Zprávy
které odpovídají za neuropatickou bolest. Další èást, kterou pøednesl profesor Dworkin z USA, se soustøedila na léèbu neuropatické bolesti. Management bolesti rozdìlil na léky první, druhé a tøetí volby. Mezi léky první volby patøí tricyklická antidepresiva, inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu a norepinefrinu, blokátory kalciových kanálù a lidokain místnì. V druhé linii se uplatní opioidy, a to hlavnì tramadol, protože také inhibuje zpìtné vychytávání noriepinefrinu a serotoninu. Jako tøetí volba byly zmínìny NMDA blokátory, mexiletin, další antidepresiva a kapsaicin
lokálnì. Doporuèení vyšlo jako review ,,Pharmacologic management of neuropathic pain: Evidence – based medicine“ kolektivu autorù pod vedením profesora Dworkina v èasopise Pain 132 (2007) str. 237–251. MUDr. Jitka Fricová Univerzita Karlova, 1. LF a VFN, Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Centrum pro léèbu bolesti, Praha
XII. SVÌTOVÝ KONGRES O BOLESTI GLASGOW, SKOTSKO, SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ VELKÉ BRITÁNIE A SEVERNÍHO IRSKA 17.–22. SRPNA 2008 RICHARD ROKYTA, JITKA FRICOVÁ, JIØÍ KOZÁK, MILOSLAV KRŠIAK, JAROSLAV OPAVSKÝ, DANA VONDRÁÈKOVÁ, IVAN VRBA, ANNA YAMAMOTOVÁ Kongres zaèal v nedìli 17. srpna 2008 pøehlednými a opakovacími kurzy (refresher courses), které se konaly dopoledne i odpoledne a které bylo tøeba si pøedem zaplatit. Bylo to 9 kurzù dopoledne a 10 kurzù odpoledne. O nich píše jejich úèastnice dr. Fricová.
Jitka Fricová Na kongresu v Glasgow jsem se v rámci refresher kurzù zúèastnila sekce ,,Neurobiology of Acute and Chronic Persistent pain“. V sekci pøednášeli øeèníci zvuèných jmen, jako je profesor Basbaum, Bushnellová nebo Devor. Tyto pøednášky byly orientovány èistì teoreticky. Byly zde popsány hlavní patofyziologické mechanizmy: wind-up fenomen C vláken, sprouting A ß vláken do zadních koøenù míšních, zmìny inhibièní kontroly v míše, nedostateèná inhibice descendentními neuronálními systémy, synapse C vláken a zadních koøenù míšních. Mezi klinické projevy centrální sensitizace patøí dlouhotrvající stálá bolest, alodynie a hyperalgezie.Také zde byly zmínìny talamické mechanizmy centrální bolesti. Z teorií vyplývá, že nejvýznamnìjší je postižení spinotalamického traktu a abnormální vøeténková (bursting) aktivita v talamu jako zdroj centrální bolesti. 232
BOLEST 4/2008
BOLEST 4/2008
Jiøí Kozák V následujícím sdìlení se zmiòuji o pøednáškách, kterých jsem zúèastnil a které mì zaujaly. 18. 8. jsem se zúèastnil bloku, který pojednával o bolestech hlavy a léèbì neztišitelných stavù bolesti hlavy. Pøekvapivì v názvu tohoto dopoledního bloku nezaznìla skuteènost, že se bude jednat o prezentace invazivních metod pro tuto obtížnou algeziologickou disciplínu. Slyšeli jsme pøednášku J. Schoenena z Belgie, ve které se vìnoval léèbì cluster headache, u které uvádìl, že 1 % tìchto onemocnìní je poèítáno mezi neléèitelné, resp. bolesti jsou neztišitelné.V takovém pøípadì mají být tyto stavy indikované k neurostimulaèní léèbì. Hypotalamickou hlubokou mozkovou stimulaci popsal jako vysoce a dlouhodobì úèinnou, nicménì pomìrnì rizikovou metodu na rozdíl od druhého typu neurostimulaèních technik, které se všeobecnì upøednostòují - okcipitální stimulaci, která je snadno reverzibilní a elektrody se zavádìjí prakticky jen podkožnì do stimulované oblasti. Dále uvádìl i ojedinìlé kazuistiky, které u této diagnózy popisují úspìšné použití supraorbitální resp. vagové stimulace. Ve stejném bloku pøednášel známý „guru“ neurostimulaèních technik J. van Buyten z Belgie o okcipitální stimulaci a technických parametrech vlastního postupu implantace. Uvedl, že migréna patøí mezi nejdražší neurologické onemocnìní v rámci Evropské unie, s èímž je možno souhlasit pouze v pøípadì, že bolesti zad považuje autor za „neneurologické“ onemocnìní (bolesti zad samozøejmì v nákladech na léèbu obsazují suverénnì první místo v celém svìtì). Autor definoval neztišitelnou bolest hlavy jako každodenní bolest nereagující na medikamentózní léèbu. Dále vyjmenoval indikace vhodné pro okcipitální nervovou stimulaci: pokroèilé degenerativní zmìny krèní páteøe, stavy bolesti po neúspìšných operacích C páteøe (FNSS) a whiplash syndrom. Tyto indikace sumarizoval pod 233
Zprávy
Pøi centrálním vedení nocicepce a excitaèní synaptické transmisi jsou ovlivòovány mediátory glutamátové synapse, a to prostøednictvím AMPA, kainátu a NMDA receptorù. Pøi dlouhotrvajícím poškození tkání nebo zánìtu se facilitují v centrální glutaminergní synapse, které zvyšují nociceptivní transmisi. Co se týèe intracelulárních pøenosù, byl i v této pøednášce pøipsán podíl nejen neuronù, ale i glie v zadních koøenech míšních. Od roku 1965, bylo dle vrátkové teorie pøedpokládáno, že bolest je výsledkem poruchy rovnováhy mezi inhibièními a excitaèními vlivy vycházejícími ze zadních míšních koøenù a že vlastní nocicepce je vyjádøením aktivace vysoce specializovaných senzorických drah a ne zmìnou vzorce aktivity velkých a malých aferentací. Zánìt a neuropatická bolest odráží velkou alteraci excitace i inhibice v míše pøechodnì nebo trvale. Autoøi shrnuli, že bolest je tøeba považovat za onemocnìní nervové soustavy, nikoliv jen za symptom. Molekulární mechanismy zahrnující centrální senzitizaci a odtlumení poskytují nové možnosti v oblasti diagnostiky, prevenci a léèby bolesti. Zpracovávají se senzorické podnìty v zadních koøenech míšních a jejich poruchy jsou klíèem k chápání bolesti. Poukázali na podobnosti zvíøecího a lidského modelu centrální senzitizace a naopak na rozdíly experimentální neurogenní hyperalgezie a chronické neuropatické bolesti. Jako vyhlídka se jeví pøekonání limitace pøenosu dvousmìrných informací mezi elementární a aplikovanou vìdou. Také se uvažuje o tom, že mozková kùra zodpovìdná za bolest pùsobí a rozlišuje, jak tyto oblasti v mozku posílají informace zpìt do míchy k modulaci a k dalšímu pøenosu informací do zadních koøenù míšních. Uvažuje se, že tato porucha dvojí komunikace mezi míchou a mozkem je možnou pøíèinou vzniku chronické bolesti. Jako mechanizmy periferní senzitizace byly zmínìny pøedevším cytokiny, které jsou produkovány Schwannovými buòkami, makrofágy perifernì a buòkami glie v zadních koøenech míšních a v míše. Protizánìtlivé cytokiny IL-1, IL-6, IL-8, TNF, CCL2, MCP-1 (monocyt chemoreactant protein),CX3CL1 a CCL5. Po poranìní periferního nervu nastane zvýšená produkce cytokinù. Inhibitory gliových buòek potlaèují hyperalgezii. Pøedpokládá se, že neurogliální interakce v zadních koøenech míšních je kruciální pro rozvoj chronické bolesti. Hy-
poteticky lze pøedpokládat, že individuální reakce s nízkou nebo vysokou produkcí prozánìtlivých cytokinù mùže být dùvod rùzného stupnì bolesti periferních neuropatií. Zvýšení hladiny IL 8 v séru by mohl být prediktorem pro rozvoj postherpetické neuralgie. Sodíkové kanály jsou zásadní hlavnì pro opakované ataky neuronálního pálení, ale ménì již pro trvalou perzistující bolest. Vìtšina iontových kanálù, které se úèastní, jsou øízené napìśovì. Periferní senzitizace je lokální hypersenzitivita nervových vláken a nociceptorù, zpùsobená zánìtem a abnormální aktivitou sympatiku. Pøednášející se v patofyziologii zmínili o trigeminální bolesti. Nucleus subcaudalis hraje základní roli v transmisi orofaciální bolesti a centrální senzitizaci. Dùležité jsou neuroplastické zmìny v odpovídajících polích a ve vlastnostech kaudálních neuronù, které jsou zpùsobeny poranìním nebo zánìtem. Centrální senzitizace je základní patologický proces provázející vývoj akutní a chronické orofaciální bolesti a úzce souvisí s funkèní integritou nucleus caudalis. Stále probíhá výzkum, který je velmi dùležitý pro další vývoj nových léèebných modalit u trigeminální bolesti. Bolest je oznaèována jako komplexní zkušenost, která zprostøedkuje senzorickou informaci, jako je umístìní, typ a intenzita podnìtu, a také zpùsobuje hlubokou afektivní reakci. Byly vyèlenìny dva typy chronické perzistentní bolesti, a to bolest zánìtlivá a neuropatická.
