hormon, který je uvolňován do oběhu neurohypofýzou. Izolován a syntetizován byl spolu s vazopresinem před půlstoletím (v letech 1953-5) nositelem Nobelovy ceny Du Vignaudem. Oba tyto hormony jsou nonapeptidy a šlo o vůbec první synteticky připravené peptidové hormony. Funkce oxytocinu je spojována především s porodem, s laktací, a v povědomí nejen širší lékařské veřejnosti, ale i u odborníků zaměřených na hormony platí proto za hormon po výtce ženský. U žen – s výjimkou porodu a laktace – i u mužů je však kolující koncentrace oxytocinu podobná a početnost receptorů pro oxytocin a rovněž jejich lokalizace je v zásadě stejná u obou pohlaví. Srovnáme-li však naše poznatky a literaturu o obou nonapeptidech zadního laloku hypofýzy, zjišťujeme, že o oxytocinu toho víme nepoměrně méně než o vazopresinu. Skutečně až v poslední době se objevuje řada dokladů o mnohem širší úloze tohoto po funkční stránce poměrně málo známého hormonu. Vedle ženských i mužských reprodukčních orgánů oxytocin zasahuje do řízení dalších orgánů jako je pankreas, kardiovaskulární systém, ledviny, mozek nebo mléčná žláza (Lippert et al. 2003). Farmakologie Systém hypotalamus-hypofýza produkuje dva chemicky podobné hormony – vazopresin a oxytocin –, které se liší ve dvou aminokyselinách a ve své účinnosti se v malé míře překrývají. Kolující oxytocin je vázán částečně na β-globuliny a jeho DMEV 1/2006

biologický poločas je (u těhotných žen) asi 3 minuty. Inaktivován je v játrech, ledvině a také v laktující mamě a na jeho inaktivaci se významně podílí oxytocináza. Detailní znalost struktury oxytocinu (viz obr. 1 – model jsme spočítali pomocí programu CAChe WorkSystem Pro ver. 6.1.10 firmy Fujitsu Limited) i jeho receptoru dovolila syntézu řady analogů, z nichž některé vykazují aktivitu hormonu, jiné také aktivitu antihormonální a hodí

Obr. 1. Počítačový model třídimenzionální struktury molekuly oxytocinu. Na obrázku je znázorněna 3D struktura oxytocinu vypočtená kvantově-mechanickým postupem pomocí programu CAChe 6.1.10 firmy Fujitsu Ltd. Při výpočtu byla použita procedura MOPAC/PM3. Povrchová plocha modelu odpovídá elektronové hustotě oxytocinu s pravděpodobnostní hustotou elektronů rovnou 0.01 e/Å3, zabarvení plochy odráží elektrostatický potenciál molekuly (viz tabulka, bílá = pozitivní, tmavě fialová = negativní elektrostatický potenciál).

