Waarom gedraagt die stof zich zo? (Invloed van molecuulgroepen op werking en farmaceutisch technische processen)
1 Introductie Alkaloïden zoals Codeïne, Lidocaïne, Atropine, Amfetamine en Morfine zijn sterk werkzame stoffen. De basen zijn slecht in water oplosbaar. De chloride, acetaat of sulfaat zouten zijn beter verwerkbaar in waterige preparaten. Dexamfetaminum is een vooral centraal werkend psychofarmaca terwijl Levamfetaminum cardio-vasculair werkzaam is. Dexamfetaminum duid je ook wel aan met (+) Amfetaminum of d-Amfetaminum. Invertsuiker is een mengsel van fructose en glucose, wat wordt verkregen uit saccharose door hydrolyse. Hydrocortison is een voorbeeld van een corticosteroïd. Corticosteroïden lijken qua structuur veel op hormonen. Het zijn in principe apolaire, lipofiele stoffen die echter door de aanwezigheid van enkele hydrofiele groepen aan één kant van het molecuul toch enigszins wateroplosbaar zijn. Verwerking in zetpillen, zalven en crèmes is daardoor lastig. Door verestering tot hydrocortisonacetaat wordt de vetoplosbaarheid verhoogd. Uit deze voorbeelden blijkt dat toepassing in een bepaalde toedieningsvorm en farmacologische activiteit van stoffen sterk afhangen van de vorm en opbouw van de moleculen. Met opzet zijn termen gebruikt die in naslagwerken zoals het Informatorium Medicamentorum, de Farmacopee, de UI-ROM of de KNMP Kennisbank ook veel voorkomen. Veel van deze begrippen hebben een scheikundige achtergrond. In deze uitgave zullen we een aantal van deze begrippen aan de orde stellen en de algemene scheikundige principes uitleggen. Aan het eind van deze uitgave weet je meer over de volgende onderwerpen: • onverenigbaarheden; • beinvloeden van oplos- en menggedrag; • isomerie en optische isomerie; • werking van enzymen en hormonen. We zullen bij de uitleg veel gebruikmaken van structuurformules. Daardoor leer je zo naar deze structuurformules te kijken dat je de kenmerkende delen ervan gaat herkennen.
2 Onverenigbaarheden Amfetaminesulfaat ampullen moeten een pH hebben van 4 tot 5. Bij hogere pH waarden ontstaat er in de ampulvloeistof een amfetamine neerslag. Amfetaminesulfaat is onverenigbaar met een base. In lanettecreme zorgt natriumlaurylsulfaat onder andere voor de stabiliteit. In zuur milieu krijgt de crème echter een schilferig, korrelig uiterlijk, de emulsie breekt dan namelijk. Natriumlaurylsulfaat is onverenigbaar met een zuur. In plaats van onverenigbaar zeg je ook wel niet verenigbaar. Onverenigbaar of niet verenigbaar betekent dat de genoemde stoffen niet met elkaar in contact mogen komen. Als dat wel gebeurt, treedt er een scheikundig proces op dat nadelig is voor de stabiliteit van het mengsel. Waardoor worden deze nadelige effecten veroorzaakt? Zijn deze effecten te voorspellen? Om op deze vragen antwoord te kunnen geven, kijken we eerst naar de structuurformules van de genoemde stoffen. H H │ │ C –– C –– NH2 │ │ H H Amfetamine
H H H H + │ │ │ │ + C –– C –– NH3 • SO42– • H3N –– C –– C │ │ │ │ H H H H Amfetaminesulfaat
O ║ – + CH3 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – O – S – O • Na ║ Natriumlaurylsulfaat O 1 / 16