Zprávy
názvem „cervikogenní cefalea“. Na autorovì pracovišti, které je jedním z nejvìtších pracovišś v Evropì se specializací na neuromodulaèní léèbu, bylo provedeno 42 tìchto výkonù, nepochybnì se jedná o nejvíce výkonù tohoto typu na výše uvedenou diagnózu v rámci Evropy. Výsledky bude autor prezentovat a hodnotit bìhem 1 roku. Odpoledne 18. 8. se konal blok o myofasciální bolesti a myalgických syndromech. G. Litteljohn z Melbourne v Austrálii prezentoval otázky abnormální vnímavosti k bolesti u chronických muskuloskeletálních bolestivých stavù. Nejèastìjšími diagnózami, které jsou v této souvislosti zkoumány, jsou fibromyalgie a komplexní regionální bolestivé syndromy. Tender pointy se vztahují k prahùm bolesti, ale samy o sobì nejsou dle autora, na rozdíl od trigger pointù zdrojem nociceptivní bolesti. Jsou známá a všeobecnì používaná kritéria Americké revmatologické spoleènosti pro fibromyalgii (11 a více tender pointù), ale v praxi je bìžnì tato diagnóza uznávána u plošnì rozsáhlé bolestivé oblasti resp. pøi zmìnách vnímání bolesti na rozsáhlém povrchu tìla a souèasnì hmatných 6 i ménì tender pointech. Novìji se ukazuje vliv silent tmelících mechanoreceptorù v postižené oblasti, které se aktivují vlivem centrální senzitizace. Obdobné tematiky se týkala prezentace R. Erwina z Baltimore v USA. Autor popisoval nejprve známé rozdíly mezi trigger a tender pointy. Dále poukazoval na elektrofyziologické vyšetøovací metody pøi jejich prùkazu. Trigger pointy mají svùj typický EMG obraz i odpovìï na alfa adrenegní sympatické blokády. Tender pointy mají zase velmi èastou korelaci se systémovými onemocnìními. Na závìr potvrdil známou skuteènost, že periferní a centrální senzitizace pøedstavují nespecifickou odpovìï na chronická svalová onemocnìní. 19. 8. dopoledne se konaly z mého hlediska 2 zajímavé bloky, jeden se týkal bolestí zad, druhý pojednával o užívání a nadužívání lékù v léèbì bolesti. V prvém zmínìném bloku mì zaujala prezentace D. van der Windta z Amsterodamu, který si dal velký úkol a otázku „Co skuteènì funguje a co ne v léèbì bolesti?“ Zmínil enormní poèet publikací (500), které pojednávají o klinických studiích a léèbì bolestí zad. Velmi kriticky hodnotí mnohá sdìlení i kvalitu zmínìných prací, zejména z oblasti invazivních metod, kde jsou studie èasto metodicky velmi nedokonalé, pøièemž prezentují vysoké procento úspìšnosti. V druhém zmínìném bloku autor A. Moore z Oxfordu pøímo kritizuje literární údaje o prùkazech léèby dle EBM. Poukazuje na velmi rozdílnou kvalitu studií, malé soubory pacientù, tendenèní výstupy studií ve prospìch urèitých pøípravkù …., které mohou zpùsobovat velmi zavádìjící výsledky. 20. 8. se konal zajímavý blok v dopoledních hodinách o KRBS, který se v této oblasti zabýval zejména otázkami rùzných vlivù na vznik a prùbìh KRBS. F. Huygen z Holandska na zaèátku prezentace poukázal na stále trvající rozpaky nad patofyziologií KRBS a mechanizmy vzniku rozdìlil schematicky na aferentní (napø. zánìty), eferentní (napø. autonomní dysregulace) a centrální jaké pøedstavuje kortikální reorganizace. Sám pøednášející se vìnuje aferentním mechanizmùm, zkoumal je na modelech sterilních zánìtù. prokázal ve svých pracech významný vliv cytokinù IL-6 a TNF alfa. K obdobným výsledkùm dospìl i v r. 2008 na pacientech Wesseldijk. 21. 8. byly prezentovány zajímavé plenární prezentace. První pøednesla Claudia Sommer z Nìmecka. Jednalo se 234
o velmi kvalitní a dobøe zpracovanou pøednášku o úloze cytokinù v etiopatogenezi bolesti. Jedná se o látku dvou tváøí, na jedné stranì mají prozánìtlivý efekt, ale mohou mít i analgetický efekt a protizánìtlivé pùsobení. Autorka schematicky znázornila i údaje z nedávných výzkumù na molekulární úrovní, kde byly tyto uvedené vlastnosti prokázány. Ve svém sdìlení ukázala i terapeutické perspektivy a možnosti klinických studiíí na výzkum preparátù, které mohou pùsobit aktivaci protizánìtlivých cytokinù. V praxi ukázala pøehled bolestivých stavù, u kterých lze takové preparáty použít – jedná se napøíklad o nezvladatelné septické stavy pøi rùzných patologických stavech, kde dominují známky aktivace zánìtu, dále pøi urèitých typech nádorové bolesti. Tyto látky je možné využít i u obtížnì léèitelných chorob, kde lze pøedpokládat pøítomnost proinflamaèních cytokinù, jako je napøíklad revmatizmus a fibromyalgie, KRBS, periferní neuropatie i neuropatie malých vláken (Small Fiber Neuropathy). Pokud se bude tato léèba ubírat správnou a racionální cestou mìla by v prvé øadì zohlednit rovnováhu pro a antiinflamaèních cytokinù u urèitého onemocnìní. Ve stejném bloku ráno mìl prezentaci J. Collins z Dìtské nemocnice v Sydney, která se týkala léèby bolesti a paliativní medicínì u dìtí. V klinické praxi chybí v této oblasti mnoho prvkù dle autora, které je potøeba zlepšit, resp. vytvoøit a zdokonalit: odbornì zamìøená pracovištì, zájem ze strany pediatrù a i standardy pro léèbu chronické bolesti u dìtí. (Myslím, že obdobná situace je i u nás.) V dopoledním bloku 21. 8. byla zajímavá sekce o opioidech, kde pøednášeli velmi známí autoøi, H. Breivik z Norska, bývalý president EFIC hovoøil o nutnosti podpory této léèby v celé Evropì. Uvedl, že 80 % celkové spotøeby opioidù je preskribováno v 6 zemích, vyzval WHO k vydání jasných standardù k racionálnímu použití opioidù i zabránìní jejich nekritickému podávání, které se údajnì provádìlo v zemích, ve kterých byla jejich proskripce zcela uvolnìna. Další známou osobností v této sekci byla E. Kalso z Finska, budoucí prezidentka IASP (President Elect). Ukázala v pøehledech dùležitost opioidù u nenádorové bolesti a uvedla dvì hlavní oblasti výzkumu opioidù používaných na nenádorové bolesti: neuropatickou bolest u osteoarthritis. Ukázala také velmi zajímavý pøehled o standardech a vytvoøených algoritmech v této oblasti terapie. Jako hlavní problémy s opioidy, které by mìly být zkoumány vidí: dlouhodobost terapeutického úèinku opioidù, pohlavní rozdíly v úèincích na organizmus a výzkum menšího efektu opioidù u neuropatické bolesti. J. Balantyne z USA také v opioidovém bloku pøednesl prezentaci o kvalitì života a nežádoucích úèincích opioidù pøi jejich dlouhodobém používání. Velmi kritizoval množství provádìných studií, které tyto oblasti léèby zkoumají. Hlavní chybu studií a tím i zkreslené výstupy spatøuje v krátkodobosti sledování pacientù, v tendenèním posuzování úèinkù terapie ve prospìch opioidù. Úèinnost opioidù v mnoha studiích je dle autora úmyslnì nadhodnocována. (Obdobný názor jsme již výše zaznamenali v jiné prezentaci.) Kongres hodnotím jako velmi pøínosný s velmi kvalitními prezentacemi a mìl jsem pocit i lepší srozumitelnosti vìdeckých prezentací pro kliniky, což považuji za velmi zásadní, zejména na pùdì IASP kongresu, kde je tradiènì velká pøevaha vìdeckých sdìlení nad klinickými. Velmi dobøe
BOLEST 4/2008
Miloslav Kršiak Kongresu se zúèastnilo 6000 delegátù z celého svìta, byl perfektnì zorganizován. Na kongresu bylo pøedneseno 14 plenárních pøednášek, 80 „topical workshops“, 16 sympozií a asi 1900 posterù. Kromì toho byly na kongresu desítky vystavovatelù pøístrojù, léèiv, odborné literatury aj. Mnohá zasedání probíhala paralelnì. Z tìch, kterých jsem se mohl zúèastnit, uvádím následující poznatky: Poznatky pro terapii bolesti Doporuèené postupy (guidelines) terapie bolesti. Dost èasto zaznìlo, že vypracovávat doporuèené postupy na základì EBM (evidence based medicine) a RCT (randomized controlled trials) je sice dùležité a nezbytné, ale nestaèí to. Je tøeba nechat prostor pro individualizaci, dát nìkolik možností, aby si lékaø mohl vybrat. Pøední svìtová autorita v algeziologii, prof. H. McQuay (anesteziolog z Oxfordu), v úvodu sympozia k hledání úèinné odpovìdi pøi terapii neuropatické bolesti uvedl bonmot „Tools not rules“, tj doporuèené postupy jsou nástroje, ne vládcové. Doporuèené postupy èasto ignorují individuální charakteristiky pacientù, nerozlišují mezi podtypy bolestí (napø. optimální terapie pooperaèní bolesti po rùzných operacích mohou být rùzné). Metodika randomizované placebem kontrolované studie zámìrnì zastírá vliv vztahu pacient-lékaø, vliv placeba, který je ve skuteèné tj. bìžné praxi velmi dùležitý. Platnosti RCT byla vìnována plenární pøednáška dr. P. M. Rothwell-a (neurolog z Oxfordu, který na toto téma publikoval nìkolik vysoce citovaných èlánkù v Lancetu). Rothwell doporuèuje rozlišovat „Internal validity of RCT“ - platnost pro podmínky dané studie a „External validity of RCT“ – platnost pro podmínky bìžné klinické praxe. Pøipomenul, že tato zevní platnost bývá èasto ignorována farmaceutickými firmami, málokdy se srovnává s léèbou v bìžné rutinní praxi, výsledky urèité RCT mnohdy platí jen pro malé procento urèitého typu pacientù, kteøí byli do ní vybráni, pro urèité podmínky atd. Velká placebo odpovìï je sice v bìžné klinické praxi vítaná a vlastnì výborným vysvìdèením pro lékaøe, ale v RCT vadí, protože ztìžuje odlišení vlastního farmakologického úèinku léèiva od nefarmakologického. Dr. R. Baron (neurolog z Kielu, známá autorita v algeziologii) s urèitou ironií uvedl, jak se pøed zahájením vlastní RCT „zbavit“ placebo reaktorù: udìlat si nejdøíve jednoduše slepé (single-blind) ovìøení a podle nìho pak vylouèit placebo reaktory. Pak teprve vybírat a randomizovat pacienty, dùležitá je ale volba kritérií pro výbìr pacientù, protože „Každé léèivo je úèinné jen u urèité podskupiny pacientù“. Dr. Baron pak uvedl pouèný pøíklad: ukázal pacienta po traumatu míchy s neuropatickou bolestí v pásech trupu vpravo a vlevo, dali mu pregabalin, ale ten tlumil bolest jen na jedné stranì (vpravo); pomocí QST (Quantitative Sensory Testing) vyšetøení zjistili, že vpravo je hypersenzitivita, vlevo degenerace neuronù. Farmakoterapie bolesti. Rùznorodost a èetnost neurobiologických mechanizmù úèastnících se na èití a vnímání bolesti dává oprávnìní pro kombinovanou farmakoterapii bolesti (pokud jednosložková nepùsobí), nìkdy po ní dokonce
BOLEST 4/2008
volá, zejména u neuropatické bolesti. Jasnì to demonstroval prof. A. Dickenson (farmakolog z Londýna): u neuropatické bolesti je možné tlumit sodíkové kanály na periferii (lokálními anestetiky), pøíznivì ovlivòovat vápníkové kanály nìkterými antikonvulzivy (napø. pregabalinem), posilovat inhibièní serotonergní a noradrenergní dráhy (tricyklickými antidepresivy nebo antidepresivy typu SNRI), pùsobit proti hyperexcitabilitì („wind up“) v míše látkami antagonizujícími NMDA receptory, léèiva na další mechanizmy neuropatické bolesti se hledají. Kombinace farmak jsou ostatnì již dlouho používány ve spinální analgezii. A co propagovaly farmaceutické firmy (ve stáncích, na svých sympoziích)? Nìkteré velké firmy se zamìøily na své známé léky, jako napø. Pfizer na pregabalin (Lyrica), MSD na etorikoxib (Arcoxia), Grünenthal na kombinaci tramadolu s paracetamolem (Zaldiar), buprenorfin v náplastech (Transtec), Eli Lilly Boehringerr Ingelheim na duloxetin (Cymbalta). Zajímavé byly novinky: zejména fentanyl v bukálních tabletách pro prùlomovou bolest u nádorù (Effentora firmy Cephalon), který byl již registrován v EU a tím i u nás. Prùlomové bolesti byla na kongresu vìnována velká pozornost, pøichází náhle a trvá obvykle krátce, proto je bukální aplikace silného opioidu s rychlým nástupem a kratším trváním úèinku tak vhodná a žádoucí (protože i dosud u nás dostupné neretardované opioidy pro perorální aplikaci zaèínají pùsobit pozdìji a pùsobí pak i v dobì, kdy už prùlomová bolest odezní). Zajímal mì dále Versatis firmy Grünenthal - náplasti s lidokainem pro neuropatickou bolest, Relistor firmy Wyeth – injekce methylnaltrexonu pro s.c. aplikaci proti zácpì po opioidech, Targin firmy Mundipharma retardované tablety obsahující oxykodon s naloxonem (mají odstranit riziko zneužití pro nitrožilní aplikaci u toxikomanù). Skromnì, bez velké pompy a firemních atrakcí, byly na posterech umístìny informace o nìkterých analgetikách èasto používaných u bìžných bolestí. Tak napøíklad poster autorù I. P. Posso a spol. z Brazílie ukazoval, že injekce 2 g dipyronu (metamizolu) byly u pooperaèní bolesti úèinnìjší než injekce 40 mg parekoxibu (Dynastat). Pøitom tato léèba metamizolem je asi 20× levnìjší než parekoxibem. Zajímal mì poster N. L. van Lingen-Molenaar a spol. z Holandska o dávkování paracetamolu dìtem praktickými lékaøi. Vhodnìjší se ukázalo dávkování podle tìlesné hmotnosti než podle vìku, protože podle vìku nastávalo èastìji poddávkování (<40 mg/kg/d), zvláštì u starších dìtí. Poster C. Clarke a spol. z Velké Británie ukazoval rychlejší a stabilnìjší absorbci paracetamolu z tablet obsahujících kyselinu alginovou a uhlièitam vápenatý (Panadol Advance). Poznatky pro základní výzkum neurobiologie a farmakologie bolesti Velká pozornost byla vìnována poznání úlohy cytokinù, glie a mnohých molekulárních a nervových struktur na rùzných úrovních organizmu v bolesti. V plenárních pøednáškách vystoupili pøední svìtoví badatelé v tìchto oblastech jako napø. dr. T. Yaksh z La Jolla, Kalifornie (má H index 90, pøes 32 tisíc citací [H index uvádí kolik publikací daného autora bylo citováno nejménì tolikrát, napø. H index 90 Tonyho Yakshe znamená, že 90 jeho publikací bylo citováno nejménì 90×]), prof. H.G. Schaible z Jeny (H index 39, témìø 5 tis. citací) dr. H. Florová z Manheimu 235
Zprávy
zpracované byly i prezentace posterové, které bohužel na tìchto stránkách nemohu podrobnì rozebírat, ale nìkteré od èeských a slovenských autorù budou jistì podkladem pro èlánek v èasopisu Bolest.
