FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2011 - 2012
EEN CASE CONTROL STUDIE NAAR DE RELATIE TUSSEN VARICOCOELE EN PROSTAATAANDOENINGEN
Dries VAN COMPERNOLLE Annelies VAN HEMELRYK
Promotor: Prof. Dr. P. Hoebeke Begeleider: Dr. K. Decaestecker
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2011 - 2012
EEN CASE CONTROL STUDIE NAAR DE RELATIE TUSSEN VARICOCOELE EN PROSTAATAANDOENINGEN
Dries VAN COMPERNOLLE Annelies VAN HEMELRYK
Promotor: Prof. Dr. P. Hoebeke Begeleider: Dr. K. Decaestecker
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Voorwoord Twee jaar lang hebben we hard gewerkt om deze scriptie tot stand te brengen. Het was een parcours met vallen en opstaan, maar het was voornamelijk een bijzonder leerrijke ervaring en een aangename kennismaking met de praktijk. We zouden in de eerste plaats uitvoerig onze begeleider Dr. Decaestecker willen bedanken. Karel, de samenwerking verliep altijd vlot. Ondanks je drukke agenda slaagde je er steeds in de nodige tijd voor ons vrij te maken. Bedankt voor het vele geduld, de onbeperkte steun en je vertouwen in ons. Deze twee jaar van onderzoek waren zeer leerrijk voor ons. Je begeleidde ons doorheen het hele proces en bood ons de mogelijkheid de praktijk te leren kennen. Bedankt voor het vele verbeterwerk en de hulp bij het schrijven van deze scriptie. We zouden je graag veel succes wensen met het vervolg van de studie, je doctoraat en je carrière. Verder willen we onze promotor Prof. dr. Hoebeke bedanken voor de mogelijkheid die ons werd geboden om deel te nemen aan deze studie. Het was een boeiende ervaring die we zeker zullen kunnen gebruiken in onze toekomst. Het was steeds aangenaam werken op de dienst urologie. We willen dan ook Prof. dr. Everaert, Prof. dr. Verbaeys, Dr. Lumen, Dr. Van Camp, Dr. De Troyer, Dr. D’Hondt, Dr. Spinoit en Charles Van Preat bedanken voor de hulp bij het aanbrengen van patiënten en de aangename samenwerking. Onze bijzondere dank gaat uit naar Prof. dr. Oosterlinck voor zijn inzet en blijvend vertrouwen in de studie. Ook het verpleegkundig team en het secretariaat willen we bedanken. Bedankt mama en papa voor de kansen die we krijgen en jullie onvoorwaardelijke steun. Bedankt Sam voor de vele steun en je hulp wanneer onze computerkennis tekort schoot. We willen als laatste ook elkaar bedanken. Samenwerken in zo’n project is niet makkelijk, maar lukte ons elke dag opnieuw. Deze scriptie is het resultaat van een geslaagde en plezierige samenwerking. Veel leesplezier!
Lijst gebruikte afkortingen αα
Significantieniveau
a.aa
Arteria
AR
Androgeenreceptor
B.I.
Betrouwbaarheidsinterval
BMI
Body mass index
BPH
Benigne prostaat hyperplasie
BPV
Benigne prostaat vergroting
CT
Computed tomography
CVA
Cerebrovasculair accident
DHT
Dihydrotestosteron
EPD
Elektronisch Patiëntendossier
FSH
Follikel stimulerend hormoon
HPC1-gen
Hereditary prostate cancer 1 gen
IPSS
International Prostate Symptom Score
LH
Luteïniserend hormoon
LHRH
Luteïniserend hormoon releasing hormoon
LUTS
Lower Urinary Tract Symptoms
mp-MRI
Multi-parametrische MRI
MRI
Magnetic resonance imaging
OR
Odds ratio
PSA
Prostaat specifiek antigen
P-waarde
Probabiliteit
RNaseL
Ribonuclease L
SHBG
Sekshormoonbindend globuline
SOA
Seksuele overdraagbare aandoening
TNM
Tumor, lymph Nodes and Metastasis Classification of Malignant Tumours
TRUS
Transrectale ultrasonografie
TUIP
Transurethrale incisie van de prostaat
TURP
Transurethrale resectie van de prostaat
v.v
Vena
VSI
Vena spermatica interna
WHO
World Health Organization
Inhoud
I.
ABSTRACT ................................................................................................................................... 1
II. INLEIDING ................................................................................................................................... 3 1. 2. 3.
TESTES .......................................................................................................................................... 3 DE PROSTAAT ............................................................................................................................... 5 BENIGNE PROSTAATHYPERPLASIE ................................................................................................ 6 3.1. Epidemiologie en risicofactoren ........................................................................................... 6 3.2. Etiopathogenese .................................................................................................................... 7 3.3. Symptomen ............................................................................................................................ 7 3.4. Diagnose ............................................................................................................................... 8 3.5. Differentieel diagnose ........................................................................................................... 9 3.6. Behandeling........................................................................................................................... 9 4. PROSTAATKANKER ..................................................................................................................... 10 4.1. Epidemiologie en risicofactoren ......................................................................................... 10 4.2. Etiopathogenese .................................................................................................................. 11 4.3. Diagnose ............................................................................................................................. 12 4.4. Differentieel diagnose ......................................................................................................... 14 4.5. Behandeling......................................................................................................................... 14 5. VARICOCOELE ............................................................................................................................ 14 5.1. Epidemiologie ..................................................................................................................... 14 5.2. Diagnose en classificatie..................................................................................................... 15 5.3. Etiopathogenese en risicofactoren ...................................................................................... 17 5.4. Symptomen .......................................................................................................................... 18 5.5. Behandeling......................................................................................................................... 18 6. HYPOTHESE GAT ET AL. ............................................................................................................. 19 7. ONDERZOEKSVRAAG EN BIJDRAGE VAN DE STUDENTEN ........................................................... 24 III. MATERIALEN EN METHODEN ............................................................................................ 25 1. 2.
LITERATUURONDERZOEK ........................................................................................................... 25 INTERVENTIONEEL ONDERZOEK ................................................................................................. 25 2.1. Gegevensverzameling .......................................................................................................... 25 2.2. Opstellen van de database: variabelen en exclusiecriteria ................................................. 26 2.3. Gegevensverwerking ........................................................................................................... 27
IV. RESULTATEN ............................................................................................................................ 30 1.
BESCHRIJVING VAN DE ONDERZOEKSPOPULATIE ....................................................................... 30 1.1. Populatiekarakteristieken.................................................................................................... 30 1.2. Vergelijking varicocoele links en rechts ............................................................................. 31 1.3. Pathologie binnen de subpopulaties.................................................................................... 31 2. VARICOCOELE ALS RISICOFACTOR VOOR BPV .......................................................................... 32 2.1. Een varicocoele ................................................................................................................... 32 2.2. Een klinische varicocoele .................................................................................................... 34
2.3. Een subklinische varicocoele .............................................................................................. 36 2.4. Bilaterale varicocoele ......................................................................................................... 37 2.5. Conclusie BPV .................................................................................................................... 39 3. VARICOCOELE ALS RISICOFACTOR VOOR PROSTAATKANKER .................................................... 40 3.1. Een varicocoele ................................................................................................................... 40 3.2. Een klinische varicocoele .................................................................................................... 41 3.3. Een subklinische varicocoele .............................................................................................. 42 3.4. Bilaterale varicocoele ......................................................................................................... 44 3.5. Conclusie prostaatkanker.................................................................................................... 45 V. DISCUSSIE .................................................................................................................................. 46 VI. REFERENTIES ........................................................................................................................... 52 VII. BIJLAGEN
I.
Abstract
INLEIDING - De normale groei, functie en proliferatie van de prostaat wordt gereguleerd door androgenen, met als belangrijkste androgeen testosteron. Er wordt echter geen relatie gezien tussen de serumconcentratie aan testosteron enerzijds en BPH en prostaatkanker anderzijds. Lange tijd werd een recht evenredig verband tussen beide gesuggereerd. Recente studies kunnen echter geen verband aantonen. Integendeel, enkele studies suggereren een omgekeerd evenredig verband, waarbij relatief lage serumconcentraties aan testosteron aangetroffen werden bij patiënten met BPH of prostaatkanker. Bovendien neemt de concentratie van testosteron in het bloed af met de leeftijd vanaf 70 jaar, terwijl de prevalentie van BPH en prostaatkanker toeneemt. De rol van serumtestosteron in het ontstaan van BPH en prostaatkanker blijft bijgevolg onduidelijk. Gat et al. kwamen in 2008 en 2009 met een nieuwe hypothese betreffende de etiopathogenese van BPH en prostaatkanker. Uit hun onderzoek bleek dat bij patiënten met BPH en prostaatkanker de eenrichtingskleppen in de vena spermatica interna waren beschadigd, met als gevolg de aanwezigheid van varicocoele. Deze varicocoele zou volgens Gat et al. een abnormale veneuze afvloei van de testes veroorzaken, die afwijkt van zijn normale route. De onderzoekers beschrijven een vooraf onbekende route via de v. deferentialis, waarbij vrij testosteron vanuit de testes via het testiculaire en prostatisch veneus systeem rechtstreeks en quasi onverdund de prostaat kan bereiken. Er wordt gesteld dat het bloed dat via deze route de prostaat bereikt opmerkelijk hoge concentraties aan testosteron bevat en aan de basis zou kunnen liggen van het ontstaan van BPH en prostaatkanker. In deze studie wordt nagegaan of er een epidemiologische associatie bestaat tussen de aanwezigheid van varicocoele en het hebben van benigne prostaatvergroting (BPV) of prostaatkanker. Deze studie is uniek en bestaat uit een case control onderzoek. Het voorkomen van een varicocoele wordt vergeleken tussen cases (mannen met BPV of prostaatkanker) en controles (mannen zonder BPV of prostaatkanker). Op die manier wordt nagegaan of de aanwezigheid van een varicocoele een risicofactor is voor het hebben van BPV of prostaatkanker. MATERIALEN EN METHODEN – Van september 2010 tot en met juli 2011 werden patiënten onderzocht op de polikliniek urologie. Daarbij werden alle mannen tussen de leeftijd van 50 en 80 jaar onderzocht op de aanwezigheid van varicocoele, zowel door middel van klinische onderzoek als door middel van contactthermografie. Op deze manier werden gedurende de volledige screeningsperiode 257 mannen onderzocht. Voor elke patiënt werd de aanwezigheid van prostaatkanker of BPV nagegaan. Een patiënt werd ingedeeld in de prostaatkankergroep na diagnose via prostaatbiopsie. BPV werd gedefinieerd als een prostaatvolume ≥ 40 ml en de afwezigheid van prostaatkanker. Patiënten met een prostaatvolume ≤ 30 ml zonder prostaatkanker werden beschouwd als controlegroep. Alle patiënten zonder prostaatkanker met een prostaatvolume > 30 ml en < 40 ml
1
werden beschouwd als een aparte groep, de ‘grijze zone’. Op die manier worden vier groepen bekomen: controle, grijze zone, BPV en prostaatkanker. Bij analyse worden telkens subpopulaties van de totale onderzoekspopulatie bekeken. Daarbij wordt de volgende onderverdeling gehanteerd: ‘een varicocoele’, ‘een klinische varicocoele’, ‘een subklinische varicocoele’ en ‘bilaterale varicocoele’. Bij elke subpopulatie worden twee steekproeven genomen: patiënten met een prostaataandoening (BPV of prostaatkanker) en controles. Om een significant verschil in de prevalentie van een prostaataandoening tussen patiënten met en zonder varicocoele te berekenen, wordt gebruik gemaakt van de chi-kwadraattest. Daarbij wordt α = 0,05 als significantieniveau gekozen. De nulhypothese in dit onderzoek omvat: “De prevalentie van BPV of prostaatkanker verschilt niet tussen patiënten met varicocoele en patiënten zonder varicocoele” of anders gezegd “Er bestaat geen associatie tussen varicocoele en BPV of prostaatkanker”. RESULTATEN - Na correctie voor exclusiecriteria en missende variabelen werden 190 mannen opgenomen in de database voor analyse. De prevalentie van BPV is significant hoger in de subpopulaties met varicocoele dan in de subpopulaties zonder varicocoele. Dit zowel voor ‘een varicocoele’ (P < 0,001), ‘een klinische varicocoele’ (P = 0,002), ‘een subklinische varicocoele’ (P < 0,001) als voor ‘bilaterale varicocoele’ (P < 0,001). De aanwezigheid van een varicocoele is een risicofactor voor het hebben van BPV, ook na meervoudige logistische regressie. Indien een varicocoele aanwezig is, bestaat er een verhoogd risico op BPV met een OR = 4-5. De prevalentie van prostaatkanker is significant hoger in de subpopulaties met varicocoele dan in de subpopulaties zonder varicocoele. Dit zowel voor ‘een varicocoele’ (P < 0,001), ‘een klinische varicocoele’ (P = 0,041), ‘een subklinische varicocoele’ (P < 0,001) als voor ‘bilaterale varicocoele’ (P = 0,003). De aanwezigheid van een varicocoele is een risicofactor voor het hebben van prostaatkanker, ook na meervoudige logistische regressie. Deze relatie kan echter niet aangetoond worden voor een klinische varicocoele. Indien een varicocoele aanwezig is, bestaat er een verhoogd risico op prostaatkanker met een OR = 3,5-6,5. CONCLUSIE -Uit de resultaten van dit case control onderzoek kan geconcludeerd worden dat mannen met een varicocoele een hoger risico hebben op BPV alsook op prostaatkanker. Dit is in overeenstemming met de hypothese voorgesteld door Gat et al. Deze resultaten dienen in de eerste plaats bevestigd te worden door onafhankelijke onderzoekers en in grotere aantallen. Daarenboven dient verder onderzoek te gebeuren om het bestaan van alternatieve drainageroutes tussen de testes en de prostaat te bevestigen en anatomisch in kaart te brengen. Algemeen dient nagegaan te worden of varicocoelebehandeling het ontstaan dan wel de evolutie van BPH of prostaatkanker vertraagt, stopt of omkeert. Indien een causale relatie kan worden aangetoond, zou in de toekomst varicocoelebehandeling een rol kunnen spelen in de preventie en/of behandeling van BPH en prostaatkanker.
2
II. Inleiding
1. Testes De normale volwassen testis heeft een gemiddeld volume van 18 ml, met volumes variërend tussen de 12 ml en 25 ml (1). Rond elke testis bevindt zich een stevige bindweefsellaag, de tunica albuginea, die aan de achterzijde van de testis het corpus testis binnendringt en zo het mediastinum testis vormt, van waaruit bloedvaten en ducti het testiculaire kapsel doorkruisen. Anterieur en lateraal wordt de testis verder bedekt door het peritoneum visceralis van de tunica vaginalis. Ter hoogte van het mediastinum van de testis buigt dit viscerale deel om in het pariëtale peritoneum van de tunica vaginalis (2, 3). Vanuit het mediastinum vertrekken fibreuze septa die de testis verdelen in ongeveer 200-300 lobuli. Elke lobulus bestaat uit 1-4 tubuli seminiferi die elk een uitgestrekte lengte van ongeveer 1m hebben (3). De tubuli seminiferi gaan over in tubuli recti ter hoogte van de apex van de lobulus en verzamelen ter hoogte van het mediastinum om het rete testis te vormen. Vanuit het rete vertrekken 12 tot 20 ductuli efferentes naar het caput van de epididymis. De tubuli seminiferi bevatten twee soorten cellen: de gonocyten en de Sertolicellen. Tussen de tubuli seminiferi bevinden zich interstitiële ruimten, die capillaire bloedvaten en kleine groepjes Leydigcellen bevatten. De arteriële bloedvoorziening van de testis verloopt via de a. testicularis (a. spermatica interna). Deze arterie vertrekt rechtstreeks uit de aorta, juist onder de a. renalis. De a. testicularis verloopt in de zaadstreng (funiculus spermaticus) en bereikt zo de testis langs posterieur. In de testis volgt de bloedvoorziening de indeling in lobuli, waarbij elke lobulus een arterie heeft die verder opsplitst in segmentaire takken om zo de capillairen te vormen die tussen de Leydigcellen lopen. Dankzij de a. ductus deferentis (uit de a. iliaca interna), de a. cremasterica (uit de a. epigastrica inferior) en de a. pudenda externa (uit de a. femoralis) beschikken de testes over een uitgebreide collaterale bloedvoorziening (2). Het veneuze bloed van de testis vloeit voornamelijk via de plexus pampiniformis in de zaadstreng naar de v. spermatica interna (VSI). Links mondt de VSI via de v. renalis sinistra uit in de v. cava inferior en rechts bereikt de VSI rechtstreeks de v. cava inferior (2). Naast de VSI is er ook een bijdrage van de v. deferentialis, de v. scrotalis en de v. cremasterica. De v. deferentialis draineert in de v. iliaca interna. De v. scrotalis en de v. cremasterica draineren in de v. iliaca externa. Overbruggingen tussen deze veneuze assen zijn mogelijk op verschillende niveaus en dragen bij tot een zeer ingewikkelde veneuze afvloei van de testes (2). De lymfevaten van de testes lopen mee met de VSI en draineren tot in de para-aortische en interaortocavale noduli (3).
3
De testes hebben twee primaire functies. De eerste functie omvat de productie van de mannelijke gameet. De spermatogenese (ontwikkelen van spermatiden) en de spermiogenese (maturatie tot spermatozoa) vinden plaats in de tubuli seminiferi. De Sertolicellen begeleiden de rijping van de zaadcellen. Uniek voor een kwalitatieve spermatogenese bij de mens is dat dit proces een lagere temperatuur vereist dan de lichaamstemperatuur. De testiculaire temperatuur ligt 3-4°C lager dan de lichaamstemperatuur en 1,5-2,5°C boven de temperatuur van de scrotumhuid. Hiervoor beschikken de testes over twee thermoregulatiesystemen. Ten eerste kan warmte afgegeven worden aan de omgeving via de scrotumhuid, die hiervoor zeer dun is, weinig subcutaan vet en veel zweetklieren bevat en bovendien een zeer groot oppervlak heeft. Deze oppervlakte wordt gereguleerd door relaxatie of contractie van gladde spiercellen in de tunica dartos van de scrotumhuid. Daarenboven kan de cremasterspier de afstand van de testes tot het lichaam beïnvloeden om zo de temperatuur van de testes te regelen. Het tweede thermoregulatiesysteem wordt gevormd door de plexus pampiniformis. Deze plexus bevindt zich rond de a. testicularis en fungeert als een warmte-uitwisselaar (1, 4). De tweede functie van de testes omvat de secretie van androgenen, mannelijk geslachtshormonen, waarvan testosteron het belangrijkste hormoon is (2). De secretie van testosteron staat onder controle van de hypothalamus – hypofyse – bijnier – as. Secretie van LHRH (luteïniserend hormoon releasing hormoon) door de hypothalamus stimuleert de hypofysevoorkwab, met vrijstelling van LH (luteïniserend hormoon) en FSH (follikel stimulerend hormoon) tot gevolg. LH stimuleert op zijn beurt de Leydigcellen in de testes tot productie van testosteron (5). Meer dan 95% van het testosteron wordt geproduceerd in de testes, de rest in de bijniercortex. Testosteron wordt gesynthetiseerd vanuit cholesterol. Leydigcellen kunnen geen testosteron opslaan en bijgevolg is er een continue synthese, zo’n 6-7 mg per dag. Testosteron diffundeert passief naar de testiculaire capillairen of onrechtstreeks via de interstitiële ruimte. Hoewel de concentratie van testosteron in testiculaire bloed- en lymfevaten overeenkomt, is de stroom(snelheid) en bijgevolg het transport veel groter via de veneuze drainage van de testes. Eens testosteron de bloedbaan bereikt, wordt het voor 98% gebonden aan serumeiwitten, voor 44% aan SHBG (sekshormoonbindend globuline) en voor 54% aan albumine. Deze eiwitten worden aangemaakt in de lever. Slechts 2% van het testosteron circuleert vrij in het serum, ook wel het vrije testosteron genoemd. In de doelorganen grijpt een dissociatie plaats ter hoogte van de capillairen, waarbij testosteron loskomt van zijn dragereiwit en in de cellen kan diffunderen. De dissociatie wordt geïnduceerd door interactie van deze eiwitten met het endotheel. Daarnaast kan testosteron ook in zijn gebonden vorm worden geïnternaliseerd door middel van endocytose. Hiervoor komen specifieke membraanreceptoren tot expressie in de doelorganen, zoals megaline in de prostaat. Eens in de cel oefent testosteron zijn effect voornamelijk uit na omzetting door het enzym 5α-reductase tot het biologisch veel actievere dihydrotestosteron (DHT) (6). DHT bindt op de cytoplasmatische androgeenreceptor (AR) om dan als ligand-receptorcomplex getransloceerd te worden naar de celkern, waar de transcriptie van verscheidene genen wordt geactiveerd (6-8). Testosteron stimuleert de spermatogenese en speelt een belangrijke rol in haargroei, botmetabolisme, spiermassa en 4
spierdistributie, ontwikkelen van secundaire geslachtskenmerken, groei van de prostaat, libido en erectie (6).