29

endokrinologie se proto dobře nejen ke studiu účinků oxytocinu, ale také v lékařské praxi k prohloubení nebo tlumení jeho účinnosti při porodu nebo v laktaci. Ke klinicky vyzkoušeným a dostupným peptidovým tokolytikům patří atosiban (Tractocile®; 1-deamino[D-Tyr(Et)2,Thr4]-ornitinvasotocin) anebo ještě účinnější nově vyvíjený syntetický peptid barusibanu (FE 200440, Ferring Pharm.). Na bázi diketopiperazinových derivátů účinkují jako oxytocinoví antagonisté jiné syntetické antioxytociny (Borthwick et al. 2005). Fyziologie Oxytocin je produkován v nucleus paraventricularis hypotalamu, transportován vázaný na lipoglykoproteinový nosič do neurohypofýzy a je v ní skladován v granulích o průměru 0,1-0,3 mm. K výdeji oxytocinu dochází na podkladě různých podnětů, spíše neurálních než neurohumorálních. Že jedním z takových podnětů je i koitus, bylo pozorováno již v r. 1953 (Harris a Pickler 1953, Friberg 1953). Oxytocin produkující neurony paraventrikulárního jádra se projikují do různých oblastí mozku, včetně limbického systému, diencafala, mesencefala, mozkového kmene a míchy (Palkovits 1999). Působení oxytocinu Oxytocin vyvolává svalovou konstrikci nejčastěji studovanou na děloze. Estrogeny zvyšují odpověď děložního svalstva na oxytocin, progesteron ji snižuje, takže během gravidity je odpověď dělohy na oxytocin významně omezena. Oxytocin vyvolává také kontrakci myoepiteliálních elementů ve vývodech mléčné žlázy a podporuje ejekci mléka. Ve vyšších dávkách může oxytocin mít jisté inzulinu podobné působení na glukózový metabolismus. U některých savců – u potkana nebo psa, nikoli však u člověka – má oxytocin podle situace částečně účinnost agonisty nebo antagonisty vazopresinu. Na rozdíl od blízkého vazopresinu však oxytocin ve fyziologických koncentracích u člověka nehraje prakticky žádnou roli v řízení hospodaření s tekutinami. O tom, zda působí také v mužském reprodukčním systému, byly ještě v minulé generaci endokrinologů značné pochybnosti. Úloha v ženské reprodukci Hlavním účinkem oxytocinu je uterokinetické působení a působení na ejekci mléka. Specifickým podnětem k uvolnění výdeje oxytocinu je rozšíření porodních cest anebo dráždění bradavek kojením. Děloha ženy je sice na oxytocin citlivá již od 20. týdne gravidity, v tomto období těhotenství je však k vyvolání uterokinetického účinku potřeba několikanásobně vyšší hladina oxytocinu než po 40. týdnu gravidity. Před porodem dochází k výlevům oxytocinu především v nočních hodinách, což má jistě spojitost s vyšší frekvencí porodů v noci. Na konci gravidity je dalším zdrojem oxytocinu i jeho produkce v amnionu, chorionu a zejména v decidue. Hladiny tohoto hormonu stoupají v druhé době porodní, maxima výdeje oxytocinu se dosahuje při objevení se hlavičky v hrdle děložním. Pod vlivem oxytocinu dochází k zvýšení produkce prostaglandinů, které jsou vysoce účinnými promotory porodu. Po dobu gravidity se zvyšuje i koncentrace oxytocinových receptorů v myometriu až osmdesátinásobně a při porodu se ještě zdvojnásobí. Progesteron působí inhibičně na citlivost na oxytocin a podle jedné hypotézy (Brussard et al. 1999) je signálem pro spouštění výdeje oxytocinu pokles progesteronu a zvláště jeho metabolitů z rodiny neuroaktivních steroidů modulujících GABA receptory v příslušných mozkových centrech (isopregnanolon a alloprenanolon). Oxytocin se úspěšně použí-

