AQP4
Dr Diószeghy Péter Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei Kórházak és Egyetemi Oktatókórház, Nyíregyháza Magyar Aferezis Társaság 2. Kongresszusa, Budapest, 2013. szeptember 27.
Definíció Tradicionális megfogalmazás: A központi idegrendszer speciális demyelinisatiós betegsége, mely kizárólag a n. opticust és a gerincvelőt károsítja.
Diagnosztikus kritériumok: • Monofázisos • Kétoldali n. opticus károsodás. • Myelitis. • Az index események között rövid időintervallum.
Új felismerések 1. A relapszáló lefolyás gyakoribb, mint a monofázisos. 2. Az opticus neuritis lehet féloldali relapszáló. 3. NMO abortiv formák is vannak: – Longitudinalisan kiterjedt myelitis transversa ON nélkül. – Relapszáló féloldali v. bilateralis gyulladásos ON myelitis nélkül. 4. Pathogen NMO specifikus IgG (AQP4) felfedezése: (2004. NMO specifikus IgG, 2005. aquaporin-4 csatorna ellenes antitest)
Új Definíció Súlyos, idiopathiás, központi idegrendszeri, autoimmun, demyelinasatióval és necrosissal járó betegség, melyet a klinikai tünetek (n. opticus és gerincvelő károsodás), képalkotó és laboratóriumi eredmények elkülönítenek a sclerosis multiplextől.
Antitetest mediált channelopathia.
• Definitiv NMO – Klinikai kritériumok alapján: myelitis és opticus neuritis együttes előfordulása. – Anti-AQP4 antitest meghatározás nem kötelező, de ajánlott. • NMO spektrum betegségek A klinikai események időben disszemináltak. – Relapszáló izolált opticus neuritis (RION) – Bilateralis opticus neuritis (BON) – Longitudinalis kiterjedt myelitis transversa (LETM). – Atípusos esetek klinikailag manifeszt vagy subklinikus cerebralis károsodásokkal. – Ázsiai opticospinalis MS (OSMS)
Epidemiológia Anglia – Prevalencia: 7.2/1.000.000 – Incidencia: 0.8/1.000.000 – NMO 62.5 %; NMOSD 37.5% USA – NMO seropozitív: – NMO: seronegatív: – NMOSD seropozitív:
46.0% 21.4% 32.6%
Kórlefolyás • Kezdet: 30 – 50 év • Relapszáló: 80 – 90%, Monofázisos: 10 – 20 %. • Férfi – Nő: Relapszáló 1:5-10, Monofázisos 1:1. • A fenntartó kezeléstől függően évi 1-3 acut romlás. • Első 2 évben gyakoribb relapsusok – nagyobb mortalitás. • Egyéb autoimmun betegségek rontják a prognózist. • Mortalitás: diagnosis után 5 éven belül 35 – 50 %. • A halál leggyakoribb oka a légzési elégtelenség.
Spinalis MRI
• • • • •
Három szegmentnél nagyobb szakaszra terjed. Leggyakrabban cervicalis és thoracalis. Centrális helyzetű, a szürke állománynak megfelelően is. A cervicalis laesio az agytörzsbe is beterjedhet. Acut gócok a keresztmetszet nagyobb részét elfoglalják, kontrasztot halmoznak.
Cerebralis MR • Betegség kezdetén normális (55–84%). • A lefolyás során az agyban megjelenhet eltérés (kb.85%). • Eloszlása megfelel a AQP4 gazdag területeknek: ependyma sejtek, hypothalamus, agytörzs. • A legtöbb laesio nem specificus és asymptomás.
AQP4 ellenes antitest • Jelentősen segíti az NMO diagnosztikáját – NMO sensitivitás 73% specificitás 91% • Fontos prognosztikus faktor az NMO spektrum betegségekben – LETM sensitivitás 37.9–50% – RION sensitivitás 14.3–20% • Az antitest szint korrelál a betegség aktivitásával. • Csökken a kezelések hatására.
