Bulletin dětské endokrinologie

Bulletin dětské endokrinologie Ročník 4. / číslo 2 / srpen 2013

Prezentace ze sympozia PRISM 2013

Achondroplázie v zrcadle umění

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

Bulletin dětské endokrinologie – redakce

ÚVODNÍ SLOVO

Vedoucí redaktor:

Vážení přátelé,

MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma

otevíráte nové číslo Bulletinu dětské endokrinologie, které je sestavené z prezentací na českém sympoziu PRISM 2013 konaném v Praze 12. 4. 2013 v hotelu Yasmin. Toto sympozium bylo opět v letošním roce věnované problematice růstu u dětí. Tentokrát te-

Redakční rada:

maticky vycházelo z mezinárodního sympozia PRISM v Berlíně, které jsme Vám představili již v minulém čísle.

MUDr. Ivana Čermáková Endokrinologický ústav, Praha 1

MUDr. Dana Novotná Pediatrická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Jana Černá Klinika dětského lékařství FN Ostrava

MUDr. Barbora Obermannová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

se v tomto čísle také k polským zkušenostem s léčbou rekombinantním IGF-1 a představíme si některé studie,

MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D. Endokrinologický ústav, Praha 1

MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Plzeň

gistr pacientů léčených Increlexem.

MUDr. Božena Kalvachová, CSc. Endokrinologický ústav, Praha 1

doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

Hlavním motivem obou PRISM sympozií je diagnostika a léčba různých poruch růstu od těch nejběžnějších spojených s deficitem růstového hormonu až po raritní stavy úplné necitlivosti k růstovému hormonu. Vrátíme které se touto léčbou více zabývají. Závěrečné slovo pak má pan RNDr. Bláha, který představuje plánovaný re-

V prvních dvou prezentacích se zaměříme na poruchy morfogeneze a diferenciace hypofýzy. Na kazuistikách můžeme sledovat poruchy vývoje střední čáry mozku zasahující i oblast hypofýzy – od těch nejtěžších jako je anencefalie či anophatalmie přinášející nejen kombinované deficity hormonů, ale také výraznou stigmatizaci a mentální či senzorický deficit. Na druhé straně spektra poruch vývoje hypofýzy pak stojí jemné změny v její

MUDr. Stanislava Koloušková, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem

prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

diferenciaci přinášející izolovaný deficit růstového hormonu nebo kombinované deficity, jako je tomu nejčastěji u pacientů s defektem genu PROP1. V posledních letech máme k dispozici stále více detailních informací o komplexním účinku růstového hormonu na buňky. Můžeme sledovat, jak růstový hormon spustí aktivací svého receptoru kaskádu dějů vedoucí až k tvorbě IGF-1 a jeho vazebných proteinů IGFBP3 a IGFALS. Porucha funkce proteinů zahrnutých do jednot-

MUDr. Olga Magnová Pediatrická klinika LF MU a FN Brno

doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové

doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D. Dětská klinika LF UP a FN Olomouc

livých částí kaskády a následně porucha IGF-1, jeho receptoru a IGFALS má již svůj popsaný klinický obraz. Podle některých charakteristik jako je porodní hmotnost a délka, vývoj růstové rychlosti v průběhu dětství či hladiny růstového hormonu, IGF-1, prolaktinu, IGFBP3 a IGFALS lze jednotlivé poruchy růstu lépe zařadit a vybrat vhodnou léčbu. O léčbě poruch růstu spojených s nízkou hladinou IGF-1 se dočtete hned v několika zajímavých sděleních. Zároveň je zde diskutována také úspěšnost provádění IGF-1 generačního testu či bezpečnost a nežádoucí účinky léčby rekombinantním IGF-1.

Periodicita: 3× ročně Vychází:

V dalším příspěvku prof. Lebl navazuje článkem o achondroplázií na dlouhodobý seriál mapující vztah umění a medicíny. Na titulní fotografii tohoto čísla jste si jistě všimli fotky zobrazující slavné sochy Matyáše Bernarda

Místo vydání: Praha

Brauna, které byste našli v Novém Městě nad Metují.

Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6

Na závěr najdete odkaz na webové stránky: www.shortstature-forum.com, které jsou již dva roky k dispozici.

IČO: 61382671

Nově můžete využít kódu pro chytré telefony na rychlé vyhledání a spuštění stránek.

Evidenční číslo: MK ČR E 19597 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele. Fotografie na titulní straně a na straně 44 jsou otištěny s laskavým svolením prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.

Věřím, že nové číslo Bulletinu přinese do Vaší praxe opět zajímavé podněty pro diagnostiku i léčbu dětí s poruchou růstu. S přáním krásného podzimu Doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK v Praze a FN Motol, Praha

1


Defects of pituitary morphogenesis: Pathophysiology and clinical implications

FETAL MRI

FETAL ULTRASOUND

30th gestational week

30th gestational week

prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové

• Cleft lip and palate • Nose deformation • Abnormal brain development

Coronary view

mid-sagital view

Semilobar holoprosencephaly

Pituitary morphogenesis Pituitary differentiation

Defects of pituitary morphogenesis: Pathophysiology and clinical implications

Holoprosencephaly – Definition

Anterior neuronal ridge

T-pit PITX1 NEUROD1

Rathke‘s pouch

Oral ectoderm

Jan Lebl Hotel Yasmin, 12.4.2013

•A spectrum of forebrain malformations characterized by failure of the prosencephalon to form two lateral hemispheres.

Primary pituitary

ACTH

FSH LH

GH

PRL TSH

SHH, GLI2, PTCH, OTX2

•Morphologically a single telencephalic ventricle with continuity of the cerebral hemispheres across the midline.

HESX1

•Associated with a wide spectrum of craniofacial abnormalities.

PITX1 + PITX2 LHX3 + LHX4 PROP1 POU1F1 (PIT1)

From: Deal C (ed.) MRI in congenital hypopituitarism. Reproduced with permission from Remedica

Libuse at age 2½ months

Libuse

The unfortunate story of Libuse

Holoprosencephaly • Born from 6th pregnancy of a clinically healthy mother and father • Two previous miscarriages • Three healthy brothers (aged 10, 9, 5 years)

2

• • • • •

Libuse at age 2½ months

Born at 37th gestational week Birth weight 2240 g Apgar score 7-7-7 Two days oxygen-dependent Fed via nasogastric tube

3


Holoprosencephaly

Major clinical issues Neurogenic hypernatremia Defective thermoregulation Hyperprolactinemia Feeding problems ACTH deficiency

Alobar

Semilobar

Lobar

+++

++

+

+

-

-

Hypotelorism

++

++

++

Microcephaly

+++

++

+

Feeding problems

+++

++

+

++

++

++

+++

+++

+++

+

+

+

Midline facial defects Cyclopia

Seizures (due to heterotopia) Diabetes insipidus

Anterior pituitary dysfunction

Age 4 months

Libuše had increased frequency of clonic seizures of the extremities. They were associated with tonic extensor and flexor spasms, with apnea and desaturation. Between seizures she had continuous multifocal activity, oroalimentar automatisms and deviation of eyes with repetitive turning to the side. Anticonvulsant medications were administered with minimal effect.

Etiology of holoprosencephaly • 30-40% Specific chromosomal aberration • 25% Syndromic • 15% Single gene defect • ?% Other

• Periods of apnea became more prolonged and frequent by the end of the 4th month of life • Libuše died at 4 months of age • Autopsy: semilobar holoprosencephaly with normal pituitary

sonic hedgehog (SHH) c. 516G>A (p.Trp172Stop) / wild

heterozygote mutation Libuše

Key: c. = codon p. = protein

Pedigree - Genotype

Libuše

SHH – 30% of familial cases

4% of sporadic cases

PTCH – rare

Pedigree - Phenotype

Libor

Ema and Adam

Anophthalmia and hypopituitarism

Two unrelated children referred within their first year of life for growth failure associated with anophthalmia, mild facial dysmorphism and partial hearing loss;

Both found to suffer from profound growth hormone deficiency.

GLI2 – 1.8%

SHH – sonic hedgehog; Ptch – patched; Smo – smoothened Gli – Krüppel family members expressed in glioma cells From: Deal C (ed.) MRI in congenital hypopituitarism. Reproduced with permission from Remedica

4

5


Septo-optic dysplasia

Ema and Adam Genes implicated in both eye and pituitary morphogenesis encode transcription factors responsible for early embryonic development: SOX2 (SRY box-2) OTX2 (Orthodenticle homeobox 2) BMP4 (Bone Morphogenetic Protein 4) Of these, OTX2 is most frequently linked to anophthalmia-hypopituitarism syndrome.

bilateral agenesis of eyes, optic nerves, chiasma and optic tracts


• Uni- or bilateral optic nerve hypoplasia linked to impaired vision of various severity (mild up to complete blindness) • developmental mid-line defects • pituitary hormone deficiency

(de Morsier syndrome)

anterior pituitary undetectable, pituitary stalk and posterior pituitary normally located other brain structures normal

OTX2


Hunt for the gene

Orthodenticle homeobox 2 (OTX2) is a transcription factor necessary for ocular and forebrain development; OTX2 loss of function mutation causes anophthalmia and combined pituitary hormone deficiency with a small anterior and ectopic posterior pituitary

sequencing all exons of OTX2: negative in both children;

sequencing all exons of SOX2: negative in both children;

microarray analysis: two different de novo submicroscopic deletions of 14q22q23 in both children, sized 5.8 and 8.9 Mb, respectively and including deletion of one copy of OTX2.

schizencephaly

Septo-optic dysplasia ectopia of gray matter

pineal gland cyst

Tajima T et al, JCEM 2009; 94: 314-319

50

14q22.2

51

52

53

14q22.3

54

55

14q23.1 56

57

58


14q23.2

59

60

61

62

63

Mb

Growth hormone treatment

Ema

Adam DDHD1

C14ORF166

SAV1 NIN

BMP4

NID2

ABHD12B

LGALS3 DLGAP5

OTX2

PYGL

PTGER2

CNIH

ATG14

EXOC5

TRIM9

TXNDC16

GMFB

TBPL2

AP5M1

PSMC6

TMX1 FRMD6

STYX

KTN1

CGRRF1 SAMD4A

NAA30 C14ORF105

GCH1

GNG2

SLC35F4

FERMT2

SIX1

GPR135

DACT1

HIF1A

SIX4

JKAMP

SNAPC1 SYT16

MNAT1 TRMT5

RTN1

RHOJ

GPHB5 PPP2R5E WDR89 SYNE2

PCNXL4 DHRS7 PPM1A C14ORF39

WDHD1

GNPNAT1

ARID4A

TOMM20L C14ORF38 KIAA0586

KCNH5

SIX6 PRKCH

DAAM1

PSMA3

C14ORF101

CDKN3 FBXO34

PTGDR

ACTR10

PELI2

SLC38A6

SOCS4

MAPK1IP1L

TMEM30B

Nolen et al. 2006 Reis et al. 2011 Pat 1

Dateki et al. 2010

Hayashi et al. 2008

Wyatt et al. 2008 Pat 1 Delahaye et al. 2013 Pat 3

Wyatt et al. 2008 Pat 2 Decipher 2177 Decipher 257464

Decipher 255207

Decipher 249147

2177: Absent auditory canal, Anophthalmia, Dysplastic ears, Fontanelles, delayed closure/large, Hypotonia (non-myopathic), Post-axial polydactyly of fingers, Prominent forehead/frontal bossing, Renal dysplasia, Sacral dimple/sinus, Transposition of the great arteries 257464: Cloudy corneae/sclerocornea, Mental retardation/developmental delay, Post-axial polydactyly of fingers 255207: Brachydactyly, Coloboma of iris, Generalized obesity, Late puberty in male, Mental retardation/developmental delay, Microcephaly, Patchy depigmentation of skin, Round face 249147: Broad face, Generalized obesity, Mental retardation/developmental delay

6

Growth hormone (25-33 ug/kg/day) only partially reversed progressive growth retardation, but did not lead to full catch-up growth as expected in children with profound growth hormone deficiency. Some additional genes affected by the continuous gene deletion syndrome may co-influenced the growth potential.

Body length/height (SDS)

14q22.1 chr 14:

0 -1

1

Age (years) 2

attenuation of corpus callosum

Septo-optic dysplasia defects of corpus callosum and fornix

3

Pt#1

Ø

-2 -3 -4

Ø

Pt#2

-5

7



• Sporadic, rarely autosomal recessive transmission of HESX1 defects • SOD may result also from defects in the FGFR1/FGF8/PROKR2 network, and, rarely, from OTX2, SOX2 or SOX3 mutations Raivio T et al, Genetic Overlap in Kallmann Syndrome, Combined Pituitary Hormone Deficiency, and Septo-Optic Dysplasia. JCEM 2012, 97 (4):E694-699

Septo-optická dysplázie Hormonální deficit

Novorozenecké příznaky

Poruchy diferenciace hypofýzy Patofyziologie a klinický obraz MUDr. Barbora Obermannová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

}

GH hypoglykémie ACTH o kortisol TSH o tyroxin protrahovaný ikterus testikulární retence FSH, LH (dehydratace) (ADH)

Embryogeneze hypofýzy Poruchy diferenciace hypofýzy Patofyziologie a klinický obraz

Barbora Obermannová Jan Kutálek 1917-1987

Jan Kutálek 1917-1987

PROP1 ¾ PROP1 je zkratkou pro anglické „prophet of PIT1“, tedy v ƉƎĞŬůĂĚƵǌŶĂŵĞŶĄͣƉƌŽƌŽŬ;ƉƎĞĚĐŚƽĚĐĞͿĨĂŬƚŽƌƵ PIT1“. ¾ PROP1 ŐĞŶũĞĞǆƉƌŝŵŽǀĄŶǀ prvních týdnech gravidity, nejprve v ĚŽƌǌĄůŶşēĄƐƚŝZĂƚŚŬĞŚŽǀǉĐŚůŝƉŬǇ͕ŶĄƐůĞĚŶĢ pak v její ŬĂƵĚŽŵĞĚŝĄůŶşŽďůĂƐƚŝ͘WŽƚĠĚŽĐŚĄǌş k ǀǇŚĂƐŶƵƚşũĞŚŽĨƵŶŬĐĞ͘ ¾ V ďƵŸŬĄĐŚǌƌĂůĠĂĚĞŶŽŚǇƉŽĨǉǌǇƐĞũŝǎŶĞĞǆƉƌŝŵƵũĞ͘ Jan Kutálek 1917-1987

8

Jan Kutálek 1917-1987

9


¾ WZKWϭũĞŬůşēŽǀǉƚƌĂŶƐŬƌŝƉēŶşĨĂŬƚŽƌŽǀůŝǀŸƵũşĐş ĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐŝƉƎĞĚŶşŚŽůĂůŽŬƵŚǇƉŽĨǉǌǇǀƉƌƽďĢŚƵ embryogeneze.

,ŽƌŵŽŶĄůŶşĚĞĨŝĐŝƚǇ ¾ GH, Prl, TSH

¾ PROP1 mutace ũƐŽƵŶĞũēĂƐƚĢũŝĚŝĂŐŶŽƐƚŝŬŽǀĂŶŽƵ ƉƎşēŝŶŽƵŐĞŶĞƚŝĐŬǇƉŽĚŵşŶĢŶĠĨŽƌŵǇŬŽŵďŝŶŽǀĂŶĠŚŽ ĚĞĨŝĐŝƚƵŚŽƌŵŽŶƽŚǇƉŽĨǉǌǇ;W,Ϳ v zemích ^ƚƎĞĚŶşĂ Východní Evropy ƐƉŽƉƵůĂĐşƐĞƐůŽǀĂŶƐŬǉŵŝĂďĂůƚŝĐŬǉŵŝ ƉƎĞĚŬǇ;ƉƎĞĚƉŽŬůĄĚĂŶǉͣefekt zakladatele͞Ϳ͘

¾ LH, FSH

¾ sƉŽƉƵůĂĐŝĞƐŬĠZĞƉƵďůŝŬǇďǇůĂǀƌŽĐĞϮϬϬϱƉƌŽǀĞĚĞŶĂ ƐƚƵĚŝĞƵϳϰƉĂĐŝĞŶƚƽƐ CPHD ĚĢƚşŝĚŽƐƉĢůǉĐŚ͘ ¾ ƚŽŚŽďǇůŽŝĚĞŶƚŝĨŝŬŽǀĄŶŽϭϳũĞĚŝŶĐƽ;ϮϯйͿƐ homozygotní/ƐůŽǎĞŶĢ heterozygotní mutací v PROP1 genu.