30

vá na vyvolání porodu a na druhé straně inhibitory tvorby prostaglandinů z rodiny nesteroidních antiflogistik a také antagonisté oxytocinu působí tokolyticky. Oxytocin se prakticky využívá také k spuštění laktace. Při kojení dochází ke kontrakcím myometria jako k projevu zvýšeného výdeje oxytocinu. Včasné přikládání novorozeněte k prsu přispívá k rychlejší involuci dělohy. Působení oxytocinu při porodu je však jen pomocným mechanismem, protože porod může probíhat i bez účasti oxytocinu (např. po hypofyzektomii). Oxytocin však vstupuje do dějů souvisejících s porodem i jiným způsobem než přímým působením na kotraktilitu dělohy: ovlivňuje GABA receptory a působí tak na řadu dějů v centrální nervové soustavě (Koksma et al. 2003). Snad působení oxytocinu na GABA receptory je podstatou jeho anxiolytického účinku, zaznamenaného u experimentálních zvířat (Windle et al. 1997). Úloha v stresové odpovědi Mírnější vzestup oxytocinu vyvolává také řada podnětů, které současně stimulují výdej vazopresinu. K nim patří např. operační stres, bolest nebo hemorhagie, ale také emoční stres. V řadě stresových modelů je prostředníkem výdeje oxytocinu kortikoliberin (Bruhn et al. 1986). Na druhé straně oxytocin u experimentálních zvířat brzdí sekreci ACTH a kortikoidů indukovanou stresem, i když novější studie na opicích potvrzují sice snížení sekrece ACTH, ale nikoli kortikoidů po podání oxytocinu (Parker et al. 2005). S touto skutečností snad souvisí i poznatek, že u kojících žen jsou vzestupy ACTH, kortizolu a katecholaminů po cvičení nižší než u nekojících matek. Jinak je o oxytocinu při stresové reakci u člověka poznatků poměrně málo. U lidí stoupá oxytocin po vysoké hlukové zátěži (Fruhstorfer et al. 1988), při inzulinem indukované hypoglykemii a při manipulaci s břišními orgány při abdominálních operacích. Úloha v sexuální aktivitě O úloze oxytocinu pro řízení sexuální aktivity se v posledních letech nahromadila řada dokladů (Ogawa et al. 1980, Argiolas et al. 1986, Murphy et al. 1987, Filippi et al. 2003, Kruger et al. 2003, Argiolas a Melis 2004). Koncentrace oxytocinu v cirkulaci stoupá během sexuální aktivity u žen i u mužů (Blaicher et al. 1999). U žen je vzestup dokonce výraznější než u mužů. Bazální hladiny oxytocinu jsou vyšší ve folikulární fázi cyklu a během ovulace než ve fázi luteální a lubrikace během sexuálního vzrušení je úměrná hladinám oxytocinu (Salonia et al. 2005). U mužů je nárůst hladin oxytocinu nejmohutnější při erekci a ejakulaci (Filippi et al. 2003). Měřen byl (Uckert et al. 2002) vzestup oxytocinu v kolující krvi a v krvi kavernózních tělísek a bylo zjištěno, že z bazálních hodnot 66,7 ± 34 stoupá oxytocin v kavernózních tělískách na 75 ± 44 pg/ml, v periferní krvi z 71 ± 41 na 79 ± 49,5 pg/ml, při plné erekci je koncentrace oxytocinu v kavernózních tělíscích ještě dále zvýšena na 81 ± 58 pg/ml, ale v kolující krvi se již nemění. Ve fázi detumenscence penisu klesá oxytocin v kavernózních tělíscích, ale ještě mírně vzroste v periferní krvi na 94 ± 49 pg/ml. Nápadný je také velký rozptyl hodnot, daný značnými individuálními odchylkami. Na rozdíl od oxytocinu koncentrace vazopresinu při sexuální aktivitě také stoupá, ale při orgazmu se vrací na původní hladinu. Penilní erekce je oxytocinem podporována především centrálně. Centrálně podaný oxytocin vyvolává erekci (Argiolas et al. 1986). Paraventrikulární jádro hypotalamu proDMEV 1/2006

endokrinologie dukující oxytocin je spojeno nervovými spoji obsahujícími tento hormon s řadou dalších hypotalamových i extrahypotalamových jader, ale také s jádry v míše, kde se v centrech řídících erekci vyskytují oxytocinové receptory. U potkana mohou být tyto neurony aktivovány dopaminem, excitačními aminokyselinami, oxidem dusnatým, peptidy analogickými hexarelinu nebo samotným oxytocinem a inhibovány γ-aminomáselnou kyselinou, GABA agonisty a opioidy. Také adrenomedulin aktivuje oxytocin secernující neurony hypotalamu (Hashimoto et al. 2005). Aktivace paraventrikulárních oxytocinergních neuronů je zřejmě zprostředkována stimulací NO-syntázy a takto vzniklý oxid dusnatý na oplátku vyvolává v extrahypotalamických oblastech mozku uvolnění oxytocinu dosud nejasným mechanizmem. Paraventrikulární jádro a z něho vycházející oxytocinergní neurony s projekcí do dalších částí mozku a míchy mají zásadní důležitost pro erektilní funkci a sexuální chování savců (Argiolas a Melis 2004). Zdá se, že důležitější než koncentrace oxytocinu v cerebrospinální tekutině nebo v cirkulaci je zvýšení hladiny v extracelulární tekutině v mozku jako signál spouštějící účinky zprostředkované oxytocinovými receptory (Landgraf a Neumann 2004). Geny pro oxytocinové receptory a exprese receptorového proteinu jsou však také v penisu (Vignozzi et al. 2004), kde zprostředkují děje vedoucí ke kontrakci corpora cavernosa. Tento děj je podmíněn přítomností estradiolu a estrogenních receptorů, které regulují odpověď kavernózních tělísek na oxytocin. Tato odpověď může být zeslabena inhibitory aromatázy nebo antiestrogeny. Oxytocin a také estrogeny tedy mohou hrát roli v indukci postorgazmické penilní flacidity. Také taktilní stimulace penisu přenášená aferentními cestami do paraventrikulárního jádra vede k výdeji oxytocinu, podobně jako podání dopaminového agonisty apomorfinu, používaného k léčbě erektilních dysfunkcí. V pokusu na zvířeti se po podání apomorfinu nemění jen koncentrace oxytocinu v cirkulaci, ale také v různých oblastech mozku (Melis et al. 1990). Indukci erekce apomorfinem je zabráněno podáním antagonistů oxytocinu. Účast oxytocinu má také důležitou roli na průběhu ejakulačního procesu (Filippi et al. 2004). Receptory pro oxytocin v mužském reprodukčním ústrojí jsou přítomny nejen v penisu, ale i v hladkém svalstvu v okolí vývodů nadvarlete a ve stromatu, které obklopuje prostatické vývodné cesty. Zvýšení hladiny oxytocinu při orgazmu pak vede k ejakulaci indukcí stahů těchto skupin hladkého svalstva a zvyšuje také objem vypuzené tekutiny i počtu spermií (Nicholson et al. 1999). Bylo také prokázáno (Assinder et al. 2004), že oxytocin signifikantně snižoval v prostatě expresi 5α-reduktázy I. typu, ale zvyšoval aktivitu 5α-reduktázy II. typu s výsledným zvýšením koncentrace dihydrotestosteronu ve ventrální prostatě. Oxytocinové receptory (Ivell et al. 1998) jsou lokalizovány v buňkách hladkých svalů nadvarlete (Filippi et al. 2004) ale také v epitelu tubulů. V epitelových buňkách epididymis v kultuře oxytocin indukuje uvolnění dalšího mohutného stimulátoru kontraktility nadvarlete, endothelinu-1, který zřejmě zesiluje dále kontrakce vyvolané oxytocinem. Senzitivita myofibril na oxytocin je podmíněna přítomností estrogenů (Filippi et al. 2004). Neuroaktivní metabolity progesteronu v tomto případě zřejmě roli v spouštění oxytocinu při ejakulaci nemají (Stárka et al. 2006). Oxytocin má tedy důležitou úlohu při ejakulaci a jeho hladina po skončení orgazmu je obvykle zvýšena, ale toto DMEV 1/2006