Zprávy
(H index 47), dr. C. Sommerová z Würzburgu (H index 27, témìø 2 tisíce citací) atd. Tak napø. protizánìtlivé cytokiny mají analgetické úèinky, myši bez TNF (Tumour Necrosis Factor) nevyvinou alodynii u nádorové bolesti a thalidomid, který tlumí TNF alfa, je velmi úèinný u neuropatické bolesti. U neuropatické bolesti se stimuluje mikroglie, úèastní se purinergní receptory (P2X4) stimulované ATP. Takže v etiopatogenezi neuropatické bolesti nejde jen o neurony ale i o glii. O aktuálnosti této problematiky svìdèí ohlas publikací autorù, kteøí pøednášeli ve workshopu na toto téma (napø. publikace pøedsedy workshopu K. Inoue z r. 2006 byla citována již 37×, jeho publikace z Nature z r. 2003 byla již citována 206×). Je to slibný výzkum, který by mohl v budoucnu pøinést zcela nové možnosti léèby neuropatické bolesti. Tony Yaksh, asi nejvìtší souèasné svìtové eso v oblasti výzkumu bolesti (ohlasy jeho prací viz výše), který se mimoøádnì zasloužil o poznání mechanizmù bolesti na míšní úrovni a o rozmach spinální analgezie s použitím opioidù v posledních desetiletích, mìl skvìlou plenární pøednášku. Pøehlédl historii spinální analgezie, která se zaèala už na zaèátku 20. století rychle rozvíjet, významná byla zjištìní v druhé polovinì 20. století, zejména objev, že opioidy pùsobí na úrovni míchy (Yaksh, 1975), pozdìji zjištìní èetných dalších struktur na bunìèné a molekulární úrovni v zadních rozích míšních (zejména receptorù a mediátorù), které se tam podílejí na pøenosu bolestivých podnìtù. Dnes se zde intenzivnì studuje i úloha glie, hledají se napø. vhodné TNF inhibitory, P2X inhibitory a další potenciálnì analgeticky pùsobící prostøedky. V budoucnu by mìlo dojít i k pokroku v technologii cílené neuraxiální aplikace farmak. Z našeho pracovištì (Ústav farmakologie 3. LF UK) jsme mìli na kongresu dva postery: M. Procházková, P. Zanvit, T. Doležal, L. Prokešováa, M. Kršiak: Increased gene expression and production of spinal cyclooxygenase 1 and 2 during experimental induced osteoarthritis a M. Soukupová, T. Doležal, M. Kršiak: Enhancement of analgesic effect of paracetamol and ibuprofen with rilmenidine in mice. Pøíští (tj. 13.) svìtový kongres o bolesti IASP se bude konat v Montrealu 29. 8.–3. 9. 2010. Jaroslav Opavský Ústní prezentace byly na kongresu rozdìleny do plenárních sekcí, topických workshopù a sympozií, kdy poslednì zmínìné byly vìtšinou sponzorovány farmaceutickými spoleènostmi, které byly zamìøeny zejména na pøehledy a v souèasné dobì akceptované náhledy, doporuèení, resp. na problémy vyžadující øešení pro potøeby klinické praxe. Vedle tìchto, rámcovì zpracovaných okruhù byly dílèí algeziologické problémy a témata, rozdìlené do velkého poètu tematických okruhù, prezentovány v posterové sekci, která probíhala od pondìlí 17. srpna do pátku 22. srpna. Velmi zajímavým tématem, pøínosným pro lékaøe více odborností, bylo plenární zasedání nazvané „Pain in Women“, kde nejoriginálnìjší pøednášku s názvem „Concurrent pain syndromes in women“ pøednesla M. Giamberardino (Itálie), která zamìøila pozornost na kombinace algických syndromù u žen. Pøínosem pro klinickou praxi byla v tomto tematickém okruhu pøednáška A. Holdcroft (Velká Británie), která upo236
zornila na rozdíly v medikaci mezi ženami a muži. Na základì rozsáhlých studií bylo zjištìno, že ženy užívají více analgetik než muži a že ženy souèasnì žádají více volnì dostupných analgetik (OTC). U opioidù byla pozorována vyšší úèinnost u žen, souèasnì však u nich byla zachycena zvýšená èetnost nežádoucích úèinkù. Na tomto kongresu byla velká pozornost vìnována neuropatickým bolestem, které jsou dlouhodobým terapeutickým problémem jak pro chronicitu, tak èasto i pro potøebu kombinované analgetické terapie. V sekci posterù uvedli Moriwaki et al. svùj návrh tøístupòové kombinované léèby tohoto typu bolestí. Vlastní zkušenosti s trojkombinací opioidu, tricyklického antidepresiva a antikonvulziva na centrální (neuropatické) bolesti prezentovali Aurilio et al. Kombinace pregabalinu s tramadolem se ukázala jako úèinná na potlaèení bolestí u komplexního regionálního syndromu (Vargas-Schaffer et al.). U centrálních neurogenních bolestí po míšním traumatu byly studovány úèinky antikonvulziva levetiracetamu, který se však ukázal jako neúèinný i ve vyšším dávkování. Okruhu nejèastìjších nociceptorových (nociceptivních) bolestí byl vìnován blok pøednášek o nervových mechanizmech kloubních bolestí, kde jejich patofyziologii, která by mìla být teoretickým základem volby farmakoterapie, popsal ve vynikající pøednášce prof. Schaible (Nìmecko). V nìkolika pøednáškových blocích byly podány pøehledy o aktuálních problémech léèby pacientù s bolestmi zad. Zajímavé byly farmakoekonomické údaje, které porovnávaly zatížení rozpoètù nìkolika zemí pøi léèbì pacientù s tìmito obtížemi. Po ovìøení validity na dalších souborech nemocných by mohl být pøínosný novì pøipravený dotazník, který má identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem rozvoje chronicity bolestí zad (Truchon et al.). Z dalších algických syndromù byl relativnì velký prostor vìnován fibromyalgickému syndromu. Zde se postupnì mìní spektrum doporuèovaných antidepresiv, kdy nyní se zamìøuje pozornost vedle klasických tricyklických antidepresiv i na duálního inhibitora reuptake (noradrenalinu a serotoninu) milnacipran (Clauw et al.). Spektrum a zastoupení jednotlivých lékových skupin v léèbì fibromyalgického syndromu v SRN uvedli Berger et al., kde nejèastìjší kombinací byla nesteroidní antirevmatika s antidepresivy. Z antikonvulziv byly u tohoto typu bolesti popsány pøíznivé úèinky pregabalinu na její potlaèení a souèasnì na zlepšení kvality spánku (Russell et al.). V posterovém sdìlení Tõellea et al. bylo poukázáno na úèinky pregabalinu, potlaèujícího centrální senzitizaci u fibromyalgického syndromu a u neuropatických bolestí. Ve farmakologicky zamìøených tematických blocích a rovnìž na posterech se objevovaly souèasné trendy farmakoterapie, a to jak z hlediska volby preparátù, tak i z hlediska zpùsobù aplikace. V prezentovaných pracích byly popisovány efekty intranazální aplikace morfinu (Carr et al.) a intranazálního zpùsobu buprenorfinu (Baum et al.). V odborných sekcích i v expozicích bylo upozoròováno na farmakokinetická specifika úèinkù bukálních tablet fentanylu (napø. Darwish et al.). Z nových látek byly uvedeny první zkušenosti s periferním selektivním agonistou kapa-receptorù CR665 (Menzaghi et al.). Série prací byla vìnována syntetickému opioidu tapentadolu, který obdobnì jako tramadol
BOLEST 4/2008
BOLEST 4/2008
nosem pro upøesnìní diagnózy a zhodnocení stavu pacientù a dopadu bolesti na nì je použití krátké formy dotazníku bolesti McGillovy univerzity. Celkovì svìtový kongres poskytl velmi dobrou možnost zachycení souèasných vìdeckovýzkumných i terapeutických trendù. Umožnil zaregistrovat rozdíly mezi jednotlivými zemìmi v pøístupu a zvládání tìchto obtíží. Obecnì pøijatý trend medicíny založené na dùkazech nebyl plnì respektován ve všech pracech, zejména v nìkterých posterových sdìleních. Na druhé stranì však zejména posterová sekce pøinesla inspirující námìty jak pro výzkumné pracovníky, klinické specialisty, tak i pro farmaceutické firmy, které zde mìly velkou možnost konfrontace na mnoha polích. Richard Rokyta Mìl jsem èásteènì možnost absolvovat nìkteré refresher kurzy. Jeden se jmenoval Neurobiologie akutní a perzistentní bolesti, který vedli Allan Basbaum a Catherine Bushnell z Kanady. Tento kurs ukázal na nìkteré problémy ve fyziologii a patofyziologii akutní a perzistentní bolesti a shrnul poznatky z posledních let. Akutní bolest je již velice dobøe probádána z hlediska neurobiologických principù, zatímco perzistentní bolest má stále ještì nìkteré problémy. Faktorù, které ji ovlivòují, je velmi mnoho. Stále více jsou zdùrazòovány faktory psychologické, které jsou obecnìjšího charakteru a mají neurobiologický pùvod. Zobrazovací metody pøispìly velice k tomu, že tyto imaginární psychologické faktory jsou stále více podloženy neurofyziologickými nálezy. Druhým kurzem, který jsem mìl možnost navštívit, byl kurz o Gliální dysregulaci bolesti a aktivitì opioidù. Glie se velmi podílí i na patofyziologii bolesti. Pøibývá nálezù, kdy gliální systém je poškozen pøi bolestivých procesech zejména chronických. Glie pøedstavuje vìtšinu mozkových struktur. Opioidy mají rozdílné pùsobení u žen a u mužù, a to by mìlo být zohlednìno v praktickém používání opioidù. Ženy by mìly mít jiný algorytmus užívání opioidù než muži, což se vìtšinou vùbec nedìje. Tolerance na opioidy je závažným problémem, a proto se stále objevují nové a nové nálezy. To bylo zdùraznìno v Topical workshop v èásti, která se zabývala bolestí u žen, kde vystupovala Hilary Mantel, což byla pacientka ze Spojeného království, dále Maria Adéle Giamberardino z University v Chieti a Anita Holdcroft z Imperial College, Londýn. Bohužel v nìm byl pøíliš zdùrazòován psychologický aspekt uvádìný pacientkou. Maria Adéle Giamberardino nám ukázala nìkteré rozdíly viscerálních bolestí, které se velmi liší u žen. Pánevní bolesti mají jiný charakter u obou pohlaví. Anita Holdcroft pøedvedla nìkteré statistické údaje o rozdílném vnímání bolestí u mužù a u žen. Nedá se øíci, že by tento workshop byl poslední špièkou ledovce toho, co se v této oblasti dìje. V plenární sekci v pondìlí jsme slyšeli velmi zajímavou pøednášku Stephena Waxmana z New Havenu z USA, který hovoøil o úloze sodíkových kanálù v experimentální a humánní bolesti. Soustøedil se na historii fugu a tetrodotoxinu. Byly to zejména tetrodotoxinové rezistentní kanály. Stále se diskutuje spor o tom, jestli existuje 9 nebo 10 sodíkových kanálù. V poslední dobì se ukazuje, že na pøenos bolesti mají vedle sodíkových kanálù vliv i vápníkové a draslíkové kanály. 237