¾ Bylo provedeno ŚŝƐƚŽůŽŐŝĐŬĠǀǇƓĞƚƎĞŶşĚǀŽƵǌǀĢƚƓĞŶǉĐŚ ŚǇƉŽĨǉǌƵƉĂĐŝĞŶƚƽƐPROP1 ĚĞĨŝĐŝƚĞŵ͘dŬĄŸŽǀĠǀǌŽƌŬǇ ŽďƐĂŚŽǀĂůǇĞƉŝƚĞůŽǀĠďƵŸŬǇ͕ŶĞďǇůǇƉƌŽŬĄǌĂŶĠďƵŶĢēŶĠ ĂƚǇƉŝĞ͕ŝŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĞƉƌŽŬĄǌĂůĂǌĂƐƚŽƵƉĞŶşǀƓĞĐŚ ďƵŶĢēŶǉĐŚůŝŶŝşƉƌŽĚƵŬƵũşĐşĐŚŚŽƌŵŽŶǇŚǇƉŽĨǉǌǇ͕ĐŽǎ ƉƎŝƉŽŵşŶĄƉƎşďƵǌŶŽƐƚƐĞƐƚƎĞĚŶşŵůĂůŽŬĞŵŚǇƉŽĨǉǌǇ.

obvyklý

variabilní ŵŽǎŶǉēĂƐŶǉŚǇƉŽŐŽŶĂĚŝƐŵƵƐ Ɛ ĐŚǇďĢŶşŵƐƉŽŶƚĄŶŶşƉƵďĞƌƚǇ͕ĂůĞŝ ƐƉŽŶƚĄŶŶşƉƵďĞƌƚĄůŶşǀǉǀŽũĂĨĞƌƚŝůŝƚĂ

¾ ACTH

PROP1 gen 5’

3’

E

Exon 1

Exon 2

Exon 1

Exon 2

Exon 3

5’

3’

ZE

Exon 3

;ǇŐŵƵŶƚ-'ſƌƐŬĂĞƚĂů͖͘:WĞĚŝĂƚƌŶĚŽĐƌŝŶŽůDĞƚĂďϮϬϬϵͿ͘

¾ ēŬŽůŝǀǀĞůŝŬŽƐƚŚǇƉŽĨǉǌǇŵƽǎĞďǉƚƵƚĢĐŚƚŽƉĂĐŝĞŶƚƽ ǀǉƌĂǌŶĢǌǀĢƚƓĞŶĂŶĞŶşŝŶĚŝŬŽǀĄŶĂŶĞƵƌŽĐŚŝƌƵƌŐŝĐŬĄ intervence͕ǌǀůĄƓƚĢŬĚǇǎƉƎĞĚƉŽŬůĄĚĄŵĞƉŽƐƚƵƉŶǉǀǉǀŽũ ĚŽŚǇƉŽƉůĄǌŝĞŚǇƉŽĨǉǌǇǀĚŽƐƉĢůŽƐƚŝ.

ēĄƐƚĞēŶǉĂŽďǀǇŬůĞͣlate ŽŶƐĞƚ͞

Protein

N

150delA (1bp): zkrácený, QHIXQNþQtSURWHLQ

;Lebl :͕sŽƐĄŚůŽ:͖et.al, Eur J Endocrinol ϮϬϬϱ͖ϭϱϯ͗ϯϴϵ–ϯϵϲͿ

C

Transactivation domain

Homeodomain

1

223

301delGA (2bp): ]NUiFHQêQHIXQNþQtSURWHLQ

Vallette-Kasic S et al., Topical Endocrinol

ǀĢŬĚŝĂŐŶſǌǇŚŽƌŵŽŶĄůŶşĐŚĚĞĨŝĐŝƚƽ

¾ Pokud dojde k ĚĞĨŝĐŝƚƵWZKWϭĨĂŬƚŽƌƵǀƉƌƽďĢŚƵ ĞŵďƌǇŽŐĞŶĞǌĞƐĞůŚĄǀĄĂŬƚŝǀĂĐĞŐĞŶƵŬſĚƵũşĐş ŶĄƐůĞĚƵũşĐşƚƌĂŶƐŬƌŝƉēŶşĨĂŬƚŽƌ;WKhϭ&ϭͬW/dϭͿĂƚşŵŝ ĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐĞŚǇƉŽĨǇǌĄƌŶşĐŚďƵŶĢŬŶĂŶĢŵǌĄǀŝƐůǉĐŚ ;ƐŽŵĂƚŽƚƌŽƉǇ, laktotropy a tyreotropyͿ͘

¾ Delece ϮďƉGA v nukleotidech Ϯϵϲ– ϯϬϮ ;ĚĞůϯϬϭ͕'ϯϬϮ͖ϮϵϲĚĞů'Ϳ

¾ Delece 1 bp A v nukleotidu ϭϱϬ ;ϭϱϬĚĞůͿ

¾ WZKWϭƐĞŶĞĞǆƉƌŝŵƵũĞǀ kortikotropech, jejich ĨƵŶŬĐĞũĞǀƓĂŬǌĄǀŝƐůĄŶĂƐŝŐŶĄůĞĐŚǌ ŽƐƚĂƚŶşĐŚďƵŶĢŬ ĂĚĞŶŽŚǇƉŽĨǉǌǇ͕ũĞũŝĐŚǎĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐĞũĞƉƎŝĚĞĨĞŬƚƵ ƚŽŚŽƚŽĨĂŬƚŽƌƵƉŽƌƵƓĞŶĂ;ůĂƚĞŽŶƐĞƚd,ĚĞĨŝĐŝƚͿ͘

ĞůĂĚŽĞǇĞƚĂů͕ϭϵϵϵ

'ĞŽŐƌĂĨŝĐŬǉǀǉƐŬǇƚ͗WZKWϭͬW,WƚƐ

'''''''ddd'''',ƵŵĂŶ

¾ WZKWϭũĞƐŝĐĞŶĞǌďǇƚŶǉƉƌŽĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐŝ gonadotropních ďƵŶĢŬ͕ŶĞǀƓĂŬƉƌŽũĞũŝĐŚ determinaci.

Ъ͞/',͟ ǀĞǀĢŬƵ 6 ůĞƚ

EĞũēĂƐƚĢũŝŵƵƚŽǀĂŶĠĂůĞůǇPROP1

GGGGGGGG ,ƵŵĂŶ ĢĚŝēŶŽƐƚǀƓĞĐŚĚŽƉŽƐƵĚƉŽƉƐĂŶǉĐŚŵƵƚĂĐşũĞ ĂƵƚŽƐŽŵĄůŶĢƌĞĐĞƐŝǀŶş

¾ ĂƐƚĠ ͻ Czech 17/74 ͻ ZƵƐƐŝĂ ϴͬϭϰ ͻ Hungary ϭϱͬϯϱ ͻ Poland ϯϳͬϱϬ ͻ 'ĞƌŵĂŶǇϱͬϭϳ ͻ Portugal ϭϵͬϰϲ ͻ Brazil ϵͬϰϬ

¾ sǌĄĐŶĠ ͻ Japan ͻ Korea ͻ ƵƐƚƌĂůŝĂ ͻ Nether. ͻ England ͻ Spain ͻ Chile

Ϭͬϳϭ ϬͬϭϮ Ϭͬϯϯ Ϭͬϳϵ ϬͬϮϳ Ϭͬϯϲ ϬͬϮϯ

¾ ŶĢŬƚĞƎşWZKWϭƉĂĐŝĞŶƚŝŵŽŚŽƵďǉƚŬůĂƐŝĨŝŬŽǀĄŶŝũĂŬŽͣIGHD“

KďũĞŵŚǇƉŽĨǉǌƉƎŝũĞĚŶŽƌĄǌŽǀĠŵDZ/ǀǇƓĞƚƎĞŶşƵWZKWϭ ƉĂĐŝĞŶƚƽ;ŶсϴϮ͖ŵсϰϮ͕ĨсϰϬͿǀǌĄǀŝƐůŽƐƚŝŶĂǀĢŬƵ͘

DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚǇƉŽĨǉǌǇ

9 mm (+7.5 SD)

13.4 y (F)

20 mm (+18.4 SD)

11 mm (+7.1 SD)

3000

3000

(a) 2000

1000

WƎĞĚĐŚĄǌĞũşĐşƉŽǌŽƌŽǀĄŶşƉŽƐƚŝǎĞŶǉĐŚƉĂĐŝĞŶƚƽƉƌŽŬĄǌĂůĂ ŵĢŶşĐşƐĞŽďũĞŵŚǇƉŽĨǉǌǇƵƉĂĐŝĞŶƚƽƐWZKWϭĚĞĨŝĐŝƚĞŵ.

;WĂƌŬƐ:^͕ĞƚĂů͕:ůŝŶŶĚŽĐƌŝŶŽůDĞƚĂďϭϵϵϵͿ

119/57/9

(b)

2000

0/0/6

0

0

10

20

30

40

50

60

70

0

10

20

30

40

50

60

-1.36 SDS

16/0/4

70

-2.10 SDS

-3.81 SDS

0/0/4

10/0/0

Age (years)

¾ ŝĨĄǌŝĐŬĄŬƎŝǀŬĂƐƉŽƐƚƵƉŶǉŵŶĂƌƽƐƚĄŶşŵŚǇƉĞƌƉůĄǌŝĞŚǇƉŽĨǉǌǇǀ

ĚĢƚƐƚǀşƐŵĂǆŝŵĞŵǀĂĚŽůĞƐĐĞŶĐŝ;Ϯ͘ĚĞŬĄĚĂǎŝǀŽƚĂͿŶĄƐůĞĚŽǀĂŶǉŵ ƉŽƐƚƵƉŶŽƵƌĞŐƌĞƐşǀƉƌƽďĢŚƵĚŽƐƉĢůŽƐƚŝĂǎĚŽƐƚĄĚŝĂŚǇƉŽƉůĄǌŝĞ hypofýzy. ;KďĞƌŵĂŶŶŽǀĂ͕ĞƚĂů͕,ŽƌŵŽŶĞZĞƐĞĂƌĐŚŝŶWĂĞĚŝĂƚƌŝĐƐ͕ϮϬϭϭͿ

10

8/4/0

1000

8/2/0 0

Age (years)

¾

Pituitary volume (mm3)

12.1 y (F)

Pituitary volume (mm3)

5.2 y (M)

^ůŽǎĞŶǉŚĞƚĞƌŽǌǇŐŽƚ ϭϱϬĚĞůͬϯϬϭĚĞů'

Mutované alely PROP1 – geografický ǀǉƐŬǇƚ

0/0/10

0/0/0

C112-124del

6/0/8 0/0/0

ϮďƉͬϭďƉͬŽƐƚĂƚŶş

-4.28 SDS

-4.92 SDS

-5.01 SDS

-2.05 SDS

11


Malý vzrůst na podkladě deficitu IGF-1 a rezistence k IGF-1

WKhϭ&ϭ;W/dϭͿ ¾ POU1F1 ďǇůŶĞũĚƎşǀĞŝĚĞŶƚŝĨŝŬŽǀĄŶũĂŬŽƌĞŐƵůĄƚŽƌ ƚƌĂŶƐŬƌŝƉĐĞŐĞŶƵƉƌŽƌƽƐƚŽǀǉŚŽƌŵŽŶ- ',ϭ͕ƉŽǌĚĢũŝ ďǇůĂǀĂǌĞďŶĄŵşƐƚĂƉƌŽW/dϭŶĂůĞǌĞŶĂǀ ƉƌŽŵŽƚŽƌƵWZ> a TSHE genu.

doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

¾ ĂēĄƚĞŬĞǆƉƌĞƐĞPOU1F1 genu je na konci ĞŵďƌǇŽŶĄůŶşŚŽǀǉǀŽũĞǎůĄǌǇĂĞǆƉƌĞƐĞƉƎĞƚƌǀĄǀĄƉŽĐĞůǉ ǎŝǀŽƚũĞĚŝŶĐĞ͘ ¾ &ĂŬƚŽƌWKhϭ&ϭƵŬŽŶēƵũĞĞŵďƌǇŽŶĄůŶşǀǉǀŽũ ĂĚĞŶŽŚǇƉŽĨǉǌǇ͕ƚĂƉƎŝũĞŚŽŝŶƚĂŬƚŶşĨƵŶŬĐŝũĞũŝǎƉůŶĢ ĚŝĨĞƌĞŶĐŽǀĂŶĄ͕ǌƌĂůĄĂǀƓĞĐŚƉĢƚďƵŶĢēŶǉĐŚƚǇƉƽ ƐĞĐĞƌŶƵũĞŬŽŵƉůĞƚŶşĐŚƓĞƐƚŚŽƌŵŽŶƽĂĚĞŶŽŚǇƉŽĨǉǌǇ͘

¾ hēůŽǀĢŬĂǀĞůŵŝǀǌĄĐŶǉ͕ƉŽƉƐĄŶŽƉŽƵǌĞŶĢŬŽůŝŬƉƎşƉĂĚƽ͘ ¾ ĢĚŝēŶŽƐƚŵƽǎĞďǉƚĂƵƚŽƐŽŵĄůŶĢƌĞĐĞƐŝǀŶş i dominantní.

Růst člověka do výšky je velmi komplexní proces vyžadující fungující hormonální interakce i dostatek živin a energie. V prenatálním období jsou hlavními faktory řídícími růst především IGF-1, IGF-2 a inzulín. O porodní hmotnosti a délce spolurozhodují také chromozomální odchylky, které jsou často spojeny s řadou dalších problémů. V postnatálním období dostává hlavní slovo růstový hormon, jehož působení na buňku je komplexní. Růstový

¾ >ŝĚƐŬǉPOU1F1 ŐĞŶďǇůůŽŬĂůŝǌŽǀĄŶŶĂĐŚƌŽŵŽǌŽŵ ϯƉϭϭ͕ƐĞƐƚĄǀĄǌ ƓĞƐƚŝĞǆŽŶƽ ĂŬſĚƵũĞƉƌŽƚĞŝŶŽǀǉ ƉƌŽĚƵŬƚŽϮϵϭĂŵŝŶŽŬǇƐĞůŝŶĄĐŚ͘ ¾ POU1F1 protein ŽďƐĂŚƵũĞƚƎŝĨƵŶŬēŶşĚŽŵĠŶǇ͕WKhƐƉĞĐŝĨŝĐŬŽƵĚŽŵĠŶƵ;WKh-^ͿĂWKh-homeodoménu ;WKh-,Ϳ͕ƚǇũƐŽƵǌŽĚƉŽǀĢĚŶĠǌĂǀǇƐŽĐĞƐƉĞĐŝĨŝĐŬŽƵ ǀĂǌďƵŶĂƉƌŽŵŽƚŽƌǇĐşůŽǀǉĐŚŐĞŶƽ͘dƎĞƚşƚƌĂŶƐ-ĂŬƚŝǀĂēŶş ĚŽŵĠŶĂǌĂŚĂũƵũĞĂŬƚŝǀĂĐŝĞǆƉƌĞƐĞĐşůŽǀĠŚŽŐĞŶƵ͘

hormon aktivuje svůj receptor, což umožní jeho fosforylaci, na které se podílejí proteiny z JAK-STAT kaskády.

,ŽƌŵŽŶĄůŶşĚĞĨŝĐŝƚǇ ¾ GH, Prl

ǀǎĚǇ͕ǀĞůŵŝēĂƐŶǉĂƚĢǎŬǉ ƚĢǎŬĄƌƽƐƚŽǀĄƌĞƚĂƌĚĂĐĞ

Aktivované molekuly STAT (především STAT5b) jsou pak přenašeči signálu do jádra buňky, kde spustí aktivaci genů pro IGF-1, IGFBP3 a IGFALS. Tyto proteiny jsou následně uvolněny do krve, kde vytvoří vazebný komplex udržující IGF-1 déle aktivní. Po uvolnění z vazby působí IGF-1 endokrinním, parakrinním či autokrinním způ-

¾ TSH ƉŽƐƚƵƉŶĢƉƌŽŐƌĞĚƵũşĐş͕ŶĞũƉƌǀĞ ǌďǇƚŬŽǀŽƵƉƌŽĚƵŬĐŝd^,ǌĂũŝƓƛƵũşW/dϭŶĞǌĄǀŝƐůĠ ƚŚǇƌĞŽƚƌŽƉǇ͕ũĞũŝĐŚǎĨƵŶŬĐĞǀƓĂŬƉŽƐƚƵƉŶĢǌĂŶŝŬĄ ƉƎŝŶĞĚŽƐƚĂƚĞēŶĠƐƚŝŵƵůĂĐŝǌ ŽƐƚĂƚŶşĐŚďƵŶĢŬ

sobem a aktivuje svůj IGF-1 receptor. Výsledkem této aktivace jsou pak vlastní metabolické a mitotické děje

¾ LH, FSH

ŶĞƉƎşƚŽŵĞŶ

Na každém místě kaskády reakce na růstový hormon může nastat porucha, která ve svém důsledku vede

¾ ACTH

ŶĞƉƎşƚŽŵĞŶ

k malému vzrůstu. Klasickým příkladem je Laronův syndrom způsobený změnou receptoru pro růstový hormon,

vedoucí k růstu organismu.

který není schopen přenést signál do buňky. Podobný obraz vytvoří také nefunkční molekula samotného růstového hormonu neschopná receptor aktivovat. Tyto děti mají normální porodní délku a váhu, mírnou (či výraznou) stigmatizaci zahrnující vysoké čelo, široký kořen nosu a hypoplázii střední části obličeje, nízkou hladinu IGF-1 a IGFBP3 při normální či vysoké hladině růstového hormonu. Lékem volby u tohoto velmi malého vzrůstu je rekombinantní IGF-1. Porucha molekuly STAT5b se projevuje velmi malým vzrůstem bez specifické stigmatizace spojeným s různým stupněm imunodeficitu a mírně zvýšenou hladinou prolaktinu. Také tyto děti se léčí výhradně

DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚǇƉŽĨǉǌǇ

IGF-1 nebo jeho kombinací s růstovým hormonem. Poruchy molekuly IGF-1 jsou spojené vždy s velmi výraznou intrauterinní růstovou retardací stejně jako stavy způsobené poruchou receptoru pro IGF-1. Ty mohou nastat také u dětí s delecí v oblasti 15q26.3 obsahující gen pro IGF-1 receptor. Děti s deficitem IGF-1 mají normální

ĢŬƵũŝǌĂƉŽǌŽƌŶŽƐƚ

hladinu růstového hormonu, velmi nízkou či naopak velmi vysokou hladinu IGF-1 (v případě, že je mutovaná nefunkční molekula IGF-1), IGFBP3, IGFALS a prolaktin jsou v normě. Diagnosticky může někdy pomoci IGF-1 generační test, léčba zahrnuje především rekombinantní IGF-1 případně kombinaci s růstovým hormonem. Zajímavou skupinou jsou také děti s deficitem IGFALS – drobné vazebné bílkoviny udržující aktivní IGF-1 ve vazbě

DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚǇƉŽĨǉǌǇďǉǀĄŶŽƌŵĄůŶşǀ ĚŽďĢŶĂƌŽǌĞŶş͕ v ƉƌƽďĢŚƵǎŝǀŽƚĂǀƓĂŬƐĞƐƚĄǀĄŚǇƉŽƉůĂƐƚŝĐŬŽƵ. ¾

12

na IGFBP3. Deficit IGFALS se projevuje malým vzrůstem, který ale není tak výrazný jako v předchozích případech, opožděnou pubertou bez spurtu, nízkou hladinou IGF-1 a IGFBP3.