2. De prostaat De prostaat is een exocriene klier die deel uitmaakt van het mannelijke voortplantingsstelsel. Deze klier situeert zich caudaal van de blaas, omgeeft de pars prostatica van de urethra en rust op het diafragma urogenitale. Aan de anterieure zijde wordt de prostaat begrensd door de symfysis pubis, posterieur door het rectum met ertussen de fascia van Denonvilliers en de holte van Douglas. Superoposterieur van de prostaat bevinden zich aan beide zijden een vas deferens en een vesicula seminalis. Net voor het binnentreden van de prostaat voegen de vasa deferentia zich bij de vesiculae seminales waardoor aan weerszijden een ductus ejaculatorius wordt gevormd. Beide ducti ejaculatorii dringen de prostaat aan posterieure zijde binnen, waarna zij uitmonden in de pars prostatica van de urethra ter hoogte van de colliculus seminalis of het verumontanum (2). De prostaat wordt via drie arteriën voorzien van arterieel bloed, namelijk de a. vesicalis inferior, de a. pudenda interna en de a. rectalis media. De veneuze drainage van de prostaat verloopt via de periprostatische plexus of de plexus van Santorini, dewelke verbindingen vertoont met de v. dorsalis penis en de vv. ilicae internae (2). De vena dorsalis penis, afkomstig van de penis, loopt tussen de symfysis pubis en het diafragma urogenitale en bereikt zo het bekken. Van hieruit loopt centraal een oppervlakkige tak verder, terwijl beiderzijds een laterale plexus ontstaat. De oppervlakkige vene doorboort de endopelviene fascia tussen de twee puboprostatische ligamenten en draineert het retropubische vet, de voorzijde van de blaas en de voorzijde van de prostaat. De laterale plexussen omgeven de prostaat bilateraal, vormen de plexus van Santorini en draineren de prostaat en het rectum. De plexus van Santorini staat in verbinding met de plexus van de blaas. Uit deze laatste plexus ontspringen 3 tot 5 vv. vesicales die elk op hun beurt in de v. iliaca interna draineren. Via de v. iliaca communis wordt de v. cava inferior bereikt. De lymfedrainage van de prostaat verloopt voornamelijk naar de lymfeklieren van de fossa obturatoria en de lymfeklieren gelegen langs de iliacale vaten (3). Het prostaatweefsel bestaat enerzijds uit stroma, anderzijds uit epitheliale cellen. Het stroma is opgebouwd uit fibromusculair weefsel met fibroblasten, gladde spiercellen en bindweefsel en heeft voornamelijk een ondersteunende functie (8, 9). Ter hoogte van de prostaat kunnen verschillende epitheliale celtypes worden geïdentificeerd. Een eerste celtype wordt gevormd door de basale cellen, die beschouwd kunnen worden als de stamcellen van de prostaat. Daarnaast bevat de prostaat secretoire cellen die de aflijning vormen van de prostaatklierlumina en instaan voor de productie van het prostaatvocht. De intermediaire cellen vormen een celtype dat kenmerken vertoont intermediair
5
aan de basale cellen en de secretoire cellen. Als laatste bevinden er zich in de prostaat neuroendocriene cellen die peptidehormonen en bioactieve macromoleculen zoals serotonine vrijstellen (8). Zoals eerder vermeld staan de secretoire cellen van de prostaat in voor de productie van het prostaatvocht, dat deel uitmaakt van het ejaculaat. Gemiddeld heeft een ejaculaat een volume van 3 ml, waarvan slechts 1% gevormd wordt door spermatozoa. Het overige volume is een combinatie van secreties afkomstig van de vesiculae seminales, de prostaat, de klieren van Cowper en de klieren van Littré (8). Het prostaatvocht, dat ongeveer 0,5 ml vormt van het ejaculaat, is rijk aan citraat en proteolytische enzymen. Deze laatste staan in voor de liquefactie van het sperma (8, 9). Prostaat specifiek antigen (PSA) is een voorbeeld van een serineprotease dat bijdraagt tot deze liquefactie (8). De prostaat kan volgens McNeal histologisch ingedeeld worden in 4 zones, waaronder de perifere zone (ongeveer 70% van de prostaat) en de centrale zone (ongeveer 20% van de prostaat en gelegen rond de ducti ejaculatorii) die beide verschillen vertonen in stromale en glandulaire architectuur. Daarnaast is er een transitiezone die de proximale urethra omgeeft, net distaal van de preprostatische sfincter. De anterolaterale zijde van de prostaat wordt gevormd door de anterieure fibromusculaire zone, die geen klierweefsel bevat. Verschillende pathologieën van de prostaat blijken een voorkeurslokalisatie te hebben binnen een bepaalde zone (9, 10). Zo ontstaat BPH in de transitiezone (10-12) en prostaatkanker bij voorkeur in de perifere zone (11, 13).
3. Benigne prostaathyperplasie 3.1. Epidemiologie en risicofactoren Benigne prostaathyperplasie (BPH) is een zeer frequent voorkomende benigne aandoening bij mannen, waarvan de prevalentie en incidentie sterk toenemen met de leeftijd (11, 14-17). Uit autopsiestudies is gebleken dat BPH aanwezig is bij 50% van de mannen tussen de leeftijd van 50 en 60 jaar en bij meer dan 90% van de mannen boven de leeftijd van 80 jaar (7, 11). Hoewel weinig gekend is over het ontstaan van BPH, worden verschillende risicofactoren naar voor geschoven. Volgens een recente literatuurstudie kan men deze risicofactoren opdelen in vijf grote groepen: leeftijd, genetica, steroïdhormonen, levensstijl en inflammatie (14). Dat de ontwikkeling van BPH een genetische component heeft, wordt aangebracht door verscheidene studies, waarbij er sprake is van een autosomaal dominante overerving (11, 12, 18, 19). Wat betreft de rol van steroïdhormonen, wordt verwezen naar de volgende paragraaf. Ook levensstijlfactoren zouden een rol spelen in het ontstaan van BPH. Zo blijken obesitas, diabetes en een hoge vet- en vleesconsumptie aanleiding te geven tot een hoger risico op het ontwikkelen van BPH. Anderzijds blijkt dit risico te dalen bij matige tot uitgesproken fysieke activiteit, bij dagelijkse consumptie van een matige hoeveelheid alcohol alsook bij een vezel- en groentenrijk dieet. De rol van de serumconcentraties aan lipiden en lipoproteïnen 6
alsook de rol van roken als risicofactor voor het ontwikkelen van BPH is nog niet volledig opgehelderd (15, 16). Het verband tussen BPH en inflammatie wordt door verscheidene studies gesuggereerd, maar het eigenlijke mechanisme is nog onduidelijk (12, 14).
3.2. Etiopathogenese Hoewel het exacte ontstaansmechanisme van BPH nog steeds onduidelijk is, spelen endocriene factoren, in het bijzonder androgenen, een belangrijke rol. BPH wordt gekenmerkt door een ongecontroleerde proliferatie van epitheliale en/of stromale cellen (11, 12, 14). Dit geeft aanleiding tot een toename van het aantal cellen en bijgevolg van het prostaatvolume, dat in normale omstandigheden 20-25 ml bedraagt (2, 11, 12, 20). Typisch voor BPH is dat deze abnormale celproliferatie zich beperkt tot de transitiezone van de prostaat (10-12, 21). De normale groei, functie en proliferatie van de prostaat wordt gereguleerd door androgenen, waarvoor zowel de epitheliale- als de stromale cellen een receptor hebben. Het belangrijkste androgeen is testosteron. Ter hoogte van de prostaat wordt een groot deel van het testosteron door het enzym 5α-reductase omgezet naar DHT, een androgeen met een veel hogere affiniteit voor de androgeenreceptor en met een veel krachtigere werking (7, 8, 12). Tal van studies hebben aangetoond dat een hoge concentratie aan DHT in de prostaat en in het serum gepaard gaat met een verhoogd risico op BPH (14, 22, 23). De medicamenteuze behandeling van BPH is dan ook in belangrijke mate gericht op het verlagen van de concentratie aan DHT, wat mogelijk is door gebruik te maken van 5αreductase-inhibitoren, zoals finasteride en dutasteride. Beiden geven aanleiding tot een reductie van het prostaatvolume met 20-30% (7, 11, 21, 23). Geen enkele studie heeft echter aangetoond dat een hogere serumconcentratie aan testosteron gepaard gaat met een hoger risico op het ontwikkelen van BPH (12, 14). Integendeel, enkele studies suggereren een omgekeerd evenredig verband, waarbij relatief lage serumconcentraties aan testosteron aangetroffen werden bij patiënten met BPH. (14, 24, 25). Sommige studies suggereren dat ook oestrogenen een rol spelen in de ontwikkeling van BPH (11, 12, 14). Oestrogenen, waarvan de concentraties toenemen met leeftijd, zouden aanleiding geven tot een hoger aantal androgeenreceptoren, waardoor de prostaat nog gevoeliger wordt voor testosteron en DHT (11, 12). Andere studies tonen dan weer geen of een omgekeerd verband aan tussen oestrogenen en BPH (14).
3.3. Symptomen Gezien de anatomische ligging van de prostaat, kan een goedaardige vergroting van dit orgaan aanleiding geven tot plasklachten. Deze symptomen worden gecatalogeerd onder de naam ‘Lower Urinary Tract Symptoms’ (LUTS). Algemeen wordt een onderscheid gemaakt tussen obstructieve en irritatieve symptomen. 7
De obstructieve symptomen zijn in de eerste plaats het gevolg van de druk die de vergrote prostaat uitoefent op de pars prostatica van de urethra en op de blaashals. Dit is de mechanische component van de obstructie. Daarnaast is er ook een dynamische component, die het gevolg is van de rijke adrenerge innervatie van het prostaatstroma en de blaashals. Stimulatie van deze zenuwvezels leidt namelijk tot een verhoogde tonus van de gladde spieren van de prostaat en de blaashals, wat opnieuw aanleiding geeft tot compressie van de urethra, met obstructie tot gevolg. Typische obstructieve symptomen zijn hesitatie, straalvermindering, residugevoel en nadruppelen (11, 12, 17). De irritatieve symptomen zijn het gevolg van detrusorhypertrofie en –hyperplasie. Door de chronische obstructie dient de detrusorspier krachtiger samen te trekken om hogere drukken te genereren binnen de blaas zodat de blaas toch volledig kan geledigd worden. Dit heeft tot gevolg dat de detrusor dikker wordt alsook instabiel, met als typische irritatieve symptomen urgency en urgency-incontinentie, pollakisurie en nycturie (11, 12, 17). Pollakisurie en nycturie zijn ook deels obstructieve symptomen, aangezien het niet volledig kunnen ledigen van de blaas aanleiding geeft tot frequentere micties.
3.4. Diagnose 3.4.1. Anamnese De eerste stap in het diagnosticeren van BPH is het afnemen van een uitgebreide anamnese. De ernst en duur van de symptomen worden bevraagd, waarbij men gebruik kan maken van de “International Prostate Symptom Score”–vragenlijst (IPSS). Ook de huidige medicatie en comorbiditeit, de medische en chirurgische voorgeschiedenis alsook de familiale voorgeschiedenis worden nagegaan (11, 17, 21). 3.4.2. Klinisch onderzoek Naast een algemeen klinisch onderzoek met aandacht voor blaasdistensie alsook voor stoornissen in de sensatie en motoriek van het perineum en de onderste ledematen, wordt een rectaal toucher uitgevoerd. Daarbij wordt gelet op de grootte, de vorm, de aflijning, de symmetrie en de consistentie van de prostaat. In geval van abnormaliteiten, zoals focale verhardingen, dient men bedacht te zijn op prostaatcarcinoom. Ook de tonus van de anale sfincter wordt geëvalueerd, waarbij abnormaliteiten suggestief zijn voor een neurologische stoornis (11, 17, 21). 3.4.3. Laboratoriumonderzoek De urine wordt onderzocht op afwijkingen, zoals hematurie en proteïnurie, door middel van een dipstick en/of urinesediment en –kweek om andere oorzaken van LUTS, zoals een urineweginfectie, uit te sluiten (11, 17, 21). Het PSA in het serum kan bepaald worden en is gecorreleerd met het prostaatvolume. Een prostaatvolume van meer dan 40 ml is op 50-, 60-, en 70-jarige leeftijd respectievelijk gecorreleerd met een PSA van > 1,6 ng/ml, > 2 ng/ml en > 2,3 ng/ml en dit met een sensitiviteit tussen 65 en 70% en een specificiteit van 70% (17, 21, 26). 8
3.4.4. Bijkomende onderzoeken Uroflowmetrie kan uitgevoerd worden zowel voor het objectiveren van de plasklachten bij het stellen van de diagnose als voor het evalueren van de respons op therapie. In geval van obstructie ziet men typisch een verminderd maximaal urinedebiet (21). Door middel van transabdominale echografie kan het residueel volume in de blaas na mictie worden bepaald, ter objectivering van het residugevoel bij de patiënt. De resultaten hiervan zijn bovendien medebepalend voor de therapie. Anderzijds kan door middel van dit onderzoek de vorm en grootte van de prostaat worden beoordeeld alsook eventuele intravesicale prostaatgroei. Transrectale ultrasonografie (TRUS) is echter de meest betrouwbare methode om de vorm en grootte van de prostaat te evalueren (21).
3.5. Differentieel diagnose LUTS kunnen het gevolg zijn van verscheidene aandoeningen. Zo kunnen obstructieve symptomen niet enkel veroorzaakt worden door BPH, maar ook door een urethrastrictuur, door blaashalssclerose, door een blaassteen of door prostaatcarcinoom. Een urethrastrictuur of blaashalssclerose wordt vermoed indien er sprake is van een voorgeschiedenis van trauma, urethritis of urethrale manipulaties. Een blaassteen presenteert zich meestal met hematurie en dysurie. Men dient bedacht te zijn op prostaatcarcinoom indien abnormaliteiten worden aangetroffen bij rectaal toucher. Irritatieve symptomen kunnen het gevolg zijn van een urineweginfectie, blaascarcinoom, een neurogene blaas, geïsoleerde nachtelijke polyurie of polydipsie. In geval van LUTS dient men steeds een urineweginfectie uit te sluiten en dit door middel van urinesediment en – kweek. Een blaascarcinoom presenteert zich meestal met (microscopische of macroscopische) hematurie. Een neurogene blaas wordt vermoed indien er een voorgeschiedenis is van een neurologische aandoening, CVA, diabetes mellitus of trauma. Geïsoleerde nachtelijke polyurie, polydipsie en BPH kunnen van elkaar worden onderscheiden met behulp van een plas- en drankkalender die gedurende twee tot drie dagen door de patiënt wordt bijgehouden (11, 21). Omwille van deze zeer uiteenlopende oorzaken van LUTS en de vaak moeilijk aantoonbare relatie tussen BPH en LUTS veranderde de European Association of Urology de richtlijnen voor behandeling van BPH naar richtlijnen voor behandeling van LUTS (27).
3.6. Behandeling Conservatieve behandeling kan overwogen worden bij patiënten met milde symptomen die zonder al te veel hinder worden getolereerd en in de afwezigheid van complicaties. Deze therapie omvat educatie, geruststelling, een regelmatige opvolging van de patiënt alsook levensstijlaanpassingen (vermijden van alcohol, cafeïne, vochtinname ’s avonds,…) (27). Bij mannen met matige tot ernstige symptomen kan overgestapt worden op medicamenteuze behandeling. Hiervoor beschikt men over alfa1-blokkers, 5α-reductase-inhibitoren en anticholinergica of een combinatie van vorige medicijnen. Patiënten met matige tot ernstige LUTS en bij wie de effecten van een medicamenteuze behandeling 9
uitblijven, komen in aanmerking voor een chirurgische ingreep (27). BPH-gerelateerde complicaties zoals
refractaire
urineretentie,
recidiverende
urineweginfecties,
recidiverende
hematurie,
nierinsufficiëntie en blaasstenen vormen absolute indicaties voor een chirurgische behandeling. Mogelijke ingrepen zijn transurethrale incisie van de prostaat (TUIP), transurethrale resectie van de prostaat (TURP) of open adenectomie (11, 17, 21, 27). Laserbehandeling voor BPH is veelbelovend, zoals holmiumlaserenucleatie en –resectie alsook laservaporisatie van de prostaat (21, 27).
4. Prostaatkanker 4.1. Epidemiologie en risicofactoren Prostaatkanker is de meest frequente vorm van kanker bij de man. In 2008 bedroeg in België de algemene incidentie 168,9/100 000 persoonsjaren en de voor leeftijd gestandaardiseerde incidentie (op basis van de wereld standaardpopulatie) 91,5/100 000 persoonsjaren. Dit stemt overeen met 8810 nieuwe gevallen in dat jaar. Tussen 2004 en 2008 kon men een dalende trend waarnemen voor deze incidentie. Wat betreft de kankergerelateerde mortaliteit bij mannen in België, vormt prostaatkanker de derde belangrijkste oorzaak, na long- en colorectale kanker. De gemiddelde leeftijd op het moment van de diagnose bedraagt in België 69 jaar (28). Vergelijkbare cijfers worden teruggevonden voor de Verenigde Staten (29). Verschillende risicofactoren voor het ontwikkelen van prostaatkanker worden naar voor geschoven, waarbij zowel genetische factoren als omgevingsfactoren een rol spelen. De rol van leeftijd, positieve familiale anamnese en etniciteit werd aangetoond in verscheidene studies (11, 29-32). Een eerste risicofactor is leeftijd, die recht evenredig gecorreleerd is met het risico op de ziekte. Slechts zelden wordt prostaatkanker vastgesteld bij mannen jonger dan veertig jaar (11, 28-30). Aangezien prostaatkanker
voornamelijk
oudere
mannen
aantast,
vormt
de
ziekte
een
belangrijk
gezondheidsprobleem in geïndustrialiseerde landen, als gevolg van de vergrijzing van de bevolking en de hoge levensverwachting (5). Een positieve familiale anamnese brengt ook een verhoogd relatief risico met zich mee. Dit relatieve risico wordt bijkomend beïnvloed, enerzijds door de leeftijd van diagnose bij het familielid, anderzijds door het aantal aangetaste familieleden (11, 29). Het voorkomen van prostaatkanker vertoont bovendien raciale verschillen. Zo blijken Amerikaanse en Europese mannen van Afrikaanse origine een verhoogd risico te hebben (11, 29, 32, 33). Hierbij dient echter rekening gehouden te worden met de mogelijke impact van omgevingsgebonden, sociale en economische invloeden (29). Voorgaande risicofactoren suggereren dat een genetische predispositie mee aan de basis ligt voor het ontwikkelen van prostaatkanker. Het gaat daarbij voornamelijk om een polygenetische overerving. De betrokkenheid van geïsoleerde genen werd echter ook aangetoond, zoals het HPC1-gen, dat codeert voor het enzym RNaseL (11, 29). Dit domein is echter nog in volle 10
ontwikkeling en verder uitweiden over deze genetische basis zou ons te ver leiden binnen deze scriptie. Naast de reeds aangehaalde risicofactoren zouden ook verscheidene omgevingsfactoren een rol spelen bij de ontwikkeling van prostaatkanker. Voorbeelden hiervan zijn obesitas, SOA’s, roken, hoge vleesconsumptie, hoge vetinname en alcohol. Van andere factoren, zoals fysieke activiteit, fruit, groenten, vis en rode wijn, wordt echter gesuggereerd dat ze een beschermend effect zouden hebben. Tal van studies werden reeds uitgevoerd omtrent deze omgevingsfactoren, zowel de risicofactoren als de beschermende factoren, met vaak tegenstrijdige resultaten tot gevolg (11, 29, 30, 34). Tot slot dient vermeld te worden dat chronische inflammatie, een algemene risicofactor voor het ontwikkelen van kanker, ook potentieel een risico vormt voor prostaatkanker (11, 29). Prostatitis en SOA’s zijn voorbeelden van een mogelijke bron van chronische inflammatie (29).
