Workshop: Behandeling van patienten met een psychotische stoornis en verslaving Lieuwe de Haan
Leeftijd
Leervermogen
Leervermogen
maximale onzekerheid
Stress
Casus ANAMNESE Op de gesloten afdeling van een psychiatrisch ziekenhuis wordt een 28-jarige man opgenomen die een IBS heeft gekregen nadat hij met zijn buurman op de vuist was gegaan. Buurman had een opmerking gemaakt over zijn uiterlijk, wat bij patiënt leidde tot verontwaardiging en agressie. Patiënt is een half jaar geleden voor het eerst opgenomen zijn geweest, maar de details van die opname zijn niet voorhanden. Wel is bekend dat er sprake was van een psychotische stoornis, die destijds verminderde onder een haldol-depot. Patiënt is echter direct na de opname gestopt met medicatie omdat hij bijwerkingen had. Patiënt geeft aan dat hij geen psychische klachten heeft, maar dat het wel ‘onrustig’ is in zijn hoofd. Hij geeft aan boos op zijn moeder te zijn, omdat zij de kamer schoonmaakt met de stofzuiger en de straling zijn kosmos vervuilt. De buren hebben niets met hem te maken. Als hem gevraagd wordt wat hij gedaan heeft, antwoord hij: ‘buren turen, het gras zal verzuren’. Hij hoort geen stemmen. Patiënt rookt sigaretten en rookt dagelijks 3 yoints. Zodra hij geld heeft gebruikt hij cocaine.
Casus vervolg PSYCHIATRISCH ONDERZOEK Er wordt een vriendelijke, 28-jarige man met ongeschoren gelaat. Uiterlijk jonger dan kalenderleeftijd. Hij draagt een lange rafelige jas, tennisschoenen en een baseball pet. Het gesprek verloopt moeizaam, omdat hij chaotische antwoorden geeft op de vragen. Het bewustzijn is helder en de oriëntatie is intact. De aandacht is goed te trekken maar matig te behouden. Het geheugen lijkt intact, de intelligentie is niet te testen. Het denken is incoherent, tangentieel en inhoudelijk zijn er geen wanen. De waarneming is ongestoord. Geen hallucinatoir gedrag. De stemming is opgewekt met een inadequaat affect. Suicidaliteit afwezig. Ziektebesef en inzicht ontbreken.
Casus vervolg AANVULLEND ONDERZOEK Er wordt een heteroanamnese afgenomen bij moeder. Zij vertelt dat hij na de vorige opname gestopt is met de medicatie omdat hij last had van stijve spieren en hij voortdurend speekselvloed had. Sinds het stoppen van het haldoldepot gedraagt hij zich steeds vreemder. Hij loopt vaak door de tuin en roept dan onbegrijpelijke teksten, waarna hij met gebalde vuisten op zijn borst tikt. Moeder was de laatste tijd ook bang van hem. Ook zou hij meerdere malen de muren van zijn kamer afvegen met een borstel, zonder dat ze vies zijn. De buren zijn al een aantal keer aan de deur geweest om te klagen over zijn gedrag. Een buurman maakte daarbij een opmerking over zijn uiterlijk, waarna het tot een vechtpartij kwam. De urine laat een positieve uitslag zien voor cannabis.
1. Hoe vaak komt middelengebruik voor bij patiënten met psychotische stoornissen? 2. Welke middelen gebruiken psychotische patiënten voornamelijk?
Middelen
• Lifetime prevalentie van Substance Use Disorder (SUD) bij patiënten met schizofrenie is ongeveer 50% (3x hoger) -Alcohol 34%, 3x hoger -Elk ander middel 28%, 6x hoger -Nicotine 75-90% vs 21% Green, 2006
roken
% rokers onder de GROUP-deelnemers
vrouwen mannen
gemiddeld bevolking
Aantal sigaretten per dag (mediaan) per deelnemersgroep
alcohol
Geschiedenis alcoholgebruik in Nederland
Aantal glazen alcohol (mediaan) per week per deelnemersgroep
drugs
% druggebruikers (>5x lifetime) per deelnemersgroep
% Drugsgebruik lifetime per deelnemersgroep
70 60
patients siblings
50
controls parents
40 30 20 10 0
C
AN
NA
BI S
ST IM U
SE D LA N
TI A
A
O PI TI VA
C AT E
N
O C
AI NE
PC P
PS YC
IN HO
DE L
IC
H
A
A AL AN
TI A
ND
ER
S
Harddrug gebruik in afgelopen 12 maand en lifetime
Welke harddrugs hebben patiënten in het afgelopen jaar gebruikt?
Welke harddrugs hebben patiënten lifetime gebruikt?