13


Poruchy růstu na podkladě deficitu IGF-1 jsou sice vzácné, ale vždy velmi závažné s cílovou výškou hluboko pod

67$7E

67$7E

běžnou populací. Jejich diagnostika je komplexní a léčba by měla být volena přesně podle patofyziologického

VLJQDOWUDQVGXFHUDQGDFWLYDWRURIWUDQVFULSWLRQ

VLJQDOWUDQVGXFHUDQGDFWLYDWRURIWUDQVFULSWLRQ

podkladu poruchy růstu. I když se s těmito dětmi v našich podmínkách setkáváme málo, jsou pro nás stálou

diagnostickou a terapeutickou výzvou.

6LJQiOQtPROHNXODSURVWXSXMtFtGRMiGUDSRDNWLYDFL*+5 *+5MHþOHQVXSHUURGLQ\F\WRNLQRYêFKUHFHSWRUĤ-$.67$7V\VWpP 67$7EPXVtEêWIRVIRU\ORYDQêPXWDFHPĤåH SRVWLKQRXWVFKRSQRVWIRVIRU\]DFH )HQRW\S]DKUQXMHLPXQRGHILFLWUĤ]QpWtåH

6LJQiOQtPROHNXODSURVWXSXMtFtGRMiGUDSRDNWLYDFL*+5 *+5MHþOHQVXSHUURGLQ\F\WRNLQRYêFKUHFHSWRUĤ-$.67$7V\VWpP 67$7EPXVtEêWIRVIRU\ORYDQêPXWDFHPĤåH SRVWLKQRXWVFKRSQRVWIRVIRU\]DFH )HQRW\S]DKUQXMHLPXQRGHILFLWUĤ]QpWtåH +HPRUKDJLFNiYDULFHOD (N]pP\ 3OLFQtILEUR]D FKURQLFNpSOLFQtRQHPRFQČQt ,QWHUVWLFLiOQtSQHXPRQLH SQHXPRF\VWRYi

+HPRUKDJLFNiYDULFHOD (N]pP\ 3OLFQtILEUR]D FKURQLFNpSOLFQtRQHPRFQČQt ,QWHUVWLFLiOQtSQHXPRQLH SQHXPRF\VWRYi

2EUi]HN]ZZZV\QWKHWHNFRP

2EUi]HN]ZZZV\QWKHWHNFRP

0DOêY]UĤVWQDSRGNODGČ GHILFLWX,*)-DUH]LVWHQFHN ,*)-1

ÒþLQHN*+QDEXĖNX

*+VHYiåHQD*+5 UHFHSWRU ,QLFLXMHNRPSOH[QtVLJQiOQt NDVNiGXYHGRXFtNSURGXNFL IGF-,*)%3-$/6

âWČSiQND3UĤKRYi )10RWRO3UDKD

67$7E

3RYD]EČQDUHFHSWRUGRMGHN Y\Yi]iQt-$.]F\WRSODVP\ –SRGtOtVHQDIRVIRU\ODFL UHFHSWRUX 1iVOHGQČMHDNWLYRYiQ67$7 NWHUêMHVLJQiOQtPROHNXORXY SĜHQRVXLQIRUPDFHGRMiGUD 9MiGĜH–DNWLYDFHWUDQVNULSFH IGF-DGDOãtFKSURWHLQĤ

/DURQĤYV\QGURP

PXWDFHSRVWLKXMt H[WUDFHOXOiUQtGRPpQX

'DOãtFKPXWDFtY UĤ]QêFKþiVWHFKUHFHSWRUX

WUDQVPHEUiQRYi LQWUDFHOXOiUQtGRPpQD KRPR]\JRWLQHERVORåHQt KHWHUR]\JRWL

9ê]QDPQpSUHQDWiOQtSĤVREHQt–SURWRYêUD]Qp ,8*5 3UHQDWiOQtYOLYQDYêYRMPR]NXDYQLWĜQtKRXFKD VHQ]RULQHXURQiOQtKOXFKRWD VWLPXODFHQHXURJHQH]HV\QDSWRJHQH]HD P\HOLQL]DFH–]iFKUDQDQHXURQĤSĜHGDSRSWR]RX 5Ĥ]QpPXWDFH

GHOHFH–QHGHWHNRYDWHOQp,*)-1 LQDNWLYQtPROHNXOD–QHVFKRSQRVWYD]E\QDUHFHSWRU

'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRXSRUXFKRXLPXQRGHILFLWHPD SURODNWLQHP

IGF-MHFHQWUiOQtUHJXOiWRUGpON\åLYRWDVDYFĤ P\ãLV,*)5-PDMtRGHOãtåLYRW

IGF-1 JHQ- GHOHFH

0XWDFHYJHQXIGF-1

5RVHQIHOG&OLQLFDO$GYDQFHVLQ3HGLDWULF(QGRFULQRORJ\ )RFXV21*URZWKKRUPRQH'HILFLHQF\

5HFHSWRUSUR*+

5HFHSWRUSUR*+

3RXYROQČQtGRNUYH–IGF- ,*)%3D$/6WYRĜtNRPSOH[ IGF-VHSRXYROQČQt] NRPSOH[XYiåHQD,*)-5 UHFHSWRU

3+3'QRUPiOQt 6'6YêãN\-Då--Då-6' 6WLJPDWL]DFHQH 3XEHUWDRSRåGČQiEH]VSXUWX *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-1VQtåHQp-6' ,*)%3VQtåHQp $/6VQtåHQp 3URODNWLQPĤåHEêWPtUQČ]YêãHQêFK\EtQHJDWLYQt]SČWQi YD]EDYWXEXORLQIXQGLEXOiUQtFKQHXURQHFK /pþED,*)QHERNRPELQDFHV*+

,*)-JHQ

3+3'QRUPiOQt 6'6YêãN\-Då--Då- 6WLJPDWL]DFHY\VRNpþHORK\SRSOi]LHVWĜHGQtþiVWLREOLþHMH ãLURNêNRĜHQQRVX 3XEHUWDRSRåGČQiEH]VSXUWX *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-1VQtåHQp ,*)%3VQtåHQp $/6VQtåHQp 3URODNWLQPĤåHEêWPtUQČ]YêãHQê /pþEDIGF-QHERNRPELQDFHV*+ 5RVHQEORRP-&(0-

5RVHQEORRP-&(0-

14

'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRXSRUXFKRXDVWLJPDWL]DFt

:RRGV1(-0-

:DOHQNDPS-&(0-

15


IGF-1 JHQ

,*)$/6$/6 $FLG-ODELOHVXEXQLW

3+3'Yê]QDPQi,8*5Då-6' 6'6YêãN\-Då--Då-6' 6WLJPDWL]DFHPLNURFHIDOLHKOXFKRWD305PLNURJQDFLH,5 3XEHUWDRSRåGČQi *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-1QHGHWHNRYDWHOQpQHERQt]NpQHERYHOPLY\VRNp ,*)%3YQRUPČQHER]YêãHQp $/6YQRUPČQHER]YêãHQp 3URODNWLQYQRUPČ /pþED,*)QHER*+QHERNRPELQDFH

GČOiWHUFLiOQtNRPSOH[V ,*)D,*)%3

]Y\ãXMHYê]QDPQČSRORþDV ~þLQNX,*)-L,*)%3 5\FKOiSURWHROê]DDU\FKOê YVWXS,*)-GRWNiQt–DOH PĤåHEêWNRPSHQ]RYiQR SDUDNULQQtDDXWRNULQQt VHNUHFtSĜL]YêãHQpSURGXNFL GH

+HWHUR]\JRWSURQRQ-VHQFHPXWDFL $EX]]DKDE1(-0-

,*)$/6

,*)$/6

6RXUR]HQFLVKRPR]\JRWQt PXWDFt 2SRåGČQiSXEHUWD 2VWHRSHQLH K\SHULQ]XOLQHPLH

'ČWLVYêUD]QêP,8*5DY\VRNêP,*)-UHDJXMtFtãSDWQČQD5+ 6ORåHQêKHWHUR]\JRW

9\ãHWĜHQtGČWtV-6'YêãN\

3+3'QRUPiOQtQHERPDOi 6'6YêãN\-Då- 3XEHUWDYê]QDPQČRSRåGČQiEH]VSXUWX *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-VQtåHQpDåH[WUpPQČQt]Np ,*)%3VQtåHQp–QLåãtQHå,*)-1 $/6VQtåHQpQHGHWHNRYDWHOQp 3URODNWLQYQRUPČ 2VWDWQtVQtåHQiNRVWQtGHQ]LWD-QČNG\LQ]XOtQRYi UH]LVWHQFH /pþEDQLF*+QHERNRPELQDFH*+,*)-ãSDWQi RGSRYČćQDUĤVWRYêKRUPRQ

+HVV&OLQ(QGRFULQRO0DU

'ČWLVSRPDOXMGRXFtSXEHUWRXEH]VSXUWXVY\ORXþHQêPGHILFLWHP*+

3ĜHY]DWR]'RPHQp%HVW3UDFWLFH& 5HVHDUFK&OLQLFDO(QGRFULQRORJ\&0HWDEROLVP- 3ĜHY]DWR]'RPHQp%HVW3UDFWLFH& 5HVHDUFK&OLQLFDO(QGRFULQRORJ\&0HWDEROLVP-

,*)5UHFHSWRU

3+3'YêUD]Qp,8*5–DOHIHQRW\SPĤåHEêWLPtUQČMãt 6'6YêãN\-Då--Då-6' 6WLJPDWL]DFHPLNURFHIDOLH 3XEHUWDYQRUPČ *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-YQRUPČQHER]YêãHQpDå6' ,*)%3YQRUPČ $/6 3URODNWLQ /pþEDGČWLVGHOHFtTUHDJXMtPtUQČQDOpþEX*+

2EUi]HNMH]1DW5HY*DV+HS-

'ČWLVYêUD]QRX,8*5DYêUD]QRXSRUXFKRXUĤVWXãSDWQRXUHDNFtQD OpþEX*+DþDVWRV305

,*)5UHFHSWRU

,*)5

*+5'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRX SRUXFKRXDVWLJPDWL]DFt6'6,*)<6'6,*)%3 D6'6YêãN\=6'6,*)- 67$7%'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRX SRUXFKRXLPXQRGHILFLWHPD͘SURODNWLQHP ,*)JHQ'ČWLVYêUD]QRX,8*5DYêUD]QRX SRUXFKRXUĤVWXãSDWQRXUHDNFtQDOpþEX*+D þDVWRV305 ,*)$/6'ČWLVSRPDOXMGRXFtSXEHUWRXEH]VSXUWX VY\ORXþHQêPGHILFLWHP*+6'6,*)%3<6'6 ,*) ,*)5'ČWLVYêUD]QêP,8*5DY\VRNêP,*)- UHDJXMtFtãSDWQČQD5+

'HOHFHREODVWLT

2EODVWTREVDKXMHUHFHSWRUSUR,*)-1 'ČWLVGHOHFtREODVWLT–PDMt,8*5 +DSORLQVXILFLHQFHYHGHNSUHQDWiOQtPX RSRåGČQtUĤVWX 1DRSDN–NRSLHJHQX–PDNURVRPLH FPSRURGQtGpONDY77 +HWHUR]\JRWQtP\ãL–QRUPiOQtUĤVWXSUHJXORYDQi]GUDYiDOHOD

5XMLUDEDQMHUG$-0*-

16

7ULDQJXOiUQtREOLþHMPLNURJQDFLH

17


Celoexomové sekvenování a jeho využití pro klinickou praxi

352ý+/('$73ěËý,1<9=1,.8 0212*(11Ë&+&+252%" nejsou tak vzácné, jak se zdá (specifické etnické skupiny)

RNDr. Petra Dušátková, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

SRUR]XPČQtNRPSOH[QtPPXOWLIDNWRULiOQtP RQHPRFQČQtP

675$7(*,(+/('È1Ë129é&+*(1ģ SĜtVWXSNDQGLGiWQtKRJHQX ]DORåHQêQDK\SRWp]H ]QiPiELRORJLFNiIXQNFHJHQX SR]LþQtNORQRYiQt QH]iYLVOpQDK\SRWp]H JHQ\ORNDOL]RYDQpGRXUþLWpJHQHWLFNpREODVWL FHORH[RPRYpVHNYHQRYiQt

]YtĜHFtPRGHO\WHUDSHXWLFNpPRGHO\ funkce poškozeného genu FtOHQiELRORJLFNiOpþED

FHORJHQRPRYpVHNYHQRYiQt

.XKOHQEDXPHU+XOOPDQQ $SSHQ]HOOHU+XP0XWDWLRQ -151

GENOM

CELOEXOMOVÉ SEKVENOVÁNÍ $-(+29<8ä,7Ë352 ./,1,&.2835$;,

CELOEXOMOVÉ SEKVENOVÁNÍ

=Ë6.$1È'$7$=9=25.8

9HãNHUiJHQHWLFNiLQIRUPDFHXORåHQiY'1$ SRþHWþWHQtH[RQĤ SRNU\WtH[RQĤ QiKRGQiIUDJPHQWDFH JHQRPLFNp'1$

Y\FK\WiQtH[RQĤ SRPRFtVRQG

SĜHþWHQtMHGQRKRH[RQXYtFHQHå[ GpONDMHGQRKRþWHQtES FHONRYêSRþHWQDOH]HQêFKYDULDQW73 966

gen

SĜHþWHQtVHNYHQFHVORåHQt MHGQRWOLYêFKH[RQĤ

PETRA DUŠÁTKOVÁ

MHGQRQXNOHRWLGRYp]iPČQ\VXEVWLWXFH LQ]HUFHGHOHFH

protein

EXOM 6RXKUQYãHFKH[RQĤWMREODVWtJHQRPXNyGXMtFtFKSURWHLQ\

),/7529È1Ë'$7

Ä08720³ &HONRYêSRþHWPXWDFtSĜLVStYDMtFtFKNHJHQHWLFNpQHPRFL

WHFKQLFNiYDOLGDFH

FHONHPH[RQĤ OLGVNpKRJHQRPX0E

SRURGQtGpONDFP-6' YiKD J-6'

PDSRYiQtNUHIHUHQþQtVHNYHQFL

NRQWLQXiOQČãSDWQêUĤVW

]tVNiQtYDULDQWVY\VRNRXVHNYHQDþQtNYDOLWRX ORNXVRYi heterogenita

Y]iFQiJHQHWLFNi RQHPRFQČQt ~ 4000 - 6400

alelická heterogenita

JHQ\REVDKXMtFt NDX]iOQtPXWDFH

GDWDEi]HQHSDWRJHQQtFKYDULDQW GE613JHQRPHV ]QiPpYDULDQW\

&KHQ)pUHF &RRSHU&OLQ*HQHW -

QHSRSVDQpYDULDQW\

DQRWDFHYDULDQW YHVKRGČVW\SHP GČGLþQRVWL

QHRGSRYtGDMtFt W\SXGČGLþQRVWL

H[SUHVHYWNiQtFK

VHJUHJDFHYDULDQWDIHQRW\SXYURGLQČ

in silico SUHGLNFHIXQNþQtKRGRSDGXQDSURWHLQ NRQILUPDFHDYDOLGDFHYDULDQW\

REYRGKODY\YåG\YČWãtY]KOHGHPNYČNX 6' ,*)-YQRUPČ OpþEDUĤVWRYêPKRUPRQHPPtUQp SĜHFKRGQp]U\FKOHQtUĤVWX

VXEVWLWXFHLQ]HUFHGHOHFH

literatura

PXWDFt]SĤVREXMtFtFKRQHPRFQČQt

18

3ěË./$'./,1,&.e+29<8ä,7Ë

FHORH[RPRYpVHNYHQRYiQt

interakce

YiåQiVNROLy]DRSRåGČQiGHQWLFH QHVHVWRXSOiWHVWHV QHJDWLYQtURGLQQiDQDPQp]D 'DXEHUet al-3HGLDWU -204

19


3ěË./$'./,1,&.e+29<8ä,7Ë

Polish Experience in the Diagnosis and Management of Primary Insulin-Like Growth Factor-1 Deficiency

%8'28&Ë 9é+2'< U\FKOiJHQHWLFNiGLDJQRVWLND OHYQČMãtQHåNODVLFNpIRUP\JHQHWLFNpKRWHVWRYiQt GORXKêVH]QDPNDQGLGiWQtFKJHQĤ NDX]iOQtPXWDFHYQRYêFKJHQHFK

dr n. med. Elžbieta Petriczko Štětín, Polsko

UR]ãtĜHQtIHQRW\SRYêFKFKDUDNWHULVWLNDVRFLRYDQêFKV PXWDFHPLYH]QiPêFKJHQHFK

QRYiKRPR]\JRWQtGXSOLNDFHYJHQXCUL7 FBGXS$7$* URGLþHSĜHQDãHþL gen CUL7-0V\QGURPSUHQDWiOQtDSRVWQDWiOQt UĤVWRYiUHWDUGDFHPDNURFHIDOLHWURM~KHOQtNRYêREOLþHM