4.2. Etiopathogenese Naast de voorgaande risicofactoren is een belangrijke rol weggelegd voor de androgenen in het ontstaansproces en de progressie van prostaatkanker. Deze rol blijft echter nog onduidelijk. Lange tijd werd een recht evenredig verband tussen de serumconcentraties aan androgenen en het risico op prostaatkanker gesuggereerd (29). In een recente analyse, gebaseerd op 18 prospectieve studies wereldwijd, kon echter geen verband tussen beide worden aangetoond (35). Sommige studies tonen zelfs een omgekeerde relatie aan tussen de serumconcentratie aan testosteron en het risico op het ontwikkelen van prostaatkanker (36, 37). Het adenocarcinoom van de prostaat vormt 95% van alle vormen van prostaatkanker (11). Slechts 0,40,8% van deze adenocarcinomen ontstaat uit ductaal weefsel van de prostaat. Alle overige adenocarcinomen zijn acinair van oorsprong, naast een zeer beperkte bijdrage van mucineuze adenocarcinomen die zeer zeldzaam zijn (13). De overige 5% wordt gevormd door zeldzame vormen zoals neuroendocriene tumoren en sarcomen (11). In tegenstelling tot BPH, dat zich beperkt tot de transitiezone van de prostaat, wordt 60-70% van de adenocarcinomen perifeer teruggevonden. Primaire lokalisatie ter hoogte van de transitiezone of de centrale zone van de prostaat is zeldzamer (11, 13). Adenocarcinomen kunnen beperkt blijven tot de prostaat. Ze kunnen echter ook extraprostatisch uitbreiden en dit voornamelijk naar posterieur en naar posterolateraal. Verder is lokale uitbreiding naar de vesiculae seminales of het rectum mogelijk. Het prostaatcarcinoom is in staat te metastaseren met als voorkeurslokalisaties lymfeklieren, bot en longen. Metastasen kunnen ook aangetroffen worden ter hoogte van blaas, lever en bijnieren (13). Naargelang de grootte, de uitbreiding, de invasie van lymfeklieren en de aanwezigheid van metastasen kan het stadium van de tumor bepaald worden aan de hand van de TNM-classificatie voor prostaatkanker (5, 11, 38). Daarnaast kan de graad van de tumor bepaald worden met behulp van de Gleason-score, wat een belangrijke impact heeft op de prognose (39). Deze score is gebaseerd op de architectuur van het prostaatweefsel zichtbaar onder de microscoop na biopsie. Aan de twee meest voorkomende patronen wordt een graad toegekend van 1 (goed gedifferentieerd) tot 5 (minst gedifferentieerd) (11, 13). Op die 11
manier bekomt men dan een Gleason-score van bijvoorbeeld 9 (4+5), waarbij de architectuur van het meest prevalente tumorweefsel voldoet aan graad 4 en die van het tweede meest prevalente tumorweefsel aan graad 5.
4.3. Diagnose In het vroege stadium van de aandoening zijn de meeste patiënten asymptomatisch. Later kunnen, als gevolg van lokale uitbreiding van de tumor in de blaashals of de urethra, obstructieve of irritatieve symptomen op de voorgrond treden. In geval van gemetastaseerde ziekte kunnen botpijnen (bij invasie van het bot) of neurologische symptomen (bij invasie van de wervelzuil met medullaire compressie) verschijnen (11). Het stellen van de diagnose van prostaatkanker gebeurt idealiter door een combinatie van volgende onderzoeken: rectaal toucher, PSA-bepaling en beeldvorming (TRUS en/of MRI). De definitieve diagnose berust echter op het aantonen van adenocarcinoom in prostaatbiopten (5, 11). 4.3.1. Rectaal toucher Zoals reeds eerder vermeld zijn de meeste adenocarcinomen perifeer gelokaliseerd. Dit brengt met zich mee dat zelfs kleine prostaattumoren, namelijk vanaf een volume van 0,2 ml, kunnen gepalpeerd worden bij een rectaal toucher (5). Van zodra de tumor palpeerbaar is, is er sprake van ten minste een T2-stadium van prostaatkanker (38). Indien een verdachte zone wordt aangetroffen bij rectaal onderzoek, dient men bedacht te zijn op carcinoom en is verdere uitwerking aanbevolen (5, 11). 4.3.2. Prostaat specifiek antigen PSA is een serineprotease dat quasi uitsluitend gesecreteerd wordt ter hoogte van het prostaatepitheel en dit zowel door benigne als maligne prostaatweefsel (5, 11). Deze tumormerker is bijgevolg zeer orgaanspecifiek, maar niet kankerspecifiek (5). Naast prostaatkanker kunnen ook benigne aandoeningen van de prostaat, zoals BPH en prostatitis, gepaard gaan met een toegenomen serumconcentratie aan PSA (5, 11, 38). De PSA-concentratie wordt tevens beïnvloed door leeftijd, prostaatvolume en ras. De serumconcentratie van PSA stijgt namelijk recht evenredig met de leeftijd en met het prostaatvolume. Daarnaast wordt bij zwarte mannen een hogere serumconcentratie teruggevonden dan bij blanken (38). Bijkomende factoren die de PSA-waarde in het serum kunnen verhogen, omvatten prostaatmanipulatie (rectaal toucher, prostaatbiopsie,…), urethrale instrumentatie (sondage, cystoscopie,…) en acute urineretentie. Daarentegen worden verlaagde PSA-concentraties gezien onder behandeling met statines, 5α-reductase-inhibitoren, LHRH-agonisten en –antagonisten, na TURP en na radicale prostatectomie (11, 38). Algemeen kan gesteld worden dat het risico op prostaatkanker continu stijgt naarmate de serumconcentratie aan PSA toeneemt. Dit brengt met zich mee dat prostaatkanker enerzijds niet volledig kan uitgesloten worden bij lage PSA-waarden en anderzijds niet noodzakelijk aanwezig is bij 12
hoge PSA-waarden. Dit laatste in combinatie met het feit dat tal van factoren de PSA-concentratie beïnvloeden, bemoeilijkt in sterke mate het bepalen van een universeel optimaal afkappunt (5, 11, 38). Verschillende methoden worden gebruikt om de PSA-bepaling als diagnostische test te verfijnen en de specificiteit en positieve predictieve waarde ervan te verhogen. Een eerste gebruikte methode is het opvolgen van de PSA-snelheid, namelijk de snelheid waarmee de PSA-waarden toenemen bij een individuele patiënt. Zo is een toename van > 0,75 ng/ml/jaar geassocieerd met een verhoogd risico op prostaatkanker. Daarnaast kan men gebruik maken van de PSA-densiteit, zijnde de verhouding van de PSA-concentratie op het prostaatvolume. Deze methode houdt rekening met het feit dat verhoogde PSA-waarden voorkomen bij patiënten met BPH. Indien de densiteit 15% of meer bedraagt, dient men bedacht te zijn op carcinoom. Een derde methode is de PSA-ratio, zijnde de verhouding van vrij PSA op totaal PSA. Bij prostaatkanker is typisch een grotere hoeveelheid van het circulerende PSA gebonden aan serumproteïnen, waardoor de vrije fractie afneemt en bijgevolg ook de PSA-ratio. Indien men als afkappunt een ratio van 0,25 neemt, worden 95% van alle prostaatkankers gedetecteerd (5, 11, 38). Bij totale serumconcentraties aan PSA > 10 ng/ml is deze methode echter klinisch nutteloos (5). 4.3.3. Transrectale ultrasonografie Prostaatkanker presenteert zich op TRUS typisch als een hypo-echogene zone die perifeer is gelokaliseerd (5, 11, 20). Afwezigheid van dergelijk typisch letsel sluit de diagnose van prostaatkanker echter niet uit, aangezien 39% van alle adenocarcinomen iso-echogeen is (20). Een belangrijke rol van TRUS is weggelegd voor het bepalen van het volume van de prostaat (en daaruit de PSA-densiteit) alsook voor het begeleiden van prostaatbiopsieën. Wat betreft de volumebepaling van de prostaat dient vermeld te worden dat deze onderhevig is aan inter- en intraoperatorvariabiliteit (11, 20). 4.3.4. MRI Recent werd ervoor gepleit dat MRI, in het bijzonder multi-parametrische MRI (mp-MRI), deel dient uit te maken van het diagnostisch proces voor prostaatkanker. Mp-MRI omvat een combinatie van T2gewogen beelden en minstens twee functionele MRI-technieken, zoals diffusie gewogen MRI, dynamische contrast-versterkte MRI en MR spectroscopie. Op die manier worden anatomische en functionele gegevens gecombineerd, wat de detectie en karakterisatie van prostaatkanker sterk verbetert (40). 4.3.5. Prostaatbiopsie Bij vermoeden van prostaatkanker op basis van afwijkende PSA-waarden en/of abnormaliteiten bij rectaal toucher, TRUS of MRI dienen prostaatbiopsieën te worden verricht om de diagnose te bevestigen. Eenmalig gestegen PSA-waarden dienen echter opnieuw bevestigd te worden na enkele weken alvorens over te gaan tot biopsie (5). Naaldbiopsie van de prostaat, begeleid door transrectale ultrasonografie, vormt de gouden standaard voor de diagnose van prostaatkanker (20). Daarbij dient 13
een prostaat van 30-40 ml op minstens acht plaatsen te worden gebiopteerd. Naast het systematisch biopteren van de prostaat kunnen ook gerichte biopten afgenomen worden op basis van afwijkingen aangetroffen bij rectaal toucher, TRUS of MRI (5). Prostaatbiopten worden afgenomen onder lokale anesthesie en onder antibioticaprofylaxe (bij voorkeur quinolones) (5, 20). Zeven tot tien dagen voor de procedure dient therapie met anticoagulantia te worden stopgezet (20). De voornaamste complicaties van het verrichten van prostaatbiopsieën omvatten urineweginfectie met koorts of acute prostatitis, urosepsis, hematospermie, hematurie en rectaal bloedverlies (5, 11, 20).
4.4. Differentieel diagnose Zoals eerder vermeld kunnen naast prostaatkanker ook benigne aandoeningen van de prostaat, zoals BPH en prostatitis, gepaard gaan met een toegenomen serumconcentratie aan PSA (5, 11, 38). Verhardingen van de prostaat bij rectaal toucher zijn suggestief voor prostaatkanker, maar kunnen ook het gevolg zijn van chronische granulomateuze prostatitis, voorafgaande TURP of naaldbiopsie en prostaatcalcificaties (11).
4.5. Behandeling Er bestaan tal van behandelingsmogelijkheden voor prostaatkanker. De uiteindelijk gekozen behandeling wordt mede bepaald door het tumorstadium en de tumorgraad alsook door de gezondheidstoestand, levensverwachting en voorkeuren van de patiënt. Als curatieve opties bestaan radicale prostatectomie (open of (robot geassisteerd) laparoscopisch), externe radiotherapie (meestal in combinatie met kortdurende androgeen deprivatie therapie) of brachytherapie. In een palliatieve setting wordt androgeen deprivatie therapie opgestart (11).
5. Varicocoele Een varicocoele of “spatader aan de teelbal” is een abnormaal kronkelen en uitzetten van de plexus pampiniformis, het veneuze drainagesysteem van de testes, dat in de zaadstreng loopt. Een varicocoele is dikwijls bilateraal aanwezig maar komt klinisch meest duidelijk tot uiting links. Varicocoeles komen voor vanaf de puberteit en er is een toename met de leeftijd. Varicocoeles kunnen de testiculaire groei en functie verstoren en worden beschouwd als de meest frequente oorzaak van infertiliteit bij de man. Het exacte ontstaansmechanisme en natuurlijk verloop van varicocoeles is niet volledig gekend. (41-43).
5.1. Epidemiologie De prevalentie van klinische varicocoele in de algemene populatie bedraagt bij adolescenten en volwassenen 8-16% (43). Bij infertiele mannen kan de prevalentie oplopen tot 40% (41, 44, 45). De
14
cijfers verschillen echter sterk tussen verschillende studies. Afhankelijk van de onderzochte populatie en de leeftijdscategorie varieert de prevalentie tussen 3% en 43% (43). De diagnose wordt zelden gesteld voor de leeftijd van 10 jaar en het risico op varicocoele neemt toe gedurende de puberteit (43, 46, 47). Op kinderleeftijd wordt varicocoele voornamelijk unilateraal en links gevonden, terwijl bilaterale varicocoele meestal pas vanaf de adolescentie voorkomt (47). Studies die varicocoele opspoorden in een oudere populatie tonen aan dat de prevalentie in deze groep hoger ligt (45, 48). Levinger vond een progressieve toename van de prevalentie met 10% per decade, tot een prevalentie van 75% in de leeftijdsgroep boven 80 jaar. Deze resultaten doen vermoeden dat een varicocoele niet enkel tijdens de puberteit ontstaat, maar ook naarmate mannen ouder worden (45). In tegenstelling tot oudere studies, waar men dacht dat varicocoele bijna uitsluitend links voorkomt, tonen recentere studies aan dat varicocoele vaak bilateraal aanwezig is (43, 49-53). Bovendien blijkt dat onderzoekstechnieken zoals venografie, thermografie en echografie (zie verder) leiden tot de diagnose van subklinische varicocoele, waarbij de varicocoele niet palpeerbaar is (43, 47, 49, 50). Uitgesproken varicocoeles, die zichtbaar of palpeerbaar zijn, nemen gedurende de puberteit toe en situeren zich voornamelijk aan de linkerzijde. Aan de rechterzijde zijn 90% van de varicocoeles enkel palpeerbaar bij een Valsalvamanoeuvre of subklinisch detecteerbaar (47, 54). Bij volwassenen wordt bilaterale varicocoele gerapporteerd in 15-80% afhankelijk van de detectiemethode (43, 49-52, 55). Dit leidt tot de conclusie dat de prevalentiecijfers sterk afhankelijk zijn van de onderzoekstechniek, hoewel een toename met de leeftijd zich zowel klinisch als subklinisch voordoet (48).
5.2. Diagnose en classificatie Een palpeerbare varicocoele wordt klinisch ingedeeld in drie graden volgens Dubin & Amelar (1970). Een varicocoele graad I is enkel tijdens een Valsalvamanoeuvre voelbaar, een varicocoele graad II is voelbaar zonder een Valsalvamanoeuvre maar is niet zichtbaar en een varicocoele graad III is zichtbaar als een welving van de scrotale huid zonder Valsalvamanoeuvre (42, 56, 57). Een subklinische varicocoele of varicocoele graad 0 is een abnormaliteit van de testiculaire doorbloeding waarbij veneuze reflux via beeldvormingtechnieken kan worden gevisualiseerd. Klinisch onderzoek toont in dit geval echter geen varicocoele (58, 59). Varicocoeles worden in de eerste plaats gediagnosticeerd via klinisch onderzoek. Hierbij wordt de patiënt liggend en rechtstaand onderzocht in een onderzoekskamer op kamertemperatuur. Een varicocoele kan zichtbaar zijn of palpeerbaar als ‘een zak met wormen’. Wanneer de patiënt neerligt, verdwijnt of vermindert de varicocoele. Wanneer de varicocoele niet palpeerbaar is, wordt de patiënt gevraagd een Valsalvamanoeuvre uit te voeren in staande positie zodat de ommekeer van de veneuze stroom (reflux) kan gevoeld worden als een dilatatie van de plexus pampiniformis (44, 60). Het nadeel aan detectie via klinisch onderzoek is dat deze methode subjectief is en bijgevolg een belangrijke
15
inter- en intraobservervariabiliteit kent. Bovendien worden subklinische varicocoeles gemist (54). Dit is mogelijks een verklaring voor de grote variabiliteit in prevalentiecijfers die gevonden worden in de literatuur. Het bepalen van het volume en de consistentie van de testes zijn ook een belangrijk onderdeel van het klinisch onderzoek en de opvolging van varicocoeles (42, 43). Wanneer varicocoele in verband wordt gebracht met subfertiliteit is onderzoek van het semen noodzakelijk (60). De komst van de kleuren-Doppler-echografie verbeterde de detectie van varicocoeles. Door deze techniek kunnen ook subklinische varicocoeles worden gedetecteerd. Dit zorgt voor een toename van de prevalentie van varicocoeles binnen een onderzochte populatie in vergelijking met wanneer de diagnose enkel door middel van klinisch onderzoek wordt gesteld (43, 54). Geschikte criteria voor de diagnose van varicocoele via kleuren-Doppler-echografie zijn echter slecht gedefinieerd en verschillen tussen onderzoekers. Typisch gebruikte parameters (volgens Chiou et al.) voor de diagnose van varicocoele via Doppler-echografie zijn de aanwezigheid van 2 of meer gedilateerde venen > 3 mm en de ommekeer van de veneuze stroomrichting langer dan 1 seconde tijdens Valsalvamanoeuvre (43, 54, 61). Thermografie meet de temperatuur van het scrotum. Dit kan door middel van een infraroodcamera of goedkoper en eenvoudiger door middel van contactthermografie. Bij contactthermografie wordt gebruik gemaakt van een flexibele strip die temperatuurgevoelige vloeibare kristallen bevat (Varicoscreen® Fertipro, Beernem, België). De kristallen (cholesterolderivaten) geven een kleuromslag bij een welbepaalde temperatuur. Varicoscreen® meet de temperatuur van de scrotumhuid op een schaal van 31,3 tot 35,3°C. De kleur verandert bij elke toename van 0,8 graden Celsius van bruin (31,3°C), rood (32,0°C), groen (32,8°C), violet (33,6°C), blauw (34,5°C) tot donkerpaars (35,3°C). De scrotale temperatuur (en bijgevolg de kleur op Varicoscreen®) is sterk afhankelijk van de omgevingstemperatuur en wordt klassiek gemeten op kamertemperatuur, tussen 21 en 25°C, in rechtstaande positie na 5 minuten acclimatiseren met de omgevingstemperatuur. Bij gezonde mannen is de temperatuur van de scrotumhuid symmetrisch en stijgt deze temperatuur niet boven de 33,5°C. Dit komt overeen met een bruine, rode of groene kleur op Varicoscreen®. Indien een varicocoele aanwezig is, leidt stase van veneus bloed tot een verhoging van de testiculaire en scrotale temperatuur en zal bijgevolg een andere kleur gedetecteerd worden op Varicoscreen®, namelijk violet, blauw of donkerpaars (1, 4, 54). Deze temperatuursverandering vormt de basis voor het opsporen van varicocoele met thermografie, hetzij door middel van Varicoscreen® hetzij met infraroodcamera (62, 63). Met behulp van contactthermografie kunnen subklinische varicocoeles worden gedetecteerd (54). Venografie van de VSI wordt beschouwd als de gouden standaard voor de diagnose van varicocoele. Wanneer contrastmateriaal, ingespoten na katheterisatie, retrograad vanuit de VSI naar de testis loopt,
16
wordt de diagnose van varicocoele gesteld. Deze techniek is echter invasief en bijgevolg niet geschikt als screeningsmethode (54). De diagnostische waarde van de verschillende onderzoeken blijkt sterke verschillen te vertonen tussen verschillende studies. Een studie van de WHO uit 1985 onderzocht de diagnostische waarde van drie testen (klinisch onderzoek, kleuren-Doppler-echografie en contactthermografie) voor de diagnose van varicocoele in vergelijking met venografie als gouden standaard. Contactthermografie bleek daarbij de beste techniek voor de diagnose van varicocoele. Kleuren-Doppler-echografie leverde meer vals positieve resultaten en klinisch onderzoek bleek slechts een sensitiviteit te hebben van ongeveer 50% met 23% vals positieve resultaten. Contactthermografie en kleuren-Doppler-echografie bleken complementair en het gecombineerd gebruik levert de hoogste sensitiviteit (64). Omtrent het gebruik van contactthermografie als diagnostisch middel bestaan echter uiteenlopende meningen. Verschillende studies beschrijven contactthermografie als een goede screeningsmethode (62, 65, 66). Gat et al. vond hierbij een sensitiviteit van 98,9% en een specificiteit tussen 66,6% en 91,6% (54). Trum et al. bekwam een sensitiviteit van 97% maar een specificiteit van slechts 9%, wat de waarde als screeningsmethode beperkt (67). Technieken zoals isotopenscan en Doppler-stethoscoop worden nog zelden gebruikt (44).