Zprávy
zasahuje do reuptake biogenních aminù (Stegmann et al., Rauschkolb-Loeffler et al., Okamoto et al., Haeussler et al.). V kombinované farmakoterapii byly popsány zkušenosti s dalšími kombinacemi opioidù s bìžnými analgetiky, jmenovitì hydrocodonu s paracetamolem (acetaminofenem). Rozšíøením terapeutických indikací botulotoxinu je jeho podávání u neuropatických bolestí (Attal et al.), kdy novì byly popsány i jeho efekty u syndromu karpálního tunelu. Z lokálních anestetik bylo opakovanì doporuèeno podání lidocainu ve formì náplasti na neuropatické bolesti (napø. Baron et al., Delorme et al.). S doporuèenou terapií pro neuralgii trigeminu, která byla navržena American Academy of Neurology a European Federation of Neurological Societies, seznamovali úèastníky kongresu v posterovém sdìlení Nurmikko et al. Pøehled úèinnosti farmakoterapie na postherpetickou neuralgii podali Williams et al. Velmi zajímavým posterovým sdìlením byla práce Mogila o trendech ve výzkumu bolesti od roku 1975 s pøehledem nejcitovanìjších prací v této oblasti. V okruhu prací vìnovaných hodnocení bolesti a jejího dopadu na pacienta byl zajímavý pøíspìvek (ve formì posteru) zamìøený na nenároèné souèasné hodnocení intenzity bolesti a míru utrpení pøi jejím prožívání (NRS-11), kdy bylo zjištìno, že ovlivnìní afektivního stavu nebylo v závislosti na udávané intenzitì bolesti, ale na popisované míøe utrpení. Proto autor doporuèuje zamìøit se pøi komplexním hodnocení pacientù s bolestmi i na posouzení míry utrpení (Mizuno). Opomíjenou tematikou jsou sexuální problémy pacientù s chronickými nenádorovými bolestmi. Na kongresu bylo prezentováno posterové sdìlení švédských autorù zamìøené na tuto oblast. Z výsledkù studie vyplynulo, že více než 50% pacientù s chronickými nenádorovými bolestmi má problémy v sexuální oblasti, kdy jsou jednak limitováni vlastní bolestí, jednak snížením libida, které je velmi pravdìpodobnì spolupodmínìno i vysokou èetností deprese a úzkosti, které u nich byly zaregistrovány (Eliasson et al.). Ve srovnání s farmakoterapií byla na sjezdu vìnována menší pozornost nefarmakologické léèbì. V posterové práci bylo demonstrováno výraznìjší potlaèení bolestí v krèním úseku páteøe po opakované aplikaci relaxaèních metod ve srovnání s opakovanými fyzioterapeutickými procedurami (Gustavsson et al.). Finští autoøi popsali úèinné potlaèení bolestí u epikondylitidy po zaøazení pacientù do nìkolikastupòového cvièebního programu trvajícího 8 týdnù (Pienimäki et al.). Pøíspìvkem k objasnìní úèinku fyzikálních procedur, konkrétnì interferenèních proudù, byla experimentální práce prezentovaná formou posteru, v níž autoøi zjistili po jejich aplikaci pøechodné zvýšení prahu pro tlakové podnìty (Fuentes et al.). Velmi zajímavá byla pøehledová práce zabývající se úèinky ortéz na bolesti nohy, kdy bylo popsáno, že vhodnì zvolené ortézy významnì snižují bolesti nohou u vybraných revmatologických a ortopedických diagnóz (Hawke et al.). Autor tohoto krátkého prùøezového pøíspìvku prezentoval za autorský kolektiv poster s názvem: Pain descriptors used by Czech patients in several musculoskeletal pain syndromes. Tato práce mapovala poprvé v Èeské republice na rozsáhlejším souboru nejèastìji užívané charakteristiky (deskriptory bolesti), které volí pacienti k popisu smyslové a emoèní složky bolesti u bolestí páteøe, u koxartrózy a gonartrózy, kdy pøí-
Zprávy
Zajímavé byly plenární pøednášky v pondìlí odpoledne. Hans-Georg Schaible, žák prof. Schmidta z Würzburgu, který teï pracuje na Univerzitì v Jenì, mluvil o nervových mechanizmech u bolestí kloubù. Pokraèuje ve svých pokusech, které zaèínali s carrageeninem. Ukazuje se, že i u kloubních bolestí se uplatòují vedle nociceptorù i proprioceptory a další faktory. Dùležitá byla pøednáška Daniela Clauwa z Michigenské university, který se zabýval stresem a chronickou bolestí a zejména otázkou fibromyalgie. Ta je stále považována i za bolestivý syndrom, který má vysokou preferenci u žen. Je to komplexní onemocnìní, které není charakterizováno jenom bolestí, ale celkovým stresem. Velmi zajímavé dvì sekce bìžely zároveò a sice sekce, která se zabývala placebo efektem a jeho mechanizmem a implikací v klinické praxi vedená známým profesorem Fabriziem Benedettim, Tedem Kaptchukem a Franklinem Millerem, která ukázala na nìkteré nové aspekty placebo efektu, který je stále více využíván. Je to pøedevším akutní bolest, pøi které mùžeme tento faktor uplatnit. Druhý Topical workshop se zabýval novými pohledy na vrátkovou teorii. Z posterù byla jedna zajímavá práce z Ruska ze Sant Petersburgu Butkeviche a kolegù, kteøí prezentovali práci o nerovnováze prenatálního serotoninu a glukokortikoidù, které zhoršují korelaci mezi zánìtlivou bolestí a anxietou u krys v rùzném vìkovém období. Stále platí, že prenatálnì podávané glukokortikoidy jsou špatné a nemìly by se podávat. U nás se tím již pøed èasem zabývala prof. Benešová. Neto a další kolegové z laboratoøe Castro Lopeze z Portugalska ukázali antinocicepèní efekt aktivace η opiodiních receptorù ve ventrobazálním komplexu v talamu u krys. Pøipomínalo mi to naše vlastní publikace. Ukazuje se, že η opioidní receptory jsou velmi dùležité vedle GABA receptorù. Pùsobí pøi rùzných stimulaèních zákrocích tøeba pøi korové stimulaci nebo repetitivní transkraniální stimulaci, které pùsobí na ventrobazální komplex. Nejsou tam tedy jenom GABA, ale i η opioidní receptory. Velmi zajímavá byla sekce Bolest a deprese, která se zabývala nìkolika aspekty a vztahy mezi bolestí a depresí. O této oblasti budeme mít sympozium na Psychofarmakologické konferenci v Jeseníku v lednu 2009. Zde budeme nìkterá z tìchto sdìlení komentovat. Obecnì platí, že je velmi úzký vztah mezi bolestí a depresí, zejména chronickou. Velmi zajímavá studie byla vìnována epidemiologii bolesti. Informace pøibývají a jsou rùzné epidemiologické studie v rùzných zemích. Rùzné zemì napø. Kanada, Malajsie, Dánsko a další zemì studují problematiku bolesti z hlediska epidemiologického. Byla studována úloha alkoholu a kouøení na chronickou bolest a úlohu u opioidù. Jugoslávští autoøi z Bosny a Hercegoviny ze Sarajeva ukazovali chronickou bolest a úroveò bolesti mezi tìmi, kteøí pøežili muèení, to byla velmi impresivní studie, protože toto muèení zanechalo bolestivé následky dlouhodobì. Jedna sekce byla vìnována bolesti u žen. Sexuální hormony modulují sestupný systém DNIC, ale neovlivòují percepci bolesti. Bylo ukázáno, že u diabetické neuropatie je velký rozdíl ve vnímání bolesti mezi pohlavími, ale ne již u posttraumatické neuralgie. Èásteènì epidemiologická studie byla z Pákistánu, která ukázala, že je daleko vìtší výskyt bolesti zad u žen v Pákistánu, což je ale známo i z ostatních zemí. 238
Podobnou studií byla studie postmastektomického bolestivého syndromu v Japonsku. Autoøi z Tchaj-wanu ukázali, že bolestivá menstruaèní bolest u primární dysmenorhoe má centrální reprezentaci, která je jak v primárních bolestivých areách, tak také v limbickém systému. Podobnou studii provedli i u bolesti u tìhotných žen na Tchaj-wanu. V posteru z oblasti preemptivní analgezie jsme prezentovali poster J. Fricová, M. Vejražka, P. Stopka, V. Køížová, R. Rokyta – Zmìny volných radikálù po chirurgických intervencích s rùznými typy premedikace. Ukázalo se, že nejlepším typem premedikace je morfin. Kanadští autoøi (Bekotte et al.) prokázali, že prevence fantomové bolesti mùže být provádìna kontinuálním blokem sedacího nervu. Øeètí autoøi z Atén ukázali, že když se pøedoperaènì používá dexametazon, mìní se postoperaèní bolest u pacientù po thyreoektomii. Tinka a spol. z Rumunska se zabývali preemptivní analgezií a ukázali, že intravenózní pertalgan je efektivní, ale není závislý na dávce. Další celá sekce byla vìnována sexuálním a pohlavním rozdílùm. Naše známá Krcevski-Skvarc z Mariboru sledovala prevalenci bolestivých podmínek u žen a u mužù v praxi rodinných lékaøù a potvrdila pøedchozí nálezy. Bolest u žen vyvolává zvýšení interleukinu 6, což se daøí i našim kolegyním vedeným ing. Jurèovièovou. V sekci spinální analgezie byly postery z Èeské republiky a jeden slovenský poster, který prezentoval dr. Martuliak. Ukázal velmi zajímavé zmìny epidurálního tlaku u FBSS. V této sekci spinální analgezie mìli prezentaci dr. Procházka a dr. Szelcsanyiová o tom, že epidurální midazolam potencuje analgetický efekt bipuvakainu a sufetanilu po operacích hrudníku. Kolegové Vrba, Kozák, Koøán, Knotek a Štìtkáøová ukazovali svoje zkušenosti s neuromodulaèními metodami v léèení pacientù s FBSS. Høib z Brna použil retrospektivní analýzu vlivu epidurálních steroidù. Jeden úterní Topical workshop vedl Barry Sessle spolu s dánskými kolegy a týkal se centrální senzitizace u lidí a u zvíøat. Vnímání bolesti se liší podle množství rùzných senzorických systémù, které se do vnímání bolesti zapojují. U èlovìka je hlavním senzorickým systémem zrak, pøestože somatosenzorické vnímání a bolest má také dùležitou reprezentaci. U nižších živoèichù je to èich s celkovì nižší talamickou a korovou reprezentací. Další sympozium znovu prokázalo, že stres zpùsobuje a facilituje funkèní bolestivé syndromy. Zajímavé bylo posterové sdìlení, že antinocicepèní efekt pregabalinu u krys je supraspinálnì dependentní a jeho pùsobení je více centrální než periferní. To ukazovali kolegové z Dánska. V sekci animálních modelù chronické bolesti jsme prezentovali také náš poster Vaculín, Franìk, Yamamotová, Rokyta – The effect of chronic pain on pain thresholds of unaffected limb. Druhý náš poster mìl název Changes of locomotor activity in animal model of neuropathic pain (Franìk, Vaculín Rokyta), kde jsme popisovali lokomoèní zmìny a zmìny bolestivých prahù. Jsou ovlivnìny i prahy na konèetinách, které nejsou pøímo poškozeny podvazem. Velice zajímavá byla sekce antidepresiv. Kolegové z Krakowa ukázali, že tramadol v kombinaci s doxepinem nebo
