Dětská endokrinologie část I. J. Kytnarová

Dětská endokrinologie část I. J. Kytnarová

ŠŽ – hormonogeneze a regulace  thyroxin (T4) 3,5,3´triiodothyronin (T3)  Substráty: jód a aminokyseliny  Jod 59-65% molekuly hormonuŠŽ  prohormon - thyreoglobulin  T3 3-8x účinnější než T4  tvorba T4/T3 3:1

S čím dítě přichází….? 1. Zvětšení štítné žlázy • Pohledem • Pohmatem 2. Tlakové obtíže (při autoimunitním zánětu št. žlázy) • Pokašlávání • Pocit „knedlíku v krku“ • Nesnese na krku rolák, šálu….. 3. Příznaky alterace funkce štítné žlázy • Hypofunkce štítné žlázy • Zpomalení růstového tempa • Nárůst hmotnosti • Zácpa • Zimomřivost • Hyperfunkce štítné žlázy • Tachykardie, palpitace • Úbytky na váze • Častější stolice • Nespavost • Změna chování…….., enuresis nocturna…. (výjimečně)

Thyreopatie - diagnostika  Fyzikální vyšetření  Klinické příznaky z poruchy funkce ŠŽ  Struma – přítomnost strumy je vždy nutné ověřit

sonograficky!!  Sonografické vyšetření  velikost - struma  (diskrepance palpace x UZ 25-29,7%)  struktura - známky autoimunitního zánětu  - ložiškové procesy

Vyšetření funkce osy štítné žlázy Protilátky proti peroxidáze CLT - 90%, GBT 86% proti thyreoglobulinu CLT 70%, GBT 30% CAVE! Jen při negativitě anti TPO

Dlouhodobé sledování Pl nemá prognostický význam! Není nutno opakovat! (1x za 1-2 roky)

TRAK - TSH-R-Ab (stim) CAVE! Pouze GB toxikóza, sledování dynamiky je účelné

Faktory ovlivňující hladinu vazebných bílkovin  .. Aneb kdy vždy nabírat fT4 (fT3)     

Transportní bílkoviny globulin vázající tyroxin (TBG) 75% albumin 20% prealbumin vázající tyroxin (TBPA) 5% Odchylky v hladinách TBG:

 TBG  estrogeny  marihuana  

TBG androgeny anabolické steroidy glukokortikoidy hypoproteinémie

Scintigrafie - indikace  1. Kongenitální hypotyreóza - ektopická

lokalizace thyreoidální tkáně

 Autonomní produkce hormonů ŠŽ

(independentní adenom)

 3. Metastázy Ca štítné žlázy po eliminaci

štítné žlázy

FNAB - punkce tenkou jehlou  Výhody  jednoduchá, rychlá,

rel. neinvazivní, levná, podstatné informace

 Nevýhody  vzácně závažné

krvácení  nerovná se histologii, orientační

Nejčastější příčiny

zvětšení štítné žlázy??

Příčiny zvětšení štítné žlázy 1. Nedostatek jodu

 Se zlepšením suplementace jodem

 výskyt difusní eufunkční strumy  výskyt chronické autoimunní thyreoiditidy  (Němeček a kol., 2005) x 2. Chronický autoimunitní zánět ŠŽ 3. Vrozené enzymatické defekty 4. Thyreotoxikóza Graves – Basedowova 5. Nádory

Zásobení organismu jodem  Denní příjem jodu - 150 - 200 ug  Nedostatek jodu

 nitroděložní vývoj: potraty, vrozené

vady, kretenismus, PMR  novorozenci: struma, hypotyreóza  děti: eufunkční struma, hypotyreóza, poruchy mentálních fcí (prodloužená reakční doba), poruchy somatického vývoje

Zásobení organismu jodem  Nadbytek jodu  350 - 500 ug

 „spouštěč“ autoimunitního

onemocnění-jodací antigenicita TG  jodizace  stabilnější jodičnan, 35 mg/kg  jodizace potravinářské soli i dalších potravin

Hypotyreóza  Vrozená

1. Dysgenze štítné žlázy 2. Deficit I- endemický kretenismus 3. Ektopie štítné žlázy 4. Poruchy hormonogeneze 5. Porucha hypothalamus-hypofýza 6. Transplacentární přenos strumigenů, rezistence periferních tkání vůči hormonům ŠŽ