5.3. Etiopathogenese en risicofactoren De oorzaak van het ontstaan en/of verergeren van varicocoeles bij kinderen en adolescenten is niet duidelijk gekend en is waarschijnlijk multifactorieel. Er blijkt een verband te bestaan met genetische factoren, lichaamshouding en/of intrinsiek veneuze abnormaliteiten (43). Genetische factoren verhogen het risico op varicocoele, maar niet noodzakelijk de ernst (43). Eerstegraads verwanten van patiënten met een varicocoele zouden tot 8 maal meer kans hebben op het ontwikkelen van een varicocoele dan een controlegroep (68, 69). Het risico op progressie van een varicocoele gedurende de adolescentie is gerelateerd met de aanwezigheid en de aard van de veneuze terugvloei in de VSI. Aanwezigheid van continue veneuze terugvloei zou eerder tot de vorming van hooggradige varicocoeles leiden. Veneuze terugvloei die enkel door Valsalva wordt uitgelokt, wordt daarentegen geassocieerd met laaggradige varicocoeles. Aan de rechterzijde blijkt varicocoele meestal geassocieerd met veneuze terugvloei na een Valsalvamanoeuvre. Aan de linkerzijde zijn varicocoele graad 0 en I geassocieerd met veneuze terugvloei na een Valsalvamanoeuvre, maar varicocoele graad II en III zijn geassocieerd met continue veneuze terugvloei (47, 58, 70). Omdat varicocoeles klinisch meer tot uiting komen links, postuleerde men een aantal theorieën omtrent het ontstaansmechanisme: de grotere lengte van de linker VSI, de linker VSI die loodrecht uitmondt in de linker v. renalis, de grotere afwezigheid van kleppen in de linker VSI en het notenkrakerfenomeen, waarbij de linker v. renalis tussen de aorta en de a. 17
mesenterica superior wordt ingeklemd. Al deze hypotheses hebben als overeenkomst een toegenomen hydrostatische druk in de VSI met veneuze stase, dilatatie van de venen en verdere achteruitgang van de kleppen tot gevolg (41, 43, 45, 48). Mannen met een grotere lichaamslengte en een lagere BMI blijken ook een groter risico op varicocoele te hebben, mogelijks via een grotere lengte van de VSI en/of een grotere hydrostatische druk (43, 71). Een aantal studies tonen een associatie tussen varicocoele en andere veneuze pathologieën zoals veneuze insufficiëntie van de onderste ledematen en afwijkingen in de veneuze prostaatplexus. Varicocoele zou dus kunnen samengaan met onderliggende veneuze abnormaliteiten (43, 72). Daar sommige onderzoeken in oudere populaties een toename van het aantal varicocoeles suggereren, bestaat het vermoeden dat toenemende leeftijd een risicofactor is voor het ontwikkelen van een varicocoele. De hypothese hierachter is dat er een achteruitgang van de kwaliteit van de éénrichtingskleppen met toenemende leeftijd plaatsvindt (45, 48).
5.4. Symptomen Varicocoeles bij kinderen en adolescenten worden vaak toevallig ontdekt. Minder vaak heeft de patiënt zelf klachten zoals ongemak, zichtbare of voelbare zwelling of zwaartegevoel in het scrotum (43). Slechts 2 tot 11% van de patiënten met een varicocoele klaagt van geassocieerde pijn (43, 73). Varicocoeles kunnen daarnaast gepaard gaan met hypotrofie van de testis en een verstoorde spermatogenese (56). Varicocoele is de meest voorkomende geassocieerde factor bij onvruchtbaarheid van de man (44, 59). Het exacte verband tussen de aanwezigheid van een varicocoele en verminderde vruchtbaarheid is niet gekend, maar onderzoek toont aan dat de aanwezigheid van een varicocoele geassocieerd is met afwijkingen in het semen, gedaald testiculair volume en verminderde functie van de Leydigcellen (59, 74, 75). Afwijkende histologische bevindingen zijn gelijkaardig bij kinderen, adolescenten en mannen met onvruchtbaarheid (75). Studies tonen aan dat behandeling van varicocoele een verbetering van de spermakwaliteit met zich meebrengt, zowel bij adolescenten (76, 77) als bij volwassenen (78). Toch is het
oorzakelijk
verband
tussen
varicocoele
en
onvruchtbaarheid
niet
steeds
duidelijk.
Onvruchtbaarheid kan aanwezig blijven na behandeling en veel mannen met varicocoele behouden een normale vruchtbaarheid (56).
5.5. Behandeling Varicocoeles kunnen behandeld worden via open chirurgie op verschillende anatomische niveaus (suprainguinaal, inguinaal of subinguinaal), via laparoscopie en via radiologische sclerotherapie of embolisatie. Elke techniek heeft zijn eigen sterktes en beperkingen en de keuze van de uiteindelijke techniek is afhankelijk van de voorkeur en ervaring van de chirurg of interventioneel radioloog en de mogelijke complicaties (43, 59). Bij gebrek aan studies die de verschillende technieken op lange 18
termijn vergelijken, is het onmogelijk te bepalen welke techniek voor een bepaald individu met varicocoele de beste is (43, 79). De behandeling van varicocoeles blijft nog steeds een onderwerp van discussie. Het blijft onduidelijk of herstel van een varicocoele al dan niet zorgt voor een toename van het aantal spontane zwangerschappen in vergelijking met een afwachtende houding (59).
6. Hypothese Gat et al. De normale groei, functie en proliferatie van de prostaat wordt gereguleerd door androgenen, met als belangrijkste androgeen testosteron (80, 81). Ter hoogte van de prostaat wordt zoals besproken een groot deel van het testosteron omgezet naar DHT (7, 8). Tal van studies hebben aangetoond dat een hoge concentratie aan DHT in de prostaat en in het serum gepaard gaat met een verhoogd risico op BPH (14, 22, 23) . Er wordt echter geen relatie gezien tussen de serumconcentratie aan testosteron en BPH (12, 14). Integendeel, enkele studies suggereren een omgekeerd evenredig verband, waarbij relatief lage serumconcentraties aan testosteron aangetroffen werden bij patiënten met BPH (14, 24, 25). Bovendien heeft behandeling met anti-androgenen, die de serumwaarde van testosteron tot castratieniveau herleidt, weinig of geen effect op BPH. In de prostaat blijven de testosteron- en DHTconcentratie van medicamenteus gecastreerde mannen namelijk opvallend hoog en er blijft een toegenomen activatie van de AR (82).
尐с
In het ontstaansproces en de progressie van prostaatkanker is een belangrijke rol weggelegd voor de androgenen. Deze rol blijft echter nog onduidelijk. Lange tijd werd een recht evenredig verband tussen de serumconcentraties aan androgenen en het risico op prostaatkanker gesuggereerd (29). In een recente analyse, gebaseerd op 18 prospectieve studies wereldwijd, kon echter geen verband tussen beide worden aangetoond (35). Sommige studies tonen zelfs een omgekeerde relatie aan tussen de serumconcentratie aan testosteron en het risico op het ontwikkelen van prostaatkanker (36, 37, 83). Bovendien neemt de concentratie van testosteron in het bloed af met de leeftijd vanaf 70 jaar, terwijl de prevalentie van prostaatkanker toeneemt (8, 84). De rol van serumtestosteron in het ontstaan van BPH en prostaatkanker blijft bijgevolg onduidelijk. Gat et al. kwamen in 2008 en 2009 met een nieuwe hypothese betreffende de etiopathogenese van BPH en prostaatkanker. Uit hun onderzoek bleek dat bij BPH- en prostaatkankerpatiënten de eenrichtingskleppen in de VSI waren beschadigd, met als gevolg de aanwezigheid van varicocoele (85). Deze varicocoele zou volgens Gat et al. een abnormale veneuze afvloei van de testes veroorzaken, die afwijkt van zijn normale route. De onderzoekers beschrijven een vooraf onbekende route, waarbij vrij testosteron vanuit de testes via het testiculaire en prostatisch veneus systeem rechtstreeks en quasi onverdund de prostaat kan bereiken. Er wordt gesteld dat het bloed dat via deze
19
route de prostaat bereikt opmerkelijk hoge concentraties aan testosteron bevat en aan de basis zou kunnen liggen van het ontstaan van BPH en prostaatkanker (84, 85). De veneuze afvloei van de testes verloopt vanuit de plexus pampiniformis voornamelijk via de VSI (Figuur 1). Naast de VSI is er ook een bijdrage van drie andere venen: de v. deferentialis, de v. scrotalis en de v. cremasterica. Vanuit de v. deferentialis loopt het bloed via de v. vesicalis, de v. iliaca interna, de v. iliaca communis tot in de v. cava inferior. Vanuit de v. scrotalis en de v. cremasterica bereikt het bloed via de v. iliaca externa en de v. iliaca communis, de v. cava inferior. De veneuze afvloei van de prostaat verloopt via de veneuze plexus van Santorini, de blaasplexus, de v. vesicalis, de v. iliaca interna en de v. iliaca communis om zo de v. cava inferior te bereiken (2, 3). Volgens Gat et al. kan de v. deferentialis gezien worden als een connecterend vat tussen het drainagesysteem van de prostaat en dat van de testes (84, 85).
움т
K N P PP RA T VC VCI VD VIC VII VP VPP VR VS VSI VV
éénrichtingsklep nier prostaat plexus pampiniformis rechter atrium testis v. cremasterica v. cava inferior v. deferentialis v. iliaca communis v. iliaca interna vesicale plexus veneuze prostaatplexus v. renalis v. scrotalis v. spermatica interna v. vesicalis
Figuur 1: Anatomie van de veneuze afvloei van de testes en de prostaat. Figuur gebaseerd op Fig. 1 Gat Y, Gornish M, Heiblum M, Joshua S. Reversal of benign prostate hyperplasia by selective occlusion of impaired venous drainage in the male reproductive system: novel mechanism, new treatment. Andrologia. 2008 Oct;40(5):273-81. Copyrighttoestemming (Bijlage 5)
20
De VSI, die verantwoordelijk is voor het grootste deel van de veneuze afvloei van de testes, beschikt over een reeks eenrichtingskleppen. In normale omstandigheden (Figuur 2a) bevorderen deze kleppen de veneuze afvloei tegen de zwaartekracht in. In tegenstelling tot viervoeters, waar het testiculair drainagesysteem horizontaal is gepositioneerd, is de mens afhankelijk van deze kleppen voor een vlotte veneuze afvloei. Daarnaast verdelen de kleppen de VSI in 6 tot 8 aparte compartimenten, waardoor de hydrostatische druk op elke afzonderlijke klep beperkt blijft (85). De hydrostatische druk in de vene kan berekend worden via de vergelijking P = ρ x g x h (afgeleide van de principes van Newton en Pascal), waarbij ρ de vloeistofdensiteit (g/cm³), g de valversnelling (981 cm/s²) en h de verticale hoogte van de bloedkolom (cm) voorstelt. P is dus onafhankelijk van de vorm of diameter van de vene, maar enkel afhankelijk van de hoogte (86). Uit een studie van Gat et al. (85) bleek dat de gemiddelde afstand tussen twee eenrichtingskleppen in de VSI 6-8 cm bedraagt, wat overeenkomt met een gemiddelde hydrostatische druk van 4-6 mmHg op elke klep. Dit is bij benadering ook de hydrostatische druk in de drainagesystemen van de testes en de prostaat in normale omstandigheden (Figuur 2a). De kleppen in de VSI openen echter niet allen synchroon, maar worden geactiveerd door intermittente drukveranderingen afkomstig van de spieren en abdominale structuren in de omgeving. Door het feit dat sommige kleppen gesloten zijn op momenten waarop de klep erboven wel open is, is de hydrostatische druk niet gelijk op elke klep en ondervinden de lagere kleppen gemiddeld een hogere ܽ 鹰◌
druk dan de theoretisch berekende hydrostatische druk van 6 mmHg. De progressieve beschadiging van de kleppen (Figuur 2b), die met toenemende leeftijd plaatsvindt, heeft een aantal gevolgen. Het bloed wordt niet langer tegen de zwaartekracht in voortgestuwd waardoor de drainage van de testes in staande en zittende houding wordt bemoeilijkt. De VSI wordt een lange, passieve, verticale bloedkolom die zorgt voor een verhoging van de hydrostatische druk in het testiculair veneus systeem. Hoe meer kleppen er zijn aangetast, hoe hoger de ontstane druk in het systeem. Uit onderzoek van Gat et al. (85) bleek de verticale hoogte van de bloedkolom van de rechter VSI gemiddeld 35 cm en van de linker VSI gemiddeld 40 cm te zijn. Als alle kleppen in VSI incompetent zijn, neemt de hydrostatische druk in de rechter vene toe tot 27 mmHg en in de linker vene tot 32 mmHg. De hydrostatische druk in de VSI, en bijgevolg in het testiculair drainagesysteem, zal bij volledige klepbeschadiging dus zes tot acht maal toenemen (Figuur 2b) (85). Deze pathologische drukstijging veroorzaakt een aanhoudende hypoxie in de testiculaire microcirculatie, wat onder meer zorgt voor een achteruitgang van de spermatogenese (87) en uiteindelijk een daling van de testosteronproductie (88, 89).
21
ѝ
Figuur 2: Veneuze afvloei van de testes en de prostaat in normale omstandigheden (a) en bij varicocoele (b). AT a. testicularis – K éénrichtingsklep – N nier – P prostaat – PP plexus pampiniformis – RA rechter atrium – T testis – VC v. cremasterica – VCI v. cava inferior – VD v. deferentialis – VIC v. iliaca communis – VII v. iliaca interna – VP vesicale plexus – VPP veneuze prostaatplexus – VR v. renalis – VS v. scrotalis – VSI v. spermatica interna –VV v. vesicalis. De rode pijl geeft de stroomrichting van het veneuze bloed weer. Figuur gebaseerd op Fig. 1 en Fig. 2 Gat Y, Joshua S, Gornish MG. Prostate cancer: a newly discovered route for testosterone to reach the prostate : Treatment by super-selective intraprostatic androgen deprivation. Andrologia. 2009 Oct;41(5):305-15. Copyrighttoestemming (Bijlage 5)
Veneus bloed stroomt van een gebied van hogere naar een gebied van lagere hydrostatische druk. Wanneer door de klepbeschadiging de hydrostatische druk in de VSI en het testiculair veneus systeem sterk toeneemt (tot 32 mm Hg), wordt het bloed meer in de richting van de andere veneuze routes (vena deferentialis, vena scrotalis en vena cremasterica) gestuwd. Ook in deze vaten ontstaat hierdoor een verhoogde druk en dit volgens de wet van de communicerende vaten. Verandering in druk in één systeem veroorzaakt onmiddellijk een verandering in druk en in richting van de bloedstroom in een ander verbonden systeem tot een nieuw evenwicht wordt bereikt (Principe van Bernouilli) (85).
22
De v. deferentialis, één van de veneuze afvoerwegen van de testes, vormt via de v. vesicalis een verbinding tussen het testiculair drainagesysteem en het prostatisch drainagesysteem (Figuur 1). Door het feit dat er geen eenrichtingskleppen aanwezig zijn in de verbinding tussen het testiculaire en het prostatisch veneuze systeem, is connectie tussen beide systemen mogelijk wanneer de hydrostatische druk aan de testiszijde toeneemt. In normale omstandigheden bestaat zowel aan de testiszijde als aan de prostaatzijde een normale fysiologische hydrostatische druk van ongeveer 6 mmHg. Daar het veneus bloed van een gebied van hoge naar een gebied van lagere druk stroomt, komt de drainage van de testes samen met de drainage van de prostaat en lopen samen verder via de v. iliaca interna en de v. iliaca communis en bereiken zo de v. cava inferior (Figuur 2a). Bij kleplijden van de VSI bestaat aan de prostaatzijde een normale fysiologische druk, maar aan de testiszijde is de druk echter sterk toegenomen. Het testiculair veneuze bloed stroomt van een gebied van hoge druk naar een gebied van lage druk, vanuit het testiculair drainagegebied via de v. deferentialis, de v. vesicalis, de vesicale plexus en de prostaatplexus tot in de prostaat (Figuur 2b) (84, 85). Gebaseerd op de hierboven beschreven anatomie en fysiologie kwamen Gat et al. met een nieuwe hypothese rond het ontstaan van BPH en prostaatkanker. BPH zou ontstaan als gevolg van het progressief, leeftijdsgebonden falen van de eenrichtingskleppen in de VSI. Hierdoor bereikt het veneuze bloed afkomstig van de testes de prostaat rechtstreeks via de alternatieve route met een verhoogde druk en een verhoogde concentratie aan vrij testosteron, wat hypertrofie en hyperplasie ѝ
veroorzaakt. Hypertrofie van de prostaat is een snel mechanisch fenomeen en bestaat uit zwelling en vergroting van de klier. De toegenomen hydrostatische druk in het testiculaire veneuze systeem wordt via de rechtstreekse connectie doorgegeven aan de prostaat. De prostaat bestaat uit elastisch weefsel en zal vergroten als antwoord op een toegenomen veneuze tegendruk. Hoe groter de hydrostatische tegendruk, hoe uitgebreider de vergroting. Men spreekt van ‘back-pressure’. Hyperplasie van de prostaat is een langzamer biologisch proces, bestaande uit een toegenomen celproliferatie. In normale omstandigheden bereikt het vrije testosteron de prostaat via de a. prostatica, nadat het sterk verdund is en grotendeels gebonden aan SHBG. Wanneer door kleplijden het testiculaire bloed, met veel hogere vrije testosteronconcentraties, de prostaat via de rechtstreekse connectie kan bereiken, ontstaat hyperplasie. Men spreekt van ‘back-flow’(85). Ook prostaatkanker zou ontstaan als gevolg van het progressief, leeftijdsgebonden falen van de eenrichtingskleppen in de VSI waardoor het veneuze bloed afkomstig van de testes de prostaat rechtstreeks via de alternatieve route bereikt met een verhoogde concentratie aan vrij testosteron. Deze hoge testosteronconcentratie zorgt voor een versnelde en ongecontroleerde proliferatie van prostaatcellen, wat de kans op het ontstaan van mutaties en bijgevolg prostaatkanker verhoogt (84).
23
7. Onderzoeksvraag en bijdrage van de studenten Gat et al. stellen dat BPH en prostaatkanker veroorzaakt worden door varicocoele. In deze studie wordt nagegaan of er een epidemiologische associatie bestaat tussen de aanwezigheid van varicocoele en het hebben van benigne prostaatvergroting (BPV) of prostaatkanker. Deze studie is uniek en bestaat uit een case control onderzoek. Het voorkomen van een varicocoele wordt vergeleken tussen cases (mannen met BPV of prostaatkanker) en controles (mannen zonder BPV of prostaatkanker). Op die manier wordt nagegaan of de aanwezigheid van een varicocoele een risicofactor is voor het hebben van BPV of prostaatkanker De studenten waren betrokken bij het volledige onderzoek: screening van patiënten, ingeven en verwerken van gegevens in een database en statistische analyse.
ꈐ◌ܽ
24
III. Materialen en Methoden
1. Literatuuronderzoek Voor het schrijven van de inleiding, het beter kunnen plaatsen van de onderzoeksvraag en het schrijven van de discussie werd een literatuuronderzoek verricht. Hiervoor werd voornamelijk de databank PubMed gebruikt en werden volgende zoektermen of een combinatie van volgende termen gehanteerd om relevante artikels op te sporen: “McNeal prostate”, “benigne prostatic hyperplasia”, “prostate cancer”, “risk factor”, “epidemiology”, “prevalence”, “pathogenesis”, “life style”, “androgens”, “testosterone”, “diagnosis”, “classification”, “management”, “treatment”, “Gleason”, “androgen receptor”, “mutation”, “varicocele”, “subclinical varicocele”, “adolescent”, “male infertility”. Op basis van de titel en het abstract van de artikels werd er voor gekozen het volledig werk te lezen en vervolgens de eventuele relevantie voor deze scriptie ervan te beoordelen. Daarnaast werd informatie gehaald uit enkele boeken zoals Smith’s General Urology, Campbell-Walsh Urology en Wheater's Functional Histology. Uit de referentielijst van de gelezen artikels en boeken werden ook relevante artikels gevonden. Voor de beschrijving van de diagnose en behandeling van BPH, prostaatkanker en varicocoele werd gebruik gemaakt van de richtlijnen van de European Association of Urology (http://www.uroweb.org) en de American Urological Association (http://www.auanet.org). Voor cijfers omtrent de prevalentie en incidentie van prostaatkanker in België werden statistieken van de Stichting Kankerregister geraadpleegd (http://www.kankerregister.org).