BOLEST 4/2008
BOLEST 4/2008
o sestupných inhibièních kontrolách od experimentu až ke klinické aplikaci. Zajímavý byl semináø o managementu akupunktury u bolestivých pacientù - západní fyziologický pohled, který kriticky a velmi pìknì zhodnotil moderní a akupunkturické pøístupy léèení bolesti. K naší experimentální korové stimulaci se vztahoval poster Pagana a dalších z University ze Sao Paula, který také naše práce citoval. Stimulovali epidurálnì motorickou mozkovou kùru a ukázali, že ta ovlivòuje mechanickou hyperalgezii a alodynii u krysího modelu neuropatické bolesti. Tato skupina nás citovala i na semináøi o neuropatické bolesti v Londýnì. Zajímavou práci mìli Grant a kolegové z Montrealu, kteøí mìøili tloušśku mozkové kùry a bolestivou senzitivitu u velmi pokroèilé zenové meditace. Meditace ovlivòuje šíøi mozkové kùry, senzitivita k bolesti klesá. Vasquez Rodrigues a Vanegas z Venezuely studovali osu PAG a RVM. Ukázali, že když se aplikuje mikroinjekce metamizolu do periakveduktální šedi, má antihyperalgický efekt a je to mediováno endokanabioidy, které jsou uvolòovány v ose PAG RVM. Kolegynì Knotková z New Yorku (bývalá spolupracovnice z FgÚ AV ÈR) se svými spolupracovnicemi, používala repetitivní transkraniální pøímou stimulaci (TDCS) k léèení bolesti zpùsobené komplexním regionálním bolestivým syndromem a mìla s tím úspìch. Mezi novì pùsobícími analgetiky byl nalezen dlouhodobì pùsobící periferní agonista kapa opioidních receptorù, který se jmenuje CR845. Kolegové Kozák a Vrba prezentovali práci Clinical experience with the use of spinal cord stimulation in the cervical area by percutaneous and surgical methods. Následky rané bolestivé zkušenosti aś prenatální, tak postnatální, mají vliv v dospìlosti. Když se provádìla incize zadní packy u novorozených krys, zvìtšilo to senzitivitu bolesti v pozdìjším životì a bylo to zpùsobeno eferentní aktivitou a zmìnami ve spinální mikroglii. NT3 (neurotrofin 3) mediuje kožní hyperinervaci, která nastává po postnatálním poškození kùže (Tochiki et al., Condon, Canada). Z dalších topických workshopù byl dùležitý workshop Maureen Simmonds z University v Montrealu v Kanadì, Lif Magnussena z Bergenu z Norska a Michela Renemana z Holandska. Podle jejich výsledkù se zlepšuje bolest. Po virtuální realitì, pøi pozorování se v zrcadlech. Je to podobná metoda, jakou používají kolegové, kteøí léèí mozkové mrtvice. Mùj pøítel Alan Woda z Clermont Ferrand se svými kolegy se zabýval trigeminálními bolestivými procesy v zadních koøenech míšních na úrovni prodloužené míchy. Kolega Stanèák, který v souèasné dobì pracuje ve Velké Británii ve School of Psychology University of Liverpool s kolegou Parkesem mìli poster na téma Independent component analysis of FMRI bold signal changes occuring during noxious heat stimulation. Kolegové Pollin, Le Bars a další z Université Pierre Marie Curie z Paøíže prezentovali poster na téma Dose dependent opposite effects of gabapentin on the depressive action of morphin on C-fiber reflex in the rat. Velmi krásná byla pøednáška Andrew Todda z Glasgow o neuronálních okruzích a receptorech, které jsou zavzaty do procesování bolesti na míšní úrovni. Krásný byl Topical workshop Bolest u starých pacientù. Bylo prokázáno, že podobnì jako se liší bolestivé vnímání 239
Zprávy
venlafaxinem inhibuje alodynií a hyperalgezii u Benettova modelu neuropatické bolesti u krys. Šlo o kombinaci opioidù a antidepresantù. Antidepresiva sami o sobì mají analgetický efekt silnì centrální. Další autoøi Jakob z Brazilie z Jundial ukázali, že duloxetin má sám o sobì efekt na neuropatickou bolest. Duloxetin byl používán i pro léèení diabetické bolestivé neuropatie a fibromyalgie (Derry et al z Oxfordu). Ukazuje se, že nejlepší antidepresiva jsou kombinace SNRI a SSSR (noradrenergní zpìtné vychytávání a serotoninové zpìtné vychytávání) (Kusuda et al. ze Sao Paula z Brazilie). Antihyperalgický efekt tricyklických antidepresiv blokoval kanabioidní receptory (francouzští autoøi z Clermont-Ferrand). Opioidní receptory jsou rùznì zavzaty do analgetického efektu serotoninu nebo noradrenalinu (SSRI, SNRI a také u tricyklických antidepresiv). Tricyklická antidepresiva jsou poøád nejúèinnìjší jako adjuvantní analgetika, ale jejich použití u èlovìka je limitováno vedlejšími úèinky. Nás zajímala práce Visanena a Pertovaara z Helsinek, kteøí stimulovali mozkovou kùru u neuropatických krys a zejména studovali neurony v rostroventromediálním jádøe v prodloužené míše (RVM), které tvoøí dùležitou èást sestupné analgetické dráhy, která zaèíná v parakveduktální šedi (PAG). Další práce se zabývaly rùznými výklady, kde hraje roli nejen RVM, ale také PAG (peri aqveductal gray), rovnìž stimulace, zejména stimulace zadního hypotalamu mùže ovlivòovat neuropatickou bolest. Zajímavá práce byla studie analgetického efektu rTMS u zdravých dobrovolníkù. Analgetický efekt byl vyvolán tehdy, když se dobrovolníkùm zpùsobila nìjaká bolest. Dùležitým poznatkem je zjištìní kolegù z Baltimore (Cuiton et al.), že zona inzerta má urèitou roli v centrální bolesti. To potvrzovaly i další práce. Z naší vlastní experimentální zkušenosti se ukázalo, že senzitizace spinoparabrachiálních neuronù v první Rexedovì vrstvì se vyskytuje pøi modelu chronické konstrikce tak, jak ji provádíme na našem ústavì. Nìkolik prací prokazovalo aktivaci mikroglie v centrální senzitizaci, a to jak experimentálnì, tak i klinicky. Ukazuje se, že spinální endokanabioidy mediují také centrální senzitizaci v bolestivých drahách. Velmi zajímavou práci prezentovali kolegové z Japonska, Belgie a z Dánska, kteøí studovali etnické rozdíly mezi bolestí a reflexními odpovìïmi. V tìchto zemích se odpovìdi lišily. Bylo prokázáno, že prahy tepelné bolesti se mìní bìhem tìhotenství a porodu. Fitzgerald a spol. mìli velmi krásnou práci o korové reprezentaci u dìtí. Podobnì jako další funkce se tato reprezentace postnatálnì vyvíjí. Kolega Opavský prezentoval deskriptory bolesti u nìkolika muskuloskeletálních bolestivých syndromù u pacientù z Èeské republiky. V sekci Opioidù u nenádorové bolesti mìla prezentaci dr. Vondráèková o opioidní terapii u chronické bolesti a vznik závislosti na opioidech. Prof. Aloisi ze Sieny prezentovala efekt transdermálního buprenorfinu na hladinu testosteronu u žen s chronickou nekancerozní bolestí. Testosteron se zvyšoval. Tony Yaksh v John J. Bonica distinguished lecture pojednával o porozumìní bolestivým mechanizmù. Zajímavý byl topical worksop Daniela Le Barse z Francie, Arendt-Nielsena a Wildera Smithe z Dánska a Holandska
Zprávy
v prenatálním a v ranì postnatálním období, tak se také liší bolestivé vnímání u starších osob. Není to tak jednoduché, jak se to zjednodušenì podává, záleží velice na individuu a procesu stárnutí. Byla studována inzulární kùra, která má roli spíše v upravování vnímání bolesti, než aby bolest zpùsobovala. Jedna celá posterová sekce byla vìnována akupunktuøe. Byl srovnáván efekt manuální akupunktury a elektroakupunktury na experimentálnì vyvolanou bolest u lidí. Elektroakupunktura má daleko vìtší efekt. Byla popsána synergie nízkých dávek celebrexu a elektroakupunktury u monoartritických krys s velice dobrým efektem. Akupunkturní stimulace zvyšuje fluiditu krevního toku tím, že inhibuje adhezi krevních destièek adrenergním mechanizmem. Byl prokázán efekt akupresury i na bolesti zad. Je možné používat akupunkturu pøi léèení osteoartrózy kolena. Kolegynì Špaèek z Vídnì, která se také nìkdy zúèastòuje našich zasedání, hovoøila o aurikuloakupunktuøe u postoperativní bolesti a má velmi dobré výsledky. Zvyšuje se exprese NOS v míše u neuropatických krys po elektroakupunktuøe (kolektiv pracovníkù ze Soulu v Koreji). Kolega Lehmeyer a další z univerzity v Mnichovì demonstrovali zmìny elektrického kožního odporu v definovaných akupunkturistických bodech. Velice pìknou práci mìl kolega Ting z Keelu z Velké Británie, který hledal optimální dozování elektroakupunktury pro odstraòování bolesti. K našim pokusùm mìla zajímavý vztah práce Le Barse a kolegù z Pitié-Salpetrière z Paøíže a z Bruselu, kteøí prezentovali práci Peripheral and central determinants of the tail-flick latency. Zajímavý model viscerálních bolestí byl myší model vestibulodynie, který následoval po opakované vulvovaginální infekci Candida albicans u myší. Sledovali model bolesti, která se vyskytuje i u žen. Prof. Kress z Vídnì ukázal, že infuze naloxonu mùže zmìnit toleranci k opioidùm. A. Yamamotová, T. Šrámková, R. Rokyta prezentovali poster s tématem Pain intensity and cholesterol values is patients with the spinal cord injury. Práce dokazuje, že existují velmi intenzivní závislosti vnímání bolesti na hladinách cholesterolu. Z Turína a z dalších italských pracovišś z Udine a z Modeny pocházela zajímavá práce Anticipovaná aktivita mozková u podmínìné placebo analgezie. Pomocí FMRI dokázali, že existují i podmiòovací záležitosti. Z intervenèních metod mì zaujala metoda blokády bolesti ultrazvukem. Blokoval se laterální femorální kožní nerv (Benrath et al. z Mannheimu). Kolega Marek Hakl prezentoval posterové sdìlení o sedmileté zkušenosti s léèbou neuromodulaèními metodami. Co se týèe drah bolesti, byla zajímavá práce o nociceptivním vstupu do spinocereberální dráhy u normálních zvíøat a u zvíøat se zánìtlivou bolestí (práce kolegù z Bristolu pod vedením dr. Bridget Lumb). Alan Basbaum a jeho spolupracovníci ukázali, že existuje anatomická a behaviorální evidence, že efekt triptanu v amygdale moduluje afektivní složku bolesti. Stejnì tak Sadé a Jabbur (žák prof. Albe- Fessard), ukázali na efekt bilatelární léze talamických somatosenzorických 240
