Emésztőszervi daganatok korszerű diagnózisa Dr. Altorjay István (DE OEC Belgyógyászati Intézet) A földön évente a bőrdaganatokat leszámítva, mintegy 12 millió újonnan keletkező rosszindulatú daganattal lehet számolni. Ennek mintegy harmada, vagyis közel 4 millió daganat a tápcsatornában keletkezik, ideértve a szájüreget, májat, epeutakat és a hasnyálmirigyet is. A tápcsatornai tumorok korszerű diagnosztikájához ismernünk kell az epidemiológiai adatokat, a betegségek kialakulását elősegítő főbb genetikai és környezeti tényezőket, a betegségek kialakulási fázisait, a szűrés módszereit, a preklinikai formákat, a legfontosabb, gyanút keltő és az un. alarm tüneteket, végül a legkorszerűbb laboratóriumi és képalkotó diagnosztikai eljárásokat. Tápcsatornai tumorok előfordulás világstatisztikák tükrében (2002) incidencia férfiak
nők
totál
hely
M.S.
CRC
550 465
472 687
1 023 152
3.
18-24 mo
Gyomor
603 419
330 518
933 937
4.
8-10 mo
Máj
442 119
184 043
626 162
6.
4-6 mo
Nyelőcső
315 394
146 723
462 117
8.
8-10 mo
Pancreas
124 841
107 465
232 306
13.
4-6 mo
GI totál
2 036 238
1 241 436
3 277 674
Totál (bőr nélkül) 5 801 839
5 060 657 10 863 496
Magyarország helyzete a daganatok vonatkozásában a kedvezőtlenebbek között van, hiszen például a szájüregi tumorokban a világelső helyezést tudhatjuk magunkénak, vélhetően a dohányzás, a tragikus szájhigiéne és a rossz minőségű, nagy volumenű alkoholfogyasztás miatt. De például a vastagbélrákok előfordulásában is az első között vagyunk Európában.
149
Ezek a riasztó adatok még fontosabbá teszik, hogy minél szélesebb körben foglalkozzunk a témával. Elengedhetetlen, hogy hangsúlyozzuk a nevelés, felvilágosítás, iskolai edukáció fontosságát is ezekben a témákban.
Tápcsatornai tumorok főbb rizikótényezői Környezeti tényezők Dohányzás Alkoholfogyasztás Bételdió rágás Szájhigiéne hiányosságai Obesitás (BMI > 30) Mozgásszegény életmód
Fertőző ágensek Humán papillomavirus (16) Hepatitis B virus Hepatitis C virus Helicobacter pylori Táplálkozás Húsok (vörös húsok: hem, nitrosopeptidek, O6carboxymetyl guanine etc.) túlfogyasztása
Hormonális tényezők Insulin, IGF-1,2 IGFBP1-6 adiponectin
Zöldségek, gyümölcsök, rostok elégtelen bevitele
A tumorok kialakulását elősegítő tényezők között környezeti tényezők, fertőző ágensek, a táplálkozás anomáliái és különféle belső komponensek is szerepet játszanak, így például hormonok, ill. genetikai eltérések is. Ma úgy gondoljuk, hogy a daganatok 15-20 %-ában észlelhetők örökletes komponensek, így például akiknek a közvetlen, egyenesági rokonai között gyomorrák, vagy vastagbélrák előfordul, azoknak átlagosan 3-4-szeres esélye van hasonló rák kialakulására. Azonban a genetikai kutatások előrehaladásával ez a szám vélhetően emelkedni fog és egyre gyakrabban fogjuk tudni kimutatni a veszélyez tettséget. Az viszont szintén változó, hogy egy-egy genetikai eltérés milyen mértékben jelent veszélyt. Jól ismert módon a familiáris adenomatosus
150
polyposisban szenvedők esetében a vastagbélrák gyakorlatilag 100 %-ban manifesztálódik, legkésőbb 40 éves korig, akinél tehát ezt a betegséget diagnosztizáljuk, annál mielőbb el kell végezni a vastagbél teljes kiirtását, ezt gyakorlatilag – miután fiatal emberekről van szó, - proctocolectomia formájában szokták elvégezni, azaz hagynak egy rövid rectum-csonkot az anusnyilás fölött. A műtétet követően viszont félévente szükséges a megmaradt, néhány centiméteres rectumcsonk endoscopos ellenőrzése és a polypok levétele, mert ebben a rövid csonkban is kialakulhat a rák. A HNPCC (herediter non-polypotikus colon cancer) családokban, amit szerzői néven Lynch syndromának is hívunk, a következő generációkban általában valamivel fiatalabb korban lépnek föl a daganatok, ezért a rokonok szűrését 5 évvel hamarabb kell elkezdeni, mint a családban felfedezett legfiatalabb tumoros beteg életkora volt.