2. Interventioneel onderzoek 2.1. Gegevensverzameling Het onderzoeksproject werd in maart 2010 voorgelegd en goedgekeurd door het Ethisch Comité van het UZ Gent. De aanvragen hiervoor gebeurden door de begeleider, Dr. Decaestecker. Alle onderzoeken werden uitgevoerd onder directe supervisie van de begeleider. Van september 2010 tot en met juli 2011 werden gedurende een of meerdere dagen per week patiënten onderzocht op de polikliniek urologie. Daarbij werd aan alle mannen tussen de leeftijd van 50 en 80 jaar toestemming gevraagd voor deelname aan dit wetenschappelijk onderzoek en een informed consent werd ondertekend. Bijlage 1 toont het screeningsformulier met een overzicht van de onderzochte en bevraagde parameters. Elke instemmende patiënt werd onderzocht op de aanwezigheid van varicocoele. De patiënt werd gevraagd vijf minuten met ontbloot onderlichaam rechtop te staan. In 25
rechtopstaande positie werd door middel van palpatie voor en tijdens Valsalvamanoeuvre een varicocoele opgespoord en een graad toegekend (graad I: enkel te voelen bij Valsalvamanoeuvre; graad II: te voelen zonder Valsalvamanoeuvre; graad III: te zien zonder Valsavamanoeuvre). Vervolgens werd de aanwezigheid van varicocoele nagegaan met behulp van contactthermografie (Varicoscreen®, FertiPro, Beernem, België) (Bijlage 2). De omgevingstemperatuur bedroeg 21-25°C. In deze omstandigheden is bij een normale man de temperatuur van de scrotumhuid symmetrisch en niet hoger dan 33,5°C, wat overeenkomt met de kleuren bruin (31,3°C), rood (32,0°C) of groen (32,8°C) op Varicoscreen®. Wanneer de kleuren violet (33,6°C), blauw (34,5°C) of donkerpaars (35,3°C) aanwezig waren, werd de test als positief beschouwd. Varicocoele graad 0 werd toegekend indien enkel contactthermografie positief was. Het testisvolume werd geschat (ml) met gebruik van een orchidometer van Prader (1-25 ml). Lengte (m) en gewicht (kg) werden nagevraagd en de patiënt werd gevraagd een International Prostate Symptom Score-vragenlijst (IPSS), gevalideerd in het Nederlands, in te vullen. De score varieert tussen 0-35 en er is een bijkomende 6-puntenschaal om de levenskwaliteit te beoordelen (Bijlage 3). Op deze manier werden gedurende de volledige screeningsperiode 257 mannen onderzocht. Alle gegevens van de patiënten werden ingegeven in een SPSS-database. Voor elke patiënt werd de begeleidende onderzoeker of het Elektronisch Patiëntendossier (EPD) geraadpleegd. Daarbij werd PSA-waarde (ng/ml), prostaatvolume (ml) en pathologie (prostaatkanker, BPV of controle) genoteerd. Prostaatvolume werd geschat door de begeleidende onderzoeker door middel van transrectale echografie met gebruik van de ellipsoïdformule (breedte x hoogte x lengte x 0,523). Bij patiënten waarbij geen transrectale echografie gebeurde, werd het prostaatvolume geschat met dezelfde formule op een recent CT- of MRI-beeld van het kleine bekken. Op MRI gebeurt deze meting standaard door de radioloog, op CT werd ze uitgevoerd door de begeleider.
2.2. Opstellen van de database: variabelen en exclusiecriteria Voor elke patiënt werden volgende variabelen ingevoerd in de database: identificatienummer, geboortedatum, datum van screening, pathologie (controle, grijze zone, BPV of prostaatkanker), lengte (m), gewicht (kg), PSA (ng/ml), prostaatvolume (ml), testisvolume (ml), klinische varicocoele (links en rechts; aan- of afwezig), resultaat van contactthermografie (links en rechts; positief of negatief), varicocoelegraad (links en rechts; 0 tot III), bilaterale varicocoele (aan- of afwezig), een varicocoele (aan- of afwezig) en IPSS-score (0 tot 35). Volgende exclusiecriteria werden gehanteerd: vroegere varicocoelecorrectie, liesbreukherstel, retroperitoneale en pelviene chirurgie (nefrectomie, colorectale chirurgie, cystectomie, prostatectomie of lymfadenectomie), orchidectomie, vasectomie, para- en tetraplegie. Gegevens omtrent de voorgeschiedenis van de patiënt werden opnieuw bekomen door het inkijken van het EPD. Daarnaast werd beslist de patiënten die gescreend werden op dagen met tropische temperaturen te excluderen, 26
gezien de mogelijke verstoring van de resultaten van contactthermografie. Ook de gegevens van patiënten waarvan het prostaatvolume niet gekend was, werden niet opgenomen in de statische verwerking.
2.3. Gegevensverwerking Binnen deze studie kan niet gesproken worden over benigne prostaat hyperplasie (BPH). BPH is een diagnose die slechts kan gesteld worden na histologische bevestiging op prostaatbiopsie. In plaats hiervan zal de term benigne prostaatvergroting (BPV) worden gebruikt, aangezien bij de onderzoekspopulatie enkel volumemeting van de prostaat ter beschikking was. BPV werd gedefinieerd als een prostaatvolume ≥ 40 ml en de afwezigheid van prostaatkanker. Patiënten met een prostaatvolume ≤ 30 ml zonder prostaatkanker werden beschouwd als controlegroep. Alle patiënten zonder prostaatkanker met een prostaatvolume > 30 ml en < 40 ml werden beschouwd als een aparte groep, die verder zal vermeld worden als ‘grijze zone’. Een patiënt werd ingedeeld in de prostaatkankergroep na diagnose via prostaatbiopsie. Zo worden binnen de variabele ‘pathologie’ in de database vier groepen onderscheiden: controle, grijze zone, BPV en prostaatkanker. Voor elke patiënt werd de BMI (kg/m2) berekend vanuit het gewicht (kg) en de lengte (m) (BMI = gewicht/lengte²). De leeftijd (j) van de patiënt werd bepaald aan de hand van de geboortedatum en de 蠐ў
datum van screening. Bij het onderzoek wordt een onderscheid gemaakt tussen een klinische varicocoele, een subklinische varicocoele en geen varicocoele. Binnen een patiënt zijn bijgevolg volgende combinaties mogelijk:
1.
Geen varicocoele
Geen varicocoele
2.
Geen varicocoele
Klinische varicocoele
3.
Geen varicocoele
Subklinische varicocoele
4.
Klinische varicocoele
Klinische varicocoele
5.
Klinische varicocoele
Subklinische varicocoele
6.
Subklinische varicocoele
Subklinische varicocoele
Tabel 1: Mogelijke varicocoelecombinaties binnen een patiënt
27
De patiënten werden ingedeeld in subpopulaties naargelang de aan- of afwezigheid van een bepaalde vorm van varicocoele aan de hand van Tabel 1. De subpopulatie ‘een varicocoele aanwezig’ omvat alle patiënten bij wie unilateraal of bilateraal een klinische en/of subklinische varicocoele kon worden aangetoond (combinaties 2 tot en met 6). De subpopulatie ‘een varicocoele afwezig’ omvat de patiënten met bilateraal afwezigheid van varicocoele (combinatie 1). Wanneer een varicocoele aanwezig is, kan deze zowel klinisch als subklinisch zijn. Op die manier bekomt men enerzijds de subpopulaties ‘een klinische varicocoele aanwezig’ (combinaties 2, 4 en 5) en ‘een klinische varicocoele afwezig’ (combinaties 1, 3 en 6). Anderzijds bekomt men de subpopulaties ‘een subklinische varicocoele aanwezig’ (combinaties 3, 5 en 6) en ‘een subklinische varicocoele afwezig’ (combinatie 1). De combinaties 2 en 4 mogen niet tot deze laatste subpopulatie gerekend worden. Ondanks de afwezigheid van een subklinische varicocoele, kon bij deze patiënten namelijk wel een klinische varicocoele worden vastgesteld. Tot slot kunnen een aantal van deze patiënten ingedeeld worden in de subpopulatie ‘bilaterale varicocoele aanwezig’ indien bilateraal een subklinische en/of klinische werd aangetoond (combinaties 4, 5 en 6). De subpopulatie ‘bilaterale varicocoele afwezig’ omvat de combinaties 1, 2 en 3. In de totale onderzoekspopulatie werden binnen alle varicocoelegroepen verschillen in de volgende karakteristieken nagegaan: leeftijd, BMI, PSA-waarde, prostaatvolume en IPSS-score. Daarbij werd gebruik gemaakt van de Mann-Whitney U-test (90). 硠◌ܻ
Bij verdere analyse zullen telkens subpopulaties van de totale onderzoekspopulatie worden bekeken. Daarbij wordt de volgende onderverdeling gehanteerd: ‘een varicocoele’, ‘een klinische varicocoele’, ‘een subklinische varicocoele’ en ‘bilaterale varicocoele’. Bij elke subpopulatie worden twee steekproeven genomen: patiënten met een prostaataandoening (BPV of prostaatkanker) en controles. Op die manier wordt telkens een 2 x 2 tabel bekomen, waarbij binnen elke steekproef de aan- of afwezigheid van een type varicocoele (afhankelijk van de subpopulatie) wordt nagegaan (Tabel 2). Om een significant verschil in de prevalentie van een prostaataandoening tussen patiënten met en zonder varicocoele te berekenen, wordt gebruik gemaakt van de chi-kwadraattest. (90). Daarbij wordt α = 0,05 als significantieniveau gekozen. De nulhypothese in dit onderzoek omvat: “De prevalentie van BPV of prostaatkanker verschilt niet tussen patiënten met varicocoele en patiënten zonder varicocoele” of anders gezegd “Er bestaat geen associatie tussen varicocoele en BPV of prostaatkanker”. Indien deze nulhypothese kan worden verworpen (bij P ≤ 0,05), zal de alternatieve hypothese “De prevalentie van BPV of prostaatkanker is significant hoger bij patiënten met varicocoele dan bij patiënten zonder varicocoele” of anders gezegd “Er bestaat een associatie tussen varicocoele en BPV of prostaatkanker” worden aanvaard. Voor iedere 2 x 2 tabel wordt daarnaast de odds ratio berekend. Dit is een effectmaat voor het schatten van het risico op het hebben van een prostaataandoening indien het onderzochte type varicocoele aanwezig is.
28
Controle Varicocoele afwezig
Prostaataandoening
TOTAAL
Aantal %
Varicocoele aanwezig
Aantal %
TOTAAL Tabel 2: Varicocoele – prostaataandoening: Voorbeeld 2 x 2 tabel
Om mogelijke beïnvloedende factoren op de relatie tussen varicocoele en prostaataandoeningen na te gaan, werd een meervoudige logistische regressie uitgevoerd. De leeftijd en de BMI werden opgenomen in de logistische regressie.
莀ў
29
IV. Resultaten
1. Beschrijving van de onderzoekspopulatie 1.1. Populatiekarakteristieken (Tabel 3) Gedurende het onderzoek werden in totaal 257 patiënten gescreend. Na correctie voor exclusiecriteria en missende variabelen werden uiteindelijk 190 mannen opgenomen in de database voor analyse. Uit tabel 3 kan afgeleid worden dat bij 136 (71,6%) patiënten een varicocoele aanwezig bleek te zijn. Daarvan kwam bij 39 (20,5%) mannen een klinische varicocoele voor, bij 111 (58,4%) een subklinische. Bilaterale varicocoele (klinisch en/of subklinisch) werd vastgesteld bij 107 (56,3%) patiënten, wat overeenkomt met 78,7% van de patiënten die een varicocoele vertonen. Leeftijd en BMI zijn niet significant verschillend tussen de verschillende subpopulaties. De PSA-waarde is significant hoger, of er is tenminste een duidelijke trend, indien een varicocoele aanwezig is. Het prostaatvolume is significant groter indien een varicocoele aanwezig is en dit binnen alle subpopulaties. Wat betreft IPSS-score kon geen verschil vastgesteld worden tussen de aan- of afwezigheid van varicocoele. ꈐ◌ܽ
Een
Een klinische
Een subklinische
Bilaterale
varicocoele
varicocoele
varicocoele
varicocoele
Afwezig Aanwezig Afwezig Aanwezig Afwezig Aanwezig Afwezig
Aanwezig
Aantal
54
136
151
39
56
111
83
107
Leeftijd (j)
66
66
66
66
66
66
65
66
27,33
26,79
26,98
26,72
27,27
26,67
26,94
26,93
PSA-waarde (ng/ml)
3,54
9,59**
6,67
12,30
4,21
7,90**
5,36
9,82
Prostaatvolume (ml)
37
52**
45
60*
37
49**
41
53**
Tabel 9 3: Populatiekarakteristieken 8 9 8
8
7
9
BMI (kg/m²)
IPSS-score
8
* P ≤ 0,01 ** P ≤ 0,001
30
1.2. Vergelijking varicocoele links en rechts (Tabel 4) Binnen de totale onderzoekspopulatie van 190 mannen werd bij 129 patiënten (67,9%) aan de linkerzijde een varicocoele vastgesteld. Er kan vastgesteld worden dat in de totale onderzoekspopulatie 38 patiënten (20,0%) links een klinische varicocoele hebben en 91 (47,9%) links een subklinische varicocoele hebben. Bij 114 van de 190 mannen (60,0%) werd aan de rechterzijde een varicocoele aangetoond. Van de totale onderzoekspopulatie hebben 24 patiënten (12,6%) rechts een klinische varicocoele, 90 patiënten (47,4%) hebben rechts een subklinische varicocoele. Slechts 7 personen (3,7%) vertonen een unilaterale varicocoele rechts, waarvan 6 subklinisch en 1 klinisch. 22 personen (11,6%) hebben enkel aan de linkerzijde een varicocoele, waarvan 21 subklinisch en 1 klinisch.
Varicocoele links Klinisch
Subklinisch
TOTAAL
Varicocoele rechts
Aantal
38
24
%
20
12,6
Aantal
91
90
%
47,9
47,4
Aantal
129
114
%
67,9
60,0
Tabel 4: Vergelijking varicocoele links en rechts
1.3. Pathologie binnen de subpopulaties Binnen elke subpopulatie werd gekeken naar het voorkomen van de verschillende pathologieën (Tabel 5). Elke subpopulatie waar een bepaalde vorm van varicocoele afwezig is, bevat een hoger percentage controlepatiënten in vergelijking met de subpopulaties van mannen met varicocoele. Omgekeerd kan gesteld worden dat indien varicocoele aanwezig is, de percentages BPV- en prostaatkankerpatiënten hoger liggen in vergelijking met de subpopulaties van mannen zonder varicocoele. Als enige uitzondering hierop ziet men dat prostaatkanker evenveel voorkomt in de subpopulaties ‘een klinische varicocoele afwezig’ en ‘een klinische varicocoele aanwezig’. Bij verdere analyse zal binnen de verschillende varicocoelegroepen enerzijds BPV vergeleken worden met de controlegroep en anderzijds prostaatkanker met de controlegroep om een statistisch significant verschil aan te tonen.
31
Een
Een klinische
Een subklinische
Bilaterale
varicocoele
varicocoele
varicocoele
varicocoele
Afwezig Aanwezig Afwezig Aanwezig Afwezig Aanwezig Afwezig Aanwezig Controle
ProstaatCA
BPV
Grijze zone
TOTAAL
28
21
46
3
28
19
34
15
(51,9%)
(15,4%)
(30,5%)
(7,7%)
(50,0%)
(17,1%)
(41,0%)
(14,0%)
9
41
40
10
10
33
20
30
(16,7%)
(30,1%)
(26,5%)
(25,6%)
(17,9%)
(29,7%)
(24,1%)
(28,0%)
17
63
57
23
17
50
25
55
(31,5%)
(46,3%)
(37,7%)
(59,0%)
(30,4%)
(45,0%)
(30,1%)
(51,4%)
0
11
8
3
1
9
4
7
(0,0%)
(8,1%)
(5,3%)
(7,7%)
(1,8%)
(8,1%)
(4,8%)
(6,5%)
54
136
151
39
56
111
83
107
Tabel 5: Indeling volgens pathologie binnen de verschillende varicocoelegroepen
2. Varicocoele als risicofactor voor BPV 莀ў
Bij verdere analyse zullen telkens deelpopulaties van de totale onderzoekspopulatie worden bekeken. Achtereenvolgens zal het voorkomen van BPV nagegaan worden binnen de groepen ‘varicocoele aanwezig’ en ‘varicocoele afwezig’. Daarbij wordt de volgende onderverdeling gehanteerd: ‘een varicocoele’, ‘een klinische varicocoele’, ‘een subklinische varicocoele’ en ‘bilaterale varicocoele’. Er zal getracht worden om de rol van varicocoele als risicofactor voor BPV aan te tonen.
2.1. Een varicocoele Wanneer binnen de subpopulaties ‘een varicocoele aanwezig’ en ‘een varicocoele afwezig’ enkel de BPV-patiënten met de controles worden vergeleken, kunnen 129 mannen worden weerhouden (Tabel 6). Bij 84 patiënten werd een varicocoele vastgesteld. Van deze 84 patiënten bleken er 63 (75,0%) tot de BPV-groep te behoren en 21 (25,0%) tot de controlegroep. Bij 45 patiënten kon geen varicocoele worden gediagnosticeerd. 17 patiënten (37,8%) daarvan bleken tot de BPV-groep te behoren en 28 (62,2%) tot de controlegroep (Tabel 6, Grafiek 1). De prevalentie van BPV in de subpopulatie met een varicocoele (75,0%) is significant hoger dan in de subpopulatie zonder een varicocoele (37,8%) (P < 0,001 ; OR = 4,941 met een 95%
betrouwbaarheidsinterval (95% B.I.) [2,267 ; 10,770]). 32
Controle Een varicocoele afwezig
Aantal %
Een varicocoele aanwezig
Aantal % Aantal
TOTAAL
%
BPV
TOTAAL
28
17
45
62,2
37,8
100,0
21
63
84
25,0
75,0*
100,0
49
80
129
38,0
62,0
100,0
Tabel 6: Een varicocoele – BPV: 2 x 2 tabel * P < 0,001 OR = 4,941
*
* P < 0,001 OR = 4,941
Grafiek 1: Een varicocoele - BPV: Staafdiagram
Om de mogelijke invloed van leeftijd en BMI op de relatie tussen een varicocoele en BPV na te gaan, werd een meervoudige logistische regressie uitgevoerd (Tabel 7). Leeftijd blijkt significant gerelateerd te zijn met het voorkomen van BPV (P = 0,010; OR = 1,078). Voor de rol van BMI kon geen significantie worden aangetoond (P = 0,999). Na correctie voor BMI en leeftijd blijft de relatie tussen een varicocoele en BPV statistisch significant (P = 0,002). Een patiënt met een varicocoele blijkt een verhoogd risico te vertonen op BPV met een OR = 4,455 ( 95% B.I. [1,768 ; 11,224]).
33
95% B.I. P-waarde
OR
Bovengrens
Ondergrens
BMI
0,999
1,000
0,896
1,116
Leeftijd
0,010
1,078
1,018
1,142
Een varicocoele
0,002
4,455
1,768
11,224
Tabel 7: Een varicocoele – BPV: Meervoudige logistische regressie
2.2. Een klinische varicocoele Wanneer men enkel de BPV- en controlepatiënten in de subpopulaties ‘een klinische varicocoele aanwezig’ en ‘een klinische varicocoele afwezig’ weerhoudt, bekomt men opnieuw 129 mannen (Tabel 8). Bij 26 mannen kon een varicocoele klinisch worden gepalpeerd. Van deze 26 mannen bleek 88,5% tot de BPV-groep te behoren en 11,5% tot de controlegroep. Bij 103 patiënten kon geen klinische varicocoele worden gediagnosticeerd. 55,3% hiervan kon bij de BPV-groep worden ingedeeld en 44,7% bij de controlegroep (Tabel 8, Grafiek 2). 莀ў De prevalentie van BPV in de subpopulatie met een klinische varicocoele (88,5%) is significant hoger
dan in de subpopulatie zonder een klinische varicocoele (55,3%) (P = 0,002 ; OR = 6,187 met een
95% B.I. [1,748 ; 21,906]).