Therápia Steroidra nem reagáló esetekben PLEX Ruprecht et al. Neurology 2004 Watanabe et al. Mult Scler 2007 Bonnan et al. Mult Scler 2009 Miyamoto et al. Ther Apher Dial 2009
Steroid + PLEX Merle et al. Arch Ophthalmol. 2012 Nakashima et al Neurology Asia 2008
Neuromyelitis Optica PLEX Review Article Bonnan and Cabre Mult Scler 2012
Az acut exacerbációk kezelése A proressió az acut rosszabodásokhoz kötött – minél koraibb kezelés! • Steroid: – Nagy dózisú iv. methylprednisolon (1 g 3 – 5 egymást követő napon. – Betegek 50 – 80 %-a javul. – Nincsenek kontrollált tanulmányok • Plasmapheresis: – Indikáció: a steroid hatástalan . – 1–1.5 plasma volumen eltávolítás kezelésenként
Az exacerbációk megelőzése • Minél korábban kell kezdeni. • Seropozitív és negatív esetek kezelése azonos. • Immunosuppressiv szerek javasoltak. • NMO spektrum betegségek kezelése is azonos lehet. • Nincsenek nagy tanulmányok.
Angela Vincent Kezdjük a kezelést minél korábban, végezzük minél agresszívebben, és folytassuk tartósan.
Dilemmák Ismert a AQP-4 antitest, de szerepével kapcsolatban számos megoldatlan kérdés van. Vannak szeronegatív esetek – magyarázat? Egyéb antigének szerepe (pl. MOG)? A pontos pathomechanismus nem tisztázott. Eddig kizáró vizsgálati leletek jelentősége megdőlt – MRI: lehet kiterjedtebb cerebralis laesio. A klinikai kép sem egyértelmű, agytörzsi, kiterjedtebb agyi károsodások is lehetnek. Helyes az elnevezés?
Saját esetek Nem/Kor Első Követés tünet Nő/44 BON 22 hónap Nő/47 RION 6 hónap Nő/15 RION 44 hónap Nő/42 RION 42 hónap Nő/42 RION 44 hónap FF/53 LETM 11 hónap FF/36 LETM 24 hónap
Első DG NMO
Helyes DG AQP4 CSF megállapítás NMO Poz -----1 hónap NMO NMO Poz OGB Poz. 1 hónap SM NMO Poz OGB Poz 22 év Papillitis NMO Neg ----4 hónap Opticus BON SD Poz -----laesio 40 hónap SM LETM SD Neg OGB 15 hónap Poz Poz Glioma LETM SD Neg OGB Neg 48 hónap
RION = recurrent isolated optic neuritis, BON = bilateral optic neuritis LETM= longitudinally extensive transverse myelitis
Relapsus 1 BON 2 LETM 1 RION+LETM Számos BON 8 LETM 1 RION 2 SPIN 1 RION 1 BON 4 LETM 2 LETM
Klinikai adatok Epidemiológia: 7 beteg: 5 nő, 2 férfi • 4 NMO – 4 nő – Kezdet: 40 – 50 év között; egy 15 éves – Fiatal beteg számos exacerbáció, nem megfelelő kezelés ellenére jó általános állapot, önellátó
• 3 NMO SD – 1 BON SD – nő – 2 LETM SD – férfi
Klinikai adatok • Első tünet: Kétoldali opticus: 1 Féloldali opticus: 4 Spinalis: 2 • Diagnózis: Első: 2 NMO, 2 SM, 1-1 opticus laesio, papillitis, 1 spinalis glioma. Végleges: 4 NMO, 1 BON, 2 LETM
Klinikai adatok • AQP-4 poz.: NMO 3/4 BON 1/1 LETM 1/2 (a poz. esetnél az első lelet negatív) Összesen 5 • Liquor vizsgálat 4 betegnél történt: 3 OGB poz; 1 OGB neg. • MRI Spinalis tüneteknél minden esetben pozitív Koponya MR 1 esetkivételével negatív
Kezelés • 4 betegnél történt PLEX: – egy betegnél 3 – Három betegnél 1-1
• Indikáció – Két betegnél steroid hatástalanság – Egynél steroid hatásosság ellenére PLEX történt – Egy beteg nem kapott steroidot.