Alkaloïden en alkaloïdzouten, organische kationen In Amfetamine herkennen we een benzeenring (links) en een aminogroep (rechts). In Amfetaminesulfaat zien we dat de aminogroep een H+ heeft opgenomen en daardoor positief geladen is (lading 1+). Een positief geladen organisch ion noem je ook wel een organisch kation. De meeste organische kationen bevatten een N atoom, waar de positieve lading aanwezig is. Een positief geladen N atoom heet ook wel een ammoniumion. Aangezien sulfaat de lading 2– heeft, moeten er 2 amfetamine-ionen koppelen aan 1 sulfaation. De molecuulformule van amfetaminesulfaat luidt dan ook (C8H12N)2SO4. Een benzeenring maakt een molecuul lipofiel. Een aminogroep maakt een molecuul hydrofiel. Het hydrofiele effect van een aminogroep is minder sterk dan het lipofiele effect van de benzeenring. Amfetamine is als geheel een lipofiele stof. Dit wordt anders wanneer de aminogroep (een base) in staat is ergens een H+ vandaan te halen. Dan verandert de ongeladen aminogroep in een geladen ammonium-ion. Een lading maakt een molecuul super hydrofiel. Nu wint het hydrofiele effect, waardoor het amfetamine-ion goed water oplosbaar is. Zolang de positieve lading in het amfetamine-ion aanwezig is, blijft het ion ook in oplossing. Welke stabiliteitsrisioco’s kunnen er nu zijn? Welke invloeden van buitenaf kunnen ervoor zorgen dat die positieve lading weer verdwijnt? + en – trekken elkaar aan. Stoffen of onderdelen van stoffen met een negatieve lading kunnen dus schadelijke invloed uitoefenen op het positief geladen amfetamine-ion. OH– of andere sterk basische deeltjes of stoffen hebben deze schadelijke invloed. Ze trekken een H+ van het amfetamine-ion af, dat wordt weer ongeladen en weer lipofiel en er ontstaat een neerslag in de waterige omgeving. Negatieve ionen met een hoge lading of grote organische negatieve ionen kunnen ook een onoplosbaar zout vormen met de positieve ammoniumionen. Dan blijft het amfetamine-ion wel geladen, maar dan zijn de ionbindingen zo sterk dat de ionen aan elkaar klitten. Ook dan ontstaat een neerslag. Het beschreven gedrag voor amfetamine en amfetaminesulfaat geldt ook voor andere stikstofhoudende geneesmiddelen, de zogenoemde alkaloïden of stikstofbasen. Voorbeelden zijn Codeïne, Lidocaïne, Atropine en Morfine met de bijbehorende alkaloïdzouten Codeïne hydrochloride (Codeïne HCl), Lidocaïne hydrochloride (Lidocaïne HCl), Atropinesulfaat en Morfine hydrochloride (Morfine HCl). Je ziet dat de zouten die met chloride gevormd worden allemaal de toevoeging HCl achter de naam kunnen krijgen in plaats van de aanduiding hydrochloride. Het lijkt dan net alsof de stof een zuur is, maar het is toch echt een zout met Cl– als negatief geladen ion. Alkaloïden worden ook wel plantenbasen genoemd, omdat veel van deze stoffen uit planten gewonnen worden. Ze lossen redelijk tot goed op in alcohol, maar veel minder goed in water. In een zure waterige omgeving lossen de alkaloïden wel goed op, dan worden ze namelijk omgezet in een alkaloïd zout. Een waterige oplossing van een alkaloïd zout moet gebufferd zijn op pH waarden onder de 7. Bij pH waarden boven de 7 wordt het zout weer omgezet in de slechter oplosbare base, met neerslagvorming als gevolg. Organische anionen Het laurylsulfaat in natriumlaurylsulfaat is een lange koolstofketen met aan het eind een negatief geladen sulfaatgroep. Een negatief geladen organisch ion heet ook wel een organisch anion. Er zijn heel veel organische anionen, de negatieve lading zit meestal bij een COO– groep, maar ook wel in een sulfaatgroep of een fosfaatgroep die gekoppeld zit aan de C keten. Organische anionen zijn zuurrestionen. Een organisch anion ontstaat als het bijbehorende zuur gedwongen wordt een H+ af te geven. Anders gezegd, een organisch zuur dat