Controle Een klinische varicocoele afwezig
Aantal %
Een klinische varicocoele aanwezig
Aantal %
TOTAAL
Aantal %
BPV
TOTAAL
46
57
103
44,7
55,3
100,0
3
23
26
11,5
88,5*
100,0
49
80
129
38,0
62,0
100,0
Tabel 8: Een klinische varicocoele – BPV: 2 x 2 tabel
* P = 0,002 OR = 6,187
34
*
* P = 0,002 OR = 6,187
Grafiek 2: Een klinische varicocoele – BPV: Staafdiagram
Uit de meervoudige logistische regressie (Tabel 9) blijkt ook hier leeftijd significant gerelateerd te zijn met het voorkomen van BPV (P = 0,009; OR = 1,077). Voor de rol van BMI kon geen significantie worden aangetoond (P = 0,951). Na correctie voor BMI en leeftijd 莀ў blijft de relatie tussen BPV en een klinische varicocoele statistisch significant (P = 0,039). Een patiënt met een klinische varicocoele blijkt een verhoogd risico te vertonen op BPV met een OR = 4,062 ( 95% B.I. [1,076 ; 15,329]).
95% B.I. P-waarde
OR
Bovengrens
Ondergrens
BMI
0,951
0,997
0,896
1,109
Leeftijd
0,009
1,077
1,019
1,137
Een klinische varicocoele
0,039
4,062
1,076
15,329
Tabel 9: Een klinische varicocoele – BPV: Meervoudige logistische regressie
35
2.3. Een subklinische varicocoele Naar analogie worden binnen de subpopulaties ‘een subklinische varicocoele aanwezig’ en ‘een subklinische varicocoele afwezig’ de BPV-patiënten en de controles weerhouden, wat overeenkomt met 114 mannen (Tabel 10). Dit aantal is kleiner dan in de vorige twee onderzoeksgroepen aangezien alle patiënten met de combinatie geen varicocoele en een klinische varicocoele (combinatie 2, Tabel 1) en de patiënten met een bilaterale klinische varicocoele (combinatie 4), niet meer behoren tot deze onderzoeksgroep. Binnen de resterende groep kon bij 69 mannen een subklinische varicocoele worden vastgesteld met behulp van contactthermografie. Daarvan bleek 72,5% aan BPV te lijden. 27,5% bleek daarentegen tot de controlegroep te behoren. Bij 45 mannen kon echter geen varicocoele worden gedetecteerd. Van hen behoorde 37,8% tot de BPV-groep en 62,2% tot de controlegroep (Tabel 10, Grafiek 3). De prevalentie van BPV in de subpopulatie met een subklinische varicocoele (72,5%) is significant hoger is dan in de subpopulatie zonder een subklinische varicocoele (37,8%) (P < 0,001 ; OR = 4,334
met een 95% B.I. [1,945 ; 9,659]).
莀ў
Een subklinische varicocoele afwezig
Aantal %
Een subklinische varicocoele aanwezig Aantal % TOTAAL
Aantal %
Controle
BPV
TOTAAL
28
17
45
62,2
37,8
100,0
19
50
69
27,5
72,5*
100,0
47
67
114
41,2
58,8
100,0
Tabel 10: Een subklinische varicocoele – BPV: 2 x 2 tabel
* P < 0,001 OR = 4,334
36
*
* P < 0,001 OR = 4,334
Grafiek 3: Een subklinische varicocoele – BPV: Staafdiagram Meervoudige logistische regressie (Tabel 11) toont opnieuw statistische significantie voor wat betreft leeftijd (P = 0,035; OR = 1,064). Voor BMI kon geen verband met BPV worden aangetoond
(P = 0,922). De relatie tussen een subklinische varicocoele en BPV blijft statistisch significant (P = 0,002), ook na correctie voor leeftijd en BMI. Het risico op BPV blijkt verhoogd te zijn bij patiënten met een subklinische varicocoele en dit met een OR = 4,249 ( 95% B.I. [1,664 ; 10,849]). 95% B.I. P-waarde
OR
Bovengrens
Ondergrens
BMI
0,922
0,994
0,889
1,113
Leeftijd
0,035
1,064
1,005
1,128
Een subklinische varicocoele
0,002
4,249
1,664
10,849
Tabel 11: Een subklinische varicocoele – BPV: Meervoudige logistische regressie
2.4. Bilaterale varicocoele Ook hier werden binnen de subpopulaties ‘bilaterale varicocoele aanwezig’ en ‘bilaterale varicocoele afwezig’ enkel de patiënten behorend tot de BPV-groep en controlegroep weerhouden. Op die manier bekomt men 129 patiënten (Tabel 12).
37
Uit tabel 12 kan afgeleid worden dat bij 70 mannen bilateraal een varicocoele aanwezig was. Slechts 21,4% van deze patiënten bleek tot de controlegroep te behoren. De overige 78,6% bleek aan BPV te lijden. Van de resterende 59 mannen zonder bilaterale varicocoele kon 42,4% ingedeeld worden bij de BPV-groep en 57,6% bij de controlegroep (Tabel 12, Grafiek 4). De prevalentie van BPV in de subpopulatie met een bilaterale varicocoele (78,6%) is significant hoger dan in de subpopulatie zonder een bilaterale varicocoele (42,4%) (P < 0,001 ; OR = 4,987 met een
95% B.I. [2,309 ; 10,768]).
Controle Bilaterale varicocoele afwezig
Aantal %
Bilaterale varicocoele aanwezig
Aantal %
TOTAAL
Aantal %
BPV
TOTAAL
34
25
59
57,6
42,4
100,0
15
55
70
21,4
78,6*
100,0
49
80
129
38,0
62,0
100,0
Tabel 12: Bilaterale varicocoele – BPV: 2 x 2 tabel * P < 0,001
莀ў
OR = 4,987
*
* P < 0,001 OR = 4,987
Grafiek 4: Bilaterale varicocoele – BPV: Staafdiagram
38
Uit tabel 13 blijkt dat het voorkomen van BPV statistisch significant gerelateerd is met de leeftijd (P = 0,016; OR = 1,074), maar niet met BMI (P = 0,983). De gecorrigeerde P-waarde voor de relatie tussen bilaterale varicocoele en BPV is 0,001. Een patiënt met bilaterale varicocoele blijkt een hoger risico te hebben op BPV met een OR = 4,702 ( 95% B.I. [1,913 ; 11,560]). 95% B.I. P-waarde
OR
Bovengrens
Ondergrens
BMI
0,983
0,999
0,894
1,115
Leeftijd
0,016
1,074
1,014
1,137
Bilaterale varicocoele
0,001
4,702
1,913
11,560
Tabel 13: Bilaterale varicocoele – BPV: Meervoudige logistische regressie
2.5. Conclusie BPV (Tabel 14) De aanwezigheid van een varicocoele, zowel klinisch als subklinisch, is een risicofactor voor het hebben van BPV, ook na meervoudige logistische regressie. Indien een varicocoele aanwezig is, is het risico op BPV hoger dan indien varicocoele afwezig is en dit met een OR tussen 4 en 5. 莀ў
Een
Een klinische
Een subklinische
Bilaterale
varicocoele
varicocoele
varicocoele
varicocoele
P-waarde*
0,002
0,039
0,002
0,001
Odds ratio*
4,455
4,062
4,249
4,702
[1,768 ; 11,224]
[1,076 ; 15,329]
[1,664 ; 10,849]
[1,913 ; 11,560]
95% B.I.
Tabel 14: Conclusietabel BPV *P-waarde en odds ratio na logistische regressie voor leeftijd en BMI
39
3. Varicocoele als risicofactor voor prostaatkanker Op volledig analoge manier zal het voorkomen van prostaatkanker worden onderzocht.
3.1. Een varicocoele (Tabel 15, Grafiek 5) De prevalentie van prostaatkanker in de subpopulatie met een varicocoele (66,1%) is significant hoger dan in de subpopulatie zonder een varicocoele (24,3%) (P < 0,001 ; OR = 6,074 met een 95% B.I.
[2,428 ; 15,194]). Controle Een varicocoele afwezig
Aantal %
Een varicocoele aanwezig
Aantal %
TOTAAL
Aantal %
ProstaatCA TOTAAL
28
9
37
75,7
24,3
100,0
21
41
62
33,9
66,1*
100,0
49
50
99
49,5
50,5
100,0
Tabel 15: Een varicocoele – prostaatkanker: 2 x 2 tabel * P < 0,001 OR = 6,074
莀ў
*
* P < 0,001 OR = 6,074
Grafiek 5: Een varicocoele – prostaatkanker: Staafdiagram
40
Ook na meervoudige logistische regressie (Tabel 16), blijft prostaatkanker significant vaker voorkomen bij patiënten met een varicocoele (P = 0,001 ; OR = 6,426 met een 95% B.I. [2,155 ;
19,162]). 95% B.I. P-waarde
OR
Bovengrens
Ondergrens
BMI
0,486
0,961
0,858
1,076
Leeftijd
0,020
1,086
1,013
1,164
Een varicocoele
0,001
6,426
2,155
19,162
Tabel 16: Een varicocoele – prostaatkanker: Meervoudige logistische regressie
3.2. Een klinische varicocoele (Tabel 17, Grafiek 6) De prevalentie van prostaatkanker in de subpopulatie met een klinische varicocoele (76,9%) is significant hoger dan in de subpopulatie zonder een klinische varicocoele (46,5%) (P = 0,041 ; OR =
3,833 met een 95% B.I. [0,986 ; 14,906]).
莀ў
Controle Een klinische varicocoele afwezig
Aantal %
Een klinische varicocoele aanwezig
Aantal %
TOTAAL
Aantal %
ProstaatCA TOTAAL
46
40
86
53,5
46,5
100,0
3
10
13
23,1
76,9*
100,0
49
50
99
49,5
50,5
100,0
Tabel 17: Een klinische varicocoele – prostaatkanker: 2 x 2 tabel
* P = 0,041
41
*
* P = 0,041
Grafiek 6: Een klinische varicocoele – prostaatkanker: Staafdiagram
Na correctie voor leeftijd en BMI via de meervoudige logistische regressie (Tabel 18) kon geen statistisch significant verband meer worden aangetoond tussen een klinische varicocoele en 莀ў
prostaatkanker (P = 0,244 ; OR = 2,353 met een 95% B.I. [0,558 ; 9,932]). 95% B.I. P-waarde
OR
Bovengrens
Ondergrens
BMI
0,366
0,953
0,858
1,058
Leeftijd
0,038
1,066
1,003
1,133
Een klinische varicocoele
0,244
2,353
0,558
9,932
Tabel 18: Een klinische varicocoele – prostaatkanker: Meervoudige logistische regressie
3.3. Een subklinische varicocoele (Tabel 19, Grafiek 7) De prevalentie van prostaatkanker in de subpopulatie met een subklinische varicocoele (63,5%) is significant hoger dan in de subpopulatie zonder een subklinische varicocoele (26,3%) (P < 0,001 ; OR
= 4,863 met een 95% B.I. [1,945 ; 12,160]).
42
Controle Een subklinische varicocoele afwezig
Aantal %
Een subklinische varicocoele aanwezig Aantal % TOTAAL
Aantal %
ProstaatCA TOTAAL
28
10
38
73,7
26,3
100,0
19
33
52
36,5
63,5*
100,0
47
43
90
52,2
47,8
100,0
Tabel 19: Een subklinische varicocoele – prostaatkanker: 2 x 2 tabel * P < 0,001 OR = 4,863
*
* P < 0,001 OR = 4,863
Grafiek 7: Een subklinische varicocoele – prostaatkanker: Staafdiagram Na correctie voor leeftijd en BMI toont de meervoudige logistische regressie (Tabel 20) nog steeds een significant verband tussen een subklinische varicocoele en prostaatkanker (P = 0,003 : OR = 5,132 met een 95% B.I. [1,742 ; 15,118]). 95% B.I. P-waarde
OR
Bovengrens
Ondergrens
BMI
0,390
0,951
0,849
1,066
Leeftijd
0,042
1,074
1,002
1,150
Een subklinische varicocoele
0,003
5,132
1,742
15,118
Tabel 20: Een subklinische varicocoele – prostaatkanker: Meervoudige logistische regressie 43
3.4. Bilaterale varicocoele (Tabel 21, Grafiek 8) De prevalentie van prostaatkanker in de subpopulatie met bilaterale varicocoele (66,7%) is significant hoger dan in de subpopulatie zonder bilaterale varicocoele (37,0%) (P = 0,003 ; OR = 3,400 met een
95% B.I. [1,482 ; 7,799]). Controle Bilaterale varicocoele afwezig
Aantal %
Bilaterale varicocoele aanwezig
Aantal %
TOTAAL
Aantal %
ProstaatCA TOTAAL
34
20
54
63,0
37,0
100,0
15
30
45
33,3
66,7*
100,0
49
50
99
49,5
50,5
100,0
Tabel 21: Bilaterale varicocoele – prostaatkanker: 2 x 2 tabel * P = 0,003 OR = 3,400
莀ў
*
* P = 0,003 OR = 3,400
Grafiek 8: Bilaterale varicocoele – prostaatkanker: Staafdiagram Tabel 22 toont aan dat na correctie voor leeftijd en BMI een statistisch significante relatie blijft bestaan tussen bilaterale varicocoele en prostaatkanker (P = 0,013 ; OR = 3,445 met een 95% B.I.
[1,297 ; 9,145]).
44
95% B.I. P-waarde
OR
Bovengrens
Ondergrens
BMI
0,381
0,953
0,855
1,062
Leeftijd
0,020
1,080
1,012
1,152
Bilaterale varicocoele
0,013
3,445
1,297
9,145
Tabel 22: Bilaterale varicocoele – prostaatkanker: Logistische regressie
3.5. Conclusie prostaatkanker (Tabel 23) De aanwezigheid van een varicocoele is een risicofactor voor het hebben van prostaatkanker, ook na meervoudige logistische regressie. Deze relatie kan echter niet aangetoond worden voor een klinische varicocoele. Indien een varicocoele aanwezig is, bestaat er een verhoogd risico op prostaatkanker met een OR = 3,5-6,5.
Een
Een klinische
varicocoele
莀ў
varicocoele
Een subklinische
Bilaterale
varicocoele
varicocoele
P-waarde*
0,001
0,244
0,003
0,013
Odds Ratio*
6,426
2,353
5,132
3,445
[2,155 ; 19,162]
[0,558 ; 9,932]
[1,742 ; 15,118]
[1,297 ; 9,145]
95% B.I.
Tabel 23: Conclusietabel prostaatkanker *P-waarde en odds ratio na logistische regressie voor leeftijd en BMI
45
V. Discussie
Deze uitgevoerde studie werd nooit eerder verricht en bestaat uit een case control onderzoek. Het voorkomen van een varicocoele werd vergeleken tussen cases (mannen met BPV of prostaatkanker) en controles (mannen zonder BPV of prostaatkanker). Idealiter zou een prospectief cohorte onderzoek moeten worden uitgevoerd waarbij patiënten met en zonder varicocoele vele jaren gevolgd worden op het al dan niet ontwikkelen van BPH of prostaatkanker. Een andere manier is patiënten op relatief jonge leeftijd wel of niet behandelen voor varicocoele en hen prospectief opvolgen voor het ontwikkelen van BPH of prostaatkanker. Deze werkwijze vraagt echter zeer veel tijd. Gedurende dit onderzoek werden in totaal 257 patiënten gescreend. Na correctie voor exclusiecriteria en missende variabelen werden uiteindelijk 190 mannen opgenomen in de database voor analyse. Alle patiënten met een voorgeschiedenis van chirurgische ingrepen die mogelijks de veneuze drainage van de testes of de prostaat beïnvloeden, werden geëxcludeerd. Deze ingrepen omvatten: vroegere varicocoelecorrectie, liesbreukherstel, retroperitoneale en pelviene chirurgie (nefrectomie, colorectale chirurgie, cystectomie, prostatectomie of lymfadenectomie), orchidectomie en vasectomie. Ook patiënten met para- of tetraplegie werden niet opgenomen in de studie wegens de onmogelijkheid vijf 莀ў minuten rechtop te staan, wat essentieel is voor het correct toepassen van contactthermografie en het uitvoeren van een klinisch onderzoek. Daarnaast werd beslist de patiënten die gescreend werden op dagen met tropische temperaturen te excluderen, gezien de mogelijke verstoring van de resultaten van contactthermografie. Er werd immers aangetoond dat de gemeten scrotale temperatuur sterk afhankelijk is van de omgevingstemperatuur (91). Ook de gegevens van patiënten waarvan het prostaatvolume niet gekend was, werden niet opgenomen in de statische verwerking. Indeling in de groep ‘controle’ of ‘BPV’ is immers niet mogelijk bij deze patiënten. In de totale onderzoekspopulatie bleken 136 mannen een varicocoele te vertonen, wat overeenkomt met 71,6%. Dit is hoger dan in de literatuur beschreven. Er zijn verschillende mogelijke verklaringen voor dit hoge prevalentiecijfer: •
Ten eerste bestaat de onderzochte populatie uit mannen tussen 50 en 80 jaar. Ook Levinger et al. beschreven een hoge prevalentie aan varicocoele met toenemende leeftijd, tot 75% bij 80jarigen (45).
•
Ten tweede bleek de onderzoeksgroep slechts 49 controlepatiënten te bevatten, in vergelijking met 80 BPV- en 50 prostaatkankerpatiënten. De prevalentie van varicocoele is net zeer hoog in deze laatste twee groepen. 46
•
Een derde mogelijke verklaring is dat voor de diagnose van varicocoele werd gebruik gemaakt van klinisch onderzoek en contactthermografie. Bij beide onderzoeken bestaat een zekere graad van subjectiviteit. Hoewel de meeste studies een vrij goede specificiteit vermelden voor het gebruik van contactthermografie (54, 62, 65, 66), vond Trum et al. een specificiteit van slechts 9% bij het gebruik van Varicoscreen® voor de diagnose van varicocoele (67). Binnen deze studie dient bijgevolg rekening te worden gehouden met mogelijke vals positieve resultaten, daar de diagnose niet werd bevestigd met kleurenDoppler-echografie of venografie.
•
111 van de 136 patiënten met een varicocoele vertoonden een subklinische varicocoele. Dit hoge aantal zorgt voor een toename van de prevalentie. Wanneer enkel de klinisch palpeerbare varicocoeles worden bekeken, bedraagt de prevalentie 20,5%, wat wel vergelijkbaar is met de literatuur, die een prevalentie toont van 3 – 43% (43).
Canales et al. beschreef voor klinische varicocoele een prevalentie van 42,9% bij een populatie met een gemiddelde leeftijd van 61 jaar (48). In deze studie, met een onderzoekspopulatie met een gemiddelde leeftijd van 66 jaar, ligt deze prevalentie lager (20,5%). Dit is mogelijks toe te schrijven aan de beperkte ervaring van de studenten, waardoor vaak enkel patiënten met een varicocoele graad II en III klinisch werden gediagnosticeerd. Graad I werd hierdoor mogelijks gemist en opgenomen als ◌ܻ subklinische varicocoele (graad 0), na positieve耐contactthermografie. Dit laatste is bovendien een
mogelijke verklaring voor de hoge prevalentie aan subklinische varicocoeles in deze studie. Canales et al. beschreven bij 94% van de klinische varicocoeles een graad I of II (48). Uit tabel 3 blijkt dat binnen alle subpopulaties de leeftijd en het BMI vergelijkbaar zijn. Wel wordt een significant hogere PSA-waarde gevonden binnen de subpopulaties ‘een varicocoele aanwezig’ en ‘een subklinische varicocoele aanwezig’ in vergelijking met de subpopulaties waar varicocoele afwezig is. Dit wordt verklaard door een hoger aantal BPV- en prostaatkankerpatiënten binnen deze subpopulaties, aangezien BPH en prostaatkanker gepaard gaan met hogere PSA-waarden (11). Dit wordt niet gezien in de subpopulaties ‘een klinische varicocoele aanwezig’ en ‘bilaterale varcicocoele aanwezig’. Het prostaatvolume is significant hoger in alle subpopulaties waar een varicocoele aanwezig is. Dit wordt verklaard door het grotere aantal BPV-patiënten binnen deze subpopulaties. De IPPS-score blijkt niet significant hoger te zijn indien een varicocoele aanwezig is. Mannen met een varicocoele vertonen bijgevolg niet frequenter LUTS-klachten. Daar deze subpopulaties een hoger aantal BPV-patiënten vertonen, werd echter wel een hogere IPSS-score verwacht (11, 12, 17). Deze lage scores zijn mogelijks toe te schrijven aan volgende verklaringen: •
Aangezien de studie plaatsvond op de dienst urologie werden BPV-patiënten onderzocht die op dat moment reeds in behandeling waren voor LUTS-klachten. Dit leidt tot een daling van de IPSS-score. 47
•
Daarnaast is het mogelijk dat bij controlepatiënten ook LUTS-klachten voorkwamen op basis van ureterlithiasis, urethrastrictuur,… met een hogere IPSS-score tot gevolg.