zvýšení není pravidelné, jak se ukázalo při kontinuálních odběrech krve u mužů v průběhu sexuální aktivity ukončené ejakulací. Vhodnějším ukazatelem proběhlého orgazmu se zdá zvýšená hladina prolaktinu (Kruger et al. 2003). Oxytocin je také obsažen v semenné tekutině a může snad touto cestou podporovat motilitu spermií a stahy citlivých úseků ženského reprodukčního ústrojí. Účast oxytocinu na dějích umožňujících sexuální aktivitu nemusí být nepostradatelná, jak svědčí pokusy na myších s mutacemi genu, které vedou k ztrátě funkce oxytocinu (Nishimori et al. 1996). Zřejmě pak nastupují jiné cesty, jejichž mediátory mohou být např. serotonin nebo melanocyty stimulující hormon nebo – jak ukazují pokusy na oxytocin- knock-out myších – může být signál přenášen argininvazopresinem (Ragnauth et al. 2004). Úloha v partnerském životě a v sociálním chování Oxytocin je také jedním z hormonů, o kterých se uvažuje, že se uplatňují v partnerském vztahu. Doménou jeho působení je vlastně cílová fáze lásky, tj. fáze reprodukce a péče o potomstvo. Oxytocin je významným hormonálním regulátorem sexuálního a mateřského chování nebo pozitivních sociálních kontaktů snižujících anxietu (McCarthy et al. 1992, Herbert 1994; McGregor a Lang 2001; Carter 1998, UvnasMoberg 1998a). Snad působí i na matky, aby se mazlily se svými dětmi a asi podobnou účinnost má i na aktivitu mezi ženou a mužem. Zvýšené vyplavení oxytocinu je součástí biochemických dějů při orgazmu: jeho hladina se zvyšuje tělesným kontaktem (Grewen et al. 2005). Vzájemné dotyky partnerů přispívají tak i k oxytocinem zprostředkované inhibici adrenergní aktivity, hlavně k snížení krevního tlaku, a to zejména u žen. Oxytocin vyvolává také pocit uvolněného uspokojení a náklonnosti, je evidentně antistresovým působkem (Uvnas-Moberg 1998a, b) a podle posledních poznatků u lidí zvyšuje důvěřivost (Kosfeld et al. 2005, Zak 2005). Oxytocin byl také označen jako „hormon věrnosti“, protože řada poznatků získaných na zvířatech ukázala, že je značný rozdíl v oxytocinových receptorech mezi blízkými druhy hrabošů, z nichž jeden (Microtus ochrogaster) je monogamní a žije v sociální struktuře více zvířat, zatímco druhý (Microtus pennsylvanicus a M. monatnus) je polygamní a žije solitérně (Lim et al. 2004, Young a Wang 2004). Monogamní chování a péči o mláďata u samců M. ochrogaster lze zrušit injekcí antagonistů atosibanu anebo barusibanu, používaných jako tokolytika. Na druhé straně monogamní chování je upevňováno prostřednictvím dopaminových D2, ale nikoli D1 receptorů. Také některé rysy mateřského chování, jako je mateřská agresivita, jsou do značné míry řízeny oxytocinem, a to spíše jeho intracerebrálním výdejem než distribucí a počtem oxytocinových receptorů (Bosch et al. 2005). V neurobiologii sociální vazby – partnerském vztahu, dvoření, věrnosti, péči o mláďata, vztahu k ostatním jedincům svého druhu – hrají neuropeptidy oxytocin a vazopresin významnou úlohu (Kendrick 2004, Bielsky a Young 2004, Keverne a Curley 2005). Tyto „hormony lásky a strachu“ modulují integrace informací v amygdale (Debiec 2005).