• Minden kezelés hatékony volt, szövődmény nem jelentkezett • Kezelések száma: 5-7 • Eltávolított plasma: 1- 1,5 plasma volumen.
Nem/Kor PLEX Nő/44 1 BON: Steroid-; PE+ 1 LETM: PE+ 1 LETM: Steroid-; PE+ Nő/47 RION+LETM: PE+ Nő/15 Nő/42 Nő/42 FF/53
FF/36
7 LETM: steroid Számos ON: steroid 1 LETM: PE+ 1 RION:--1 LETM: ST+ 1 RION:---1 BON:---1 LETM:--1 LETM: ST+ 1 LETM: ST1 LETM: PE+ 1 LETM: ST+ 1 LETM: ST-
Állapot 5 hónapja önellátó Residualis tünetek
Gyógyszerelés Steroid Imuran
Paresise megszűnt Fájdalmas görcsök Önellátó Kp. súlyos residualis tünetek Önellátó Kp. súlyos residualis tünetek Stabil Enyhe residualis Teljes ellátást igényel Súlyos residualis tünetek
Steroid Imuran Copaxon Steroid Imuran Steroid Imuran
Önellátó, enyhe residualis tünetek
Tüneti kezelés
Imuran Steroid Imuran
Összefoglalás • Epidemiológia: 4 – 5. évtized, de gyerekkorban is lehet. Nőknél gyakoribb. • NMO SD-nél nincs női túlsúly. • AQP4 antitest NMO-ban és NMO SD-ben is általában pozitív, de a negatív eredmény nem zárja ki. Exacerbációban gyakoribb a pozitivitás. Negatív eredmény ismétlése indokolt. • Leggyakoribb első tünet az ON. • Pozitiv liquor OGB nem zárja ki az NMO-t és NMO SD-t.
Összefoglalás • Az NMO, NMO-SD exacerbációk kezelésében a PLEX hatékony és biztonságos. • A PLEX steroiddal együtt adva hatékonyabb, mint a PLEX magában. • Korán alkalmazva, a PLEX módosithatja a relapsus prognózisát, a residualis tünetek kumulálódását. • A PLEX az NMO-IgG statustól függetlenül hatékonynak bizonyult. • Alkalmas lehet az exacerbációk megelőzésére. • 5 kezelés, 1- 1.5 plasma volumen eltávolítás megfelelő.
Eugene Devic (1858-1930) Sir Clifford Allbutt (1836 - 1925)
Wilhelm Heinrich Erb (1840 – 1921.)
Pathomechanismus Sclerosis Multiplex
NMO
• Antigen: oligodendrocyta alkotta myelin. • Immun válasz: antigen specifikus T sejtek útján.
• Antigen: aquaporin 4.
• Az antitestek a központi idegrendszerben képződnek.
• Antitestek a központi idegrendszeren kívül termelődnek (a keringésben megtalálhatók).
• Immun válasz: B sejtek termelte AQP4 ellenes antitestek révén (myelinspecifikus T sejtek mediálta gyulladás is szerepet játszik)
Pathomechanismus VÉR SM
CNS
T B
Og
B OGP
AQP4
NMO
B
B AQP4
As ?
