Dětská endokrinologie část II. J. Kytnarová

Dětská endokrinologie část II. J. Kytnarová

Adenohypofýza  TSH  gonadotropiny - LH,

FSH  PRL (prolaktin)  GH (růstový hormon)  ACTH (adrenokortikotropní hormon)

Adenohypofýza  Klinická manifestace  1. Porucha endokrinní funkce  a. Hypofunkce - všechny hormony   

(panhypopituitarismus) - 1 nebo 2 hormony (častěji kongenitalní)

 b. Hyperfunkce - obvykle 1 (2) hormony  2. Lokální příznaky- tlak tumoru - bolesti

hlavy, bitemporální hemianopie (GH, PRL) - tlak na chiasma

Gonadotropiny - LH, FSH  Účinek - regulace funkce gonád  LH: ovulace a luteinizace ovariálního folikulu

 stimulace fce testikulárních intersticiálních

(Leydigových) buněk  tvorbu steroidů v ováriu i varleti  FSH: stimulace růstu ovariálního folikulu, růstu varlete, spermatogeneze

Gonadotropiny - LH, FSH  Plasmatické hladiny - dynamika  vysoké 1-4 měsíce po porodu  u dívek mohou přetrvávat vysoké první

dva roky života - telarche

 pokles k prepubertálním hladinám až do

doby očekávaného nástupu puberty

Gonadotropiny - LH, FSH  Hypogonadotropní hypogonadismus  Kongenitální  Dysfunkce hypothalamu, hypofýzy  Izolovaný deficit • Vada středových struktur • Některé syndromy • AR kong. Kombinovaný deficit hormonů – PROP1 gen • Získaný • Tumory, trauma, autoimunitní hypophysitis, degenerativní onemocnění, záření, chron. Onemocnění, mentální anorexie

Gonadotropiny - LH, FSH  Syndromy  Kallmanův syndrom

 hypogonadismus  hypoosmie a anosmie

 barvoslepost  Laurence-Moon-Biedlův syndrom-PMR,

polydaktylie, obesita, retinitis pigmentosa, hluchota, malý vzrůst, DI)

Prader - Willi syndrom  delece segmentu 11-13

dlouhého raménka  15. chromosomu paternálního původu  (maternální delece – Angelmanův syndrom  uniparentální disomie  1 /10 000-16 000 narozených dětí

Prader - Willi syndrom  Klinické příznaky  Hypotonie –zlepšuje se  neprospívání  kraniofaciální dysmorfie  Protáhlá lebka, úzké čelo  Mandlové oči  Kapří ústa  Akromikrie

 Bulimické fáze ve 2.-3. roce

života  Obezita - centrální  mentální retardace  malý vzrůst  Hypogenitalismus, hypogonadismus  Metabolický syndrom  Syndrom spánkové apnoe  smrt v třetí dekádě života

PWS z pohledu endokrinologa Porucha v hypotalamo-hypofyzární oblasti

 nedostatečná sekrece růstového hormonu  hypogonadotropní hypogonadismus - hypogenitalismus (malý zevní genitál) - nesestouplá varlata - opožděná nebo neúplná puberta Regulace příjmu potravy

Deficit ACTH?

Léčba PWS  1. Redukce hmotnosti  přísná dieta  stravovací návyky  pravidelné cvičení  chirurgické řešení  2. Růstovým hormonem  3. Substituce pohlavními

hormony  4.Psychické problémy, škola  4. Korekce skoliosy, očních vad, řešení retence varlat

PWS a růstový hormon  Příznivé účinky růstového hormonu  zvýšení růstového tempa, nárůst akrálních částí těla  tělesná hmotnost se nemění  snížení množství tukové tkáně, zmenšení tloušťky kožních řas (při dodržování redukční diety)  zvýšení množství svalové hmoty  zvýšení svalové síly  zvýšení aktivity a vnímavosti

PWS a růstový hormon  Růstový hormon a laboratorní nálezy  pokles hladiny cholesterolu  zvýšení HDL  hladina insulinu se nemění  Nežádoucí účinky  diabetogenní účinek insulinu při dlouhodobé

léčbě?  Skoliosa (obezita + hypotonie + rychlý růst při léčbě GH) - nebylo pozorováno zhoršení

Gonadotropiny - LH, FSH  Hypergonadotropní hypogonadismus  Vrozený  gonadální dysgeneze  Enzym. Blok steroidogeneze  Získaný  Gonadectomie  Záněty  Radio či chemoterapie

Gonadotropiny - LH, FSH  Turnerův syndrom - 45, X nebo 

 

   

mozaika ovariální selhání –sy ovariální dysgeneze malý vzrůst - ztráta SHOX genu léčba GH pterygium colli, kongenitální lymfedém nízká vlasová linie, široký hrudník cubitus valgus kardiovaskulární a renální anomálie zvýšené riziko autoimunitních chorob

Turnerův syndrom klinická manifestace  Růstová porucha  gonadální dysgeneze  Krk (pterygium, krátký krk, vlasová linie)

98-100% 95-98% 80%

 Hrudník(široký, větší vzdálenost hypoplastických bradavek)

 Kůže (lymfedémy, naevi...)