ZÁVĚR Dávno známý hormon neurohypofýzy oxytocin byl po dlouhou dobu považován za hormon důležitý, ale nikoli nezbytný pro porod a za esenciální pro kojení. V posledním

31

endokrinologie

Obr. 2. Distribuce oxytocinových receptorů u A) monogamního Microtus ochrogaster a B) polygamního M. monatnus . PFC = prefrontální kortex; CP = caud. putamen, Acc = nucleus accumbens

desetiletí se obrací pozornost i na jeho úlohu ve stresové reakci a v sexuální aktivitě žen a zejména mužů, u nichž hraje podstatnou roli pro vyvolání a udržení erekce a k uskutečnění orgazmu a ejakulace. Budoucnost snad potvrdí, že nejen u hrabošů, ale i u člověka má charakter „hormonu věrnosti“ a že se podílí na úrovni jeho partnerského vztahu a na postoji k péči o potomstvo a že možná hraje úlohu i ve vzniku důvěry v jiné jedince druhu homo sapiens. Také proto má jistě místo i hledání nových analog oxytocinu (Manning et al. 2005) a jejich farmakologického využití.

PODĚKOVÁNÍ Práce vznikla s podporou Interní grantové agentury MZ ČR v projektu č. 1A8235-3/2004.

LITERATURA 1) Argiolas A, Melis MR. The role of oxytocin and the paraventricular nucleus in the sexual behaviour of male mammals. Physiol Behav. 2004; 83: 309–17. 2) Argiolas A, Melis MR, Gessa GL. Oxytocin: an extremely potent inducer of penile erection and yawning in male rats. Eur J Pharmacol 1986; 130: 265–272. 3) Assinder SJ, Johnson C, King K, Nicholson HD. Regulation of 5alpha-reductase isoforms by oxytocin in the rat ventral prostate. Endocrinology. 2004; 145: 5767–5773. 4) Bielsky IF, Young LJ. Oxytocin, vasopressin, and social recognition in mammals. Peptides. 2004; 25: 1565–74. 5) Blaicher W, Gruber D, Bieglmayer C, Blaicher AM, Knogler W, Huber JC. The role of oxytocin in relation to female sexual arousal. Gynecol Obstet Invest. 1999; 47: 125–126. 6) Borthwick AD, Davies DE, Exall AM, Livermore DG, Sollis SL, Nerozzi F, Allen MJ, Perren M, Shabbir SS, Woollard PM, Wyatt PG. 2,5-diketopiperazines as potent, selective, and orally bioavailable oxytocin antagonists. 2. Synthesis, chirality, and pharmacokinetics. J Med Chem. 2005; 48: 6956–6969. 7) Bosch OJ, Meddle SL, Beiderbeck DI, Douglas AJ, Neumann ID. Brain oxytocin correlates with maternal aggression: link to anxiety. J Neurosci. 2005; 25: 6807–6815. 8) Bruhn TO, Sutton SW, Plotsky PM, Vale WW. Central administration of corticotropin- releasing factor modulates oxytocin secretion in the rat. Endocrinology 1986; 119: 1558-1563. 9) Brussaard AB, Devay P, Leyting-Vermeulen JL, Kits KS. Changes in properties and neurosteroid regulation of GABAergic synapses in the supraoptic nucleus during the mammalian female reproductive cycle. J Physiol (Lond) 1999; 516: 513–524.10) Carter CS.