Vér -agy gát
Zs.I: Clin. Exp. Neuroim. 1 (2010) 1–21
Aquaporin 4
Pathomechanismus
Astrocyták sejtmembránján keresztül történő víztranszportot biztosító csatornaként funkcionál. A vér – agy gátnál expresszálódik Részt vesz a vér – egy gát működésében. Graber DJ et al: J. Neuroinflammation 2008, 5:22
NMO spektrumbetegségek diagnózisa
1. LETM dg: a sinalis szindromán és a jellegzetes MR képen alapul 2. ON dg: klinikai tüneteken, szemészeti és VEP vizsgálaton alapul. 3. Kritériumok: koponya MRI negatív vagy NMO-ra jellemző és negatív OCB. 4. Kóros VEP v. SEP további megerősítést jelent, ha a kritérium3 teljesült.
NMO spektrumbetegségek diagnózisa
1. LETM dg: a sinalis szindromán és a jellegzetes MR képen alapul 2. ON dg: klinikai tüneteken, szemészeti és VEP vizsgálaton alapul. 3. Kritériumok: koponya MRI negatív vagy NMO-ra jellemző és negatív OCB. 4. Kóros VEP v. SEP további megerősítést jelent, ha a kritérium3 teljesült.
NMO spektrumbetegség Myelitis Definitiv NMO
NMO Spektrum betegség
RION BION
• The NMO-IgG is involved in a complementdependant toxicity against the astrocytes. • All of these components—IgG, IgM, and complement—are targeted by plasma exchanges. • By means of 5 exchanges, all the exchanged molecules will drop to less than 20% of their initial level [24, 25].
Therápia Ruprecht et al. Neurology 2004 – Betegek: 10 opticus neuritis. Steroidra nem reagáló. – Eredmény: PLEX 7 javult, 1 később javult, 2 változatlan, 2 visszaesés. Watanabe et al. Mult Scler 2007 – Betegek: 6 Anti-AQP4 pozitív, Steroidra nem reagáló. – Kezelés: 4 PLEX 1-2 hét alatt. Javulás kezdete 1 v. 2. kezelés után. – Eredmény: 3 szignifikáns, 1 enyhe javulás, 2 változatlan. Bonnan et al. Mult Scler 2009 – Betegek: 43 beteg 96 spinalis exacerbatió. Retrospectiv vizsgálat. – PLEX és steroid kezelés összehasonlítása. – EDSS javult, ami azonos az Anti-AQP4 poz.és neg. esetekben. Miyamoto et al. Ther Apher Dial 2009 – Betegek: 4 opticus neuritis. Steroidra nem reagáló. – Eredmény: mindegyik javult. 2 intermittáló PLEX + immunosuppressiv a relapsus megelőzésre
Therápia Merle et al. Arch Ophthalmol. 2012 – Betegek: opticus neuritis. – 36 steroid th; 16 steroid +PLEX – Eredmény: steroid +PLEX kombinált kezelés hatékonyabb. Nakashima et al Neurology Asia 2008 – Betegek: 24 NMO. – Kezelés: pulsus steroid; 1 hét múlva 3-5 PLEX – Fenntartó: steroid+azathioprin – Javulás kezdete 1 v. 2. kezelés után. – Eredmény: betegek 70%-a javult. Mickael Bonnan1 and Philippe Cabre Plasma Exchange in Severe Attacks of Neuromyelitis Optica Review Article, Multiple Sclerosis International 2012
1C • Erős ajánlás • Alacsony minőségű vagy nagyon alacsony minőségű bizonyítékok. • Retrospektív vizsgálatok vagy eset ismertetések. • Változhat az ajánlás ha jobb minőségű bizonyítékokat publikálnak.
Az exacerbációk megelőzése
Első vonal therápia • Azathioprin: 2.5–3 mg/kg/nap + methylprednisolon 1 mg/kg/nap (másnaponta) 2-3 hónap után a steroid lassú csökkentése. • Rituximab Második vonal therápia • Cyclophosphamid 7–25 mg/kg havonta 6 hónapig • Mitoxantrone 12 mg/m2 háromhavonta 9 hónapig • Mycophenolat mofetil (gyors hatás, első vonal?) 1–3 g/nap Egyéb lehetőségek • IVIG • Methotrexat