jader na neuropatickou bolest u krys. Jednalo se hlavnì o VPL a VPM jádra. Khater z Glasgow kvantitativnì studoval neuronální populace v Rexedových zónách 1–4 v míše a v jejich projekci do talamu. Lumb a další prokázali, že periakveduktální šeï (PAG) moduluje nociceptivní spinoolivocereberální vstupy do krysího mozeèku. Hickey a další ze Surrey z Anglie prokázali užitím virálních vektorù spojení mezi periakveduktální šedí a Varolovým mostem u noradrenergních neuronù. Nowak a spol. z Krakova popsali podíl vagových nervù u krysích modelù neuropatické bolesti. Velmi zajímavá byla práce kolegù z Mohuèe v Nìmecku a Göterborgu ve Švédsku (Krämer et al.), kteøí prokázali, že taktilní aferentní C vlákna inhibují tepelnou bolest. To je zajímavý názor. Existuje postnatální dozrávání glycinerních signálù v nocicepèních drahách, zejména v míše. Dana Vondráèková Zúèastnila jsem se refresher kurzu na téma Essentials of Addiction Medicine for the Pain Clinician. Kurz vedli Roman D. Jovey, Steven D. Bassic, Jonathan Bannister. 9–27 % závislých na opioidech zaèíná u pøedpisù lékaøù. Stoupá užívání psychofarmak, nejvíce trankvilizérù, ale 60 % pacientù užívajících opioidy má opravdu chronické bolesti. Chronická bolest je velkým psychickým problémem, zvyšuje dvojnásobnì množství sebevražd. Problém pacientù s chronickou bolestí se sklonem k závislosti nebo s rozvinutou adiktivní chorobou je velmi závažný. S velmi širokou nabídkou opioidù, které se stále èastìji užívají nejen u nádorové bolesti, kde je užívání spíše imperativem, jsou stále èastìji užívány pro nenádorovou bolest, kde indikace je podstatnì složitìjší a ve høe je mnoho faktorù. Predisposice hraje roli až v 50 %, dùležité je sociokulturní zázemí, osobnost a poruchy osobnosti, psychické faktory a experimentování s drogami jsou hlavními faktory, které zpùsobují adiktivní chorobu. Vìk 18–30 let je také rizikovým faktorem, dalšími jsou osobní a rodinná anamnéza, z psychických poruch jsou nejèastìjší afektivní poruchy a antisociální faktory. Nìkteré struktury v mozku jsou spoleèné pro závislost i chronickou bolest. V prezentaci byly objasnìny nìkteré termíny, jako pseudotolerance, kdy pacient na opioidech zvyšuje aktivitu, ale má více bolestí a proto potøebuje více opioidù. Pacienta, u kterého je podezøení na vznik nebo rozvoj adiktivní choroby, je tøeba dùslednì sledovat, sledovat moè, pøedepisované tablety, opakovanì edukovat, pøípadnì zprostøedkovat psychoterapii. Je k dispozici nìkolik dotazníkù, které vèas odhalí riziko závislosti nebo nadužívání nebo potenciální riziko. Napø. SOAP = Screen and Opioid Assessment for Patient in Pain, který má 14 bodù, nebo ORT = Opioid Risk Task. Je doporuèován na 1. vizitì pøed pøedpisem opioidù. Skóre 0–3 znamená malé riziko, asi 6%, 4–7 støední riziko – 28 %, ≥ 8 vysoké riziko – 90 %. Bannister uvedl pøehled jak postupovat pøi léèení bolesti a adikci, jak dìlat prevenci. Za nutný je považován podpis na kontraktu s léèením opioidy, pøed zapoèetím léèby. V Británii probìhla studie pacientù závislých na drogách, u kterých vznikla chronická bolest.
BOLEST 4/2008
Ivan Vrba Tento kongres se konal ve skotském výstavním a kongresovém centru u øeky Clyde v Glasgow, které svou architekturou vzdálenì pøipomíná budovu opery v Sydney a je považováno za jedno z nejlepších kongresových center ve Velké Británii. Zajímavostí kongresu byla snaha o „zelený kongres.“ Jednalo se zejména o maximální omezení tisku veškerých papírových materiálù a pozvánek k ušetøení spotøeby papíru a dále vytvoøení míst v kongresových prostorech k recyklaci použitých materiálù. Velkým pøínosem bylo zavedení pravidelných autobusových linek spojujících jinak dosti špatnì dostupné kongresové centrum s nedostateènými ubytovacími prostory v blízkém okolí, s nìkterými hotely v centru mìsta Glasgow, kde byla vìtšina úèastníkù ubytována. Kongres, který mìl své základní motto: Network… Learn… Enjoy…, byl zahájen slavnostními projevy pøedstavi-
BOLEST 4/2008
telù svìtové spoleènosti o bolesti (IASP) a následnou uvítací recepcí, která se stala možností k setkání pøedstavitelù léèby a výzkumu bolesti z celého svìta. Kongres byl jako vždy doprovázen komerèními výstavami nejvýznaènìjších firem na poli boje proti všudepøítomné bolesti. Ty nejvýznaènìjší mìly v podveèer jednotlivých pracovních kongresových dnù firemní sympozia, která byla zamìøena na nejnovìjší poznatky, výrobky a zejména na nejnovìjší protibolestivé léky, které byly nebo zejména budou zavedeny jednotlivými firmami do léèebné praxe. Tato firemní symposia pøinesla i dvì sympozia v problematice neuromodulaèní léèbì bolesti. Bohužel sympozia významných firem k této problematice se konala ve stejný èas, a proto jsem musel oželet sympozium jednoho z významných výrobcù neurostimulaèní techniky, firmy ANS-Advanced Neurostimulation Systems: Spinal cord stimulation: What is it good for. Pøednost jsem dal sympoziu firmy Eisai Europe Ltd: Practical application of the 2007 Polyanalgesic Consensus Algorithm for Intrathecal Analgesia. Zde byly pøednášky významných neuromodulaèních odborníkù (G. Varassi, D. Caraway, G. Kress), kteøí spolupracovali na vytvoøení inovovaného konsenzu, který navázal na pøedešlé algoritmy z rokù 2000 a 2003. Tyto algoritmy pomáhají správnì léèit pacienty dlouhodobou aplikací lékù k cílovým nervovým strukturám, zejména v oblasti míchy (epidurálnì a zejména subarachnoidálnì) rùznì sofistikovanými pumpovými systémy. Tato aplikace umožòuje cílenì ovlivnit bolestivé struktury a výraznì snížit množství celkovì podávané analgetické medikace a tím se snižují i vedlejší nežádoucí úèinky. V tomto inovovaném algoritmu byl do první øady léèby zaøazen, vedle stále „zlatého“ morfinu a u nás bohužel pro subarachnoidální aplikaci nedostupného hydromorfonu i novì ziconotid, blokátor Ca kanálù, který byl získán z jedu moøského šneka. Ukazuje se jako velmi efektivní lék v subarachnoidální aplikaci, zejména u neuropatických bolestí a u tìch stavù, kde je morfin (hydromorfon) kontraindikován, neúèinný nebo zatížen nezvladatelnými vedlejšími úèinky. Bohužel vìtšímu rozšíøení, a to je i v naší republice, brání zatím vysoká cena tohoto léku (Prialt- firma Eisai). Viz také Zpráva a souhrny z IX. Èesko-Slovenských dialogù o bolesti na Štrbském plese. Bolest 2007, Suppl. 2. Vìøme, že tento stav se zmìní do budoucnosti, pøípadnì se do klinického užití dostanou i další, novì zkoušené léky pro subarachnoidální aplikaci, jako jsou gabapentin, neostigmin, ketolorac a adenosin. Velká pozornost byla vìnována i léèbì prùlomové bolesti, tedy bolesti, která se objeví u nemocných náhle bìhem jinak stabilizované léèby chronické bolesti. I u nás je vhodná léèba tohoto èasto podceòovaného stavu stále problematická vzhledem k nedostateèné nabídce vhodných silných opioidù. Proto jsme uvítali, že se na trhu objevily rychle pùsobící tablety fentanylu pro bukální absorpci ústy (Fentora od firmy Cephalon). Doufejme, že brzy budou zaregistrovány i na našem trhu. Zajímavý byl návrat plynné smìsi kyslíku a kyslièníku dusíku pro rychlou a neinvazivní analgetickou úlevu u dìtí (Linde Gas Therapeutics). Vlastní odborný program byl zahájen dne 18. 8. a skládal se z ranních a dopoledních plenary sesssion (celkovì 16 pøednášek), pøednesenými nejvýznaènìjšími pøedstaviteli oboru, napø. konèícím presidentem IASP T. Jensenem (Outgoing presidentś adress), T. Yakshem: Understanding pain mechanism, A. Toddem: Neuronal Circuits and receptors involved 241
Zprávy
8% bylo odesláno k algeziologùm a ve 30 % k rùzným jiným specialistùm. Málo z nich dostane odpovídající léèbu. V metadonovém programu má 57,5 % osob bolesti. Kurz byl velmi kvalitní a hlavnì dùraznì upozornil na nebezpeèí vzniku závislosti nebo návyku pøi léèení chronické bolesti. Množství užívaných opioidù je považováno za mìøítko kvality managementu bolesti, ale je také tøeba upozoròovat na rizika a také na rostoucí poèet pacientù, kteøí jsou závislí na drogách nebo v odvykacím procesu a mají chronickou bolest. Kongresový program byl souborem workshopù. Nìkolik bylo vìnováno neuropatické bolesti jak z teoretického hlediska jejího vzniku a udržování, tak rùzné léèebné postupy. Dùraz byl kladen na komplexní terapii farmakologickou, psychologickou, rehabilitaèní. Jak byl døíve kladen dùraz na invazivní postupy, dnes jsou zatlaèeny do pozadí, jejich úèinnost ani u neuropatické bolesti nebyla v dosavadních studiích dostateènì prokázána (Backonja). Moderní antidepresiva (duloxetin) jsou ve vìtšinì pøípadù neuropatické bolesti úèinná, užívají se další látky, jako kanabinoidy, lokální prostøedky – kapsaicin, lidokain. Doporuèeny jsou i prostøedky užívané dlouhodobì s opakovanì prokázaným efektem napø. amitriptylin, který byl doporuèován i u starších pacientù, pokud není pøekroèena dávka 100 mg. Opioidy jsou prokazatelnì úèinné, i když ve vyšších dávkách a v kombinaci s antikonvulzivy. Gabapentin a Amitriptylin jsou dokonce doporuèovány u dìtí pøi neuropatické bolesti. J. Scholz se zabýval diabetickou polyneuropatií z teoretického pohledu s nejnovìjšími poznatky o patofyziologii tohoto syndromu. Stále je zde široké pole pro výzkum na úrovni enzymù i genové medicíny, která je velmi perspektivní pro léèení této poruchy. Nìkolik satelitních sympozií bylo vìnováno prùlomové bolesti jejímu léèení, zvláštì novým farmakologickým formám pro její léèení. Ve všech pøípadech se jedná o fentanyl, ale každý v jiném podání. Sublinguální, bukální, nazální. Pokud se podaøí jejich registrace i na našem trhu, pak to bude i pro naše onkologické pacienty velkým pøínosem. Kongres byl velmi dobøe organizován, všechny pøednášky byly hojnì navštìvované, byl i problém se posadit. Vystavovali zde hlavnì farmaceutické firmy a nìkolik firem prezentovalo radiofrekvenèní a neurostimulaèní pøístroje.