Kongenitální hypotyreóza klinické příznaky  Závažnost manifestace

Dysgeneze štítné žlázy

(ageneze) x endemický kretenismus

Endemický kretenismus  Forma neurologická  spastická diplegie a    



mentální retardace hluchoněmost, malý vzrůst, hypotyreóza struma Forma myxedematosní - centr.Afrika -nedostatečná tvorba hormonů hypotyreóza, nanismus, epifyzesální dysgeneze, struma

Kongenitální hypotyreóza klinické příznaky

 Při narození, v průběhu 2 měsíců  prolongovaná gestace  vyšší PH a PD, velká zadní fontanela  dechová tíseň,  hypotermie, periferní cyanóza  snížená fyzická aktivita,

problémy s krmením  zácpa, zvracení  prolongovaný ikterus  myxedém - kůže, víčka, obličej  makroglosie, široký a plochý kořen nosu  porucha růstu  mentální retardace

Screening kong. hypotyreózy  Neendemická kong. hypotyreóza -

nejčastější léčitelná příčina PMR  (1 : 4000 narozených dětí)  TSH 4. den - suchá kapka (filtrační papír)  výhody: cena  nevýhody: nižší záchyt centrální hypotyreózy  TT4  výhody: vyšší záchyt centrální hypotyreózy, děti s deficitem TBG  nevýhody: vyšší počet re-screeningů

Získaná hypotyreóza příčiny  Chronická autoimunitní thyreoiditis  Centrální hypotyreóza (TRH/TSH)

 Thyroidectomie  Léčba

131I

 Strumigeny (nadbytek jodu, kobalt)  Infiltrace štítné žlázy (cystinosa,

histiocytosa X)

 Kraniospinální radioterapie

Autoimunitní thyreopatie          

pro vznik nezbytné Genetické faktory (predispozice) zevní prostředí („spouštěče“) poměr žen a mužů 2,7 :1 (Kabelitz, 2003) Infekce - enterovirus - coxsackie B retroviry - GBT Léky - jod (amiodaron, Solutan, RTG kontrastní látky…) psychofarmaka (lithium) psychická zátěž a stres

Autoimunitní thyreopatie (AITD) rozdělení

 Chronická autoimunitní thyreoiditis (CLT)  Hashimotova thyreoiditis  Fokální thyreoiditis  „Němá“ thyreoiditis  lymfocytární thyreoiditis dětí a adolescentů  chronická fibrózní varianta  atrofická thyreoiditis  poporodní thyreoiditis  Graves-Basedowova tyreotoxikóza (imunogenní thyreotoxikóza)

klinické příznaky  K (kůže) - příznak oteklého Eskymáka,

plechového předloktí….  suchá, hrubá kůže, myxedém, makroglosie, otoky, prořídlé ochlupení, vlasy  L („labor“) - svalová slabost, únavnost  M (metabolismus) - přírůstky na váze, obstipace, intolerance zimy….  N (nervové) - únava, spavost  O (oběh) - bradykardie

Hypotyreóza klinické příznaky

 Odlišné příznaky od dospělosti  Snížení růstového tempa  Opožďování puberty, kostního zrání  Irreverzibilní poškození CNS do 2 let !!

 Hmotnost přírůstky  a. hromadění tekutiny v myxedému  b. hromadění tukové tkáně  (hypometabolismus)

Substituční léčba levothyroxinem Věk

Dávka l-T4 (ug/kg/den)

Novorozenci

10 – 15

Kojenci

8 – 10

Předškolní děti

5- 8

Školáci ( 6 – 12 let)

3–4

Adolescenti (nad 12 let)

2–3

Cíl: substituční léčba – fT4 a TSH v referenčních mezích Chronický autoimunitní zánět: fT4 v referenčních mezích TSH 0,5 – 1 mIU/l Zdroj: Trendy soudobé endokrinologie 2, Štítná žláza, pořadatel: Z. Límanová, 2006

Hypertyreóza -příčiny  1. Autoimunitní tyreotoxikóza

Graves-Basedowova typ  2. Polynodózní toxická struma  3. Independentní adenom ŠŽ  4. Chronická lymf. Thyreoiditis (CLT)  5. Adenom hypofýzy  6. Ca štítné žlázy  7. Exogenní podání vysokých dávek I

GBT - klinické příznaky  K - opocená, vlhká kůže, třes  L - svalová slabost, myopatie