Tápcsatornai tumorok hátterében jelentkező genetikai tényezők Örökletes tényezők a tápcsatornai tumorok 1-15 %-ában mutathatók ki CRC: FAP (APC gén 5q21) HNPCC (MMR rendszer hibái: MSH2 MLH1 MSH6 PMS2 MUTYH gén (1. krómoszóma) attenuált polyposis Peutz-Jeghers sy (LKB1/STK11 gén) Juvenilis polyposis (SMAD4) Gyomorrák: Lynch syndromában intestinalis tipusú gyomorrákok E-cadherin mutációk (CDH1) esetén diffúz gyomorrákok Pancreasrák: FAMMM (familiáris atypic multipl. mole melanoma) p16 supressor gén mutáció mellett; BRCA2 mutáció mellett nemcsak emlőrák, hanem gyakoribb pancreasrák; PRSS1 (kationos trypsinogén mutációk) CFTR (cystikus fibrosis) chr. pancreatitis – esély rákra
151
A rák természetes lefolyása Detektálható preklinikai fázis A
Biológiai kezdet
B Szűréssel már kimutatható
C
D
E
Tünetek jelentkezés
Rák halál
Halál egyéb okból
(patient delay)
Diagnózis (doctor’s delay)
Fontosabb tápcsatornai tumormarkerek rövid áttekintése 1. Carcinoembrionalis antigén (CEA): glucoprotein, 180 000 kD, fetális tápcsatornában, pancreasban mutatható ki. Normál érték: 3-5 ng/ml Klinikai jelentősége: colorectalis cc, követés, emlő, tüdő pancreas 2. Alfa-foetoprotein (AFP): glucoprotein, 70 000 kD, fetális máj és a petezsák termeli, 13. terhességi héten éri el a maximumát. Normál érték: 8-15 ng/ml. Klinikai jelentősége: primér májcarcióma, nem seminoma jellegű hererák, gyomorrák, epeúti tumorok 3. CA 19-9 (szénhidrát) Normál érték: 35 U/ml alatt, Klinikai jelentősége: pancreas rák, epeúti daganatok, májáttétek etc. 4. CA 72-4 (glucoprotein) normál érték: 4 mg/ml alatt, Klinikai jelentősége: gyomorrák, petefészekrák.
152
A daganatok stádiumbeosztásában a leggyakrabban a TNM nemzetközi klasszifikációt használjuk. Ennek szempontjai a tumor mérete, a rétegekben a mélységi terjedés, a nyirokcsomó áttétek megjelenése, a távoli metasztázisok megjelenése, illetve a szövettani differenciáltság (grading) és az invazivitás (nyirokérbetörés, erek inváziója): 1. Primér tumor mérete: T in situ - T4 (környezetre átterjed) 2. Regionális nyirokcsomók: N 1-3 3. Távoli metasztázisok: M0 - Mx - M1 4. Szöveti differenciáltság (grading): jól differenciált - .– differenciálatlan invazivitás pontosítása: nyirokér invázió, érbetörés? A nyelőcsőrák fontosabb jellemzői: • Évente hazánkban 300 új eset fordul elő! • A nyelőcső daganatok az összes malignomák 1-2 %-át adják. • Férfi: nő arány = 10:1 • Férfiak között a 8. leggyakoribb daganat. A malignus nyelőcső daganatok: laphámrák (felső 2/3), adenocc (Barrett), sarcoma,
8.
leggyakoribb
emésztőszervi tumor. Férfi dominancia, USA: 2,6/100000, É-Kina , Irán: 150-180/100000 Elősegíti: dohányzás, tömény ital, forró ételek, ópium, HIV, korrozív strictura, achalasia, tartós reflux, Barrett metaplasia, Tylosis palmarum et plantarum (HPV 16/18) Tünettan: dysphagia, emésztetlen táplálék hányása; occult vérzés-anaemia, masszív akut vérzés; mellkasi, epigastriális fájdalom, nyaki lgl, epigastriális tumoros tapintási lelet, göbös máj, stb..