Zprávy
in spinal cord pain processing. Jednalo se vìtšinou o pøednášky základního výzkumu. O to více, pro nás praktiky, byly pøínosné pøednášky, které byly pøedneseny v blocích „topical workshops“. Každý den probíhalo soubìžnì 10 devadesátiminutových odborných sdìlení, která se vìtšinou skládala ze tøí pøednášek významných odborníkù v dané bolestivé problematice, které byly zakonèeny diskuzí z øad posluchaèù. Tato odborná pracovní setkání probíhala jak dopoledne, tak v odpoledních hodinách, a tak bylo èasto složité vybrat ty nejzajímavìjší. Z tìch, která jsem navštívil a která mne doopravdy zaujaly vybírám tyto analgetické problematiky. Neuromodulaèní problematika, kterou se zabývám v rámci ambulance léèby bolesti v NNH, se v tìchto workshopech objevila bohužel pouze jako souèást sdìlení ve workshopu o bolestech hlavy. Pøednášky byly zamìøeny na možnosti léèby urèitých bolestivých stavù v oblasti hlavy neurostimulaèními analgetickými pøístupy. P. Goadsby z USA se zamìøil na neurostimulaèní léèbu chronické migrény. Zdùraznil, že chronické migréna je specifikována bolestmi hlavy, které trvají více než 14 dní v mìsíci a z toho nejménì v 8 z tìchto dnù splòují tyto bolesti kritéria migrény bez aury podle Mezinárodní spoleènosti bolesti. Tato bolest se stává èasto pøíèinou opakované nemocnosti a je velkým léèebným problémem, protože mnoho takto trpících nemá dostateènou odezvu na standardní antimigrenózní léèbu. Tito nemocní se pak mohou stát vhodnými kandidáty na neurostimulaèní léèbu. Tento typ léèby vyzdvihl i J. Schoenen z Belgie v pøednášce o možnostech léèby typického mužského onemocnìní hlavy, cluster headache. Jedná se o asi 1 % nemocných, kteøí nedostateènì odpovídají na standardní léèebné èi preventivní postupy. V tomto onemocnìní se s úspìchem použila hluboká stimulace hypotalamu, která pùsobí rychle a efektivnì, ale má mnohá rizika. Výhodnìjší se ukazuje stimulace nervus occipitalis, která je sice ménì úèinná, ale je významnì ménì riziková a hlavnì je reverzibilní. Recentní studie ukazují i možnosti stimulace supraorbitálního nervu a nervu vagus. Jeden z nejvìtších svìtových „neuromodulátorù“ J. van Buyten z Belgie se zamìøil právì na nejrozšíøenìjší stimulaci v oblasti hlavy, na stimulaci occipitálních nervù. Ve své pøednášce zdùraznil, že mnozí nemocní postižení èastými (i každodenními) migrenózními záchvaty, které nejsou dostateènì zvládány standardními pøístupy a léky, jsou úspìšnì léèeni stimulací occipitálního nervu. K dalším indikacím v této léèbì patøí degenerativní krèní onemocnìní, stav po neúspìšných operacích v oblasti krèní páteøe (FNSS) a whiplash trauma. Autor pøednášky též zdùraznil nejèastìjší komplikace této metody, což je zmìna polohy elektrody v oblasti krèní epidurální oblasti, a ukázal techniku fixace elektrody, která snižuje výskyt této komplikace. Popsal zkušenosti u svých 42 takto léèených pacientù a poukázal na urèité charakteristiky u tìchto nemocných, které mohou vést k úspìšnému výsledku pøi použití této léèby. Velmi navštívené byly pøednášky o rozdílnostech ve vnímání a léèbì bolesti u žen a mužù se zamìøením na bolesti u žen, což koresponduje s probìhlým rokem, které IASP vyhlásilo za rok boje proti bolesti u žen (jen pro zajímavost pøíští rok bude vìnován boji proti nádorové bolesti a byl slavnostnì vyhlášen IASP 20. øíjna 2008). Významná odbornice v problematice neuropatické bolesti M. Giamberardino z Itálie pøednesla pøednášku o soubìžných bolestivých syndromech u žen. Mezi 242
typické soubìžné bolestivé stavy u žen patøí zejména: iritaèní syndrom støeva, dysmenorrea/endometriosa, fibromyalgie, a bolesti hlavy. Soubìžný výskyt více bolestivých stavù zpùsobuje nejenom bolestivé projevy jednotlivých stavù, ale vzniká i tkáòové hyperalgezie rùzného stupnì a rùzného šíøení (kùže/ podkoží/sval, bolestivé i nebolestivé plochy), která pøetrvává i v období mezi bolestivými epizodami a která následnì zvyšuje reaktivitu nemocných na vznik bolesti i pøi fyziologických podnìtech. Patofyziologický základ tohoto pùsobení je nejspíše komplexní a multifaktoriální, jak za úèasti periferních (sensitizace tkáòových receptorù) i centrálních (senzorická nervová sensitizace) mechanizmù, nejspíše vlivem urèité genetické predispozice a rùzné hladiny pohlavních hormonù. Centrální sensitizace má u rùzných soubìžných bolestivých syndromù rùzný stupeò vyjádøení a mohla by být vodítkem k novým terapeutickým možnostem u žen s více než jedním bolestivým stavem. A. Holdcroft z Anglie se ve své pøednášce zamìøila na rozdílnosti v úèinnosti a bezpeènosti protibolestivých lékù u žen a mužù. Zdùraznila, že vìk a pohlaví jsou dùležité faktory, které nejenom mìní bolestivé mechanismy, ale mají pøímo vliv na diagnózu a terapii bolestivých stavù. Aèkoliv jsou jen malé rozdíly mezi pohlavími na molekulární úrovni, velké odlišnosti jsou na úrovni biologické, psychosociální a v oblasti chování. Zdùraznila, že v mnoha studiích jsou zámìrnì vynechávány ženy pro vyšší výskyt bolesti a tím jsou ovlivnìny výsledky tìchto studií. Dalším tématem, které mne zaujalo, je vznik opioidní endokrinopatie jako klinického problému pøi léèbì opioidy u chronické bolesti. A. Rhodin ze Švédska zdùraznil, že mnohé vedlejší úèinky, jako jsou otoky, sedace, únava, slabost, sexuální poruchy, deprese a pøírùstek váhy jsou vysvìtlovány hormonálními poruchami zpùsobenými útlumem funkce hypofýzy. Efekty se projevují na ose hypotalamus–hypofýza-pohlavní systém: sexuální dysfunkce a nízká hladina pohlavních hormonù (u subarachnoidálnì aplikovaných opioidù a u vysokých dávek opioidù pøi léèbì nádorové bolesti). Efekty na ose hypotalamus–hypofýza–nadledvina: únava, deprese a ztráta libida. Efekty osy hypotalamus–hypofýza–rùstový hormon zvyšují hmotnost, ztrácí se energie a vznikají poruchy z rozpoznávání. Závìrem zdùraznil nutnost hormonální substituce, jestliže je endokrinopatie prùkaznì diagnostikována, pøíp. doporuèil upravit, pøíp. zmìnit léèbu opioidy. Je velmi dùležité zvážit riziko/pøínos pøed zapoèetím dlouhodobé léèby opioidy. Na tuto pøednášku navázal W. Schmidt z USA se sdìlením, že chronická léèba opioidy mùže vyvolat hypogonatrofický hypogonadismus, který je charakterizován snížením uvolòování pohlavních hormonù, snížením libida, amenoreou, depresí, snížením svalové hmoty a osteoporózou. S.Brill z Izraele doplnil k tomuto tématu , že opioidy zpùsobené endokrinními efekty jsou zprostøedkované dopaminergními a serotonergními mechanizmy. Je dùležité o tìchto možných komplikacích nemocné pøed chronickou léèbou opioidy informovat a kontrolovat bìhem léèby možné zmìny a pøíp. zahájit substituèní léèbu. Velmi zajímavá byla sekce o efektivnosti opioidù a genové variabilitì. J. Lotsch z Nìmecka a další odborníci ukázali na možnosti genetických zmìn na rùzných úrovních (metabolizmus opioidù, opioidní receptory, transport opioidù). Nejvýznamnìjší jsou polymorfismy u genù CYP 2D6 , UGT 2B7, OPRM1 118A, COMT 472G.