 M - úbytky na váze při zvýšené chuti k

jídlu, četnější stolice, osteoporosa,  intolerance tepla  N - nervozita, třes, nespavost  O - tachykardie  P - protruze, oftalmopatie 

GBT - léčba  1. Tyreostatika - 1. lékem volby  Th dostatečně dlouhá – 6- 12-18 měsíců  supresně -substituční („block-replace“) x titrační     



léčba rekurence 50-86% 2. Totální thyreoidektomie při rekurenci onemocnění, nedostatečný efekt prim. léčby.. 3. radioaktivní jod? V ČR – ablativní dávky radiojodu USA, část Evropy – frakcionované nízké dávky

Neonatální hypertyreóza  1. Transplacentární přenosTSH-R (stim) Pl  (aktivní GBT u matky), ale být přítomny i

po TTE, ablaci radiojodem…!!!  2. Aktivační mutace G proteinu (McCune-

Albright syndrom) 

3. Aktivační mutace TSH receptoru

Neonatální hypertyreóza  Klinické příznaky  IUGR, hydrops faetalis

 kraniostenóza  malé hmotnostní přírůstky, průjmy,

zvracení  tachykardie, srdeční selhání, arytmie  hyperkinesa  neonatální GBT - odeznívá do 48 týdnů

Solitární uzel štítné žlázy  0,22 - 1,35 % dětské populace (u dospělých až 4 % dle UZ)

 dívky - 5x častěji než chlapci

riziko malignity - 17-50%!!! (26 – 36%)  (dospělí v 5% solidních uzlů)

 CAVE! Cytologický nález z FNAB nemusí

být totožný s histologickým nálezem!  Rozhoduje pouze o rozsahu indikovaného chirurgického výkonu

Benigní léze  Chronická autoimunitní thyreoiditis

 Benigní cysta  Absces  Adenom – folikulární

 Adenom papilární  Adenom z Hurtleho buněk – vysoké

rizoko malignizace  Hyperplasie

Maligní léze  Karcinom  Papilární – u dospělých 80%  Folikulární – u dospělých 10%

 Medulární – 5-10%, MEN syndrom  Anaplastický - vzácný

 Primární lymfom – vzácný  postižení druhého laloku - v 66%!  Ca štítné žlázy v dětském věku  Incidence malignit v oblasti krku (včetně ŠŽ) se za

posledních 30 let zvýšila o 25%

Rizikové faktory  Anamnéza ozáření krku a hlavy    

1. polovina 20. století – indikace záření u řady benigních lézí V 50 .letech 70% solitárních uzlů u dětí – malignita celotělové ozáření - Hiroshima, Nagasaki, Černobyl Rozvoj Tu 5-40 let po ozáření!! (papilární Ca typicky po 20 letech)

 Genetická rizika

 Ret mutace – MEN2  Abnormity 10. chromosomu – častěji u papillárního Ca  Abnormity 3. chromosomu – častěji u folikulárního Ca

 Pozitivní RA thyreopatie  Přítomnost chron. Autoimunitní thyreoiditis  (až v 50% provází Ca)

 Pohlaví

Vyšetřovací postup           

Funkce ŠŽ fT4, fT3, TSH Přítomnost AITD Anti Tg, anti TPO Tu markery? Kalcitonin -medullární Ca Thyreoglobulin? Sonografie FNAB (5% falešně neg.) Scintigrafie autonomni produkce

Diabetes mellitus - klasifikace (ADA 1997, WHO 1998)

 Typ I (juvenilní, IDDM…)

destrukce  b.  Typ II (NIIDM, maturity onset)  převážně inzulinorezistence s  relativním nedostatkem insulinu  Gestační diabetes mellitus  Další specifické typy 

Diabetes mellitus  Jedno z nejzávažnějších a nejčastějších

metabolických onemocnění dětského věku  V USA – incidence vyšší než všech malignit  V ČR – 270 – 300 nově diagnostikovaných dětí ročně  Stoupající incidence  V roce 1989 – 7 dětí/100 000/rok  2003 – 18,5/100 000/rok

Diabetes mellitus - klasifikace (ADA 1997, WHO 1998)

              

TTyp I (juvenilní, IDDM…) – destrukce  b. absolutní nedostatek inzulinu Typ II (NIIDM, maturity onset) převážně inzulinorezistence s relativním nedostatkem insulinu

Gestační diabetes mellitus Další specifické typy Genetické defekty  buněk MODY 1-5, mitochondriální DM Choroby pankreatu cystická fibróza, pankreatitis, hemochromatóza, Tu.. Infekce kong. Rubeola, CMV... Léky - glukokortikoidy, hormony ŠŽ, diazoxid, Dilantin…. Endokrinopatie akromegalie, Cushing, pheochromocytom….. Další genetické syndromy Turner (v dosp. Až 50%), Prader-Willi, Klinefelter, Down…..