SRUR]XPČQtUROLPXWDFt– SHQHWUDQFHSUHYDOHQFH H[SUHVH SUHGLNFHNOLQLFNpKRYêYRMH JHQHWLFN\-VSHFLILFNiOpþED

'DXEHUet al-3HGLDWU -204

1(9é+2'<

9é+/('

WHFKQLFNpSURYHGHQt– QHKRPRJHQQtSRNU\Wt H[RQĤIDOHãQČSR]LWLYQtQHJDWLYQtYêVOHGN\

WHFKQLFNp]GRNRQDOHQt

REURYVNpPQRåVWYtGDW

UXWLQQtY\XåtYiQtYNOLQLFNpSUD[L

QH]DFK\WtNDX]iOQtPXWDFHPLPRSURWHLQ-NyGXMtFt JHQHWLFNpREODVWL- UHSHWLWLYQtVHNYHQFHLQWURQRYp PXWDFHUHJXODþQtDSURPRWRURYpPXWDFH HSLJHQHWLFNp]PČQ\

`

QLåãtFHQD `

FHORJHQRPRYpVHNYHQRYiQt

`

`

SUĤND]NDX]DOLW\PXWDFH HWLFNpDVSHNW\– QHRþHNiYiQpQiOH]\

LQWHJUDFHGDWH[SUHVQtVHNYHQRYiQt HSLJHQHWLFNp]QDN\QHNyGXMtFtJHQHWLFNpUHJLRQ\

6KRUWVWDWXUHDVDUHVXOWRISULPDU\,*)-1 GHILFLHQF\, DOVRNQRZQDVWKHJURZWKKRUPRQH LQVHQVLWLYLW\V\QGURPH, LVDYHU\UDUHGLVRUGHU ,WFDQEHFDXVHGE\ WKH*+UHFHSWRUPXWDWLRQVRU DQDEQRUPDOSRVW-UHFHSWRUVLJQDOWUDQVPLWWHUHJ: Ń WKHEWUDQVFULSWLRQDFWLYDWRUWKH67$7E Ń ,*)-JHQHPXWDWLRQV Ń PXWDWLRQVRI,*)-1SURPRWHU

(OŮELHWD3HWULF]NR

'HSDUWPHQWRI3HGLDWULFV, (QGRFULQRORJ\, 'LDEHWRORJ\, 0HWDEROLF'LVHDVHVDQG &DUGLRORJ\RIWKH 'HYHORSPHQWDO$JH, 3RPHUDQLDQ0HGLFDO8QLYHUVLW\, 6]F]HFLQ 3RODQG

Causes of short stature in children. according ESPE classification

628+51

`

7KHFDXVHRI,*)-GHILFLHQF\FDQDOVREH VHFRQGDU\, LQFDVHRIFKURQLFV\VWHPLFLOOQHVVHV RU, IRUH[DPSOH, SURORQJHGVWHURLGWUHDWPHQW

CONTINUUM of GH-IGF-I axis defects

QDNDåGpPIHQRW\SXVHSRGtOtJHQHWLFNiVORåND UHODWLYQČYHONiLQGLYLGXiOQtJHQHWLFNiGLYHU]LWD ]QDORVWYDULDQWVYHONêPHIHNWHP SUHNOLQLFNiGLDJQRVWLND LQGLYLGXDOL]DFHOpþE\ SURJQy]D FHORH[RPRYpVHNYHQRYiQt

¾ Short stature as a continuum from GH deficiency through ISS to severe IGFD

'ċ.8-,=$32=251267

Ö The severity of GHD increases proportionally to GH secretion deterioration Extreme GHD

OHSãtSRUR]XPČQtSDWRJHQH]LRQHPRFQČQt QRYpFtOHOpþE\ J.M. Wit. Horm Res. 2007

20

Ö With decreased GH sensitivity the severity of primary IGF deficiency rises.

Adapted from Savage MO et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2010

21


Primary IGFD*

Normal somatic growth is a result of a number of complex interactions between genetic, social and hormonal factors.

Mutation GHR (Laron syndrome)

Primary IGFD*

Growth depends on: the nutritional state (calories, protein, calcium, vitamins) Growth hormone (GH) and insulin-like factor 1

Mutation STAT-5b Polimorfism IGF-1 gene

Other hormones (thyroid hormones, insulin, gonadal steroids, glicocortycosteroids)

The growth hormone insensitivity syndrome (GHIS) is a heterogeneous condition that is diagnosed by the results of the IGF-1 generation test (TGI).

IGF-1i IGF BP-3 The concentrations depend on age, gender and puberty grade

The diagnosis requires developing a repetitive method of measuring IGF-1 levels and establishing normative values for sex and age and puberty stages.

There exists no generally accepted protocol for TGI, but in most cases, to diagnose GHIS, a so-called standard test is performed. It consists of growth hormone injections in evening hours in the dose of 0.33 mg per a kg of body mass and measuring either IGF-1 or IGF-1 and IGFBP3 levels prior to the test and each morning after administrating GH.

Values are regulated by GH secretion and nutritional status. Reference values are wide, especially during puberty

IGF-1 generation test interpretation: The maximal IGF-FRQFHQWUDWLRQLQFUHDVHRIQJPODIWHU injecting growth hormone most likely indicates a total primary IGF-1 deficiency. An IGF-FRQFHQWUDWLRQLQFUHDVHEHWZHHQDQGQJPO indicates a partial primary IGF-1 deficiency. $QLQFUHDVHRI!QJPOH[FOXGHVSULPDU\,*)-1 deficiency.

IGF-1 generation test is helpful tool in investigation of the sensitivity for GH.

IGF-1 deficiency

* Primary Insulin- like growth hormone deficiency

`

`

`

T. Romer „Test generacji IGF-ZUR]SR]QDZDQLX]HVSRáXFDáNRZLWHMQLHZUDĪOLZRVFLQDKRUPRQZ]URVWX´(QGRNU\QRO3RO

7KHLQVXOLQ-OLNHJURZWKIDFWRU,*)- KDVEHHQNQRZQVLQFHWKH ·V, KRZHYHUDVDPROHFXOHLWZDVFKDUDFWHUL]HGRQO\LQ 7KHKXPDQUHFRPELQHG,*)-UK,*)- ZDVILUVWV\QWKHVL]HGZLWK ELRWHFKQRORJLFDOPHWKRGVLQ, ZKLOHWKHILUVWSUHOLPLQDU\UHVXOWV RIH[SHULPHQWDOWUHDWPHQWRIVKRUWFKLOGUHQZHUHSXEOLVKHG\HDUV DJR 7KHILUVWSDWLHQWLQWKHZRUOGZDVGLDJQRVHGE\3URI7RPDV]5RPHU DQGFDPHIURP3RODQG3URI5RPHUSDUWLFLSDWHGLQKLVWUHDWPHQWLQ WKH8QLWHG6WDWHV

`

` `

`

)RUWKHUDS\ZLWKUHFRPELQHGKXPDQ,*)-UK,*) LQ3RODQGTXDOLILHG DUHWKRVH SDWLHQWV, ZKRPHHW WKHFULWHULDRI KHLJKW- 6'LQUHIHUHQFHWRDJHDQGVH[ ,*)-FRQFHQWUDWLRQ-6'LQUHIHUHQFHWRDJH DQGVH[DQG QRUPDOJURZWKKRUPRQHVHFUHWLRQ !QJPO FRQILUPHGLQWKHQLJKW*+SURILOHDQG*+VHFUHWLRQ VWLPXODWLRQWHVWV

`

RWKHUVKRUWVWDWXUHFDXVHVPXVWEHH[FOXGHG, LQFOXGLQJRQHVFDXVLQJVHFRQGDU\,*)-1 GHILFLHQF\:

`

Ń Ń Ń Ń Ń Ń

`

DQDHPLD OLYHUGLVRUGHUV K\SRWK\URLGLVP PDOGLJHVWLRQDQGPDODEVRUSWLRQ SUHJQDQF\DQGFKLOGELUWKUHODWHGSDWKRORJLHV RWKHUV

` `

` `

` ` `

Short stature etiology GHD

GH level

Ø

Short stature without GHD

Primary IGFD

N

N

Patient Selection for Genetic Analysis

Severe primary IGFD

`

N `

Height

IGF1 level

22

1XPEHURIFKLOGUHQER\VDQGJLUOV 7LPHRIREVHUYDWLRQPRQWKV 0HDQ DJH: PLQPD[ \HDUV +W6'6: - %0,NJ P, PD[LPDOSHDNRI*+FDOFXODWHGIURPWKUHHWHVWZDV QJPOPLQQJPOPD[QJPO 0HDQ ,*)-EHIRUHVWDUWRIWUHDWPHQW-6' BRQHDJHGHOD\: PRQWKV 7DQQHUVWDJHVWLQDQGQG LQWZRFKLOGUHQ

< -2.0 SDS

< -2.5 SDS

< -2.0 SDS

< -3.0 SDS

Low or N

Low or N

< -2.0 SDS

< -2.5 SDS

To measure the sensibility to GH and thus to diagnose the GH insensitivity syndrome an IGF-1 generation test is performed by recording IGF-1 plasma concentration before and during GH administration (normally over the time of four days).

`

Under normal conditions injecting GH causes an increased secretion of IGF-1. In case of primary GH deficiency, there is no rise in IGF-1 levels, or it is insufficient (positive test result).

`

`

7KHPHDQGRVHRIUK,*)-DWWKHVWDUWRI WUHDWPHQWZDVJNJELG :KLFK ZDV HOHYDWHGWRJNJELGPLQ JPD[J DIWHUPRQWKV DQGUHDFKHGXJPLQJPD[J DIWHUPRQWKV

In patients presenting with primary IGFD (eg, height and IGF-I SDS at least < - SD), a careful history and biochemical work-up is necessary to identify those ZKRPRVWOLNHO\KDYHDJHQHWLF*+,*)-I axis defect. In clinical history general features which may increase the likelihood of finding a genetic defect include early onset and progressive, severe growth failure (height SDS < -3). It should be noted, however, that homozygous gene defects in both the GH receptor gene and ALS have been seen in patients with height SDS above -3. Other suggestive features include consanguinity, normal nutritional status, DQGRUDQLQKHULWDQFHSDWWHUQFRQVLVWHQWZLWKDQDXWRVRPDOUHFHVVLYHGHIHFW IGF-I gene deficiency: A low birth weight in conjunction with developmental delay and sensorineural deafness , GH receptor defect, Stat-5b: hypoglycaemia in infancy, Stat-5b gene defect: the presence of frequent and severe infections, particularly if associated with chronic pulmonary disease.

23


Patient Selection for Genetic Analysis

Correlation between the dose of rIGF-1 and height velocity during the first year of treatment

Genetic Causes of Primary IGFD

On examination:

Q

$JH \HDUV

+HLJKW 6'

'RVDJHUK,*)-1 JNJ%:

*URZWKUDWH )LUVW\HDU FP\HDU

.OLQJHUDQG/DURQ

9

-

-[

%DFNHOMDXZ HWDO

-

-[

5DQNH HWDO

-

-[

*XHYDUDHWDO

-

-[

7\SLFDOIDFLDOIHDWXUHV ,PPXQHG\VIXQFWLRQ +\SHUSURODFWLQHPLD

&KHUQDXVHN HWDO

-

-[

3ROLVK JURXS

-

-[

,QVXOLQUHVLVWDQFH 'HOD\HGSXEHUW\

/RQJWHUP

*HQHGHIHFW

*URZWK

,*),*)%3-$/6

*+%3

2WKHU

*+UHFHSWRU /DURQ 6\QGURPH

%LUWKVL]HѧѨ +HLJKWѨѨ

,*)-,YHU\ORZ ,*)%3-YHU\ORZ $/6YHU\ORZ

8VXDOO\ORZ 0D\EHQRUPDO

7\SLFDOIDFLDOIHDWXUHV +\SRJO\FHPLD

,*)-,YHU\ORZ ,*)%3-3: QRUPDO $/6QRUPDO

QRUPDO

,*)-,YHU\ORZ ,*)%3-YHU\ORZ $/6YHU\ORZ

QRUPDO

,*)-,YHU\ORZ ,*)%3-YHU\ORZ $/6 XQGHWHFWDEOH

QRUPDO

,*)-,

%LUWKVL]HѨѨ +HLJKWѨѨ

Stat-5b gene deficiency: chronic skin disease or signs of chronic lung disease, Generally: 2QLQLWLDOWHVWLQJRIWKH*+,*)-I axis, more-severe deficits in IGF-I and very high GH concentrations on stimulation testing, particularly with an elevated baseline GH, also increase the likelihood of a genetic defect.

6LJQDOWUDQVGXFHU DQGDFWLYDWRURI WUDQVFULSWLRQ-E 6WDW-E

%LUWKVL]HѧѨ +HLJKWѨѨ

$FLGODELOH 6XEXQLW $/6

%LUWKVL]HѧѨ +HLJKWѨ

5HGXFHGKHDG FLUFXPIHUHQFH 0HQWDOUHWDUGDWLRQ 'HDIQHVV

5DQNH HWDO

-

-[

\HDUV

-

&KHUQDXVHN HWDO

-

-[

\HDUV DGXOW

-

3ROLVK JURXS

1

-

-[

\HDUV

-

Ranke et al. Introduction of New Recombinant Insulin-like Growth Factor-1 – Current and Future Perspectives, 2008

Chernausek S. D. i wsp.: JCEM. 2007. 92. (3). 902-10

Genetic analysis of the polish patients: Analyses of sequences coding for the growth hormone receptor (GHR), IGF-I and STAT protein were performed in 6 children. Mutations in the sequences coding for GHR, IGF-I and STAT5 were not found. 67$)

$*&&$77*7&&7&&7*77*

67$5

*$$*7**$7&7*&7**7&7*

70 °C

67$)

&$7&*7*7*7&7*7&&&7*7

70 °C

352'8&73=

70 °C

Side effects:

Polish study: results

5DQNH HWDO

+HLJKW6'

+HLJKW SD

7KHIROORZLQJVLGHHIIHFWVKDYHEHHQREVHUYHG ` K\SRJO\FDHPLDV– , ` KHDGDFKHV , ` RWKHUV LQFOXGLQJ

1

3

-

352'8&73= -1

67$5

*$&$$*$&$7$*&7**$7*&

70 °C

67$)

&$*&&&*$**7*7**$&$*

70 °C

-

352'8&73= -

67$5

&7*&77$&$$**$&7&$*

Ń Ń Ń Ń

+HLJKW6'

70 °C -

67$)

&7*$*7&&77*7$$*&$*

70 °C

67$5

$*$*7&$$$*&$**&7*7&

70 °C

67$)

$$7$$$*&$*$77***&$7

70 °C

67$5

$**$$**$&&$&7&$*&$*

70 °C

67$)

$&*7**7**7&$&*&&&&$7

67$5

$*&$&&&&$*&&&77&7**&

352'8&73=

-3 -

352'8&73=

baseline

12 months

PRQWKV

`

9

`

7.84

6.3

4.53 height velocity

`

3

`

1

months of treatment

1

baseline

12 months

3 PRQWKV

2QHRUPRUHDGYHUVHHYHQWZDVUHSRUWHGLQRISDWLHQWVZLWK K\SRJO\FHPLD DQGKHDGDFKH EHLQJWKHPRVWIUHTXHQW- RFFXUULQJLQ DQGUHVSHFWLYHO\ +\SRJO\FHPLD LVDPDMRUFRQFHUQLQWKRVHSDWLHQWV,*)-1 VXSSUHVVHVKHSDWLFJOXFRVHSURGXFWLRQDQGVWLPXODWHVSHULSKHUDO JOXFRVHXWLOL]DWLRQVRSDWLHQWVFDQEHJLYHQDPHDORUVQDFNZKHQ UHFHLYLQJWKHLULQMHFWLRQ 3UHSUDQGLDOJOXFRVHPRQLWRULQJFDQDOVREH FRQVLGHUHGXQWLODZHOOWROHUDWHGGRVHLVHVWDEOLVKHG 7KHXVXDOLQGLYLGXDOL]HGGRVHVZHUHWRˤJNJWZLFHGDLO\ DOWKRXJKVWDUWLQJGRVHVW\SLFDOO\DUHWRˤJNJJLYHQ VXEFXWDQHRXVO\ $YHUDJHGRVHZDVDVLJQLILFDQWSUHGLFWRURIILUVW-\HDUKHLJKWYHORFLW\ DPRQJWUHDWPHQW-QDLYHSUHSXEHUWDOSDWLHQWVP ZLWKWKH RSWLPDOGRVHEHLQJFORVHUWRˤJNJ

3ROLVK VWXG\

1

1

1

,*)-1

1

1

7K\PXV K\SHUWURSK\

6OHHS DSQRHD

/LSRK\SHUWURSK\ DWWKHLQFHFWLRQ VLWH

+HDGDFKH

3DLQ DWWKH LQMHFWLRQVLWH

:RUVHQLQJRI VFROLRVLV 13

+\SRDFFXVLV

+HLU ORVV

Age

Body

Height

mass (kg)

(cm)

SD

HV

(height Bone age Bone

velocity)

(years)

age Stage

delay

puberty

of IGF1

SD

in (ng/ml)

IGF1

Tanner’s

(cm/year)

scale Before treatment

6

9/12

15.9

109.5

-3

4.3

After

7

5/12

16.3

113.5

-2.7

8

3.5

32 months

I

26.1

-2.42

I

39.5*

-2.27

I

44.6**

-2.19

I

110

-1.8

I

100

-1.7

II

103

-1.7

6 months After 1 year

7

9/12

18.0

117.1

-2.4

7.6

After

84/12

20.0

121,8

-2.0

9.2

98/12

25

131.1

-1.3

9.52

102/12

26

134.1

-1,3

8.4

5

33 months

1.5 years After

6

3.9 years

3 years After IGF-1 Replacement Favored in Children with Severe Deficiency. Nancy Walsh. University of Pennsylvania School of 0HGLFLQH3UHVHQWHGLQ6DQ'LHJR

Chernausek S. D. i wsp.: JCEM. 2007. 92. (3). 902-10

24

&KHUQDXVHN HWDO

SODFHER

Male 1: data

KHLJKWYHORFLW\

7RQVLOOHFWRP\D GHQRWRP\

DGHQRLGWLVVXHK\SHUWURSK\, KHLUORVV, ZRUVHQLQJRIVFROLRVLV, ORFDOOLSRK\SHUWURSK\LQWKHLQMHFWLRQVSRW

Results

*XHYDUDHWDO

+\SHUWURSK\RI WRQVLOVDGHQRLGV

-

First year of treatment- KHLJKWYHORFLW\LQFUHDVHVIURP㼼 FP\WR㼼 FP\ cm/year

+\SRJO\FDHPLD

352'8&7

Polish study: results

+HLJKWDWWKHUDS\ EQG

)LUVW\HDU

IGF-I gene deficiency: microcephaly and micrognathia, GHIS or Stat-5b gene deficiency: relatively large head with a small midface and truncal obesity suggest.