75% 60-79%

 Uši(deformity boltců, chron. Otitis, hluchota) 40-59%  Oči (ptosa víček, epicanty, myopie…)

20-39%

 Kosti (cubiti valgi,kratší metacarpy IV., osteoporosa, skoliosa…) 40-59%

Turnerův syndrom klinická manifestace  Srdce (koarktace..)  Ledviny -kongenitální anomálie  Autoimunitní choroby  - chron. autoim. thyreoiditis  celiakie  Diabetes mellitus II.

23-26% 40-59%

35-60% 8-10% 38%

TS - klinické příznaky vedoucí k diagnose  Období Příznak  Prenatální hygroma colli cysticum  Novorozenci IUGR, lymfedém, pterygium

coli,

         

vrozená srdeční vada Kojenecké vrozená srdeční a renální vada Otitis recidiv. , neprospívání růstová retardace dětské porucha růstu, skoliosa, oční a ušní příznaky dospívání gonadální dysgenese (opožděná puberta, primární amenorhea) dospělost infertilita, abortus

Turnerův syndrom - léčba Malý vzrůst 20. Století Malé dávky estrogenů Zlepšení růstového tempa Předčasný uzávěr růstových štěrbin Anabolické steroidy Krátkodobé zvýšení růstového tempa bez efektu na konečnou výšku Elongace dolních končetin podle Ilizareva

Turnerův syndrom - léčba Malý vzrůst – současnost Růstový hormon 1960 - První použití, extrahovaný GH, použití spíše sporadické Polovina 80. let – rekombinantní růstový hormon Farmakologické dávky (asi 2x vyšší než substituční)

1991 - V ČR registrovaná indikace k léčbě GH

TS – léčba ovariální dysfunkce  Cíl léčby  Rozvoj sekundárních pohlavních znaků

 Navození menstruačního cyklu  Zajištění růstu vnitřních rodidel

 Zachování kostní denzity  Prevence CVD a metabolických

onemocnění

TS – asistovaná reprodukce  Sterilita u žen s TS

v 95 – 98%  Dárcovství oocytů

 možnost prožít těhotenství a založit kompletní rodinu!

TS – dlouhodobé výsledky léčby  Společensky přijatelná výška (i nad 160 cm!)  - časné zahájení léčby GH  - léčba v optimální dávce a schématu  - koordinace léčby se zahájením substituce

pohlavními hormony  Puberta a menstruační cyklus  Možnost založení rodiny

Hyperprolaktinémie  Adenom hypofýzy  (léze hypotalamo-hypofyzární stopky, mentální anorexie, léky…..)  Klinické příznaky:  opožděná puberta  galactorrhea  galactorrhea - amenorrhea  léčba: agonisté dopaminu (bromocriptine,

pergolide)

Růstový hormon  Účinky  lineární růst - prostřednictvím IGF-I,

který působí na chondrocyty  anabolický efekt  anti-insulinový účinek  Plasmatické hladiny  dospělí - < 2 mIU/l, mladí muži > 100 mIU/l  uvolňován ve vlnách

Lineární růst  vlivy prostředí  nutriční (malnutrice)  roční období (růstové tempo na jaře a v létě)  tělesná aktivita  genetické faktory  výška rodičů  pohlaví - muži jsou v průměru o 13 cm vyšší než ženy  rasa

Lineární růst  výška (percentilové grafy –       

národní studie) Růstová křivka - od narození Růstové tempo (cm za rok) Midparentální výška Výška matky + výška otce/2 chlapci: O - výška, M- výška + 13 dívky: O - výška - 13, M - výška Kostní věk – RTG levé ruky, BA/CA

Poruchy růstu  Děti „malé, ale zdravé“ - 50%  1. Familiární malý vzrůst -

BA není opožděný  2. Konstituční opoždění růstu a puberty  opožděné kostní zrání  opožděný nástup puberty u jinak zdravých dětí  familiární výskyt 