32

Neuroendocrine perspectives on social attachment and love. Psychoneuroendocrinol 1998; 23: 779–818. 11) Debiec J. Peptides of love and fear: vasopressin and oxytocin modulate the integration of information in the amygdala. Bioassays. 2005; 27: 869–873. 12) Filippi S, Vignozzi L, Vannelli GB, Ledda F, Forti G, Maggi M. Role of oxytocin in the ejaculatory process. J Endocrinol Invest. 2003; 26(3 Suppl): 82–86. 13) Friberg O. The antidiuretic effect of coitus in human subjects. Acta endocrinol (Kbh) 1953; 12: 193–201. 14) Fruhstorfer B, Pritsch MG, Ott P, Sturm G. Effects of daytime noise load on the sleep-wake cycle and endocrine patterns in man: II. 24 hours secretion of anterior and posterior pituitary hormones and of cortisol. Int J Neurosci 1988; 39: 211–221. 15) Grewen KM Girdler SS, Amico J, Light KC. Effects of partner support on resting oxytocin, cortisol, norepinephrine, and blood pressure before and after warm partner contact. Psychosom Med 2005; 67: 531–538. 16) Harris GW, Pickler von R. Reflex stimulation of the neurohypophysis (posterior pituitary gland) and the nature of posterior pituitary hormone(s). Nature 1953; 172: 1049. 17) Hashimoto H, Hyodo S, Kawasaki M, Mera T, Chen L, Soya A, Saito T, Fujihara H, Higuchi T, Takei Y, Ueta Y. Centrally administered adrenomedullin 2 activates hypothalamic oxytocin-secreting neurons, causing elevated plasma oxytocin level in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005; 289: E753–761. 18) Herbert J. Oxytocin and sexual behaviour Brit Med J 1994; 309: 891–892. 19) Ivell R, Bhatgate RA, Walther N, Kimura T. The molecular basis of oxytocin nad oxytocin receptor gene expression in reproductive tissues. Adv Exp Med Biol 1998; 449: 297–306. 20) Kendrick KM. The neurobiology of social bonds. J Neuroendocrinol. 2004; 16: 1007–8. 21) Keverne EB, Curley JP. Vasopressin, oxytocin and social behaviour. Curr Opin Neurobiol. 2004; 14: 777–783. 22) Koksma JJ, van Kesteren RE, Rosahl TW, et al. Oxytocin regulates neurosteroid modulation of GABA(A) receptors in supraoptic nucleus around parturition. J Neurosci 2003; 23: 788–797 23) Kosfeld M, Heinrichs M, Zak PJ, Fischbacher U, Fehr E. Oxytocin increases trust in humans. Nature. 2005; 435: 673–676. 24) Kruger TH, Haake P, Chereath D, Knapp W, Janssen OE, Exton MS, Schedlowski M, Hartmann U. Specificity of the neuroendocrine response to orgasm during sexual arousal in men. J Endocrinol. 2003; 177: 57–64. 25) Landgraf R, Neumann ID. Vasopressin and oxytocin release within the brain: a dynamic concept of multiple and variable modes of neuropeptide communication. Front Neuroendocrinol. 2004; 25: 150–176. 26) Leake RD, Weitzman RE, Glatz TH, Fisher DA. Plasma oxytocin concentrations in men, non-pregnant women, and pregnant women before and during spontaneous labor. J Clin Endocrinol Metab 1981; 53: 730–733. 27) Lim MM, Wang Z, Olazabal DE, Ren X, Terwilliger EF, Young LJ. Enhanced partner preference in a promiscuous species by manipulating the expression of a single gene. Nature. 2004; 429(6993): 754–757. 28) Lippert TH, Mueck AO, Seeger H, Pfaff A. Effects of oxytocin outside pregnancy. Horm Res. 2003; 60: 262–271. 29) Manning M, Cheng LL, Stoev S, Wo NC, Chan WY, Szeto HH, Durroux T, Mouillac B, Barberis C. Design of peptide oxytocin antagonists with strikingly higher affinities and selectivities for the human oxytocin receptor than atosiban. J Pept Sci. 2005; 11: 593–608. DMEV 1/2006