Results: SWXGLHV

3.4 years

25


Age (years)

Male 1: data

Body

mass

Height (cm)

Height SD

(kg)

HV

Bone

(cm/year)

(years)

age

Bone

age

delay

Puberty

IGF1

stage

(ng/ml)

Lze podle efektu léčby rh IGF-I (mecaserminem) usuzovat na molekulární příčinu malého vzrůstu? Kazuistiky

SD IGF1

according Tannera Before

12 4/12

26.0

128.8

-4.0

4.36

12 10/12

28.4

133.0

-3.85

8.4

11

16 months

II

150

-2.0

II

232*

-1.36

-0.93

-0.91

treatment

GD\RQHEHIRUHDGPLQLVWUDWLQJ *+ – QJPO6'- GD\WZR-QJPO6'- GD\WKUHH– QJPO6'- GD\IRXU– QJPO6'- GD\ILYH– QJPO6'-

After

6

months After

4/12

12

13

31.7

136.9

-3.77

8.1

12

16 months

II

361*

24

142/12

37.4

142.9

-3.35

7.9

13

14 months

III

385

36

155/12

42.8

145.7

-3.05

2.96

14

17 months

IV

334

months After months After

Nežádoucí účinky léčby rh IGF-I (mecaserminem). Známá fakta a zkušenosti z 1,5 roku léčby

months *

$ VXIILFLHQW,*)-OHYHOLQFUHDVH KDVQRWEHHQ DFKLHYHG

More than 4 hours after last rhIGF1 dose

Female 1- data

MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové

úvod - GHD

úvod - koncepty

kazuistiky

UĤVWSRrh IGF-I

]iYČU

*+'– RGSRYČćQDOpþEX,

Male 1

Male 2

Female 1

Female 2

Female 3

Female 4

Polish patient

Baseline age (years)

9.7

13.0

5.0

15.2

8.2

8.2

12.4

Treatment duration (years) Initial height (cm)

7.7

8.4

9.9

5.4

6.6

6.6

3.1

111.2

99.4

92.7

86.1

85.1

92.7

128.8

Initial height (SD)

-4.2

-7.5

-3.4

-12.1

-9.1

-7.2

-4.0

Final height (cm)

164.4

142.0

150.2

112.0

121.2

120.8

145.7

Final height (SD)

-1.5

-4.8

-1.8

-7.8

-6.3

-6.4

-3.05

Change (cm)

53.1

42.6

57.5

25.9

36.1

28.1

16,9

Predicted adult height Diagnosis

141

123

133

89

110

118

148

GHRD

GHRD

GHIS

GHAB

GHAB

GHAB

GHIS

,QROGHUFKLOGUHQKLJKHUGRVHVSUHYHQWHGWKHXVXDOGHFOLQHLQDQQXDOL]HGKHLJKW YHORFLWLHVRIWHQREVHUYHGLQWKHVHFRQG\HDURIWUHDWPHQWDFFRUGLQJWRUHVHDUFKHU *HRUJH%ULJKW0' YLFHSUHVLGHQWDQGPHGLFDOGLUHFWRURIHQGRFULQRORJ\DW7HUFLFDD VXEVLGLDU\RI,SVHQ3KDUPDFRNLQHWLFGRVLQJOHGWRGRVHVWRORZHULQ\RXQJHU FKLOGUHQDJHGWR\HDUVWKDQZHUHUHFHLYHGE\ROGHUFKLOGUHQ 7KHUHVHDUFKHUVUHSRUWHGSRVVLEOHGUXJ-UHODWHG DGYHUVHHYHQWVLQFKLOGUHQLQFOXGLQJ KHDGDFKHDQGYRPLWLQJ0RVWZHUHPLOGWUDQVLHQWDQGGLGQRWUHTXLUHGRVHUHGXFWLRQ

/=(32'/(()(.78/eý%
&KODSHFV,*+'

7KHWZRPRVWIUHTXHQWO\UHSRUWHGWDUJHWHGDGYHUVHHYHQWVZHUHK\SRJO\FHPLD DQGKHDGDFKH )RXUVHULRXVDGYHUVHHYHQWVZHUHFRQVLGHUHGUHODWHGWRWUHDWPHQW LQFOXGLQJLQWUDFUDQLDOK\SHUWHQVLRQDQGKHDGDFKHUHTXLULQJWKHUDS\FHVVDWLRQ

SĜLPČĜHQiRGSRYČćQD*+Y dávce 0,034 mg/kg/den rh *+

5ĤVWGČWtV0*+'

D. Neumann 'ČWVNiNOLQLND/)8.D)1+UDGHF.UiORYp

× SURWLOiWN\SURWL*+ Peter Bang. MD. PhD Associate Professor. Pediatric Endocrinology Unit. Department of Woman and Child Health Karolinska Institute and University Hospital. Stockholm. Sweden

Chernausek HWDO,*)-I Treatment of GH Insensitivity.2007

PRISM Praha 12.4.2013

úvod - GHD

úvod - koncepty

kazuistiky

UĤVWSRrh IGF-I

]iYČU

úvod - GHD

*+'– RGSRYČćQDOpþEX,,

`

`

,PSOHPHQWLQJUK,*)-LQWUHDWLQJVKRUW VWDWXUHUHVXOWLQJIURPDSULPDU\,*)-1 GHILFLHQF\VLJQLILFDQWO\LQFUHDVHVWKHJURZWK YHORFLW\ 'XULQJWKHWZR-\HDUREVHUYDWLRQSHULRGPLOG DGYHUVHHIIHFWVRIWKHWKHUDS\KDYHEHHQ UHSRUWHG


1

úvod - koncepty

kazuistiky

2

UĤVWSRrh IGF-I

]iYČU

~VSČFK\DQH~VSČFK\OpþE\UĤVWRYêPKRUPRQHP

? RGKDGFHONRYpKRYOLYXRVWDWQtFKYOLYĤJHQĤ QDUĤVWSĜLOpþEČ*+ - SUHGLNþQtPRGHO\ - VWDQRYHQtGDOãtFKYê]QDPQêFK JHQĤ(Predict)

QDUR]GtORGÄSURVWpKR³GHILFLWX*+VHMHGQi RSDWRORJLLUHJXODþQtFKPHFKDQLVPĤ FtORYêFKWNiQtEXQČN


26

3


4

27


úvod - *+'

úvod - koncepty

kazuistiky

UĤVWSRrh IGF-I

úvod - *+'

]iYČU

AGA

G +

*+*+57616

-$.

,*)%3

,*),*)5 Post-Re/SRS

,*) R

STAT5 ,563,.

p38/p53

,*)JHQH

,563,.

,*)%3 genegene ALS

Ras/ERK

&HOOJURZWKDQG PHWDEROLVP

L*+'

Ras/MAPK

KD

3ULPRUGLDOGZDUILVPV

,*)

G +5

*+'

*+,6

úvod - *+'

]iYČU

úvod - koncepty

kazuistiky

UĤVWSRrh IGF-I

úvod - *+'

]iYČU

úvod - koncepty

OpþHEQiRGSRYČćQDrh IGF-,D0*GLDJQy]D67$7Eexon 5

kazuistiky

UĤVWSRrh IGF-I

úvod - *+'

]iYČU

úvod - koncepty

kazuisitka

kazuistiky

]iYČU

RGSRYČćRUJDQLVPXQDOpþEXmecaserminem SĜLVStYiNHNOLQLFNp suspekci QDSDWRI\]LRORJLFNRXSĜtþLQXSRUXFK\UĤVWX VSROXVUR]YDKRXRVNyUHVPČURGDWQpRGFK\ON\YêãN\NOLQLFNpPREUD]XD KRUPRQiOQtPSURILOX RGSRYČćRUJDQLVPXQDOpþEXmecaserminem MHREHFQČPHQãtQHåQD OpþEXUĤVWRYêPKRUPRQHP

3XJOLHVH-3LUHV. EJE -355 6

UĤVWSRrh IGF-I

UĤVWSRrh IGF-I

]iYČU

&KHUQDXVHN. JCEM -


5

kazuistiky

UĤVWRYiRGSRYČćQDUĤVWRYêKRUPRQXÄSURVWpKR³GHILFLWX*+MHOHKFH SUHGLNRYDWHOQi DYUDFtGtWČGRURGLQQpKRUĤVWRYpKRSiVPD reakce na mecasermin MHVORåLWiUĤ]QRURGiDRGSRYtGiSDWRI\]LRORJLFNp SĜtþLQČ

M.O.6DYDJH. 35,60

UR]YDKDRKRUPRQiOQtPREUD]H

IGFIS


úvod - koncepty

UĤVWSRrh IGF-I

UR]YDKDRNRPELQDFLNOLQLFNêFKGDW - PLNURFHIDOLH,8*5G\VPRUILFNp znaky, PMR….

IGFD

úvod - *+'

kazuistiky

UR]YDKDRYêãFHGtWČWH - þtPPHQãtGtWČWtPYtFHMHSUDYGČSRGREQiSDWRORJLHDPROHNXOiUQt GHIHNW - JHQHWLFNêGHIHNWXGČWtNWHUpURVWRXQDKUDQLFL-6'6MHPiOR SUDYGČSRGREQêDOHXVNXWHþQČPDOêFKGČWtMHYHOPLVXVSHNWQt - LGLRSDWLFNiPDOiSRVWDYD,66 -6'6 - PXWDFHJHQXSUR,*) -4 SDS - /DURQĤY QDQLVPXV]iYDåQiSRUXFKDUHFHSWRUXSURUĤVWRYê hormon) –Då- 6'6 - VSOLWPXWDFH Y\ããt - $/6GHIHNW -6'6DY\ããt

IUGR/SGA

ALS G +

úvod - koncepty

NRQFHSW0*GLDJQRVWLN\SĜtþLQ\PDOpKRY]UĤVWXSRGOHNOLQLFNêFK~GDMĤ

QLWUREXQČþQiRGSRYČćUĤVWXNRQFHSW*+'*+,6D,*),6



11

12

]iYČU

ND]XLVWLND

,*)QHåiGRXFt~þLQN\ &KHUQDXVHN. JCEM -

G3 * G3 * rh IGF-I %$– 4,9 roku

0=GYRMþDWD67$7E× *+5 3+J3'FP ]iYDåQiSRUXFKDUĤVWX DVWPDHN]pP RSRåGČQtGRVStYiQt

rh IGF-I

?

*+stim. >50 mIUO IGF-I <60 ngPO

&KODSHFV*+,*+5 3+J3'FP SRUXFKDUĤVWX PtUQpRSRåGČQtGRVStYiQtD%$ *+stim. >64 mIUO IGF-I <60 - ngPO RR FPURN«FPURN

RR 4,7 cm/rok…7,3 cm/rok

1(äÈ'28&ËÒý,1.
.OLQLFNp]NXãHQRVWL %H]SURJUHVHSĜLOpþEČ K\SRJO\NpPLH ]YêãHQêQLWUROHEQtWODN DOHUJLFNpUHDNFH OLSRG\VWURILH K\SHUWURILHPDQGOt HSLI\]HROê]D IHPXUX ]KRUãHQtVNROLy]\

D. Neumann 'ČWVNiNOLQLND/)8.D)1+UDGHF.UiORYp

?

MHGQRVWUDQQêtinnistus - EH]SUĤND]X105D25/ SDWRORJLH~VWXSDVL]D PČVtFĤ

UĤVWDNUiOQtFK SDUWLt PRISM Praha 12.4.2013

úvod - *+'

úvod - koncepty

kazuistiky


7

UĤVWSRrh IGF-I

]iYČU

úvod - *+'

OpþHEQiRGSRYČćQDrh IGF-,D0*GLDJQy]D*+5'*+,6*+

%$úvod - koncepty

kazuistiky

8

UĤVWSRrh IGF-I


13


15


14

]iYČU

OpþHEQiRGSRYČćQDrh IGF-,D0*GLDJQy]D*+5'*+,6*+

%$&KHUQDXVHN. JCEM -

&KHUQDXVHN. JCEM -


28

9


10

29


Interpretace studie: Human conditions of insulin-like growth factor-I ( IGF-I) deficiency MUDr. Božena Kalvachová, CSc. Endokrinologický ústav, Praha 1

>ĂƌŽŶƽǀ syndrom – ',insenzitivita

Deficit IGF-I >ĂƌŽŶƽǀ syndrom ƉŽŬƌŽēŝůĄjaterní cirhóza ƐƚĄƎşƐŬĂƌĚŝŽǀĂƐŬƵůĄƌŶşŵŝĂŶĞƵƌŽůŽŐŝĐŬǉŵŝ chorobami (somatopauza..) IUGR ---------------------------------------------------ƉƎĞĐŚŽĚŶǉ;ƉŽƉĄůĞŶŝŶǇ͕ŬĂƚĂďŽůŝĐŬĠƐƚĂǀǇ͕ƉŽKW͘͘Ϳ

ĚĞĨŝĐŝƚ',ƌĞĐĞƉƚŽƌƵ;ŶĞũēĂƐƚĢũŝͿ ƉŽƌƵĐŚĂƐŝŐŶĄůŶşŚŽƉƎĞŶŽƐƵ',-',Z porucha IGF-I syntézy deficit IGF-I receptoru ƉŽƌƵĐŚĂƐŝŐŶĄůŶşŚŽƉƎĞŶŽƐƵ/'&-I / IGF-I receptor --------------------------------------------------------normální nebo ǀǇƐŽŬĠŚůĂĚŝŶǇ',͕ŶĞƐĐŚŽƉŶŽƐƚƚǀŽƌďǇ

IGF-I i IGF IBP-3 …

IGF-I hormon Human conditions of insulin-like growth factor-I ( IGF-I) deficiency

polypeptid, 70 amk

Juan E Poche and Inma Castilla-Cortázar

ƷēŝŶŬǇ endokrinní, para-, autokrinní ǀŽďĢŚƵƉƎşƐŶĢ regulován BP 1-6 .. vazba na IGF-IR ĂƚĠǎŶĂŝŶǌƵůŝŶ-R

Universidad CEU San Pablo, Madrid Journal of Translational Medicine 2012, 10:224

>60% homologní s IGF-II ±50% s proinzulinem

ƐĞŬƌĞēŶşǀůŝǀGH, nutriceї játra (75%) нƚŬĄŸŽǀĢƐƉĞĐŝĨŝĐŬĠĨĂŬƚŽƌǇ ;ϮǀĚĢůŽǌĞ͕&^,ǀ ovariích...) ternární komplex ;н>^н/'&W-3) ƉƌŽĚůƵǎƵũĞ ŽďĢŚŽǀǉƉŽůŽēĂƐ IGF1-BP3 má vlastní efekt їďƵŶĢēŶǉƌƽƐƚ͕apoptoza

>ĂƌŽŶƽǀ syndrom - klinika porodní délka je kratší (42-47 cm) ǌƉŽŵĂůĞŶĄƌƽƐƚŽǀĄƌǇĐŚůŽƐƚ͕ŵĞŶƓşŵŽǌĞŬ͕ ŚǇƉŽƉůĂƐŝĞƐƚƎĞĚŶşĐŚƉĂƌƚŝşŽďůŝēĞũĞ͕ŵĞŶƓş srdce, akromikrie͕ƐůĂďƓşƐǀĂůŽǀŝŶĂ;ĐŚƽǌĞ ǌƉŽǎĚĢŶĄͿ͕osteopenie͕ƚĞŶŬĄ͕ĨƌĂŐŝůŶşŬƽǎĞ͕ vlasy, nehty, modré sklery ǌƉŽǎĚĢŶşŬŽƐƚŶşŵĂƚƵƌĂĐĞ͕ĚĞŶƚŝĐĞ͕ƉƵďĞƌƚǇ͕ ƉŝƐŬůĂǀǉŚůĂƐ͘͘͘ ƐĞǆƵĄůŶşǀǉǀŽũͬĐŚŽǀĄŶşĂƌĞƉƌŽĚƵŬĐĞŶŽƌŵĄůŶş