Poruchy růstu  Endokrinní poruchy  1.Deficit STH - první příznak

 2.Hypotyreóza - může být první příznak  3. Hyperkortizolémie - s obezitou první

příznak  4. Předčasná puberta - pozdní následek  5. CAH - pozdní následek  6. Diabetes mellitus - špatně kompenzovaný

Poruchy růstu  Systémové choroby  1.Psychosociální růstová retardace  2. Nutriční - kwasiorkor, marasmus,  mentální retardace  3. Gastrointestinální  a. malabsorpce - celiakie,  nespecifické střevní záněty,  cystická fibrosa  b. jaterní - chronická hepatitis,  glykogenosa

Poruchy růstu  4. Srdeční (těžké kongenitální srdeční vady  5. Plicní (cystická fibrosa)  6. Renální (chronická pyelonephritis,

Fanconi sy, chronická renální insuficience)  7.Kostní metabolismus - rachitis, vitamin D rezistentní křivice, osteogenesis imperfecta, achondroplasie, Turnerův syndrom)  Genetické vady - chromosomální aberace

IUGR/SGA 85% postnatální catch up růst 15% růstové selhání Řada teorií Centrální distribuce tuku Včasná puberta Časný metabol. syndrom

Syndrom Noonanové Výskyt 1/ 1000 – 25000 narozených dětí AD, de novo, řada genů (8) Malý vzrůst Mírná PMR Turner – like syndrom Pterygia colli Srdeční vady Retence varlat

Silver – Russell Syndrom

1: 20 000 IUGR Porucha růstu Neprospívání-odmítání stravy Typická facies Hypoglykémie

Růstová porucha - vyšetření  1. Výška pod 3. percentil vzhledem ke CA

a/nebo snížené růstové tempo (pod 25. percentil)  2. Anamnéza  prenatální a perinatální insult  porodní váha, délka, růstová křivka  strava, stolice  rodinná anamnéza malého vzrůstu, opoždění puberty

Růstová porucha - vyšetření  Screening možné metabolické nebo zánětlivé

choroby  1. Krevní obraz 2. Sedimentace  3. Biochemie  4. Moč chemicky, mikroskopicky, event. kultivace  5. fT4, TSH  6.IGF1  7. Protilátky proti endomysiu  8. dívky - cytogenetické vyšetření  9. Kostní věk  10. STH dynamické testy - klonidin, arginin, insulin

Deficit STH  Klinické příznaky  novorozenci - hypoglykémie  - porodní délka, hmotnost normální  - kryptorchismus u chlapců  starší děti - růstová retardace  - snížení růstového tempa  - relativní centrální obezita  - nezralý obličej („panenka“,  prominující frontální kosti, široký  kořen nosu)  - BA a nástup puberty opožděný

Deficit STH  Diagnóza  2 stimulační testy - postimulační hladiny

jsou nižší než 20 mIU/l  stimulační testy: klonidin, insulinová hypoglykémie, arginin….  MRI CNS  Terapie - rekombinantní STH denně s.c.

Diferenciální diagnostika nadměrného vzrůstu  Kongenitální  Familiární  Cerebrálníl gigantismus (Sotos

sy)  Weaverův syndrom  Beckwith-Wiedemannův syndrom  Marfanův syndrom (AD)  Homocystinurie (AR)  Klinefelterův syndrom (47, XXY)

Diferenciální diagnostika nadměrného vzrůstu  Získané - hypertyreóza  - předčasná puberta  - obesita  - nadměrná sekrece

STH 

(adenom hypofýzy, hyperplasie)

 Klinické příznaky nadměrné

sekrece STH  gigantismus - před uzávěrem růstových štěrbin  akromegalie - růst měkkých tkání

ACTH  Účinky  Kůra nadledvin - stimuluje

tvorbu glukokortikoidů, mineralokortikoidů a androgenů  Stimuluje proteosyntézu  Plasmatické hladiny ACTH - 10-80 pg/ml  vrchol v 5-8 hodin ráno, nejnižší hladiny - ve 24 hodin

ACTH  Regulace sekrece ACTH  1. Vrozený diurnální rytmus  2. Uzavřená zpětná vazba  3. Otevřená zpětná vazba - stres

Nadledviny Adrenal cortex –mesoderm  Zona glomerulosa –tvorba mineralokortikoidů  Zona fasciculata, reticularis glukokortikoidy  Androgeny Dřeň nadledvin - ektoderm  katecholaminy