in basisch milieu gebracht wordt, zal omgezet worden in een zuurrestion. In natriumlaurylsulfaat is de C keten apolair ofwel lipofiel. Het sulfaatgedeelte bevat veel O atomen en een negatieve lading en is daarom polair ofwel hydrofiel. Laurylsulfaat ionen zijn voorbeelden van O/W emulgatoren, het polaire, hydrofiele, waterminnende deel overheerst het apolaire, lipofiele vetminnende deel. Het grootste stabiliteitsrisico voor oplossingen van organische anionen is een lage pH. Het tweede stabiliteitsrisico is hard water (Ca2+ ionen) en andere meerwaardige metaalionen. In zuur milieu zal het negatief geladen zuurrestion de aanwezige H+ binden en omgezet worden in het bijbehorende zuur, zonder lading. In contact met meerwaardige metaalionen ontstaat een slecht oplosbaar zout. In beide situaties wordt de aanwezige lading afgedekt, verdwijnt het hydrofiele karakter en overheerst het lipofiele deel van het molecuul. Daardoor zal er in waterig milieu een neerslag ontstaan. Andere voorbeelden van grote organische anionen zijn palmitaat, stearaat, oleaat. Voorbeelden van kleine organische anionen zijn oxalaat, acetaat, citraat, tartraat en gluconaat.
2 / 16
Vragen en opdrachten 1. Schrijf de kloppende reactievergelijking op voor het ontstaan van amfetaminesulfaat uit amfetamine en zwavelzuur. 2. Waar of niet waar? a Amfetamine is een base. b Lidocaïne HCl is een zuur. c Ca2+ ionen vormen een stabiliteitsrisico voor oplossingen van alkaloïd zouten. d Alle organische anionen zijn O/W emulgatoren. e Een benzeenring in een molecuul zorgt dat het molecuul meer hydrofoob wordt. f Kaliumlaurylsulfaat lost goed op in waterig milieu. g De formule van natriumlaurylsulfaat luidt C12H25SO4Na (s). h Een oplossing van natriumcitraat in water is onverenigbaar met hard water. 3. De structuurformule van Atropine luidt als volgt: H2C –– CH –– CH2 │ │ │ N – CH3 │ │ H2C –– CH –– CH2
O CH2OH ║ │ CH – O – C – C – H │
Atropine a Teken ook de structuurformule van atropineHCl. Waar zit de + lading in het atropine ion? b Geef de molecuulformule van atropine. c Noem nog 3 andere functionele groepen die in het atropine molecuul aanwezig zijn. 4. Benzalkoniumchloride is een zogenoemd quarternair ammonium zout. Benzalkoniumchloride blijft wel stabiel in basisch milieu, in tegenstelling tot amfetaminesulfaat, codeïnehydrochloride en andere alkaloïdzouten. Verklaar dit verschil in gedrag. Leg eerst uit wat een quarternair ammonium zout is en wat het verschil in structuur is met een gewoon alkaloïdzout.
3 Beïnvloeding van oplos- en menggedrag In de vorige paragraaf is amfetaminesulfaat besproken. Het werkzame deel is natuurlijk amfetamine, de toevoeging van sulfaat is nodig om het amfetamine in een wateroplosbare vorm te brengen voor toepassing in ampullen. Amfetaminesulfaat ontstaat door amfetamine in zuur milieu te brengen. Zie de structuurformules in paragraaf 2. Hydrocortison wordt in crèmes en zalven meestal toegepast als hydrocortisonacetaat. Hydrocortison mengt namelijk niet zo goed met een lipofiele zalfbasis, hydrocortisonacetaat veel beter. Hydrocortisonacetaat ontstaat door verestering van hydrocortison met azijnzuur.
HO
H3C
O ║ C – CH2 – OH HO
OH
H3C
O O ║ ║ C – CH2 – O – C – CH3 OH
H 3C
H3C O
O
Hydrocortisonacetaat
Hydrocortison
Hydrocortison en hydrocortisonacetaat bevatten het kenmerkende steroïd skelet, 3 zeshoeken en 1 vijfhoek van C atomen aan elkaar vast. Dit steroïd skelet is kenmerkend voor heel veel hormonen.