•
Een andere mogelijke verklaring voor deze lage score is dat BPH niet noodzakelijk gepaard gaat met LUTS-klachten (12).
Er kunnen bijgevolg geen conclusies getrokken worden omtrent de IPSS-score. Daarenboven is het aantal controles te klein om subanalyses uit te voeren. In deze studie vertonen meer mannen links (67,9%) een varicocoele dan rechts (60,0%). Links en rechts is het percentage subklinische varicocoeles vergelijkbaar (47,9% versus 47,4%). Het percentage klinische varicocoeles is links (20,0%) echter groter dan rechts (12,6%). Het hoger aantal klinische varicocoeles links verklaart het hogere totaal aantal linker varicocoeles. Unilaterale varicocoeles presenteren zich vaker aan de linkerzijde dan aan de rechterzijde. Slechts 7 personen (3,7%) vertonen een unilaterale varicocoele rechts, waarvan 6 subklinisch. 22 personen (11,6%) hebben enkel aan de linkerzijde een varicocoele, waarvan 21 subklinisch. In de literatuur wordt een hoger aantal varicocoeles aan de linkerzijde beschreven. Verschillende hypotheses worden hiervoor teruggevonden: de grotere lengte van de linker VSI, de linker VSI die loodrecht uitmondt in de linker v. renalis, de grotere afwezigheid van kleppen in de linker VSI en het notenkrakerfenomeen. Al deze hypotheses hebben als overeenkomst een toegenomen hydrostatische druk in de linker VSI met varicocoele tot gevolg (41, 43, 45, 48). Vaak wordt in de literatuur echter enkel gekeken naar klinische varicocoeles, wat zorgt voor een lager prevalentiecijfer (43, 49, 50). Deze studie houdt ook rekening met subklinische varicocoeles, die even vaak links als rechts blijken voor te komen. Deze studie besluit dan ook dat varicocoele een bilaterale pathologie is. Dit werd ook eerder al in de literatuur aangegeven (43, 49-53). Op basis van prostaatvolume werden patiënten ingedeeld in de controlegroep (prostaatvolume ≤ 30 ml zonder prostaatkanker) of in de BPV-groep (prostaatvolume ≥ 40 ml zonder prostaatkanker). Het prostaatvolume werd bepaald door middel van transrectale echografie of op een reeds bestaand CT- of MRI-beeld. Hierbij dient rekening gehouden te worden met een zekere graad van inter- en intraoperatorvariabiliteit (11, 20). Patiënten met een prostaatvolume > 30ml en < 40ml werden ingedeeld in de grijze zone. Het voordeel van het gebruik van deze grijze zone is dat patiënten met grenswaarden voor wat betreft prostaatvolume niet ten onrechte in de controle- of BPV-groep worden onderverdeeld. Door deze groep van patiënten met een prostaatvolume tussen de 30 en 40 ml weg te laten, is de kans dat de patiënt effectief tot de controle- of de BPV-groep behoort hoger en kan dit de resultaten niet nadelig beïnvloeden. Hoewel alle patiënten uit de grijze zone een varicocoele vertoonden, werden geen conclusies getrokken uit deze gegevens. De gegevens van deze patiënten werden dan ook niet afzonderlijk statistisch geanalyseerd. Een patiënt werd ingedeeld in de prostaatkankergroep na diagnose via prostaatbiopsie. Er dient opgemerkt te worden dat mogelijks 2048
30% van de controlegroep een klinisch niet significant vorm van prostaatkanker heeft (92). Alle personen opgenomen in de studie werden geëvalueerd aan de hand van de PSA-waarde, rectaal toucher en TRUS. Slechts een aantal controlepatiënten kregen ook een MRI-scan en zeer weinig ondergingen een prostaatbiopsie. In de controlegroep kan hierdoor 20-30% van de mannen een klinisch niet significant prostaatcarcinoom hebben. Deze patiënten hebben meer kans op een varicocoele en zitten ten onrechte in de controlegroep. Deze mogelijks verkeerde indeling kan het verschil tussen de groepen enkel kleiner gemaakt hebben en de gevonden associatie afgezwakt hebben. Binnen alle subpopulaties met een varicocoele is de prevalentie van BPV en prostaatkanker significant hoger dan in de subpopulaties zonder een varicocoele. Deze resultaten zijn sterk significant met uitzondering voor de zwakkere associatie tussen klinische varicocoele en prostaatkanker waar P = 0,041. In de conclusietabellen 14 en 23 werden de P-waarden weergegeven bekomen na meervoudige logistische regressie. Uit de literatuur blijkt een duidelijk verband te bestaan tussen een toenemende leeftijd en het voorkomen van BPH (11, 14-17) en prostaatkanker (11, 29, 30). Een rol van obesitas in het ontstaansmechanisme van BPH (15, 16) en prostaatkanker (11, 29, 30) wordt gesuggereerd. Om deze redenen werd zowel leeftijd als BMI opgenomen in de meervoudige logistische regressie. Leeftijd blijkt in alle subpopulaties gecorreleerd te zijn met zowel BPV als prostaatkanker. Voor BMI werd in deze studie geen relatie met deze prostaataandoeningen gevonden. Door correctie voor leeftijd 硠◌ܻ en BMI kon een preciezere P-waarde en odds ratio worden berekend voor de risicofactor varicocoele. Hieruit kon vervolgens een al dan niet verhoogd risico op BPV of prostaatkanker bij patiënten met varicocoele worden afgeleid. De prevalentie van BPV blijft na meervoudige logistische regressie significant hoger in alle subpopulaties met een varicocoele (Tabel 14). De resultaten blijven sterk significant met uitzondering voor de zwakkere associatie tussen klinische varicocoele en BPV (P = 0,039). Dit laatste is mogelijks te verklaren door het kleine aantal patiënten in de groep met een klinische varicocoele (26 van de 129 mannen). Met uitzondering van de groep ‘een klinische varicocoele’, blijft de prevalentie van prostaatkanker significant hoger in alle subpopulaties met een varicocoele in vergelijking met de subpopulaties zonder een varicocoele (Tabel 23). Mannen met een klinische varicocoele blijken niet significant meer aan prostaatkanker te lijden (P = 0,244). Een mogelijke verklaring is ook hier de kleine groep patiënten die een klinische varicocoele vertonen (13 van de 99). Een man heeft een duidelijk verhoogd risico op BPV (met een OR = 4-5) indien een varicocoele aanwezig is, zowel klinisch, subklinisch als bilateraal. Ondanks de mogelijke aanwezigheid van vals positieve resultaten door gebruik te maken van contactthermografie, blijft men een verhoogd risico zien op BPV na opsplitsing in klinische en subklinische varicocoele. Bij prostaatkanker is het resultaat minder eenduidig. De odds ratio’s variëren tussen 3,4 voor bilaterale varicocoele en 6,4 voor een 49
varicocoele. Voor een klinische varicocoele kon geen verband aangetoond worden, mogelijks toe te schrijven aan het kleine aantal patiënten. Uit de resultaten van deze studie kan geconcludeerd worden dat mannen met een varicocoele een hoger risico hebben op BPV alsook op prostaatkanker. Dit is in overeenstemming met de hypothese voorgesteld door Gat et al. Deze hypothese stelt dat als gevolg van de aanwezigheid van varicocoele, wat aanleiding geeft tot een toegenomen hydrostatische druk in het veneuze drainagesysteem van de testes, vrij testosteron in een veel hogere concentratie rechtstreeks de prostaat bereikt en dit via een alternatieve drainageroute. Testosteron speelt een rol in de etiopathogenese van zowel BPH als prostaatkanker. Desondanks wordt geen duidelijke relatie aangetroffen tussen de serumconcentratie aan testosteron en het ontwikkelen van beide aandoeningen (12, 14, 35). Er worden zelfs lagere serumtestosteronwaarden gezien bij mannen met BPH en prostaatkanker (14, 24, 25, 36, 37, 83). Indien varicocoele een oorzaak zou zijn van BPH en prostaatkanker, dan kunnen de lagere serumwaarden aan testosteron verklaard worden door de varicocoele. Bij varicocoele ziet men immers door hypoxie in de testes een dysfunctie van Leydigcellen ontstaan, met een lagere testosteronsecretie tot gevolg (59, 74, 75, 88, 89). Testosteron kan echter wel via de hierboven beschreven alternatieve drainageroute rechtstreeks de prostaat bereiken en dit in relatief hoge concentraties. De lang gekende paradox tussen de lage serumconcentratie aan testosteron en BPH of prostaatkanker kan hiermee mogelijks verklaard worden. Gat et al. nemen aan dat de vena deferentialis het connecterende bloedvat is tussen de drainagesystemen van de testes en de prostaat. In 2008 werden door deze onderzoekers 28 mannen met bilaterale varicocoele onderzocht via retrograde venografie nadat contrastmateriaal in het onderste derde van de rechter VSI werd ingespoten. Om de hydrostatische druk die normaal heerst op het testiculair systeem in rechtstaande houding te simuleren, werd een lichte druk uitgeoefend. 10 seconden na injectie werd een ‘blush’ van contrastmateriaal in de capsulaire regio van de prostaat waargenomen (Bijlage 4) (85). Er wordt niet vermeld bij hoeveel patiënten deze blush gezien werd. Bij navraag intern op de dienst interventionele radiologie UZ Gent werd deze blush door meerdere radiologen ten tijde van venografie van de VSI waargenomen, echter niet systematisch. Een case report van Yasumoto et al. beschrijft de aanwezigheid van microscopische hematurie bij een 12-jarige jongen met bilaterale varicocoele. Retrograde venografie toonde een abnormale veneuze flow via de plexus van Santorini. De hematurie verdween na behandeling voor varicocoele (93). Deze voorbeelden demonstreren dat in afwezigheid van competente kleppen in de vena spermatica interna en bij aanwezigheid van een toegenomen hydrostatische druk zoals in rechtstaande positie, veneus bloed rechtstreeks vanuit het testiculair veneus systeem naar de prostaat kan vloeien. Dit bloed bereikt retrograad de prostaat met verhoogde hydrostatische druk en met verhoogde concentraties aan vrij testosteron. Er dient echter opgemerkt te worden dat nergens in de literatuur, met uitzondering van de
50
studie van Gat et al., de vena deferentialis als connecterend vat tussen beide drainagesystemen wordt besproken. Wel wordt algemeen gesteld dat verscheidene connecties tussen venen mogelijk zijn (2). Dit uitgevoerde case control onderzoek toont een verhoogd risico op BPV en prostaatkanker bij de aanwezigheid van varicocoele. Deze resultaten dienen in de eerste plaats bevestigd te worden door onafhankelijke onderzoekers en in grotere aantallen. Daarenboven dient verder onderzoek te gebeuren om het bestaan van alternatieve drainageroutes te bevestigen en anatomisch in kaart te brengen. Bij 12 infertiele mannen met varicocoele werden door Gat et al. (85) de totale en de vrije testosteronconcentratie gemeten in het onderste gedeelte van de VSI (vlakbij de vena deferentialis) en in het perifere bloed. In dit onderste deel van de VSI blijkt de concentratie van totaal testosteron ongeveer 100 maal en de concentratie van vrij testosteron ongeveer 133 maal hoger te zijn dan de serumwaarde in het perifere bloed. Gat et al. nemen aan dat de concentratie nog wat kan dalen op weg naar de periprostatische plexus, maar niet bijzonder veel gezien de relatief korte afstand tussen het onderste een derde van de VSI en deze plexus. In ieder geval wordt daar nog steeds een veelvoud van de perifere concentratie aan (vrij) testosteron verwacht. Vergelijking van testosteronconcentraties in de periprostatische plexus bij mannen met en zonder varicocoele werden tot op heden echter niet uitgevoerd. Dit vormt een mogelijke volgende stap in het bevestigen van de hypothese. De uiteindelijke bevestiging van deze hypothese kan bekomen worden door het behandelen van varicocoele bij mannen met BPH en prostaatkanker. Door Gat et al. werden 28 BPH-patiënten met 肰◌ܻ
bilaterale varicocoele behandeld door middel van sclerotherapie van de VSI en de collaterale venen. Na 6 maand follow-up bleken het prostaatvolume alsook nycturie significant gedaald te zijn. Dit kon niet worden aangetoond voor de PSA-waarde (85). Er werd in deze studie echter geen controle-arm ingebouwd om placebo-effect na te gaan. Gat et al. behandelden ook 6 patiënten met prostaatkanker (Gleasonscore 6 (3+3)), die een bilaterale varicocoele vertoonden, met sclerotherapie. Biopsie na 6 maand toonde afwezigheid van carcinoom bij 5 patiënten (84). Bevestiging van deze resultaten met grotere studiepopulaties alsook langere follow-up en een controle-arm is echter nodig om de causale relatie tussen varicocoele en BPH of prostaatkanker aan te tonen. Algemeen dient door middel van verder onderzoek nagegaan te worden of varicocoelebehandeling het ontstaan dan wel de evolutie van BPH of prostaatkanker vertraagt, stopt of omkeert. Indien een causale relatie kan worden aangetoond, zou in de toekomst varicocoelebehandeling een rol kunnen spelen in de preventie en/of behandeling van BPH en prostaatkanker.
51
VI. Referenties
1. Nieschlag E, Behre HM. Anamnesis and Physical Examination. In: Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S, editors. Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction. Heidelberg: Springer; 2010. p. 93 - 100. 2. Tanagho E. Anatomy of the Genitourinary Tract. In: Tanagho E, McAninch J, editors. Smith's General Urology. 17 ed. New York: The McGraw-Hill Companies; 2008. p. 1-16. 3. Chung B, Sommer G, Brooks J. Anatomy of the Lower Urinary Tract and Male Genitalia. In: Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters, editors. Campbell-Walsh Urology. 10 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. p. 33 - 70. 4. Shiraishi K, Takihara H, Matsuyama H. Elevated scrotal temperature, but not varicocele grade, reflects testicular oxidative stress-mediated apoptosis. World J Urol. 2010 Jun;28(3):359-64. 5. Heidenreich A, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, Mottet N, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology Guidelines 2011: European Association of Urology; 2011. 6. Nieschlag E. Physiology of Testicular Function. In: Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S, editors. Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction. Heidelberg: Springer; 2010. p. 11-60. 7. Welen K, Damber JE. Prostate diseases--role of sex steroids and their inhibitors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011 Apr;25(2):355-67. 8. Berman D, Rodriguez R, Veltri R. Development, Molecular Biology, and Physiology of the Prostate. In: Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters, editors. Campbell-Walsh Urology. 10 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. p. 2533 - 69. 9. Young B, Lowe J, Stevens A, Heath J. Male reproductive system. In: Ozols I, Whitehouse A, editors. Wheater's Functional Histology A Text and Colour Atlas. 5 ed: Churchill Livingstone Elsevier 2006. p. 34658. 10. Selman SH. The McNeal Prostate: A Review. Urology. 2011 Sep 9. 11. Presti J, Kane C, Shinohara K, Carroll P. Neoplasms of the Prostate Gland. In: Tanagho E, McAninch J, editors. Smith's General Urology. 17 ed. New York: The McGraw-Hill Companies; 2008. p. 348-74. 12. Roehrborn C. Benign Prostatic Hyperplasia: Etiology, Pathophysiology, Epidemiology, and Natural History. In: Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters, editors. Campbell-Walsh Urology. 10 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. p. 2570 - 610. 13. Epstein J. Pathology of Prostatic Neoplasia. In: Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters, editors. CampbellWalsh Urology. 10 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. p. 2726 - 34. 14. Parsons JK. Benign Prostatic Hyperplasia and Male Lower Urinary Tract Symptoms: Epidemiology and Risk Factors. Curr Bladder Dysfunct Rep. 2010 Dec;5(4):212-8. 15. Parsons JK. Lifestyle factors, benign prostatic hyperplasia, and lower urinary tract symptoms. Curr Opin Urol. 2011 Jan;21(1):1-4. 16. Barnard RJ, Aronson WJ. Benign prostatic hyperplasia: does lifestyle play a role? Phys Sportsmed. 2009 Dec;37(4):141-6. 17. Edwards JL. Diagnosis and management of benign prostatic hyperplasia. Am Fam Physician. 2008 May 15;77(10):1403-10.
52
18. Partin AW, Page WF, Lee BR, Sanda MG, Miller RN, Walsh PC. Concordance rates for benign prostatic disease among twins suggest hereditary influence. Urology. 1994 Nov;44(5):646-50. 19. Pearson JD, Lei HH, Beaty TH, Wiley KE, Isaacs SD, Isaacs WB, et al. Familial aggregation of bothersome benign prostatic hyperplasia symptoms. Urology. 2003 Apr;61(4):781-5. 20. Trabulsi E, Halpern E, Gomella L. Ultrasonography and Biopsy of the Prostate. In: Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters, editors. Campbell-Walsh Urology. 10 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. p. 2735 - 47. 21. McVary K, Roehrborn C, al. e. Guideline on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia. American Urological Association Guideline: Management of Benign Prostatic Hyperplasia: American Urological Association Education and Research; 2010. p. 1-34. 22. Liao CH, Li HY, Chung SD, Chiang HS, Yu HJ. Significant association between serum dihydrotestosterone level and prostate volume among Taiwanese men aged 40-79 years. Aging Male. 2011 Jan 19. 23. Marks LS, Mostaghel EA, Nelson PS. Prostate tissue androgens: history and current clinical relevance. Urology. 2008 Aug;72(2):247-54. 24. Kristal AR, Schenk JM, Song Y, Arnold KB, Neuhouser ML, Goodman PJ, et al. Serum steroid and sex hormone-binding globulin concentrations and the risk of incident benign prostatic hyperplasia: results from the prostate cancer prevention trial. Am J Epidemiol. 2008 Dec 15;168(12):1416-24. 25. Trifiro MD, Parsons JK, Palazzi-Churas K, Bergstrom J, Lakin C, Barrett-Connor E. Serum sex hormones and the 20-year risk of lower urinary tract symptoms in community-dwelling older men. BJU Int. 2010 Jun;105(11):1554-9. 26. Roehrborn CG, Boyle P, Gould AL, Waldstreicher J. Serum prostate-specific antigen as a predictor of prostate volume in men with benign prostatic hyperplasia. Urology. 1999 Mar;53(3):581-9. 27. Oelke M, Bachmann A, Descazeaud A, Emberton M, Gravas S, Michel M, et al. Guidelines on the Treatment of Non-neurogenic Male LUTS. European Association 脀◌ܻ of Urology Guidelines 2011: European Association of Urology; 2011. 28. Cancer Incidence in Belgium 2008. Brussel: Belgian Cancer Registry; 2011. 29. Abouassaly R, Thompson I, Platz E, Klein E. Epidemiology, Etiology, and Prevention of Prostate Cancer. In: Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters, editors. Campbell-Walsh Urology. 10 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. p. 2704 - 25. 30. Leitzmann MF, Rohrmann S. Risk factors for the onset of prostatic cancer: age, location, and behavioral correlates. Clin Epidemiol. 2012;4:1-11. 31. Sakr WA, Grignon DJ, Haas GP, Heilbrun LK, Pontes JE, Crissman JD. Age and racial distribution of prostatic intraepithelial neoplasia. Eur Urol. 1996;30(2):138-44. 32. Ben-Shlomo Y, Evans S, Ibrahim F, Patel B, Anson K, Chinegwundoh F, et al. The risk of prostate cancer amongst black men in the United Kingdom: the PROCESS cohort study. Eur Urol. 2008 Jan;53(1):99-105. 33. Bigler SA, Pound CR, Zhou X. A retrospective study on pathologic features and racial disparities in prostate cancer. Prostate Cancer. 2011;2011:239460. 34. Fowke JH, Motley SS, Concepcion RS, Penson DF, Barocas DA. Obesity, body composition, and prostate cancer. BMC Cancer. 2012 Jan 18;12(1):23. 35. Roddam AW, Allen NE, Appleby P, Key TJ. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies. J Natl Cancer Inst. 2008 Feb 6;100(3):170-83. 36. Mearini L, Zucchi A, Nunzi E, Villirillo T, Bini V, Porena M. Low serum testosterone levels are predictive of prostate cancer. World J Urol. 2011 Nov 9.