153
A nyelőcső daganatainak diagnosztikája: 1. endoscopia, szövettan, 2. sz.e. nyeletéses rtg, (szűkület hosszának megítélése, pl. stentelés előtt) 3. részletes labor, 4. mellkas CT, PET 5. endosonographia Az endoscopia lehetőségei a nyelőcső daganatok diagnosztikájában: • Megtekintés, biopsia, cytologia • Chromo-endoscopia : - 1% Lugol oldat festi a norm. laphám glycogén tartalmát, ami nem festődik, kóros lehet! - Toluidin-kék megfesti a dysplasiát, cc-t! • Fluorescens
spektroszkópia:
410
nm-es
alacsonyenergiájú
laser
stimuláció után jobban látható a dysplasia! • Nagyító - zoom - endoscopia (40-80-szoros nagyítás is elérhető!) • Endoscopos UH (7,5 - 12 - 20 MHz)
a nyelőcső tumor korrekt
stagingjéhez! o a rétegek infiltrációjának megítélése, a nyirokcsomó érintettség megítélése, o a tumor viszonya környező szervekhez, o célzott biopsia lehetősége pl. lgl-ből. A gyomorrák fontosabb epidemiológiai adatai: • A világon a daganatos halálozás második leggyakoribb oka • Hazánkban jelenleg a 6. helyen áll, 2005-ben 2354 új esetet fedeztek föl, (1326 ffi, 1028 nő) és 1722-en haltak meg gyomorrákban. • 5 éves túlélés az USA-ban 20 %, Japánban 40%!
154
• A disztális tumorok száma csökken, a proximális tumoroké viszont inkább nő. • Malignus daganatok: adenocc 95 % lymphoma 3 % egyéb (pl. sarcoma) 2% • Földrajzi különbségek: Japán 80/100000, Chile, Izland …USA 7/100000 • Kialakulását elősegítő tényezők: kevés zöldség, kevés fehérje bevitel, kevés A és C-vitamin; füstölt hús, sok keményítő, magas só és nitrát bevitel, dohányzás • Lokalizáció: pylorus-antrum 50% kis görbület 20% cardia 12% Hajlamosító állapotok: Helicobacter pylori fertőzés, atrophiás gastritis, anaemia perniciosa, intestinalis metaplasia, rezekált gyomor (15-40 év után, 2,4x), magas életkor, valódi gyomorpolypusok (villosus adenomák!), „A” vércsoport, családi halmozódás Cave: nem gyógyuló „gyomorfekély” A gyomorrák tünettana – sajnos korai stádiumban nem specifikus! • Étvágytalanság, korai teltség, ízlés-változás, dysphagia, fogyás • Occult vérzés - anaemia, masszív akut vérzés, haematemesis, melaena • Fájdalom: epigastriális, tompa jellegű, esetleg övszerű • Fizikális progressziós jelek: supraclavicularis lgl (Virchow), epigastriális terime, ascites, dudoros máj, kismedencei térfoglalás (Krukenberg) • Labor: vashiányos anaemia, magas CA 72-4, magas CA 19-9 • Paraneoplasia: migráló phlebitis, acanthosis nigricans A gyomorrákok néhány fontosabb klasszifikációja: Lauren klasszifikáció: intestinalis típus (c-erb B2 oncogen, idősebb kor diffúz típus (K-sam) 40 év alatti rákok többsége
155
Borrmann beosztás: I. polypoid, intraluminális
II. éles szélű fekélycc., III.
elmosott szélű, infiltráló fekély, IV. diffúz infiltrativ cirrhus Japán korai cc felosztás:
(nem lépi át a muscularis propriae-t)
I. protrudáló, polypoid II.a.b.c. superficiális III. excavalt (malignus ulcus) Goseki beosztás: I. tubularis diff., kevés cytoplasmatikus mucin (PAS) II. jól diff. + sok mucin III. rosszul diff. + kevés mucin IV rosszul diff. + sok mucin (lymphocytás és eosinophil infiltráció!) A gyomorrák diagnosztikája • Endoszkópia, Helicobacter pylori státusz ellenőrzése • Gyomor rtg – passage, ürülés, scirrhus • Egyéb képalkotók, UH, Hydro-CT, hagyományos CT a környezet megítélésére • Laborvizsgálatok: anaemia, vashiány, serum pepsinogén, tumor markerek (CA 72-4, CA 19-9, CEA) • Speciális mutációk: E-cadherin, • HLA DQB1 0301, ill. 0401 • IL-1 ß polymorphismus (31T+, 511T+) genotípusok mellett nő az atrophia és cc (El-Omar 2000 Nature) A tumor felfedezésének idejében kimutatható tumor-stádiumnak döntő jelentősége van a további kezelés és a beteg prognózisa szempontjából: Japánban felfedezéskor a gyomordaganatok 68 %-a rezekálható, 15% lokálisan előrehaladott és csupán 17 %-ban mutathatók ki már áttétek. Ezzel szemben a nyugati országokban a gyomorrákoknak csak 30 %-a rezekálható, 35 %-a lokálisan előrehaladott a felfedezéskor és a betegek mintegy harmadában már detektálható metasztázisok is vannak. Ebben természetesen szerepet játszik, hogy Japánban, ahol Chile mellett a legmagasabb a gyomorrák előfordulása, közel 50 éve törekednek a szűrésre. 156