IUGR ĞŶĚŽŬƌŝŶŶşƉƌŽƐƚƎĞĚşĨĞƚƵƐ/h'Z͗ љinzulinemie љ/'&/͕//͕Wϯј',Ă/'&/Wϭ /'&/ĚĞĨŝĐŝƚŶşŵĂũşŶĞƵƌŽůŽŐŝĐŬĠƉŽƐƚŝǎĞŶş ĨĞƚĂů programming сссƉŽƌƵĐŚĂ',ͬ/'&ŽƐǇ їthrifty phenotype hypothesis ѝŝŶǌƵůŝŶŽǀĄƌĞǌŝƐƚĞŶĐĞ ѝǌǀǉƓĞŶşŬƌĞǀŶşŚŽƚůĂŬƵ

zpracování : B.Kalvachová

&ǇǌŝŽůŽŐŝĐŬĠƷēŝŶŬǇ/'&-I

fetální ƌƽƐƚĂǀǉǀŽũ ƉŽƐƚŶĂƚĄůŶşƌƽƐƚƐƉŽůĞēŶĢƐ', CNS – ƌƽƐƚ͕ǀǉǀŽũŝŶutero, neuroprotekce ovariální folikulogeneze, testikulární funkce ǀǉǀŽũthymu, imunitní bb funkce, hematopoéza, kardiovaskulární protekce ǀǉǀŽũĂĨƵŶŬĐĞ ůĞĚǀŝŶ͕ũĂƚĞƌ͕ŬŽƐƚş͕ƐǀĂůƽ͘͘

30

WƽƐŽďĞŶş/'&- I ƐƵŵĄƌŶĢ ĂŶĂďŽůŝĐŬĠ ƉƌŽƚŝǌĄŶĢƚůŝǀĠ ĂŶƚŝŽǆŝĚĂēŶş ŵĞƚĂďŽůŝĐŬĠ hematopoetické cytoprotektivní

>ĠēďĂrhIGF-I jen u deficitu

od 2005

ĚĢƚŝƐƚĢǎŬŽƵ/'&-I deficiencí (kriteria !) = ŶĂǀǉƓŝůǇƌƽƐƚŽǀŽƵƌǇĐŚůŽƐƚƉŽĚŽďŶĢũĂŬŽ ',ƉƎŝ',ůĠēďĢ͕ĂůĞĐŵǌŝƐŬũĞŵĞŶƓş ƵĐŚůĂƉĐƽse ǌǀĢƚƓŝůvolum testes͕јƚĞƐƚŽƐƚĞƌŽŶ ĂƉůŝŬĂĐĞϭǆŶĞďŽϮǆĚĞŶŶĢссƐƚĞũŶǉĞĨĞŬƚ ĂƉĞůŶĂƐƉƌĄǀŶĠĚĄǀŬŽǀĄŶşϭǆϮϰϬug/den 2x 80-100 ug/den

EĞǎĄĚŽƵĐşƷēŝŶŬǇůĠēďǇrhIGF-I ƚĂĐŚǇŬĂƌĚŝĞ͕ŚǇƉŽŐůǇŬĞŵŝĞ͕ǌǀǉƓĞŶş nitrolebního tlaku, bolest hlavy + zvracení, ĂƐƚĞŶŝĞ͕ŽƌƚŽƐƚĂƚŝĐŬĄŚǇƉŽƚĞŶǌĞ͕ďŽůĞƐƚŬůŽƵďƽ ĂƐǀĂůƽ ŚǇƉĞƌƚƌŽĨŝĞƚŽŶƐŝůͬĂĚĞŶŽŝĚĞǇ͕ŽƚŽŬŽďůŝēĞũĞ ---- 2-ϯǆǌǀĢƚƓĞŶşƚƵŬŽǀĠƚŬĄŶĢ ---- 0 malignita ---- EjƚƌĂŶƐŝĞŶƚŶş͕ƉŽƌĞĚƵŬĐŝĚĄǀŬǇŵŝǌş

31


rhIGF-I perspektivy ? neurologie ;ŝŬƚƵƐ͕ŵşƓŶşƉŽƌĂŶĢŶş͕ƐǀĂůŽǀĄ ĚǇƐƚƌŽĨŝĞ͕ůǌŚĞŝŵĞƌŽǀĂͬǀĂƐŬƵůĄƌŶş ĚĞŵĞŶĐĞ͕ĂŵǇŽƚƌŽĨŝĐŬĄůĂƚĞƌĄůŶşƐŬůĞƌſǌĂͿ kardiovaskulární choroby, diabetes, inzulínová ƌĞǌŝƐƚĞŶĐĞ͕ŵĞƚĂďŽůŝĐŬǉƐǇŶĚƌŽŵ͕ŽƐƚĞŽƉŽƌſǌĂ ĐǇƐƚŝĐŬĄĨŝďƌſǌĂ͕ƌŽŚŶŽǀĂŶĞŵŽĐ͕/^ ŚŽũĞŶşƌĂŶ͕ƉŽƉĄůĞŶŝŶǇ͕ƌĞƚŝŶŽƉĂƚŝĞŶĞĚŽŶŽƓĞŶǉĐŚ mentální anorexie, kombinovaná imunodeficience

Interpretace studie: Identification and management of poor response to growth-promoting therapy in children with short stature MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem

Identification and management of poor response to growthpromoting therapy in children with short stature Bang P. et al. , Link“oping, Sweden Clinical Endocrinology ( 2012 ) 77, 169 – 181 Rewiew Article

ŝĂŐŶŽƐƚŝŬĂ͕ƵƌēĞŶşƉƌŝŵĄƌŶşĚŐ

sŽůďĂůĠŬƵĂũĞŚŽĚĄǀŬǇ

32

EĞĚŽƐƚĂƚĞēŶĄŽĚƉŽǀĢěƌƽƐƚƵƵĚĢƚşƐ ŝŶĚŝŬŽǀĂŶŽƵůĠēďŽƵƉŽƌƵĐŚǇƌƽƐƚƵ Diagnostika ,ŽĚŶŽĐĞŶşŽĚƉŽǀĢĚŝ', >ĠēďĂ', -- ƉƎĞĚƉŽǀĢěŽĚƉŽǀĢĚŝ -- ƉƌǀŶşƌŽŬůĠēďǇ -- adherence -- ƐƚƌĂƚĞŐŝĞƉƎŝƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ

,ŽĚŶŽĐĞŶşŽĚƉŽǀĢĚŝŶĂ', ZƽƐƚďĢŚĞŵϭ͘ƌŽŬƵůĠēďǇ sĢŬ Diagnóza ĞĨŝŶŝĐĞƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ Biomarkery

33


ZƽƐƚďĢŚĞŵϭ͘ƌŽŬƵůĠēďǇ – HV, H - SDS Prediktor ŬŽŶĞēŶĠǀǉƓŬǇ sůŝǀŶĂĂĚŚĞƌĞŶĐŝ;ƉƐǇĐŚŽůŽŐŝĞͿ

Diagnóza hǀǉǌŶĂŵŶĠēĄƐƚŝƉĂĐŝĞŶƚƽƐ ŵĠŶĢƚĢǎŬǉŵ',;ǀƌĐŚŽů',ϱ – 10 ugͬůͿ͕Ƶ^'͕Ƶ/^^ĂƵd^ ŬůĞƐĄƐĞŶǌŝƚŝǀŝƚĂ',ĂŽĚƉŽǀĢě ŶĂůĠēďƵ',ŵƽǎĞďǉƚƓƉĂƚŶĄ͘

aƉĂƚŶĄŽĚƉŽǀĢĚǼ hϰϱϴƉƌĞƉƵďĞƌƚĄůŶşĐŚĚĢƚşǌĂϭ͘ƌŽŬ ůĠēďǇ',ŵĢůŽǌŝƐŬǀǉƓŬǇƉŽĚϬ͕ϱ ^^ĂǎϯϬй/',ĂK',͕ƉŽĚŽďŶĢ /^^ĂƚĠŵĢƎϱϬйĚĢƚş^'ĂƚĠŵĢƎ ϲϬйĚĢƚşd^ĂĚĢƚşƐŬŽƐƚŶşĚǇƐƉůĄǌŝş. Bang P.: Hormone Research in Paediatrics͕ϳϱ͕ϯϯϱ– ϯϰϯ͘

34

sĢŬ ,sƵǌĚƌĂǀǉĐŚĚĢƚşƐĞŵĢŶşƐǀĢŬĞŵ >ĞƉƓşŽĚƉŽǀĢě;,s͕,- SDS ) na ůĠēďƵ',ũĞƉƎŝǌĂŚĄũĞŶşǀŵůĂĚƓşŵ ǀĢŬƵ WŽēĞƚůĞƚůĠēďǇǀƉƌĞƉƵďĞƌƚĄůŶşŵ ǀĢŬƵƉƌĞĚŝŬƵũĞŬŽŶĞēŶŽƵǀǉƓŬƵ

ĞĨŝŶŝĐĞƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ Konsenzus - ? Bakker – ,sǀϭ͘ƌŽĐĞůĠēďǇŵĞŶƓşŶĞǎ ƉƌƽŵĢƌ,s– ϭ͕Ϭ^ƉƌŽĚĂŶǉǀĢŬĂ ƉŽŚůĂǀşĂĚŐ͘ Ranke – ǌŝƐŬǀǉƓŬǇƉŽĚϬ͕ϰ^^Ƶ ƚĢǎŬĠŚŽ',ĂƉŽĚϬ͕ϯ^^ƵůĞŚŬĠŚŽ ',͕d^Ă^'͘

>ĂďŽƌĂƚŽƌŶşmarkery /'&-/͕/'&W-ϯ– ǌŵĢŶǇũƐŽƵǀƌĞůĂĐŝ Ŭ^^ǀǉƓŬǇĂ,sǌĂϭ͘ƌŽŬůĠēďǇƵ ĚĢƚşƐ', ALP – ŬŽƐƚŶşĨƌĂŬĐĞ KƐƚĞŽŬĂůĐŝŶ Prokolagen DŽē– ƉĂƌĂŵĞƚƌǇŬŽƐƚŶşƌĞǌŽƌďĐĞ

WƎĞĚƉŽǀĢěŽĚƉŽǀĢĚŝŶĂůĠēďƵ', WƌĞĚŝŬēŶşŵŽĚĞůǇƉƌŽϭ͘ƌŽŬ– ',͕d^͕^'͕/^^ /ŶĚŝǀŝĚƵĂůŝǌĂĐĞƉŽĚůĞĚŐ

WƌǀŶşƌŽŬůĠēďǇ'H WŽēĄƚĞēŶşĚĄǀŬĂ– podle dg dŝƚƌĂĐĞĚĄǀŬǇ– ŶĂƉƎ͘^'͕/^^;ĚŽ /'&-/ĚŽϮ͕ϱ^Ϳ DĂǆŝŵĄůŶşĚŽƉŽƌƵēĞŶĄĚĞŶŶşĚĄǀŬĂ ďǇŶĞŵĢůĂďǉƚƉƎĞŬƌŽēĞŶĂ;DͿ <ŽŶƚƌŽůǇĄϯ– ϲŵĢƐşĐƽ͕ŚŽĚŶŽĐĞŶş ƌƽƐƚƵǌĂϭƌŽŬ

Adherence

Adherence ǉǀĄĚŽďƌĄƵƉƌĞƉƵďĞƌƚĄůŶşĐŚĚĢƚş ďĢŚĞŵϭ͘ƌŽŬƵůĠēďǇ /'&/– ĚŽďƌǉƵŬĂǌĂƚĞůƵ', ZĞůĂƚŝǀŶĢŵĂůĠǌŵĢŶǇƵƐƚĂǀƽďĞǌ', ^ŽĐŝĄůŶĢ-ĞŬŽŶŽŵŝĐŬĠĨĂŬƚŽƌǇ >ĞƉƓşƵĚĢƚş͕ŬƚĞƌĠƐŝǀǇďƌĂůǇĂƉůŝŬĄƚŽƌ ƐĂŵǇ͕ĂƉůŝŬƵũşƐŝ',ƐĂŵǇĂũƐŽƵ ǀǇĐǀŝēĞŶǇƉƌŽĨĞƐŝŽŶĄůǇ

^ƚƌĂƚĞŐŝĞƉƎŝƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ /'&/ǌĂϯĂϲŵĢƐşĐƽůĠēďǇ', ZǇĐŚůŽƐƚƌƽƐƚƵ;,sͿǌĂϭƌŽŬ– pod ƉƌƽŵĢƌ– 1,0 SD ^ƉŽůƵƉƌĄĐĞ KǀĢƎĞŶşĚŐ ^,KyĚĞĨŝĐŝƚ͕^';ŶĞ',Ϳ͕ŐĞŶŽƚǇƉ – ƚŝƚƌĂĐĞĚĄǀŬǇ',ĚŽ/'&-/нϮ͕ϱ^ WƌŝŵĄƌŶş/'&ĚĞĨŝĐŝƚ– ůĠēďĂ/'&-1

Dg ? /ŶƚĞƌǀĂůŶĄǀƓƚĢǀ͍ ƉůŝŬĄƚŽƌ͍ Kontakt s ĞĚƵŬĄƚŽƌŬŽƵ ?

KďƚşǎŶĠŽĚůŝƓŝƚŶĞƐƉŽůƵƉƌĄĐŝĂ ŶĞŽĚƉŽǀşĚĂǀŽƐƚ ŶĂůĠēďƵ

^ƚƌĂƚĞŐŝĞƉƎŝƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ /'&/ǌĂϯĂϲŵĢƐşĐƽůĠēďǇ', ZǇĐŚůŽƐƚƌƽƐƚƵ;,sͿǌĂϭƌŽŬ EĞƐƉŽůƵƉƌĄĐĞ - Edukace - ƉůŝŬĄƚŽƌƐƉĂŵĢƚş - ^ƚŽƉůĠēďǇ

35


ĄǀĢƌ WŽƌƵĐŚǇƌƽƐƚƵũƐŽƵǀĞůŵŝǀĂƌŝĂďŝůŶşǀĞ ĨĞŶŽƚǇƉƵ͕ďŝŽĐŚĞŵŝĐŬǉĐŚĂ ŵŽůĞŬƵůĄƌŶşĐŚĐŚĂƌĂŬƚĞƌŝƐƚŝŬĄĐŚ͘ :ĞƉƌŽƚŽǀĞůŬĄǀĂƌŝĂďŝůŝƚĂǀŬƌĄƚŬŽ– i ĚůŽƵŚŽĚŽďĠŽĚƉŽǀĢĚŝŶĂůĠēďƵ',ŶĞďŽ ƌŚ/'&-1. EĢŬƚĞƌĠĨĂŬƚŽƌǇƚĠƚŽǀĂƌŝĂďŝůŝƚǇŵƽǎĞŵĞ ũŝǎĚŶĞƐƉƎĞĚǀşĚĂƚĂůĠēďƵ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŝǌŽǀĂƚ͘

Interpretace studie: Limitations of the IGF1 generation test in children with short stature doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Dětská klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

&tOH 1. =PDSRYDWUR]GtO\YSURYHGHQtDLQWHUSUHWDFL IGF-JHQHUDþQtKRWHVWX 3RSVDWNOLQLFNêYê]QDP,*)-JHQHUDþQtKR WHVWXQD]iNODGČSXEOLNRYDQêFKGDW =GHQČNâXPQtN 3HGLDWULFNiNOLQLND8.- /)D)1Y0RWROH3UDKD

8SĜHVQLW~ORKXWHVWXSURNOLQLFNRXSUD[LDSRGDW GRSRUXþHQtSURMHKRSRXåtYiQt

0 HWRG\

'RWD]QtN\GLVWULEXRYDQpPH]LþOHQ\(63( 112 center ze 30 zemí =WRKR SRXåLOR,*)-JHQHUDþQt WHVWDOHVSRĖ[YPLQXOêFKOHWHFK

36

37


2EWtåHSĜLLQWHUSUHWDFLWHVWX &K\EtQRUP\SURGČWVNêYČN 5Ĥ]QpSURWRNRO\PiORGČWtUĤ]QêYČN« 5HSURGXFLELOLWDNRUHODþQtNRHILFLHQWRGSRYtGi WHVWĤPQD5+ 9\VRNiKHWHURJHQLWDNLWĤ SURVWDQRYHQt,*)1/IGFBP-3

, QGLN DFHSURYHGHQt, *)-GT 0DOêY]UĤVWVQt]NêP,*)-1 DQRUPiOQtQHER ]YêãHQRXRGSRYČGt5+SĜLVWLPXODþQtFK WHVWHFK

I GFGT SĜLY\ãHWĜRYiQtRV\5 +I GF-1 1. ,GLRSDWLFNêPDOêY]UĤVW &RWWHULO et DO&OLQ (QGRFULQRO

GČWtVPDOêPY]UĤVWHPQHMSUYHWHVWQD5+ 1H]MLãWČQUR]GtOYRGSRYČGLSĜL,*)*7SRGOHYêVOHGNĤ WHVWĤQD5+ GČWtV,66PDMtQRUPiOQtRGSRYČćY,*)*7 Y]HVWXS,*)-1>ugO

, QGLN DFHSURYHGHQt, *)*7 /LWHUiUQt~GDMH

3RVRX]HQtUH]LVWHQFHQD5+X - ,66 - 7DODVpPLH+,9-,$RVWHRJHQHVLV imperfecta 7XUQHUĤY V\QGURP 5R]KRGQXWtROpþEČ5+ – SUHGLNFHRGSRYČGLQD5+

38

I nterpretace I GF1GT

-HP RåQpSRP RFtWRKRWRWHVWX RGKDGQRXWRGSRYČć QD, *)- UHVS5 +

2EWtåHSĜLLQWHUSUHWDFLWHVWX 6HQ]LWLYLWD XJHQHWLFN\SRWYU]HQêFK*+,6- VSHFLILFLWD W]Q]GUDYêFKGČWtPi QHGRVWDWHþQRXRGSRYČćYWHVWX %XFNZD\ et DO-&(0

2GSRYČćQD5+RYOLYĖXMHYČNSRKODYtQXWULþQt VWDYKODGLQDVH[VWHURLGĤVORåHQtWČOD %0,6'6fat PDVV DKODGLQDLQ]XOtQXYHOPLGREĜH NRUHOXMHVUHDNFtQD5+*OHHVRQ et DO-&(0 3RO\PRUILVP\SURUHFHSWRUQD5+H[RQ - OHSãt RGSRYČćYWHVWXRGSRYtGiOHSãtUHDNFLQDWHUDSLL 5+X*+'76L6*$