53
37. Garcia-Cruz E, Huguet J, Piqueras M, Marquez MP, Peri L, Izquierdo L, et al. Low testosterone bioavailability is related to prostate cancer diagnose in patients submitted to prostate biopsy. World J Urol. 2011 Aug 11. 38. Loeb S, Carter H. Early Detection, Diagnosis, and Staging of Prostate Cancer. In: Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters, editors. Campbell-Walsh Urology. 10 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. p. 2763 - 70. 39. Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol. 1974 Jan;111(1):58-64. 40. Barentsz JO, Richenberg J, Clements R, Choyke P, Verma S, Villeirs G, et al. ESUR prostate MR guidelines 2012. Eur Radiol. 2012 Apr;22(4):746-57. 41. Agarwal A, Sharma RK, Desai NR, Prabakaran S, Tavares A, Sabanegh E. Role of oxidative stress in pathogenesis of varicocele and infertility. Urology. 2009 Mar;73(3):461-9. 42. Robinson SP, Hampton LJ, Koo HP. Treatment strategy for the adolescent varicocele. Urol Clin North Am. 2010 May;37(2):269-78. 43. Barthold J. Abnormalities of the Testis and Scrotum and Their Surgical Management. In: Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters, editors. Campbell-Walsh Urology. 10 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. p. 3557 - 96. 44. Khera M, Lipshultz LI. Evolving approach to the varicocele. Urol Clin North Am. 2008 May;35(2):183-9, viii. 45. Levinger U, Gornish M, Gat Y, Bachar GN. Is varicocele prevalence increasing with age? Andrologia. 2007 Jun;39(3):77-80. 46. Akbay E, Cayan S, Doruk E, Duce MN, Bozlu M. The prevalence of varicocele and varicocele-related testicular atrophy in Turkish children and adolescents. BJU Int. 2000 Sep;86(4):490-3. 47. Pfeiffer D, Berger J, Schoop C, Tauber R. A Doppler-based study on the prevalence of varicocele in German children and adolescents. Andrologia. 2006 Feb;38(1):13-9. 48. Canales BK, Zapzalka DM, Ercole CJ, Carey P, Haus E, Aeppli D, et al. Prevalence and effect of varicoceles in an elderly population. Urology. 2005 Sep;66(3):627-31. 49. Gat Y, Bachar GN, Zukerman Z, Belenky A, Gornish M. Varicocele: a bilateral disease. Fertil Steril. 2004 Feb;81(2):424-9. 50. McClure RD, Hricak H. Scrotal ultrasound in the infertile man: detection of subclinical unilateral and bilateral varicoceles. J Urol. 1986 Apr;135(4):711-5. 51. Gat Y, Zukerman ZV, Bachar GN, Feldberg DO, Gornish M. Adolescent varicocele: is it a unilateral disease? Urology. 2003 Oct;62(4):742-6; discussion 6-7. 52. Gonzalez R, Reddy P, Kaye KW, Narayan P. Comparison of Doppler Examination and Retrograde Spermatic Venography in the Diagnosis of Varicocele. Fertil Steril. 1983;40(1):96-9. 53. Chatel A, Bigot JM, Helenon C, Dectot H, Rotman J, Salat-Baroux J. [The importance of spermatic phlebography in diagnosing sterility of circulatory origin (varicocele): comparison with thermographical anatomical and clinical data (author's transl)]. Ann Radiol (Paris). 1978 Dec;21(8):565-70. 54. Gat Y, Bachar GN, Zukerman Z, Belenky A, Gorenish M. Physical examination may miss the diagnosis of bilateral varicocele: a comparative study of 4 diagnostic modalities. J Urol. 2004 Oct;172(4 Pt 1):1414-7. 55. Cockett AT, Takihara H, Cosentino MJ. The varicocele. Fertil Steril. 1984 Jan;41(1):5-11. 56. Cornud F, Belin X, Amar E, Delafontaine D, Helenon O, Moreau JF. Varicocele: strategies in diagnosis and treatment. Eur Radiol. 1999;9(3):536-45.
54
57. Dubin L, Amelar RD. Varicocele size and results of varicocelectomy in selected subfertile men with varicocele. Fertil Steril. 1970 Aug;21(8):606-9. 58. Cervellione RM, Corroppolo M, Bianchi A. Subclinical varicocele in the pediatric age group. J Urol. 2008 Feb;179(2):717-9; discussion 9. 59. Jungwirth A, Diemer T, Dohle GR, Giwercman A, Kopa Z, Krausz C, et al. EAU guidelines on male infertility. Eur Urol. 2012. 60. Practice Committee of American Society for Reproductive M. Report on varicocele and infertility. Fertil Steril. 2008 Nov;90(5 Suppl):S247-9. 61. Chiou RK, Anderson JC, Wobig RK, Rosinsky DE, Matamoros A, Jr., Chen WS, et al. Color Doppler ultrasound criteria to diagnose varicoceles: correlation of a new scoring system with physical examination. Urology. 1997 Dec;50(6):953-6. 62. Comhaire F, Monteyne R, Kunnen M. The value of scrotal thermography as compared with selective retrograde venography of the internal spermatic vein for the diagnosis of "subclinical" varicocele. Fertil Steril. 1976 Jun;27(6):694-8. 63. Kulis T, Kolaric D, Karlovic K, Knezevic M, Antonini S, Kastelan Z. Scrotal infrared digital thermography in assessment of varicocele - pilot study to assess diagnostic criteria. Andrologia. 2011 Dec 22. 64. Comparison among different methods for the diagnosis of varicocele. World Health Organization. Fertil Steril. 1985 Apr;43(4):575-82. 65. Pochaczevsky R, Lee WJ, Mallett E. Management of male infertility: roles of contact thermography, spermatic venography, and embolization. AJR Am J Roentgenol. 1986 Jul;147(1):97-102. 66. Lewis RW, Harrison RM. Contact scrotal thermography. II. Use in the infertile male. Fertil Steril. 1980 Sep;34(3):259-63. 腐◌ܻ
67. Trum JW, Gubler FM, Laan R, van der Veen F. The value of palpation, varicoscreen contact thermography and colour Doppler ultrasound in the diagnosis of varicocele. Hum Reprod. 1996 Jun;11(6):1232-5. 68. Raman JD, Walmsley K, Goldstein M. Inheritance of varicoceles. Urology. 2005 Jun;65(6):1186-9. 69. Mokhtari G, Pourreza F, Falahatkar S, Kamran AN, Jamali M. Comparison of prevalence of varicocele in first-degree relatives of patients with varicocele and male kidney donors. Urology. 2008 Apr;71(4):666-8. 70. Zampieri N, Cervellione RM. Varicocele in adolescents: a 6-year longitudinal and followup observational study. J Urol. 2008 Oct;180(4 Suppl):1653-6; discussion 6. 71. Nielsen ME, Zderic S, Freedland SJ, Jarow JP. Insight on pathogenesis of varicoceles: relationship of varicocele and body mass index. Urology. 2006 Aug;68(2):392-6. 72. Kilic S, Aksoy Y, Sincer I, Oguz F, Erdil N, Yetkin E. Cardiovascular evaluation of young patients with varicocele. Fertil Steril. 2007 Aug;88(2):369-73. 73. Zampieri N, Ottolenghi A, Camoglio FS. Painful varicocele in pediatric age: is there a correlation between pain, testicular damage and hormonal values to justify surgery? Pediatr Surg Int. 2008 Nov;24(11):1235-8. 74. The influence of varicocele on parameters of fertility in a large group of men presenting to infertility clinics. World Health Organization. Fertil Steril. 1992 Jun;57(6):1289-93. 75. Tekgül S, Riedmiller H, Dogan HS, Gerharz E, Hoebeke P, Kocvara R, et al. EAU guidelines on paediatric urology. 2012. 76. Okuyama A, Nakamura M, Namiki M, Takeyama M, Utsunomiya M, Fujioka H, et al. Surgical repair of varicocele at puberty: preventive treatment for fertility improvement. J Urol. 1988 Mar;139(3):562-4. 77. Laven JS, Haans LC, Mali WP, te Velde ER, Wensing CJ, Eimers JM. Effects of varicocele treatment in adolescents: a randomized study. Fertil Steril. 1992 Oct;58(4):756-62. 55
78. Agarwal A, Deepinder F, Cocuzza M, Agarwal R, Short RA, Sabanegh E, et al. Efficacy of varicocelectomy in improving semen parameters: new meta-analytical approach. Urology. 2007 Sep;70(3):532-8. 79. Chan P. Management options of varicoceles. Indian J Urol. 2011 Jan;27(1):65-73. 80. Feldman BJ, Feldman D. The development of androgen-independent prostate cancer. Nature Reviews Cancer. 2001 Oct;1(1):34-45. 81. Chatterjee B. The role of the androgen receptor in the development of prostatic hyperplasia and prostate cancer. Molecular and Cellular Biochemistry. 2003 Nov;253(1-2):89-101. 82. Page ST, Lin DW, Mostaghel EA, Hess DL, True LD, Amory JK, et al. Persistent intraprostatic androgen concentrations after medical castration in healthy men. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006 Oct;91(10):3850-6. 83. Morgentaler A, Bruning CO, 3rd, DeWolf WC. Occult prostate cancer in men with low serum testosterone levels. JAMA. 1996 Dec 18;276(23):1904-6. 84. Gat Y, Joshua S, Gornish MG. Prostate cancer: a newly discovered route for testosterone to reach the prostate : Treatment by super-selective intraprostatic androgen deprivation. Andrologia. 2009 Oct;41(5):305-15. 85. Gat Y, Gornish M, Heiblum M, Joshua S. Reversal of benign prostate hyperplasia by selective occlusion of impaired venous drainage in the male reproductive system: novel mechanism, new treatment. Andrologia. 2008 Oct;40(5):273-81. 86. Gat Y, Zukerman Z, Chakraborty J, Gornish M. Varicocele, hypoxia and male infertility. Fluid Mechanics analysis of the impaired testicular venous drainage system. Hum Reprod. 2005 Sep;20(9):2614-9. 87. Gat Y, Gornish M, Navon U, Chakraborty J, Bachar GN, Ben-Shlomo I. Right varicocele and hypoxia, crucial factors in male infertility: fluid mechanics analysis of the impaired testicular drainage system. Reprod Biomed Online. 2006 Oct;13(4):510-5. 88. Gat Y, Gornish M, Belenky A, Bachar GN. Elevation of serum testosterone and free testosterone after embolization of the internal spermatic vein for the treatment of varicocele in infertile men. Hum Reprod. 2004 Oct;19(10):2303-6. 89. Comhaire F, Vermeulen A. Plasma testosterone in patients with varicocele and sexual inadequacy. J Clin Endocrinol Metab. 1975 May;40(5):824-9. 90. De Moor G, Van Maele G. Inleiding tot de biomedische statistiek. Leuven: Acco; 2008. 91. Valeri A, Mianne D, Merouze F, Bujan L, Altobelli A, Masson J. [Scrotal temperature in 258 healthy men, randomly selected from a population of men aged 18 to 23 years old. Statistical analysis, epidemiologic observations, and measurement of the testicular diameters]. Prog Urol. 1993 Jun;3(3):444-52. 92. Dong F, Kattan MW, Steyerberg EW, Jones JS, Stephenson AJ, Schroder FH, et al. Validation of pretreatment nomograms for predicting indolent prostate cancer: efficacy in contemporary urological practice. J Urol. 2008 Jul;180(1):150-4; discussion 4. 93. Yasumoto R, Asakawa M, Tanaka S, Tanaka Y, Tsuji K, Kawabe T, et al. [Retrograde gonadal venography in patient with bilateral varicocele; a rare venous return via Santorini's plexus]. Rinsho Hoshasen. 1989 Mar;34(3):387-9.
56
VII. Bijlagen
Bijlage 1: Screeningsformulier ................................................................................................................ I Bijlage 2: Varicoscreen® ...................................................................................................................... II Bijlage 3: IPSS-vragenlijst .................................................................................................................... III Bijlage 4: Venografie bij varicocoelepatiënt ........................................................................................ IV Bijlage 5: Copyrighttoestemming gebruikte figuren .............................................................................. V
Bijlage 1: Screeningsformulier
Case control studie: Relatie tussen varicocoele en prostaataandoeningen
Identificatienummer: Geboortedatum: Screeningsdatum:
Varicocoele: K.O.: links rechts Varicoscreen : links rechts Graad: links
0 - I - II - III
rechts 0 - I - II - III Testisvolume (ml): Lengte (m) – gewicht (kg): PSA (ng/ml): Prostaatvolume (ml): Pathologie: prostaatCA
- BPH - controle
Indien mogelijk IPSS-vragenlijst laten invullen door patiënt.
I
Bijlage 2: Varicoscreen®
Bij contactthermografie wordt gebruik gemaakt van een flexibele strip die temperatuurgevoelige vloeibare kristallen bevat (vb. Varicoscreen® Fertipro, Beernem, Belgium). De kristallen (cholesterolderivaten) geven een kleuromslag bij een welbepaalde temperatuur. Varicoscreen® meet de temperatuur van de scrotumhuid op een schaal van 31,3 tot 35,3°C. De kleur verandert bij elke toename van 0,8 graden Celsius van bruin (31,3°C), rood (32,0°C), groen (32,8°C), violet (33,6°C), blauw (34,5°C) tot donkerpaars (35,3°C). Figuur ingescand van Varicoscreen® op 29/04/2012
II
Bijlage 3: IPSS-vragenlijst INTERNATIONAL-PROSTATE SYMPTOM SCORE STUDY ID: ___ ___ ___ ___ ___ ___ ___ ___
VISIT DATE:___ ___ / ___ ___ ___ / ___ ___
SUBJECT ID: ___ ___ ___ ___ ___ ___ ___ ___
(D
D / M M M / Y
Y)
INTERNATIONAL PROSTATE SYMPTOM SCORE (I-PSS) Nooit
Minder dan 1 keer op 5
Minder dan de helft van de keren
Ongeveer de helft van de keren
Meer dan de helft van de keren
Bijna elke keer
1 Hoe dikwijls hebt U de afgelopen week het gevoel gehad dat Uw blaas niet volledig leeg was, nadat U gedaan had met wateren?
0
1
2
3
4
5
2 Hoe dikwijls hebt U de afgelopen week opnieuw moeten gaan wateren minder dan twee uur, nadat U gedaan had met wateren?
0
1
2
3
4
5
3 Hoe dikwijls hebt U de afgelopen week bij het wateren opgemerkt dat de straal meerdere keren stopte en dan weer opnieuw begon?
0
1
2
3
4
5
0
1
2
3
4
5
0
1
2
3
4
5
0
1
2
3
4
5
4 Hoe dikwijls hebt U het de afgelopen week moeilijk gevonden om het wateren uit te stellen?
5 Hoe dikwijls hebt U de afgelopen week met een zwakke straal gewaterd?
6 Hoe dikwijls hebt U de afgelopen week moeten duwen of persen om te beginnen wateren?
Nooit
7 Hoeveel keren per nacht moest U gewoonlijk opstaan om te gaan wateren, de afgelopen week ?
1 Hoe zou U zich voelen indien U de rest van Uw leven prostaatklachten zou hebben zoals nu?
1 Keer
0
2 Keer
1
Schitterend
Tevreden
0
1
3 Keer
2
3
Met gemengde Eerder gevoelens tevreden (even voldaan als onvoldaan)
2
3
4 Keer
4
Eerder ontevreden Ongelukkig
4
5
5 Keer of meer
5
Vreselijk
6
IPSS - Flemish for Belgium dated 19-01-07.doc
III
Bijlage 4: Venografie bij varicocoelepatiënt
In 2008 onderzochten Gat et al. 28 mannen met bilaterale varicocoele via retrograde venografie nadat contrastmateriaal in het onderste derde van de rechter VSI was ingespoten. Om de hydrostatische druk die normaal heerst op het testiculair systeem in rechtstaande houding te simuleren, werd een lichte druk uitgeoefend. 10 seconden na injectie werd een ‘blush’ van contrastmateriaal in de capsulaire regio van de prostaat waargenomen. Dit demonstreert de verbinding tussen het veneuze drainage systeem van de testes en de prostaat. Bij varicocoele is de hydrostatische druk in het testiculaire veneus systeem hoger dan dat in de prostaat zodat het veneuze bloed met hoge concentraties aan testosteron vanuit de plexus pampiniformis (PP) rechtstreeks de prostaat kan bereiken. Figuur gebaseerd op Fig. 3 Gat Y, Gornish M, Heiblum M, Joshua S. Reversal of benign prostate hyperplasia by selective occlusion of impaired venous drainage in the male reproductive system: novel mechanism, new treatment. Andrologia. 2008 Oct;40(5):273-81. Copyrighttoestemming (Bijlage 5)
IV
Bijlage 5: Copyrighttoestemming gebruikte figuren
JOHN WILEY AND SONS LICENSE TERMS AND CONDITIONS Apr 23, 2012
This is a License Agreement between Dries Van Compernolle ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by John Wiley and Sons, and the payment terms and conditions. All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form. License Number
2892401222694
License date
Apr 19, 2012
Licensed content publisher
John Wiley and Sons
Licensed content publication
Andrologia
Licensed content title
Reversal of benign prostate hyperplasia by selective occlusion of impaired venous drainage in the male reproductive system: novel mechanism, new treatment
Licensed content author
Y. Gat,M. Gornish,M. Heiblum,S. Joshua
Licensed content date
Sep 12, 2008
Start page
273
End page
281
Type of use
Dissertation/Thesis
Requestor type
University/Academic
Format
Electronic
Portion
Figure/table
Number of figures/tables
2
Number of extracts Original Wiley figure/table number(s)
Figure 1 Figure 3
Will you be translating?
Yes, without English rights
Number of languages
1
Languages
Dutch
Order reference number Total
0.00 USD
V
JOHN WILEY AND SONS LICENSE TERMS AND CONDITIONS Apr 23, 2012
This is a License Agreement between Dries Van Compernolle ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by John Wiley and Sons, and the payment terms and conditions. All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form. License Number
2892410551720
License date
Apr 19, 2012
Licensed content publisher
John Wiley and Sons
Licensed content publication
Andrologia
Licensed content title
Prostate cancer: a newly discovered route for testosterone to reach the prostate
Licensed content author
Y. Gat,S. Joshua,M. G. Gornish
Licensed content date
Sep 7, 2009
Start page
305
End page
315
Type of use
Dissertation/Thesis
Requestor type
University/Academic
Format
Electronic
Portion
Figure/table
Number of figures/tables
2
Number of extracts Original Wiley figure/table number(s)
Figure 1 Figure 2
Will you be translating?
Yes, without English rights
Number of languages
1
Languages
Dutch
Order reference number Total
0.00 USD
VI
JOHN WILEY AND SONS LICENSE TERMS AND CONDITIONS Apr 23, 2012
This is a License Agreement between Annelies Van Hemelryk ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by John Wiley and Sons, and the payment terms and conditions. All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form. License Number
2892410185425
License date
Apr 19, 2012
Licensed content Publisher
John Wiley and Sons
Licensed content publication
Andrologia
Licensed content title
Reversal of benign prostate hyperplasia by selective occlusion of impaired venous drainage in the male reproductive system: novel mechanism, new treatment
Licensed content author
Y. Gat,M. Gornish,M. Heiblum,S. Joshua
Licensed content date
Sep 12, 2008
Start page
273
End page
281
Type of use
Dissertation/Thesis
Requestor type
University/Academic
Format
Electronic
Portion
Figure/table
Number of figures/tables
2
Number of extracts Original Wiley figure/table number(s)
Figure 1 Figure 3
Will you be translating?
Yes, without English rights
Number of languages
1
Languages
Dutch
Order reference number Total
0.00 USD
VII
JOHN WILEY AND SONS LICENSE TERMS AND CONDITIONS Apr 23, 2012
This is a License Agreement between Annelies Van Hemelryk ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by John Wiley and Sons, and the payment terms and conditions. All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form. License Number
2892410461658
License date
Apr 19, 2012
Licensed content publisher
John Wiley and Sons
Licensed content publication
Andrologia
Licensed content title
Prostate cancer: a newly discovered route for testosterone to reach the prostate
Licensed content author
Y. Gat,S. Joshua,M. G. Gornish
Licensed content date
Sep 7, 2009
Start page
305
End page
315
Type of use
Dissertation/Thesis
Requestor type
University/Academic
Format
Electronic
Portion
Figure/table
Number of figures/tables
2
Number of extracts Original Wiley figure/table number(s)
Figure 1 Figure 2
Will you be translating?
Yes, without English rights
Number of languages
1
Languages
Dutch
Order reference number Total
0.00 USD
VIII