Etiologie DM I  Imunogenní choroba  autoimunitní postižení  buňky

 Tvorba protilátek:  ICA (proti  buňce)

 IAA (proti insulinu)  GAD (proti dekarboxyláze glutamové kyseliny)  IA2 (proti tyrosin fosfatáze) ……..

Genetické vlivy a vlivy prostředí  Riziko u příbuzných prvního řádu - 15x   HLA (Human Leucocyte Antigen, hlavní histokompatibilní systém člověka)  zvýšené riziko HLA DR3 - DQA1*0501-DQB1*0201  HLA DR4 - DQA1*0301 -DQB1*0302  snížené riziko HLA DR2 - DQA1*0102 -DQB1*0302

    

Negenetické vlivy – prostředí Sezónní výskyt manifestace – více zima, podzim Infekce – enteroviry (Coxsackievirus B) Nutriční – délka kojení, kravské mléko, nitráty a nitrity… Faktory perinatální a časné dětství – vyšší věk matky, omezený kontakt s jinými dětmi….

Patofyziologie DM   sekrece inzulinu  katabolický    



stav 1. mobilizace energie ze svalu a tuku (lipolýza a proteolýza)  AMK a FFA v játrech  glukoneogeneza  oxidace FFA  ketolátky 2. poměru ins/glukagon  ketony přímým vlivem na hepatocyty  periferní utilizace glukózy a ketonů

Patofyziologie DM   lipolýza, porucha syntézy lipidů

zvýšená koncentrace S-lipidů, FFA

 FFA  ketony ( hydroxybutyrát,

acetoacetát)  metabolická acidóza, Kussmaulovo dýchání

Patofyziologie DM  postprandiální hyperglykémie  hyperglykémie na lačno -pozdní příznak,

vystupňovaná glukoneogeneze  glykosurie - renální práh pro glukózu (9,9 mmol/l)  osmotická diuresa  polyurie, ztráty elektrolytů do moče, dehydratace, kompenzační polydypsie

Klinická manifestace DM  Polyurie  polydypsie  hmotnostní úbytky (přes dost. příjem E)  apatie, slabost  zvracení, dehydratace,  Kussmaulovo dýchání, bolesti břicha,  Edém mozku, koma...  pyogenní kožní infekce, plísňové

vulvovaginitidy  diabetická ketoacidóza - u 25% -7O% dětí s první manifestací DM

Diagnostika DM  hyperglykémie ( 11,1 mmol/l)  Glykosurie  55 mmol/l  Ketonurie (často  4 mmol/l)  nejasná diagnosa:

 glykemický profil, HbA1C  protilátky  dynamické testy - OGTT

(gly na lačno 7 mmol/l, za 2 hodiny  11,1 mmol/l)

 IVGTT- první fáze sekrece inzulinu

Laboratorní nálezy diabetická ketoacidóza  Hyperglykémie (nad 16,5 mmol/l)  ketonémie

 metabolická acidosa ‚(pH  7,3,

bikarbonáty  15 mmol/l)  glykosurie, ketonurie  leukocytóza,  S-amylásy,  S-lipidy

Léčba ketoacidózy  Doplnění intravaskulárního objemu  fyziologický roztok do  gly na 16,5 mmol/l  5% glukóza s ionty  prvních 12 hodin 50-60% deficitu,

dalších 24 hodin 40-50% deficitu  korekce deficitu elektrolytů - K, P…  korekce metabolické acidózy  bikarbonát při pH 7,2

Léčba ketoacidózy  Insulinová terapie  1 – 2 hodiny po úvodní rehydrataci

 kontinuálně 0,1 – 0,05 U/kg/hod  s.c. insulin v dávce 0,2 - 0,4 U/kg každých 6-8

hodin (intenzifikovaný režim)  glykémie udržovat v rozsahu 4,4 - 10 mmol/l  dieta, monitorace