I GFGT SĜLY\ãHWĜRYiQtRV\5 +I GF-1 5RVHQEORRP et DO-&(0 Pacienti: IGF-DYêãND<-6'QRUPiOQtKODGLQD5+ WHG\ „VXVSSDUFLiOQtLQVHQ]LWLYLWD QD5+³ +LJK-GRVH ,*)*7SRGQHFKY]HVWXS]HQD ugO

I GFGT SĜLY\ãHWĜRYiQtRV\5 +I GF-1 2. 7XUQHUĤY V\QGURP

0iORGDW 5RVHQEORRP et DO-&(0

QHQtNRUHODFHVRGSRYČGtQDWHUDSLL,*)-1

3HVVRD de Queiroz et DO*URZWK KRUPRQH& IGF-1 5HVHDUFK

1RUPiOQtRGSRYČćY,*)*7XGtYHNV76 'HILFLWUĤVWRYpKRKRUPRQX %XFNZD\ et DO-&(0

6DYDJH et DO-&(0– PD[ERGĤ %OXPet DO$FWD Paediatrica – PD[ERGĤ

.DPSet DO&OLQ (QGRFULQRO 2002

VWĜHGQtNRUHODFHVUHDNFtQDOpþEX5+U p<

1HGRVWDWHþQiRGSRYČć<ugO XGČWtV*+' 1HQtPRåQpSĜHVQČUR]OLãLWPH]L*+'D*+,6

39


Registr pacientů léčených přípravkem Increlex

' RSRUXþHQtSURNOLQLFN RXSUD[ L

,*)*7PiSRPČUQČPDORXSR]LWLYQtSUHGLNWLYQtKRGQRWXSĜL GLDJQRVWLFH*+,6]HMPpQDXLQNRPSOHWQtFKIRUHP

0iORSDFLHQWĤV*+,6Qt]NiVSHFLILFLWDXRGSRYČGLX RVWDWQtFKSĜtþLQPDOpKRY]UĤVWXRGSRYČGLX]GUDYêFK,66D *+'VHYHOPLSĜHNUêYDMt - Y\VRNpUL]LNRIDOHãQČSR]LWLYQt RGSRYČGL

3RåDGDYHNQDSURYHGHQt,*)*7NWHUêMHYQČNWHUêFK]HPtFK Y\åDGRYiQSĜHG]DKiMHQtPWHUDSLH,*)-VHQH]GiEêWSĜtOLã UDFLRQiOQt

RNDr. Josef Bláha IPSEN Pharma o.s., Praha

$NWXiOQtVLWXDFH 0H]LQiURGQtUHJLVWUSDFLHQWĤOpþHQêFKIncrelexem

5HJLVWUSDFLHQWĤOpþHQêFKSĜtSUDYNHP ,QFUHOH[® Josef Bláha, Ipsen Pharma Hotel Yasmin, 12. 4. 2013

5HJLVWUSDFLHQWĤ

USA

9HONp]HPČ(8

3RWĜHEDORNiOQtFKGDWREH]SHþQRVWLD~þLQQRVWL OpþE\

1iURGQtUHJLVWU

3ĜtVWXSNGDWĤP

www.registr-increlex.cz

9VRXþDVQpGREČWHVWRYDFtYHU]H

/pNDĜ

3OQêSĜtVWXSNGDWĤPVYêFK]DGDQêFKSDFLHQWĤ

8QLNiWQtSĜtVWXSSRPRFtMPpQDDKHVOD 6SROHþQRVWIpsen Pharma

6SROHþQêSURMHNWSURý5D65

40

2EHFQêSĜtVWXSN]DGDQêPGDWĤPEH]PRåQRVWL LGHQWLILNDFHSDFLHQWD

41


Achondroplázie v zrcadle umění =DGiYiQtGDW

)DUPDNRHNRQRPLFNiGDWD

.RQWURODQiYãWČYD

$NWXiOQt~KUDGD

1iVOHGXMtFtNRQWURO\

Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

.RPSOHWQt]DGiQt~GDMĤRSDFLHQWRYL

'RSOĖRYiQtDNWXiOQtFKGDW

$NWXiOQtGiYNDDKPRWQRVWSDFLHQWD

5ĤVWRYiGDWDDKPRWQRVW– 6'6GOHþHVNêFKQRUHP 6RXKUQQêUHSRUWSĜLXNRQþHQtOpþE\

1iNODG\QDOpþEX

Achondroplázie je nejčastější a nejtypičtější formou kostní dysplázie, disproporcionálního nanismu, který provází lidstvo od pradávných dob a který svojí výjimečností, bizarností, ale také zachováním plné duševní výkonnosti a slučitelnosti s dlouhým dospělým životem vstoupil do dějin a nalezl své zobrazení i ve výtvarném umění. Achondroplázie je dostatečně vzácná na to, aby byla výjimečná, ale přitom natolik častá (1:15 000 až 1:40 000), aby si její existence byli již naši předkové dobře vědomi. 99 % případů achondroplázie způsobuje jediná bodová mutace G380R genu FGFR3 (genu, který kóduje receptor 3. typu pro fibroblastový růstový faktor) v heterozygotním stavu. Tato mutace částečně aktivuje molekulu receptoru, což ve svém důsledku narušuje přeměnu chondrocytů v osteocyty (proces enchondrální osifikace) a tím omezuje růst dlouhých kostí do délky. Dospělá výška je v průměru 131 cm u mužů a 123 cm u žen. I když přenos je teoreticky autozomálně dominantní, 75–90 % mutací vzniká de novo a výskyt je tedy převážně sporadický. Riziko nově vzniklé mutace stoupá s věkem otců nad 35 let. Porucha sice přináší svému nositeli určitá rizika, zejména v prvním roce života, ve většině případů je ale dobře slučitelná s dlouhodobým přežitím, dospělým životem a fertilitou. Achondroplázie podle Diega Vélazqueze Achondroplázii zvěčnil na dvoře španělského krále ve svých vrcholných dílech Diego Velázquez (1599–1660) – ve slavných Las Meninas (1656), ale i na dalších plátnech, která můžeme spatřit zejména v madridském Pradu. V Čechách jí dal výtvarný obsah Matyáš Bernard Braun (1684–1738) sérií kamenných skulptur, zhotovených na objednávku hraběte Šporka a v současné době umístěných v exteriéru zámku v Novém Městě nad Metují. Achondroplastičtí trpaslíci v éře baroka představovali důležitou složku života královských dvorů. Přinášeli zábavu a rozptýlení, byli součástí dvorní ekvipáže, možná dokonce měli sloužit jako důkaz vládcovy dokonalosti a ušlechtilosti, ale také potvrzovat jeho nadřazenost. Trpaslíci ostatním nastavovali nemilosrdné zrcadlo a odhalovali jejich slabiny otevřeněji než král, vévodové či vyslanci. Bylo jim dovoleno to, co dvorní etika ostatním zapovídala. Jejich umělecké zobrazení bylo pokračováním tradice v umění a literatuře, kdy „jiný“ či „méně dokonalý“ jedinec získává významné poslání – jako u Shakespeara, kdy blázen se stává klíčovou postavou královy proměny v Královi Learovi. Velázquez nebyl ostatně prvním malířem, který ztvárnil achondroplastické trpaslíky – před ním

42

43


to byl přinejmenším Ital Bronino. Geniální malíř Velázquez jim ale jako první dal duši. Maloval jejich portréty, které

Právě pro Kuks zhotovil Braun v roce 1713 čtyřicet pitoreskních postav trpaslíků na tzv. závodiště před špitá-

zobrazovaly jejich osobnost, jedinečnost a které jsou psychologickými sondami jako každý mistrovský portrét.

lem. Nevíme, zda nápad na sérii sošek trpaslíků pocházel z hlavy Brauna nebo Šporka – ostatně, na koncepci

Zobrazuje je jako stvoření Boží, inteligentní a moudré bytosti. Možná právě díky těmto Vélazquezovým obrazům

sochařské výzdoby zřejmě pracovali společně. Tak, jako později do svých slavných soch Ctností a Neřestí,

se traduje představa o nadnormální inteligenci jedinců s achondroplázií, která nakonec nebyla exaktním výzku-

i do podoby trpaslíků Braun vpravil obecnější poselství – měly karikovat prohřešky a nectnosti panských

mem potvrzena.

úředníků a služebnictva. Existence tzv. závodiště v Kuksu bohužel neměla dlouhého trvání. Část areálu byla smetena labskou povodní a zbytek ze zachovaného souboru sošek trpaslíků byl přemístěn do jiné-

Achondroplázie podle Matyáše Bernarda Brauna

ho Šporkova areálu – do zahrady zámku v Lysé nad Labem, jehož sochařskou výzdobu také zajišťovala

Matyáš Bernard Braun se narodil v roce 1684 v Sautens u Innsbrucku. Sochařské umění studoval v Salzburgu

Braunova dílna.

a po studiích cestoval po Itálii, kde navštívil Benátky, Bolognu a Řím. Jeho práce nesou stopy benátské sochařské školy 17. století a jsou ovlivněny tvorbou Giana Lorenza Berniniho a Michelangela Buonarrotiho. Před rokem

V letech 1718 a 1719 vznikl následně nejznámější soubor vynikajících děl, alegorií Ctností a Neřestí, které byly

1710 založil Braun v Praze vlastní dílnu a našel si tu rychle přátele, zákazníky i českou manželku. Do pražského

v Kuksu umístěny na terasu před budovou špitálu s kostelem Nejsvětější Trojice. Tato část areálu naštěstí zůsta-

sochařského cechu vstoupil mistrovským dílem sousoší snu slepé cisterciačky sv. Luitgardy na Karlově mostě

la před povodní uchráněna. Mezi lety 1722 až 1732 postupně vznikal soubor soch a reliéfů v Betlému – Novém

z roku 1710. Zejména díky tomuto dílu získal v Čechách značnou popularitu a velké množství zakázek. Během

lese u Kuksu, tesaných přímo do skal.

následujících patnácti let se z jeho dílny stala největší sochařská dílna v Praze s nejméně šesti tovaryši a největším finančním obratem. Později Braun onemocněl plicní chorobou, „nemocí kameníků“. Můžeme jen spekulovat

Matyáš Bernard Braun zemřel 15. 2. 1738, šest týdnů před smrtí svého největšího zákazníka hraběte Šporka.

o tom, zda měl tuberkulózu nebo silikózu V posledních desetiletích života tak vykonávali sochařskou práci jeho žáci, zatímco on tvořil návrhy a modely v hlíně nebo dřevě. Sám před dokončením sochy zpravidla ještě upra-

Český velkoprůmyslník s citem pro umění

voval.

Kde tedy můžeme spatřit „naše české“ trpaslíky?

Význačným mecenášem Matyáše Bernarda Brauna byl hrabě František Antonín Špork, osvícený muž, jeden ze

Základní kámen k hradu v Novém Městě nad Metují byl podle záznamu ve farní kronice položen na místě starší

zakladatelů svobodného zednářství. Podle některých pramenů to byl dokonce on, kdo Brauna pozval, aby se

tvrze 10. srpna roku 1501 ve dvě hodiny odpoledne. Základní kámen položil sám Jan Černčický z Kácova, ma-

usadil v Čechách a začal pro něj pracovat. Seznámení s hrabětem Šporkem bylo v Braunově životě významnou

jitel panství. Ve vývoji hradu v renesanční zámek sehráli brzy poté významnou roli Pernštejnové, kteří po požáru

událostí, bez ohledu na to, kdy a jak k tomu došlo. Špork v roce 1712 Braunovi zadal bohatou a složitou so-

začali s obnovou města i zámku v renesančním slohu.

chařskou výzdobu svého nově budovaného sídla Kuks u Dvora Králové. Zde dílna v několika etapách vytvořila celé soubory i jednotlivé sochy.

Po řadě dalších majitelů a barokní adaptaci v 17. století se novoměstský zámek stal roku 1908 majetkem Josefa Bartoně, textilního velkoprůmyslníka z Náchoda, který byl dědečkem dnešního majitele. Jeho otec se vypracoval z chudého tkalce na majitele textilní továrny, byl starostou města Náchoda a v roce 1912 byl císařem Františkem Josefem I. povýšen do šlechtického stavu s dědičným titulem „rytíř“ a predikátem „z Dobenína“. Po zrušení šlechtických titulů začala rodina používat příjmení Bartoň-Dobenín. Bartoňové-Dobenínové byli významnými mecenáši české kultury – patřili k Jednotě pro dostavbu chrámu sv. Víta v Praze, do chrámu věnovali vzácný tabulový obraz Madony a podíleli se na výzdobě jedné z kaplí, dnes zasvěcené sv. Anežce České. Zasloužili se také o rozšiřování sbírek Národního muzea v Praze. Josef Bartoň-Dobenín se přičinil o další, zatím poslední přestavbu zámku v Novém Městě nad Metují v jeho historii. Svěřil ji významným architektům Dušanu Jurkovičovi a Pavlu Janákovi. Ti ze zámku vytvořili moderní obytné sídlo. Také díky nim je zámek vyzdoben díly předních českých umělců první poloviny 20. století ve stylu secese, art deco, kubismu a funkcionalismu. Jurkovič s Janákem současně restaurovali dochovanou výzdobu z časů renesance a baroka a vytvořili tak mimořádný příklad spojení historické a novodobé výzdoby a zařízení.

44

45


V roce 1948 byl zámek vyvlastněn státem, rodině Bartoň-Dobenínů byl vrácen v restituci roku 1992. V roce 2008 byl vyhlášen národní kulturní památkou. Během první fáze Jurkovičovy revitalizace celého areálu zámku v letech 1909–1913 bylo z panství hraběte Šporka v Lysé nad Labem převezeno 24 barokních sošek trpaslíků, původně zhotovených pro špitál v Kuksu roku 1713. Osm z nich je dnes umístěno v parteru nad hradním příkopem a šestnáct v tehdy nově založené terasovité zahradě v blízkosti známé Jurkovičovy dřevěné lávky. V letošním roce tedy uplynulo 300 let od vzniku souboru soch, ale také 100 let od jejich přemístění na současné místo. Achondroplázie ve 20. století Érou baroka zájem o trpaslíky jako o jakési alter ego nás, ostatních lidí, neskončil. I pohádka o Sněhurce, kterou asi nejvíce proslavil Walt Disney (1901–1966) svým filmem Sněhurka a sedm trpaslíků (1937), prvním celovečerním animovaným filmem a současně prvním filmem natočeným barevnou technikou Technicolor, vychází z premisy achondroplázie jako synonyma pro dobré stvoření. V roce 1973 natočil italský filmový režisér Frederico Fellini (1920–1993) slavný Amarcord, ve kterém vzpomíná na svoje dětství v Rimini. V úvodu filmu použil motiv reje trpaslíků, i když v tomto případě na plátně vidíme spíše směs různých diagnóz, mezi kterými ale achondroplázie evidentně převažuje. A konečně, nejnověji postavil pomyslný literární pomník achondroplázii anglický romanopisec Simon Mawer (nar. 1948). V roce 1997 vydal „genetický thriller“ Mendel’s Dwarf (česky Mendlův trpaslík, 2010), který mimochodem rozhodně stojí za přečtení, protože vedlejšími hrdiny tohoto mezinárodního bestselleru jsou také Johann Gregor Mendel, město Brno a vlastně celá Morava. A v samém závěru jedna slibná nová zpráva z oblasti medicíny: Firma BioMarin Pharmaceutical Inc. nedávno oznámila, že hledá dobrovolníky pro klinickou studii první fáze s využitím BMN-111, analogu natriuretického peptidu typu C (CNP), v léčbě achondroplázie. Že by se na obzoru díky vývoji nového léku konečně rýsoval konec klasického fenotypu achondroplázie?

46

47

ADVERTORIAL

INTERNATIONAL

Short Stature Forum is a unique resource, designed for busy clinicians and paediatric endocrinologists to bridge gaps in knowledge and clinical practice. The website is free-to-access, independent, international and regularly updated – all vital for its objective of becoming the primary resource for healthcare professionals dedicated to the optimal clinical management of children with short stature.

INDEPENDENT

All articles are written by paediatric endocrinologists from across Europe and beyond, and are reviewed by the independent editorial board, chaired by Professor Martin Savage (emeritus professor of paediatric endocrinology, William Harvey Research Institute, Barts and the Royal London School of Medicine & Dentistry) and Professor Stephen Shalet (honorary consultant and professor of medicine and endocrinology at the University of Manchester).

FREE

A small selection of the articles includes:

Dedicated to the optimal clinical management of children with short stature

• Silver-Russell syndrome, a clinical review in which Dr Sylvie Rossignol and Dr Irène Netchine discuss the diagnosis and clinical management of patients with Silver-Russell Syndrome (www.shortstature-forum.com/clinical-reviews) • Growth hormone signal transduction defect presenting as idiopathic short stature, where Dr Bessie Spiliotis discusses a case showing the diagnosis of ISS can sometimes hide some surprising causes of abnormal growth (www.shortstature-forum.com/case-studies) • Research updates, where respected paediatric endocrinologists review the latest research surrounding short stature (www.shortstature-forum.com/research) • Diaries, where a selection of clinicians from different countries provide a regular blog, revealing the challenges and rewards of daily practice (www.shortstature-forum.com/diaries) The website also contains resources for the busy clinician, including a body surface area calculator, calculation of target height, growth reference charts and more (www.shortstature-forum.com/resources). The website is regularly updated and also contains editorial comment, events listings, polls and articles on the causes, diagnosis and management of short stature (www.shortstature-forum.com/short-stature). Visit www.shortstature-forum.com today.