3 / 16
Fenobarbital komt voor in tabletten en in injectievloeistoffen. Fenobarbital is van zichzelf een apolaire stof. Verwerking in tabletten gaat redelijk goed, maar verwerking in (waterige) injectievloeistoffen is problematisch. In injectievloeistoffen wordt daarom fenobarbital natrium verwerkt. De aanwezigheid van natrium in de naam duidt op de aanwezigheid van ionen. Het fenobarbital deel in fenobarbital natrium is inderdaad een negatief geladen ion en daardoor beter wateroplosbaar dan fenobarbital zelf. Fenobarbital natrium ontstaat door fenobarbital in basisch milieu te brengen.
NH O═
═O
R1 R2
NH
NH ║ O
–
O · Na
O═ R1 R2
Fenobarbital R1 = ethyl (–C2H5) R2 = fenyl (–C6H5) = benzeen als zijgroep
+
N ║ O
Fenobarbital natrium R1 = ethyl (–C2H5) R2 = fenyl (–C6H5)
Fenobarbital is een barbituurzuur derivaat. Dit zijn stoffen die afgeleid zijn van barbituurzuur. Barbituurzuur derivaten heten ook wel barbituraten. Ze worden toegepast als hypnotica, sedativa en sommigen als anti-epileptica. Uit deze 3 voorbeelden blijkt dat we de werkzame stof in een bepaalde toestand brengen, afhankelijk van de toedieningsvorm waarin we de stof willen gebruiken. We passen de stof als het ware aan aan de eisen die de toedieningsvorm stelt. Het draait hierbij meestal om het verbeteren van het oplos- of menggedrag. Als de werkzame stoffen (amfetamine, hydrocortison, fenobarbital) verder geen negatieve effecten van deze aanpassing ondervinden, dan is het een prima methode om de werkzame stof in de juiste toedienigsvorm te krijgen. Echter, als de aanpassing zou betekenen dat de werkzaamheid van de stof slechter wordt of zelfs verdwijnt, dan kan dit natuurlijk niet. De werking van geneesmiddelen berust vaak op de vorm of op de aanwezigheid van een bepaalde combinatie van atomen (functionele of karakteristieke groepen) in een molecuul. De bovengenoemde aanpassingen aan de moleculen mogen dus absoluut niet plaatsvinden op de plek waar de geneeskundige werking van de stof van afhangt. Er zijn 3 belangrijke manieren waarop het oplos- of menggedrag van stoffen kan worden aangepast. • De stof laten reageren met een zuur of met een base waardoor er een lading in het molecuul ontstaat. Hierdoor wordt de wateroplosbaarheid van de stof beter. Laat je de stof reageren met een zuur, dan moet de stof een basische groep bevatten (meestal een N atoom). De stof krijgt dan een positieve lading. Een voorbeeld is de vorming van amfetaminesulfaat. Laat je de stof reageren met een base, dan moet de stof een zure groep bevatten (meestal een COOH groep). De stof krijgt dan een negatieve lading. Een voorbeeld is de vorming van fenobarbitalnatrium, een ander voorbeeld is de vorming van natriumstearaat. • Hydrofiele groepen in het molecuul afdekken door koolstofketens. Hierdoor neemt de wateroplosbaarheid van de stof af. Hydrofiele groepen zijn bijvoorbeeld hydroxy groepen (OH) of zuurgroepen (COOH). Deze groepen zijn af te dekken door verestering of verethering. Een voorbeeld is de vorming van hydrocortisonacetaat. • De stof laten reageren met een zuur of een base waardoor een aanwezige lading in de stof verdwijnt. Hierdoor neemt de wateroplosbaarheid sterk af. Dit is in feite het omgekeerde proces als onder het 1e bolletje. Dit kan uiteraard alleen toegepast worden bij stoffen die een lading in het molecuul hebben. Stoffen met een positieve lading moet je met een base laten reageren, stoffen met een negatieve lading met een zuur om het gewenste effect te bereiken. Vragen en opdrachten 1. a Omcirkel in de structuurformule van hydrocortisonacetaat het gedeelte van het molecuul waar de verestering heeft plaatsgevonden. b Leg uit waarom hydrocortisonacetaat minder hydrofiel en dus meer lipofiel is dan hydrocortison. 2. a Omcirkel in hydrocortison ook het karakteristieke steroïd skelet. b Zijn moleculen met het steroïd skelet overwegend hydrofiel of overwegend lipofiel? Leg je antwoord uit. c Noem nog een voorbeeld van een stof met een steroïd skelet.