endokrinologie 30) McCarthy MM, Kow LM, Pfaff DW. Speculations concerning the physiological significance of central oxytocin in maternal behavior. Ann NY Acad Sci 1992; 652, 70–82. 31) McGregor CP, Lang RE. Oxytocin in the male: an old hormone growing sexy with age. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 190: 83–86. 32) Melis MR, Argiolas A, Stzancampiano R, Gessa GL. Effect of apomorphine on oxytocin concentrations in different brain areas and plasma of male rats. Eur J Pharmacol 1990; 182: 101–107. 33) Murphy MR, Seckl JR, Burton S, Checkley SA, Lightman SL. Changes in oxytocin and vasopressin secretion during sexual activity in men. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 738–741. 34) Nicholson HD, Parkinson TJ, Lapwood KR. Effect of oxytocin and vasopressin on sperm transport from the cauda epididymis in sheep. J Reprod Fertil 1999; 117: 299–305. 35) Nishimori K, Young LJ, Guo O et al. Oxytocin is required for nursing but is not essential for parturition or reproductve behavior. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 11699–11704. 36) Ogawa S Kudo S, Kitsunai Y, Fukuchi S. Increase in oxytocin secretion at ejaculation in male. Clin Endocrinol 1980; 13: 95–97. 37) Palkovits M. Interconnection between the neuroendocrine hypothalamus and the central autonomic systém. Front. Neuroendocrinol 1999; 20: 270–295. 38) Parker KJ, Buckmaster CL, Schatzberg AF, Lyons DM. Intranasal oxytocin administration attenuates the ACTH stress response in monkeys. Psychoneuroendocrinology. 2005; 30: 924–929. 39) Ragnauth AK, Goodwillie A, Brewer C, Muglia LJ, Pfaff DW, Kow LM. Vasopressin stimulates ventromedial hypothalamic neurons via oxytocin receptors in oxytocin gene knockout male and female mice. Neuroendocrinology. 2004; 80: 92–99. 40) Salonia A, Nappi RE, Pontillo M, Daverio R, Smeraldi A, Briganti A, Fabbri F, Zanni G, Rigatti P, Montorsi F. Menstrual cycle-related

DMEV 1/2006

changes in plasma oxytocin are relevant to normal sexual function in healthy women.Horm Behav. 2005; 47: 164–169. 41) Stárka L, Hill M, Havlíková H, Kancheva L, Sobotka V. Circulating neuroactive C21- and C19-steroids in young men before and after ejaculation. Phys. Res. 42) Uckert S, Becker AJ, Ness BO, Stief CG, Scheller F, Knapp WH, Jonas U. Oxytocin plasma levels in the systemic and cavernous blood of healthy males during different penile conditions. World J Urol. 2003; 20: 323–326. 43) Uvnäs-Moberg K. Antistress pattern induced by oxytocin. News Physiol Sci 1998; 13: 22–25. 44) Uvnäs-Moberg K. Oxytocin may mediate the benefit of positive social interaction and emotions. Psychoneuroendocrinol 1998; 23: 819–835. 45) Vignozzi L, Filippi S, Luconi M, Morelli A, Mancina R, Marini M, Vannelli GB, Granchi S, Orlando C, Gelmini S, Ledda F, Forti G, Maggi M. Oxytocin receptor is expressed in the penis and mediates an estrogen-dependent smooth muscle contractility. Endocrinology. 2004; 145: 1823–1834. 46) Windle RJ, Shanks N, Lightman SL, Ingram CD. Central oxyytocin administration reduces stress-induced corticosterone release and anxiety behavior in rats. Endocrinology 1997; 138: 2829–2834. 47) Young LJ, Wang Z. The neurobiology of pair bonding. Nature Neurosci 2004; 7: 1048–1054. 48) Zak PJ. Trust: A temporary human attachment facilitated by oxytocin. Behav Brain Sci. 2005; 28: 368–369.

Prof. MUDr. RNDr. L. Stárka, DrSc. Endokrinologický ústav Národní 8, 116 94 Praha 1 e-mail: [email protected]

33