BOLEST 4/2008
Anna Yamamotová 12. svìtový kongres o bolesti, který se konal ve skotském Glasgow mìl ve svém znaku bodlák. Pøíznaèná kombinace národního symbolu poøadatelské zemì a zároveò rostliny vybavené trny, která mùže zpùsobit nepøíjemnou bolest. Bolest byla probírána ve všech jejích rovinách, od molekulární úrovnì až po etické aspekty léèby. Na kongresu mì zaujalo nìkolik sympozií, která vedle obsahové stránky, upoutala i samotnými pøednášejícími. Dominantní osobou v sympoziu vìnovaném placebo úèinku byl jako vždy Fabrizio Benedetti z Turínské univerzity v Itálii. Dosavadní farmakologické pøístupy ve studiu placeba doplnil novými poznatky získanými pomocí zobrazovacích metod. Oba pøístupy poukazují na význam endogenních opioidù, které se za urèitých podmínek uvolòují ve specifických oblastech mozku, jako je dorzolaterální prefrontální kùra, pøední cingulární kùra, insula a nucleus accumbens. Vedle endogenních opioidù hraje významnou roli cholecystokinin, který antagonizuje placebovou analgezii a naopak, jeho antagonisté analgetickou odpovìï zesilují. Kromì toho se cholecystokinin podílí na vzniku nocebové hyperalgezie a tedy zesilování bolesti pøedevším pøi anticipaèní úzkosti. Jeho význam v nocebové odpovìdi byl prokázán v pokusech in vivo s použitím receptorových vazebných studií. PET scany ukázaly, že pøi placebové analgezii se v nucleus accumbens zvyšuje výdej dopaminu, kdežto pøi nocebové hyperalgezii
BOLEST 4/2008
se aktivuje. Placebo tedy pøímo ovlivòuje mozkový systém odmìny. Placebová odpovìï je do znaèné míry závislá na vnìjších faktorech a tedy se jedná o interakci biologického a environmentálního, kde pravdìpodobnì nejvýznamnìjší roli hraje osobnost lékaøe a jeho pøístup k pacientovi. O studii zkoumající tuto interakci referoval T. Kaptchuk z Harvard Medical School. Hodnotili tøi skupiny pacientù s dráždivým traèníkem, kteøí byli léèeni placebovou akupunkturou. První skupina byla pouze na seznamu èekatelù s plánovanou léèbou v nejbližší dobì, druhá skupina byla léèená, ale bez vìtšího osobního zaujetí ošetøujícího lékaøe, a teprve tøetí skupinì se dostávalo, vedle zmínìné terapie, maximální možné podpory. Podrobnì byl zkoumán stav pacienta, byl posuzován efekt léèby, zaznamenávány vedlejší úèinky apod. Po tøech týdnech i v první skupinì se o 28 % zlepšil stav, ve druhé skupinì o 44 % a ve tøetí až o 62 % zlepšení. Ukazuje se, že nejlepším placebem je pozitivní pøístup terapeuta k pacientovi a intenzivní zájem o jeho stav. V této souvislosti se nabízí otázka, do jaké míry je právì intenzivním pøístupem ovlivnìno klinické zkoumání nových lékù, jehož nedílnou souèástí je velmi peèlivý sbìr dat a tedy velmi tìsná spolupráce lékaøe s pacientem. Sympoziu vìnovanému mechanizmùm DNIC (diffuse noxious inhibitory control) a jejímu možnému klinickému využití dominoval, a to nejen svou postavou, Daniel Le Bars z Paøíže. Koncepce DNIC vyšla z empirické zkušenosti, že jedna bolest mùže potlaèit bolest jinou. V pozadí tohoto jevu leží podobný mechanizmus, který se uplatòuje pøi nìkterých zrakových iluzích a bývá oznaèován jako laterální inhibice. Konkurenèní bolestivé ohnisko aktivuje systém difuzní inhibice, která pùvodní bolest tlumí. Anatomickým substrátem DNIC je zpìtnovazebná spino-retikulo-spinální smyèka zahrnující ascendentní dráhy anterolaterálního systému, který pøivádí informaci o bolesti do subnucleus reticularis dorsalis nacházejícího se v zadní èásti prodloužené míchy. Odtud se informace vrací do míchy dorzolaterálním svazkem, kde konèí na neuronech WDR (wide dynamic range), které jsou tlumeny. Systém DNIC tak tvoøí urèitý filtr, který umožòuje mozku oddìlovat bolestivou informaci od somestetické. Pøi souèasné bolestivé stimulaci dvou rozdílných èástí tìla, každá aktivuje vlastní DNIC a oslabuje druhou bolest. O možném klinickém využití testování DNIC se zmínili O. Wilder-Smith z Holandska a Lars Arendt Nielsen z Dánska. V experimentálních studiích se nejèastìji používá k aktivaci DNIC chladový test (cold pressor test) nebo turniketová metoda vyvolávající ischemickou bolest. O aktivaci DNIC následnì svìdèí vzestup prahu na elektrický nebo tepelný bolestivý podnìt nebo velikost nocicepèních reflexù. Touto metodou lze testovat rovnováhu mezi excitaèními a inhibièními procesy a tedy individuální velikost analgetického potenciálu. U zdravých lidí bylo prokázáno, že DNIC je silnìjší u mužù než u žen, naopak DNIC je oslabená u pacientù s fibromyalgií, osteoartritidou, IBS, s „whiplash“ syndromem, vulvodynií a neuropatickou bolestí. DNIC je relativnì nezávislá na modalitì podnìtu, který ji spouští, a na osobnostních charakteristikách. Pøedpokládá se, že oslabená DNIC mùže být pøíèinou vzniku chronické bolesti. Její testování by pomohlo pøispìt, kromì hodnocení úèinku analgetické léèby, také k další prognóze onemocnìní. 243
Zprávy
Velmi významnou souèástí kongresu byly rozsáhlé posterové sekce. Každý den byly vystaveny desítky posterù s nejrùznìjší problematikou od èistì výzkumných až po plnì praktické-léèebné. V posterové sekci, na rozdíl od pøednáškových sekce, mìli i významnou úèast èeští úèastníci kongresu. I zde se èasto ukazovalo velmi tìsné spojení teorie s praxí, tedy spojení, které pøináší nejvýznamnìjší pokroky i v léèbì bolesti. Každý autor vystaveného posteru mìl 1 hodinu, kdy obhajoval u svého posteru výsledky své práce. Já jsem se zúèastnil posterové sekce s dvìmi postery. Poster s názvem „Neuromodulation analgetic methods in treatment of patients with failed back surgery syndrome“ jsem jako hlavní autor obhajoval i za své spoluautory dr. Kozákem a dr. Knotkem z Centra léèby a výzkumu bolesti z FN Motol a dr. Koøánem a doc. Štìtkáøovou z naší nemocnice. V tomto posteru jsme shrnuli výsledky 36 pacientù s FBSS, kteøí jsou v naší nemocnici léèeni neuromodulaèními analgetickými metodami (buï neurostimulaèními /24/ nebo pumpovými /12/). Srovnáváme výsledky tìchto nemocných pøed a po zavedení neuromodulaèní léèby z mnoha pohledù (napø. úleva od bolesti, funkènost, snížení medikace, kvalita života, komplikace). První, vìtšinou velmi pøíznivé výsledky neuromodulaèní analgetické, byly dokumentovány v této práci. U druhého posteru s názvem „Clinical experience with use of spinal cord stimulation in the cervical area by percutaneous and surgical methods“ jsem byl jako spoluautor hlavního autora sdìlení prim. J. Kozáka z Centra léèby avýzkumu bolesti FN Motol. Svìtový kongres mìl velmi vysokou odbornou i spoleèenskou úroveò a byl velmi dobrou pøíležitostí pro setkání s kolegy z jiných zemí, k výmìnì zkušeností a získání dalších znalostí v nekonèícím boji s vìènì pøítomnou bolestí.
Zprávy
A nakonec… pár vyškrábaných odpovìdí na otázku proè nás svìdí. Toto není pokus o vtipný název za každou cenu, ale volný pøeklad plenární pøednášky vìnované neurobiologii bolesti a svìdìní, kterou mìl E. Carsten z University of California (Neurobiology of itch and pain: scratching for answers). Nezní to pøíliš odbornì, ale svìdìní se definuje jako nepøíjemný pocit spojený s nutkavou potøebou se škrábat. Existují dvì teorie, které se pokoušejí vysvìtlit jeho mechanizmus. Pùvodní teorie (intenzitní) považovala svìdìní pouze za podprahovou formu bolesti. Novìjší teorie (specifická) pøedpokládá existenci vlastního nervového substrátu rozdílného od bolesti, avšak s ním interagujícího. Typickým mediátorem, který vyvolává svìdìní, je histamin. Existují však i nehistaminové mediátory svìdìní (serotonin, substance P, leukotrieny, endotelin) a pøedevším proteázy, které pùsobí pøes PAR (protease-activated receptor). V souvislosti s pøenosem informace o svìdìní do míchy byla prokázána existence dvou typù C vláken. Jedny jsou aktivovány
histaminem a svìdìní se dá potlaèit podáním antihistaminik. Druhý typ C vláken lze aktivovat látkou obsaženou ve vláscích pokrývajících lusk tropické popínavé rostliny Mucuna pruritum (cowhage, velvet beans), která vyvolává úporné svìdìní. V tomto pøípadì lze svìdìní potlaèit kapsaicinem, antihistaminika jsou neúèinná. Svìdìní mohou oslabovat také opiodní antagonisté anebo jiná bolestivá stimulace, naproti tomu, chronické podávání opioidù svìdìní vyvolává. Oba typy vláken konèí v míše na neuronech obsahujících receptory pro gastrin releasing peptide (GRPR), který je považován za neuromediátor svìdìní. U knockoutovaných myší postrádajících GRPR nevyvolá aplikace prurigenù škrabání, ale bolestivá stimulace spustí typický obranný reflex. Studie s použitím zobrazovacích metod ukázaly, že svìdìní a bolest aktivují rozdílné oblasti mozku – svìdìní víc aktivuje zadní cingulární kùru a zadní èást insuly, zatímco bolest aktivuje víc pøední cingulární kùru a pøední insulu.
10. ÈESKO-SLOVENSKÉ DIALOGY O BOLESTI V BRNÌ IVAN VRBA Ve dnech 2.–4.10.2008 se uskuteènily 10. Èesko-Slovenské dialogy o bolesti, nejvýznamnìjší algeziologická akce v Èeské republice a Slovenské republice v tomto roce. Tento každoroèní vrchol naší algeziologické prezentace se konal jako vždy za spoluúèasti obou našich bratrských Spoleèností - èeské Spoleènosti pro studium a léèbu bolesti a Slovenské spoleènosti pre študium a lieèbu bolesti. Tento rok byla za organizaèní mìsto vybráno Brno, což se ukázalo jako velmi dobrá volba. Organizaèní výbor v èele s MUDr. Markem Haklem spolu se zvolenou organizaèní firmou CBT v èele s paní Monikou Šenderovou pøipravil tento kongres po všech stránkách výbornì a až na nepodstatné èi nezasloužené výtky nenastaly v pøípravách ani ve vlastním prùbìhu kongresu vùbec žádné problémy. Též odborný program byl opìtnì bezchybnì pøipraven vìdeckým výborem kongresu pod již opakovanì provìøeným vedením pana prof. Rokyty. Abstrakta pøednášek vyšla soubornì v Supplementu 2 našeho èasopisu Bolest, které získali všichni úèastníci Dialogù s dalšími kongresovými materiály pøi registraci. Vìdecký program byl doplnìn satelitními sympozii významných zdravotnických firem, které svou podporou pomohly tomu, aby kongres probìhl na vysoké úrovni nejen po stránce vìdecké, ale i spoleèenské. Nejvýznamnìjšími sponzory kongresu byly firmy JannsenCilag, Grünenthal, Mundipharma a Nycomed. 244
Ozdobou vìdeckého programu byla úèast prof. Anny Marii Aloisi z University v Sienì v Itálii. Ve své pøednášce (zadaná pøednáška hosta IASP) zvolila téma Bolest u žen, téma, které bylo v tomto roce vyhlášeno Svìtovou organizací bolesti (IASP) jako základní algeziologický problém, který vyžaduje zvýšené úsilí jak ve výzkumu, tak i v klinické praxi. Ve své pøehledné pøednášce ukázala nejdøíve na rozdíl mezi výrazy sex a gender a dále se zamìøila na vlivy mužských a ženských hormonù na vnímání bolesti. Seznámila nás s velmi zajímavou studií, kterou se svými spolupracovníky provádìla na transsexuálech. Ke konci své pøednášky zdùraznila nutnost prevence a léèby hypogonadismu bìhem dlouhodobé léèby opioidy, protože nedostatek pohlavních hormonù zpùsobuje nejenom problémy v sexuálním životì (snížení libida a potence, amenorrea), ale negativnì ovlivòuje i mnohé tìlesné (napø. osteoporóza, svalový úbytek) i psychické (napø. deprese) stavy u opioidy dlouhodobì léèených nemocných. Navíc se ukazuje, že chronická aplikace opioidù bez dostateèné suplementace testosteronu mùže zvýraznit chronickou bolest a dále zvyšovat dávky opioidù. Proto zdùraznila nutnost podávání pohlavních hormonù, jestliže je prokázán jejich nedostatek. Na tuto problematiku navázali pøednášky pana prof. Rokyty a MUDr. Kulichové, kteøí dále rozebrali a odbornì rozšíøili BOLEST 4/2008