Cíle léčby DM 1. typu  Metabolická kompenzace – prevence dlouhodobých

chronických komplikací DM  Minimální kolísání glykémií v průběhu 24 hodin  Glykémie na lačno 4,4 – 8 mmol/l  Postprandiální vzestup o 1-2 mmol/l, max. 3 mmol/l  Hodnota glykovaného hemoglobinu (HBA1C) pod 5,5%  Celková denní dávka inzulinu pod 0,75 IU/kg (0,7-1 IU/kg)  Bez hypoglykemických epizod  Udržení přiměřené hmotnosti

Nefarmakologická léčba - dieta  Vhodný způsob stravování – „regulovaná strava“ –   

  

nevyvolává dojem omezování a zákazů! Pouze 10% pacientů s DM I. Typu dodržuje vždy (minimálně u 90% jídel) jídelní plán! Jídelní plán Pravidelnost – 3 hlavní jídla, 2 svačiny, 2. večeře Obsah sacharidů – poměrně přesný odhad sacharidů Výměnná jednotka - 1 VJ 12 g (10 g) sacharidů Děti – 10 VJ + 1 VJ na každý rok věku

Počet výměnných jednotek dle věku Věk

Dívky

Chlapci

5 let

10 – 16

6 let

12-16

7 let

14- 17

8 let

16 – 18

9 let

16 – 20

10 let

16 – 20

11 let

17 – 22

12 let

17 – 23

13 let

14 – 20

20- 24

14 let

13 - 20

17 – 27

15 let

13 - 20

18 – 27

16 let

13 – 16

20 - 26

Farmakologická léčba      

Insulin – intenzifikovaný režim Basál – bolus 1 – 2x denně střednědobě působícího inzulinu (zajištění basální dávky inzulinu) 3x denně krátkodobě působící inzulin (pokrytí vzestupu inzulinu postprandiálně, tj. po jídle)

 Dávka inzulinu celková 0,7 - 1 U/kg (50% basál, 50% bolus)  glykémie udržovat v rozsahu 4,4 – 7 mmol/l před jídlem  Glykémie po jídle – vzestup o 1 – 2 mmol/l

 Inzulinová pumpa

Doba účinku inzulinu  „rychlý inzulín“  Začátek účinku za 20-30 minut,  Vrchol účinku za 1-2 hodiny  Celková doba působení 6- 8 hodin  depotní inzulíny se středně prodlouženým

účinkem (NPH)  Začátek účinku za 2- 3 hodiny po injekci,  Vrchol účinku za 6-8 hodin  Celková doba působení 12-16 hodin

Stravovací režim + inzulin

 Rychlý inzulín podaný s.c. působí déle než inzulín z beta buněk    

 





pankreatu . Odstup mezi hlavními jídly (inzulínem) by neměl být kratší než 4 hodiny (lépe 5 hodin). (Př.: Snídaně v 8 hodin, oběd by neměl být dříve než ve 12 hodin, lépe ve 13 h, Kratší interval - účinek ranního rychlého inzulínu by přesahoval přes oběd a sčítal se s poledním – odpolední hypoglykémie) 3. Pokud nemá nemocný ranní dávku inzulínu s prodlouženým účinkem (denní basál), neměl by být odstup mezi hlavními jídly/inzulinem delší než 7 hodin (lépe 6 hodin). (Př.: Snídaně v 6 hodin, neměl by být oběd později než ve 13 hodin, lépe ve 12 h) Při delším intervalu - účinek předcházející injekce inzulínu a glykémie začne prudce stoupat). 4. Vynechání oběda ( polední injekce rychlého inzulínu) - při dobře sestaveném inzulínovém programu sice možné, nelze jej ale obecně doporučovat. Je nutné ale podat ráno inzulin s prodlouženým účinkem Vynechání snídaně či večeře se nedoporučuje v žádném případě!!!.

Monitorace glykémií  Glukometr pro domácí monitoraci

Měření – 4x denně, tj. před hlavními jídly a před spaním Slouží k rozhodnutí, jakou dávku inzulinu v daný okamžik podat (v závislosti na glykémii, předpokládaném jídle, fyzické aktivitě) Jednou týdně –“velký glykemický profil“

Před hlavními jídly, hodinu po jídle, před spaním, 2x v noci Slouží k ověření, zda používané dávky inzulinu jsou přiměřené (je potřeba je změnit?) Kontinuální monitorace glykémií