Huidig cocaïnegebruik onder volwassenen (leeftijd 15-64) en jongvolwassenen (leeftijd 15-34 en 15-24) in Europa
cannabis
Cannabisgebruik afgelopen maand
ESPAD, 2003.
Leeftijd ?
Gemiddeld in Nederland % cannabis gebruikers in de afgelopen maand
Educatie ?
% cannabis gebruikers naar educatie
Urbaniciteit ?
% cannabis gebruikers naar urbanisatie graad
% dagelijkse cannabisgebruikers (lifetime) per deelnemersgroep
Man / Vrouw ?
% Cannabisgebruik per deelnemersgroep en geslacht Afgelopen 12 maanden
Lifetime
3. Waarom gebruiken psychotische patienten drugs?
Piekeren
Isolement
Depressie
Contact
• Self-medicating theory, Khantzian 1971 • Causaal verband: eerdere onset schizofr. • Deficiëntie in “reward systeem” Patiënten: • Drugsgebruik ~ subjectief welbevinden ↑, vluchten uit de werkelijkheid, ontspanning, beter slapen
4. Op welke wijze zijn drugs in te delen naar effect?
• Psycholeptica: Overwegend dempende werking op de hersenen. Morfine, heroïne en andere opiaten; alcohol; slaap- en kalmeringsmiddelen • Psychoanaleptica: Overwegend stimulerende werking op de hersenen. Cocaïne, amfetamine, nicotine en coffeïne • Psychodysleptica: Complexe werking op hersenen, met onder andere karakteristieke vervorming van de waarneming. LSD, mescaline, PCP en THC.
5. Hoe zijn drugs in te delen als rekening gehouden wordt met risico op afhankelijkheid en lichamelijke schade?
0. No risk 1. Some risk 2. Moderate risk 3. Extreme risk Nutt et al. Lancet, 2007
5. Wat is het effect van antipsychotica op middelengebruik?
% occupancy D2 receptors
Dopamine occupancy and smoking 100 90 80 70 60 50 40 30 0
10000
20000
30000
40000
Cigarettes (n in 3 years)
De Haan e.a.
Dopamine Neurotransmitter betrokken bij: -“fine-tuning” van motor en cognitieve functie -regulatie van beloning en motivatie -modulatie van “salience” toewijzing en aandacht
Theorie mechanisme verslaving • Verhoogd en versneld dopamine door “acuut” drugsgebruik • Bij lange termijn gebruik downregulatie van dopaminerge neurotransmissie ↓ • Downregulated reward pathways, verminderde sensitiviteit voor normale stimuli (anhedonie) • Craving naar drugs om reward pathways te activeren
6. Zijn er antipsychotica die de voorkeur verdienen bij patiënten met psychotische stoornissen en middelengebruik?
Clozapine
8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepine
Ontwikkeling Clozapine • Ontwikkeld door Sandoz in 1961 • Geïntroduceerd in Europa in 1971 • Withdrawn in 1975 in verband met agranulocytose • Opnieuw goedgekeurd door FDA in 1989 voor indicatie behandeling-resistente schizofrenie onder strikte bloedcontroles • 2002 indicatie suïcidaal gedrag bij schizofrenie
Clozapine Werkingsmechanismen op psychose
• Atypisch antipsychoticum, binding aan serotonerge en dopaminerge receptoren • Snellere dissociatie van D2 receptor -> meer fysiologisch functioneren dopamine • Verhouding bezetting D1 en D2 receptoren is uniek • Onduidelijk waarom superieur in werking in vergelijking met andere atypische AP
Dopamine receptor occupancy rates (%)
100 D2 D2
75
50
D1
D2
D1 D2 25
D1
D1 0 Clozapine
Olanzapine
Quetiapine
Risperidone
Dopamine receptor occupancy rates in patients with schizophrenia receiving atypical antipsychotic treatment (measured bij PET)
Bewerking van Kuroki 2008
6. Wat is de evidentie voor een beter effect van clozapine bij middelengebruik?
Review • Green et al. 2008: – Case reports & case series 90-er jaren – Open label studie, Lee 1998: Clozapine geassocieerd met afname gebruik – Open label studie, Buckley 1999: 70% patiënten reductie of abstinentie na 12 weken – Prospective open label, Drake 2000: remissie SUD 67-79% clozapine vs 34% typische antipsychotica – Retrospectief Zimmet 2000: clozapine 8593% afname middelengebruik, met 72-80% abstinentie
Randomized Olanzapine Clozapine Key study Schizophrenia Addiction Netherlands [ROCKSAN]
Lieuwe de Haan, Albertine Scheltema Beduin AMC
Achtergrond • Nog geen dubbelblinde RCT’s verricht naar clozapine bij dubbele diagnoseproblematiek • Het gunstige effect moet worden afgewogen tegen de bijwerkingen (leucopenie, agranulocytose, metabole problemen)
ROCKSAN-studie • Onderzoek naar de effecten van clozapine versus olanzapine op verslaving bij patiënten met schizofrenie of een aanverwante stoornis. • Dubbelblind gerandomiseerd multicentrisch onderzoek gedurende 6 maanden
ROCKSAN-studie Inclusiecriteria • Schizofrenie (of schizoaffectieve dan wel schizofreniforme stoornis) • Verslaving aan alcohol, cannabis, amfetamines, cocaïne of heroïne
ROCKSAN-studie Inclusiecriteria • In- en outpatients, tussen de 18 en 50 jaar. • Zowel medicatienaïef als patiënten die al op AP zijn ingesteld. • Ook patiënten met een rechterlijke machtiging kunnen (en moeten) worden geïncludeerd.