SCAN ME WITH YOUR SMARTPHONE

SCAN ME WITH YOUR SMARTPHONE

Supported by an unrestricted grant from Ipsen who have no editorial control Date of preparation: June 2013

48

Supported by an unrestricted grant from Ipsen who have no editorial control


pro použití s Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: INCRELEX 10 mg/ml, injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg. Mecasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní DNA, produkovaný v Escherichia coli. Viz Souhrn údajů o přípravku. Terapeutické indikace: K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících se závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD). Viz Souhrn údajů o přípravku. Dávkování a způsob podání: Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mecaserminu je 0,04 mg/kg dvakrát denně subkutánní injekcí. Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí události související s léčbou, dávku lze zvyšovat po krocích po 0,04 mg/kg na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může být zvážena léčba nižší dávkou. Viz Souhrn údajů o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Intravenózní podání. Aktivní nebo suspektní nádorové onemocnění. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit. Benzylalkohol se nesmí podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie interakcí nebyly provedeny. Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX je nutno korigovat funkci štítné žlázy a nutriční deficience. INCRELEX není náhrada za léčbu GH. INCRELEX se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. INCRELEX se má podávat krátce před jídlem nebo po jídle, protože může způsobovat hypoglykemické stavy podobně jako inzulin. Na počátku léčby musí lékař poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykémie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu. U diabetiků, jimž je podáván INCRELEX, může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemik. Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX se doporučuje u všech pacientů provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní echokardiografie. V souvislosti s použitím přípravku INCRELEX byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší. Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem INCRELEX byly hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy, nevolností a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby přípravkem INCRELEX, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje provést fundoskopické vyšetření. U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy a progrese skoliózy. Tyto stavy a další známky a příznaky, o nichž je známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby přípravkem INCRELEX. Stejně jako při podávání jiných exogenních bílkovin se mohou vyskytnout lokální nebo celkové alergické reakce. Léčba by se měla znovu zvážit, pokud po roce zůstává pacient bez odpovědi. Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou IGF-1 v krvi po injekci nebo pacienti bez růstové reakce mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. INCRELEX obsahuje 9 mg/ml benzylalkoholu jako konzervační látku. j Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let. Těhotenství a kojení: INCRELEX řípravku INCRELEX kose nesmí používat během těhotenství, pokud to není z jasných důvodů nezbytné. Podávání p přípravku šíím hlášeným jícím ženám se nedoporučuje. Viz Souhrn údajů o přípravku. Nežádoucí účinky: Nejčastějším ytly nežádoucím účinkem byla hypoglykémie (u 47% pacientů). Další nežádoucí účinky se vyskytly u více než 10% pacientů (velmi časté nežádoucí účinky): hypertrofie místa vpichu, hypertrofie ttonzil, chrápání, zhoršení sluchu a bolesti hlavy. Viz Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní opatníí ření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční st lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byla chráněna před světlem. Druh obalu a velikost u balení: 4 ml roztoku v 5 ml injekční lahvičce (sklo typ I) uzavřené zátkou bez obsahu latexu n(polymer bromobutyl/izopren) a těsnicím uzávěrem (lakovaný plast). Velikost balení: 1 injekční lahvička. Reg. č.: EU/1/07/402/001. Datum registrace/prodloužení registrace: 3. 8. 2007/3. 8. 2012. Datum poslední revize textu: 3. 8. 2012. Držitel rozhodnutí o registraci:i: n Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou v režimu LS/J5.

50

Zkrácená informace o přípravku NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje somatropinum* 5mg. Jedna zásobní vložka obsahuje somatropinum* 10 mg (30 IU). *Somatropin je lidský růstový hormon produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Terapeutické indikace: Pediatrická populace – Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu na podkladě neadekvátní endogenní sekrece růstového hormonu. Dlouhodobá léčba dívek od dvou let věku s poruchou růstu spojenou s Turnerovým syndromem. Léčba prepubertálních dětí s poruchou růstu, spojenou s chronickou renální insuficiencí, až do doby transplantace ledviny. Dospělí – Náhrada endogenního růstového hormonu u dospělých s deficitem růstového hormonu, vzniklého buď v dětství nebo v dospělosti. Deficit růstového hormonu by měl být před léčbou náležitě potvrzen. U dospělých s deficitem růstového hormonu má být diagnóza stanovena v závislosti na etiologii: Začátek v dospělosti: pacient musí mít deficit růstového hormonu jako následek onemocnění hypothalamu nebo hypofýzy a musí mít diagnostikován deficit alespoň ještě jednoho hormonu (kromě prolaktinu). Test na deficit růstového hormonu by se neměl provádět, dokud nebyla zahájena adekvátní náhradní léčba deficitu jiného hormonu. Začátek v dětství: pacienti, kteří měli deficit růstového hormonu v dětství, by měli být před zahájením léčby s NutropinemAq v dospělosti znovu testováni za účelem potvrzení deficitu růstového hormonu. Dávkování: Dávkování a schéma podávání NutropinAq by mělo být pro každého pacienta individuální. Pediatrická populace Porucha růstu u dětí na podkladě nedostatečné sekrece růstového hormonu: 0,025–0,035 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně s.c. Porucha růstu spojená s Turnerovým syndromem nebo chronickou renální insuficiencí: Do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně s.c. Dospělí Deficit růstového hormonu u dospělých: Na počátku léčby somatropinem se doporučují nízké úvodní dávky 0,15–0,3 mg podané denně s.c. Doporučená konečná dávka málokdy přesahuje 1,0 mg/den. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Somatropin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. Somatropin se nesmí používat, existují-li důkazy o aktivitě tumoru. Intrakraniální tumory musí být inaktivní a protinádorová terapie musí být před zahájením terapie růstovým hormonem ukončena. Léčba musí být přerušena, prokáže-li se růst tumoru. Léčba růstovým hormonem se nesmí zahajovat u pacientů s akutním kritickým onemocněním na podkladě kardiochirurgické operace na otevřeném srdci nebo břišní operace, při polytraumatech nebo při akutním respiračním selhání. Zvláštní upozornění: Maximální doporučená denní dávka by neměla být překročena. Novotvary – U pacientů s předchozím maligním onemocněním má být věnována zvláštní pozornost příznakům relapsu. Praderové-Williho syndrom – NutropinAq není indikován pro dlouhodobou léčbu dětských pacientů, kteří mají poruchu růstu z důvodu geneticky potvrzeného Prader-Williho syndromu, pokud nemají také diagnózu deficitu růstového hormonu. Byly podány zprávy o spánkové apnoe a náhlém úmrtí po zahájení léčby růstovým hormonem u dětských pacientů s Praderové-Williho syndromem, kteří měli jeden nebo více z následujících rizikových faktorů: těžká obezita, obstrukce horních cest dýchacích nebo spánková apnoe v anamnéze, nebo neidentifikovanou respirační infekci. Akutní kritické onemocnění – Bezpečnost pokračování léčby somatropinem ve schválených indikacích u pacientů na jednotkách intenzívní péče s akutním kritickým onemocněním na podkladě komplikací po operaci otevřeného srdce nebo břišní operaci, s mnohočetným traumatem nebo s akutním respiračním selháním léčených somatropinem nebyla hodnocena. Proto by mělo být pečlivě provedeno hodnocení prospěchu či rizika při pokračování léčby. Chronická renální insuficience – Pacienti s nedostatkem růstového hormonu při chronické renální insuficienci by měli být pravidelně vyšetřeni na průkaz progrese renální osteodystrofie. Posun epifýzy hlavičky femuru a aseptická nekróza hlavičky femuru se mohou objevit u dětí s pokročilou renální osteodystrofií a při nedostatku růstového hormonu a je nejisté, zda jsou tyto problémy ovlivněny léčbou růstovým hormonem. Lékaři a rodiče by měli být ostražití na rozvoj kulhání nebo stížnosti na bolest kyčle nebo kolene u pacientů léčených NutropinAq. Skolióza – Během léčby by měly být sledovány známky skoliózy. Kontrola glykémie – Protože somatropin může snižovat citlivost na insulin, mají být pacienti sledováni na známky intolerance glukózy. U pacientů s diabetes mellitus může dávka inzulínu po zahájení léčby NutropinAq vyžadovat úpravu. Intrakraniální hypertenze – U malého počtu pacientů léčených somatropinem byla hlášena nitrolební hypertenze s edémem papily, poruchou vidění, bolestí hlavy, nauzeou a/nebo zvracením. Tyto symptomy se obvykle objevují v průběhu prvních 8 týdnů po zahájení léčby NutropinAq. Ve všech popsaných případech se všechny příznaky spojené s nitrolební hypertenzí upravily po snížení dávky somatropinu nebo ukončením léčby. Při zahájení a pravidelně v průběhu terapie se doporučuje fundoskopické vyšetření. Hypothyreodismus – Pacienti by měli mít pravidelně vyšetřovanou funkci štítné žlázy a pokud je to indikováno, měli by být léčeni hormony štítné žlázy. Transplantace ledvin – Vzhledem k tomu, že léčba somatropinem po transplantaci ledviny nebyla dosud adekvátně testována, má být léčba NutropinemAq po této operaci ukončena. Použití glukokortikoidů – Současná léčba glukokortikoidy snižuje růst podporující účinek NutropinuAq. Pacientům s deficitem ACTH má být náhradní léčba glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Použití NutropinAq u pacientů s chronickou renální insuficiencí léčených glukokortikoidy nebylo hodnoceno. Leukémie – U malého počtu pacientů s deficitem růstového hormonu byla hlášena leukémie. Příčinný vztah k léčbě somatropinem nebyl potvrzen. Pankreatitida u dětí – Děti léčené somatropinem mají zvýšené riziko rozvoje pankreatitidy v porovnání s dospělými léčenými somatropinem. Ačkoliv je vzácná, měla by být pankreatitida zvažována u dětí léčených somatropinem, u nichž se objevila bolest břicha. Pomocné látky – Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné zásobní vložce, tj. v podstatě „bez sodíku“. Interakce: Omezená publikovaná data ukazují, že léčba růstovým hormonem u člověka zvyšuje cytochromem P450 zprostředkovanou clearance antipyrinu. Monitorování je vhodné, pokud je NutropinAq podáván v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány jaterními enzymy cytochromy P450, mezi něž patří kortikosteroidy, pohlavní steroidy, antikonvulzíva a cyklosporin. Těhotenství a kojení: Údaje o podávání somatropinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Riziko pro lidi proto nejsou známé. Podávání somatropinu v těhotentsví se nedoporučuje a pokud dojde k otěhotnění, měl by být vysazen. Během těhotenství je mateřský somatropin do značné míry nahrazen placentárním růstovým hormonem. Není známo, zda se somatropin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Opatrnost je třeba při kojení během léčby přípravkem NutropinAq. Nežádoucí účinky: Nezávažnějším nežádoucím účinkem v pivotních a podpůrných klinických studií byl novotvar a intrakraniální hypertenze. Vemi časté nažádoucí účinky: u dospělých artralgie, myalgie, periferní edém. Časté nežádoucí účinky: hypothyreoidismus, porucha glukózové tolerance, bolest hlavy, hypertonie, přítomny lékově specifické protilátky, u dětí: arthralgie, myalgie, periférní edém. Pro úplný přehled nežádoucích účinků viz plné znění SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Nezmrazujte. Uchovávejte blistr v krabičce. Velikost balení: 2 ml roztoku v zásobní vložce (sklo typu I) uzavřená zátkou (gumová butylová) a uzávěrem (guma). Velikosti balení: 3 zásobní vložky. Reg.č.: EU/1/00/164/003, EU/1/00/164/004, EU/1/00/164/005. Datum registrace/prodloužení registrace: 16. 2. 2001/22. 3. 2006. Datum poslední revize textu: 25. 4. 2013. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku je plně hrazeno zdravotní pojišťovnou balení se 3 zásobními vložkami dle režimu L/J5.

51


Zkrácená souhrnná informace o přípravku DIPHERELINE® S.R. 11,25 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Prášek: 1 lahvička obsahuje: léčivá látka – Triptorelinum 15,0 mg, (odpovídá triptorelini embonas 19,5 mg).1 dávka obsahuje: 11,25 mg triptorelinu. Rozpouštědlo: 1 ampulka obsahuje: Mannitolum 16,00 mg, Aqua pro injectione q.s. ad. 2000,00 mg. Indikace: Rakovina prostaty: Léčba místně pokročilé rakoviny prostaty, samostatně nebo jako konkomitantní a adjuvantní léčba k radioterapii. Léčba metastatické rakoviny prostaty. Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají častěji. Genitální a extragenitální endometrióza (stádium I až IV): Léčba by neměla být podávána déle než 6 měsíců (viz Nežádoucí účinky). Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kůru triptorelinem či jiným GnRH analogem. Předčasná puberta: Před 8 lety věku u dívek a 10 lety u chlapců. Dávkování a způsob podání: Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Viz Souhrná informace o přípravku. Kontraindikace: Přecitlivělost na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli složku léčivého přípravku (viz bod „Nežádoucí účinky“)Těhotenství a období laktace. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: U dospělých může dlouhodobá léčba analogy GnRH vést ke ztrátě kostní hmoty, což zvyšuje riziko osteoporózy. Před předepsáním triptorelinu by mělo být potvrzeno, že pacientka není těhotná. U pacientů léčených agonisty GnRH, jako např. triptorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která může být i závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem. Pacienti se známou depresí by měli být během terapie pozorně sledováni. Karcinom prostaty: Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu. Jako následek může příležitostně dojít v prvních týdnech léčby v izolovaných případech k přechodnému zhoršení známek a symptomů spojených s rakovinou prostaty. Během iniciální fáze léčby by se mělo zvážit doplňkové podání vhodného antiandrogenu k zabránění iniciálního vzestupu sérových hladin testosteronu a k zamezení zhoršení klinických příznaků. Pacienti s močovou obstrukcí nebo kompresí míchy nebo pacienti s obzvláštním rizikem jejich rozvoje by měli být pozorně sledováni. Předčasná puberta: Léčba dětí s progresivním mozkovým tumorem by měla následovat po pečlivém individuálním vyhodnocení prospěchu a rizika. U dívek může vést iniciální ovariální stimulace následovaná snížením estrogenů vyvolaným léčbou k vaginálnímu krvácení mírné až středě závažné intenzity v prvním měsíci léčby. Po vysazení léčby se objeví rozvoj pubertální charakteristiky. Endometrióza: Pří užití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotrofickou amenorrheu. Jestliže se krvácení objeví po prvním měsíci, měla by se změřit hladina plasmatického estradiolu a pokud je hladina pod 50 pg/ml, mělo by se pátrat po možné organické lézi. Po vysazení léčby se navrací ovariální funkce a ovulace se objevuje přibližně 5 měsíců po poslední injekci. Nehormonální metoda antikoncepce by se měla užívat během léčby. Interakce: Pokud se triptorelin podává společně s léky, které ovlivňují hypofyzární sekrece gonadotropinů, mělo by se postupovat s opatrností a je doporučeno, aby se dohlíželo na hormonální stav pacienta. Těhotenství a kojení: Těhotenství: Triptorelin by se neměl během těhotenství používat, protože souběžné užívání agonistů GnRH je spojeno s teoretickým rizikem potratu nebo fetální abnormality. Před léčbou by se měly potenciálně fertilní ženy pečlivě vyšetřit k vyloučení těhotenství. Během léčby se měly požít nehormonální metody kontracepce do návratu menses. Kojení: Triptorelin by se neměl používat během kojení. Nežádoucí účinky: Všeobecná tolerance u mužů: velmi časté: astenie, hyperhidróza, bolest zad, parestezie dolních končetin, hyperhidróza, návaly horka. Časté: nauzea, únava, zarudnutí v místě injekce, zánět v místě injekce, musculoskeletální bolest, bolest končetiny, závrať, bolest hlavy, deprese, změny nálady, erektilní dysfunkce, ztráta libida. Všeobecná tolerance u žen: Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky: bolest hlavy, snížení libida, poruchy spánku, změna nálady, dyspareunie, dysmenorrhea, genitální hemorrhagie, ovariální hyperstimulační syndrom, pánevní bolest z ovariální hypertrofie, bolest břicha, vulvovaginální suchost, hyperhidróza, návaly horka a astenie. Časté: nauzea, bolest břicha, břišní nepohoda, zarudnutí v místě injekce, nárůst hmotnosti, artralgie, svalový spasmus, deprese, bolest ňader. Všeobecná tolerance u dětí: časté: bolest, zarudnutí, zarudnutí v místě injekce, j , zánět v místě injekce, bolest v místě injekce, bolest hlavy, genitální ní krvácení, krvá ácení, vaginální krvácení, návaly horka, reakce přecitlivělosti. Viz Souhrnná Souhrn nná informace o přípravku. Doba použitelnosti: 3 roky. Zvláštní opatření ení pro o uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Velikost balení: Lahvička hvička a s lyofilizátem, lahvička s rozpouštědlem, 1 prázdná injekční stříkačka a a 2 jehly v blistru. Poznámka: Dříve než předepíšete lék, seznamte se,, prosím, pečlivě se Souhrnnou informací o přípravku (SPC). Registrační číslo(a): slo(a): 56/009/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: 22. 1. 2003/26. 5.. 2010. Datum 3/26. 5 poslední revize textu: 26. 6. 2013. Držitel rozhodnutí tí o registraci: re egistraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Způsob hrazení: ní: Ke dni předp pis, tisku tohoto materiálu je přípravek vázán na lékařský předpis, plně hrazen pojišťovnou dle podmínek režimu K/P.

52

53

Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 00 Praha 6 tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, [email protected], www.ipsen.cz www.shortstature-forum.com, www.poruchy-rustu.cz

MK ČR E 19597/8-2013, EXP: 8-2015

Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu:

Bulletin dětské endokrinologie

Recommend Documents