Gyomorrák túlélése Ötéves túlélés: T1N0 90%
T2N0 60%
T3N0 25%
-N1 20%
-N2
10% A vastagbélrák epidemiológiai adatai • A vastagbélrák mindkét nemben a második leggyakrabban diagnosztizált malignoma, a férfiaknál a tüdőrák, a nőknél pedig az emlőrák mögött. Évente nálunk kb. 8000 új eset fordul elő, az éves halálozás 4200-4400 között változik. Az esetek kb. egyharmadát diagnosztizálják korai stádiumban, kb. egynegyedét pedig távoli áttétekkel. • Az ötéves túlélés a stádium függvényében 90%-tól 9 %-ig terjed. • A betegek 90 %-a 50 évnél idősebb • Az esetek 80-85 %-a un. sporadikus CRC, ~1 % a FAP, 3-5 % a HNPCC előfordulása • Családi halmozódás ismert: a közvetlen rokonok között 3x-os a CRC rizikója • <1 cm polypus a szövettani szerkezet függvényében kb. 5-10 év alatt malignizálódhat. A vastagbélrák elfogadott rizikó beosztása • Átlagos rizikó: 50 év feletti életkor; magas zsír/alacsony rostbevitel dohányzás, túlsúly, alkoholabusus • Közepes rizikó: saját anamnesisben colorectalis adenoma, családban CRC és/vagy colorectalis polypok • Magas rizikó: saját anamnesisben CRC, herediter kórformák (HNPCC, FAP,
Gardner sy, P-J sy, krónikus IBD etc.
157
A vastagbélrák fontosabb gyanújelei: • Vérzés: makroszkópos, vagy mikroszkópos (FOBT) • Aranyerek viszonylag gyors kialakulása • Tisztázatlan vashiány anaemia idősebb korban • Széklet habitus megváltozása • tapintható hasi terime, fogyás, fájdalom, étvágytalanság etc. (inkább későbbi jelek) A colorectális rák diagnosztikájának elemei : • Humán vér kimutatása a székletből (benzidin, humán albumin, újabb immun. tesztek), széklet DNS vizsgálatok • rectalis digitális vizsgálat (tumorok ~ 25 %-a) • hasi UH során észlelt kóros kokárda-jel • colonoscopia, (+) szövettan; irrigoszkópia, • hasi CT, CT - colonographia, medence MR, endoscopos (rectalis) ultrahang • tumor markerek (CEA) inkább követésre jók, genetikai vizsgálatok vérből Elvi állásfoglalás a vastagbélrák szűrésére vonatkozóan: Átlagos rizikójú csoportokban: • Az elfogadott első vizsgálat 50 éves kortól évente FOBT, ez az irodalmi adatok szerint a CRC mortalitást 15-33 %-al csökkenti (Hardcastle et al Lancet 1996). • Flexibilis sigmoidoscopia 5 évente, ha 1 cm-nél nagyobb polyp észlelhető, akkor totál colonoscopia! • Kettős
kontrasztos
irrigoscopia
5
évente,
szenzitivitása 83 % vs. colonoscopia 95%.
158
alternatív
lehetőség,
• Az amerikai onkológiai társaság ajánlata szerint colonoscopia 50 éves kortól 10 évente elég. • Hosszabb ideje fennálló IBD (Crohn is) esetén (pancolitisnél 8 év után, baloldali formánál 15 év után) 1-3 évente indokolt a colonoscopia elvégzése, sorozat-biopsiával. A valódi polypok ellátása ugyanaz, mint a nem IBD-s csoportban. • Saját kórelőzményben CRC: fokozott rizikót jelent metachron tumorra, ill. recidívára, ezért műtét körül totál colonoscopia mindenképpen szükséges. • Kurativ műtét után 1 év múlva indokolt az endoscopos kontroll, ezt követően pedig 3 évente. • Sikeres, teljes, nyeles polypectomia után 3 évente
kell endoscopiát
végezni. • Nagyobb, sessilis polypus leválasztása után 6, 12 hónappal kontroll, ha residuum maradt, műtét!
159