ROCKSAN-studie Exclusiecriteria -Zwangerschap
-Borstvoeding -Vrouwen zonder adequate anticonceptie -Overgevoeligheid voor onderzoeksmedicatie -Gelijktijdig dagelijks gebruik van een ander antipsychoticum dan olanzapine of clozapine (ingrijpmedicatie is toegstaan) -Gebruik van depot antipsychotica 3 maanden voorafgaand aan inclusie
ROCKSAN-studie Exclusiecriteria -Nauwe kamerhoek glaucoom
-Neurologische of endocriene ziekte die interfereert met medicatie -Myeloproliferatieve ziekte -Epilepsie die niet onder controle is -Clozapinegebruik in de 12 maanden voorafgaand aan inclusie gedurende tenminste 4 maanden op therapeutische spiegel -Paralytische ileus -Huidige leukocyten lager dan 3.5 x 10 9/l -Huidige neutrofiele granulocyten lager dan 2.0x 10 9/l
Onderzoeksvragen Primair Is er een verschil in effectiviteit enerzijds en kosten anderzijds van behandeling met clozapine in vergelijking met de behandeling met olanzapine in reductie van verslaving bij patiënten met schizofrenie of aanverwante psychotische stoornissen?
Onderzoeksvragen Secundair En is er verschil in: • overige psychopathologie (psychose, OCD) • bijwerkingen • compliance • drop out • psychosociaal functioneren • kwaliteit van leven
Interventie • Clozapine versus Olanzapine • Medicatie wordt in capsules (dus blind) in verschillende sterktes geleverd door ZALV (apotheek in Venray). • De spiegel wordt teruggerapporteerd als percentage van de klinisch effectieve drempelwaarde van clozapine (350 ng/ml) of olanzapine (20 ng/ml). • Therapeutisch venster: – clozapine (350-700ng/ml) – olanzapine (30 ng/ml-60 ng/ml
Onderzoek
Informed consent
Lab*/ Urine
LO (Gewicht, lengte, pols, tensie)
Vragenlijsten
Baseline (week 0)
X
X
X
CIDI (B,J,L), YBOCS, OCDUS, PANSS, CGI, GAF, LCS, WHO-QoL, SWN
2 (week 4)
X
X
CIDI (B,J,L), YBOCS, OCDUS, PANSS, CGI, GAF
3 (week 12)
X
X
CIDI (B,J,L), YBOCS, OCDUS, PANSS, CGI, GAF
Einde Studie** (week 24)
X
X
CIDI (B,J,L), YBOCS, OCDUS, PANSS, CGI, GAF, LCS, WHO-QoL, SWN Medische/niet medische kosten
*Daarnaast wordt patiënt behandeld volgens het clozapineprotocol, d.w.z. : leuco’s wekelijks tot 18 weken, daarna maandelijks en medicatiespiegels. **Bij beëindiging deelname worden onderzoeken van einde studie afgenomen.
Belasting versus profijt • Belasting patiënt: wekelijks prikken, veel vragenlijsten • Belasting behandelaar: uitvoeren clozapineprotocol, mailtje aan onderzoeker • Profijt patiënt: effectieve medicatie, 125 € • Profijt behandelaar: effectieve medicatie, wetenschappelijke bijdrage
Resultaten Mogelijke resultaten: Afname verslaving/craving bij clozapine is groter dan bij olanzapine Clozapine schuift op in het behandelprotocol van schizofrenie als er sprake is van comorbide SUD. Toekomst: behandeling verslaving zonder psychose met atypische antipsychotica????
Dank voor uw aandacht
Schizotypie en cannabis/harddruggebruik < 12 mnd 0,7 0,6 0,5 gemiddelde SIS-R score
0,4 0,3 0,2 0,1 0
Cannabisgebruik < 12 Harddruggebruik < 12 mnd* mnd** *p < 0.05, corr. for age gender, harddrug use
** p< 0.005, corr. for age, gender, cannabis use
Wel Niet