Insuficience nadledvin (m. Addison) Klinické příznaky               

Nedostatek glukokortikoidů Unava, slabost Nausea, zvracení Hypoglykémie Zvýšená citlivost vůči inzulinu Snížená tvorba žaludečních kyselin Nedostatek mineralokortikoidů Svalová slabost, únava, hypotenze Úbytky na váze Nausea, zvracení, anorexia Hyperkalémia, hyponatrémia, acidosa Nedostatek adrenálních androgenů Snížení pubického a axilárního ochlupení Vysoké hladiny ACTH Hyperpigmentace

Primární adrenální insuficience příčiny Addisonova choroba Autoimunitní kongenitální adrenální hyperplasie X-vázaná adrenoleukodystrofie

Cushingova choroba  Klinické příznaky  centrální obezita a růstová retardace  změny chování, deprese  měsíčkovitý obličej  hypertrichosa  hypertense  hyperpigmentace  striae

Cushingova choroba  Laboratorní vyšetření  24-hodinový sběr moče - volný kortisol

 Ztráta diurnálního rytmu - sérový kortisol

ráno a o půlnoci  Overnight (low-dose) dexamethason test (20 ug/kg), S-Kortisol v 8 hodin ráno (kortisol není suprimován)

Kongenitální adrenální hyperplasie (CAH)  Genetická choroba - AR  

  

dědičnost gen - 6. chromosom, CYP21 gen enzymatický defekt adrenální steroidogeneze 95% - deficit 21 hydroxylázy deficit 11 hydroxylázy 5% deficit 3  hydroxylázy

CAH-deficit 21-hydroxylázy  hladiny gluko a

mineralokortikoidů  hladiny androgenů (hromadění prekursorů nad „blokem“) 75% - „salt - wasting“ forma  (se solnou poruchou) 25% - „simple virilizing“ (prostá virilizující forma)  „late-onset“ CAH - mladé ženy s hirsutismem a poruchami menstruačního cyklu

Salt -wasting CAH  Klinické příznaky:  dívky - virilizace zevního genitálu (intrauterinně  hladiny androgenů)  vyšetření a terapie  chlapci - normální zevní

genitál  salt -wasting krize (hypoaldosteronismus)

 manifestace ve druhém týdnu

života!!!  zvracení, neprospívání, letargie, dehydratace  ….

Salt wasting CAH  Laboratorní nálezy   hladiny kortisolu, aldosteronu v období

krize  hyponatremie, hyperkalemie   hladiny ACTH   hladiny 17-hydroxyprogesteronu,  androstendionu, testosteronu  ACTH dynamický test

Simple virilizing CAH  pseudopubertas praecox  ve věku 2 - 4 let

 zvýšené růstové tempo  urychlený kostní věk

 předčasný rozvoj sekundárních  pohlavních znaků

 předčasný uzávěr růstových štěrbin -

konečná výška oproti predikci malá

CAH - neonatální screening  studie v Kanadě a MESPE  až 25% chlapců s SW-CAH může zemřít

pod chybnou diagnosou  17-hydroxyprogesteron ze suché kapky (filtrační papír) 4. den po porodu- „cut off“ hodnota - 90 nmol/l  100% sensitivita pro SW  až 1/3 SV zůstává nezachycena!!!

CAH - zásady léčby  Prevence adrenální insuficience  Zajištění normálního růstu a puberty

 Zajištění normálního sexuálního života a

fertility  Genetické poradenství  Léčba -hormonální substituce  rekonstrukční operace genitálu  genetické poradenství

CAH -léčba  Substitučně-supresní léčba  1. Glukokortikoidy  Hydrokortison 8-12 (20) mg/m2 ve 3 stejných

dávkách  2. Mineralokortikoidy Fludrokortison 0,15 - 0,2 mg/m2  3. NaCl 2-3 g denně

 Mortalita dětí s CAH  (Swerdlow, 1998) - mortalita ve věku 1-4 let 18,3 x vyšší než ostatní

populace, není zvýšená u starších dětí

kontrola léčby CAH  Lineární růst  Sekundární pohlavní znaky

 Kostní věk  S-17 OHP, Na, K

 PRA  ACTH

 Androstendion, Testosteron

CAH - léčba  Rekonstrukční operace genitálu  1. Počáteční výkon ve věku 2-3 let

 2. Další operace ve věku 12-14 let

CAH –genetické poradenství  Rodiče – další těhotenství  Prenatální diagnostika  Biochemická – amniocentéza, 17 OHP, karyotyp  Molekulárně genetická – choriové klky, mutace

CYP 21 genu  Možnosti řešení  Ukončení těhotenství  Prenatální léčba  Dítě – v budoucím partnerském svazku