4 / 16
3. a Teken de structuur van fenobarbital met R1 en R2 voluit. b Geef de molecuulformule van fenobarbital en van fenobarbital natrium. 4. De stof polyethyleenglycol (PEG) ontstaat uit het aan elkaar koppelen van heel veel glycol (HO – C – C – OH) moleculen. Bij de koppelingen ontstaat telkens een ethergroep uit twee OH groepen.. a Is glycol een polaire of een apolaire stof? b Is PEG meer hydrofiel of minder hydrofiel dan glycol? Waarom? c Welke vorm van beïnvloeding van het oplos- en menggedrag is hier toegepast? 5. a Waarom krijgen stoffen die een zuurgroep (COOH) bevatten in basisch milieu een negatieve lading? b Waarom krijgen stoffen die een amino groep (NH2) bevatten in zuur milieu een positieve lading? c Wat gebeurt er met een stof die een zuurgroep bevat in zuur milieu? En met een stof die een amino groep bevat in een basisch milieu? 6. Bedenk een situatie waarin het gedeelte van het molecuul waar de werking van het middel van afhangt, last kan hebben van de aanpassing van het oplos- of menggedrag door reacties in een ander gedeelte van het molecuul. 7. Waarom neemt de water oplosbaarheid van een stof sterk af als er ladingen uit het molecuul verdwijnen? Bevochtiging en slijmstoffen Sterk gerelateerd aan oplossen en mengen is het onderwerp bevochtigen. Onder bevochtigen verstaan we vochtig houden van een oppervlak door slijmstoffen. Slijmstoffen zijn grote organische moleculen die goed mengbaar zijn met water (hydrofiel), maar toch niet oplossen. Dit komt doordat de slijmstof moleculen te groot zijn om een homogeen mengsel te vormen met water. Wel houden de slijmstof moleculen heel makkelijk grote hoeveelheden water vast. Doordat de slijmstof moleculen zo groot zijn, dekken ze ook grote delen van een oppervlak af en houden de watermoleculen in feite gevangen aan het oppervlak. Op deze manier kan het oppervlak niet uitdrogen. Verschillende lichaamsoppervlakken zijn bekleed met slijmvliezen. Verschillende lichamelijke storingen (waaronder ziektes) worden veroorzaakt door te sterke uitdroging van zo’n slijmvlies. Onder andere in de neus- en keelholte komt dit voor. Een toegediende slijmstof als geneesmiddel kan de taak van het natuurlijke slijmvlies overnemen. Een andere toepassing van slijmstoffen is die van verdikkingsmiddel of zwelmiddel. Deze toepassing hangt ook weer nauw samen met het waterbindende vermogen van de slijmstof moleculen. Een derde toepassing is het gebruik als glijmiddel , bijvoorbeeld bij het inbrengen van catheters (catheterslijm). Ten slotte worden slijmstoffen vanwege het bindende vermogen ook wel kleefmiddelen of adhesiva genoemd. Heel veel slijmstoffen zijn afgeleid van of lijken sterk op polysachariden. Polysachariden of koolhydraten zijn opgebouwd uit lange ketens van glucose, galactose, fructose of andere monosachariden, die door verethering aan elkaar gekoppeld zijn. De molecuulformules van glucose, fructose en galactose zijn allemaal C6H12O6 (s). De structuurformules van glucose, fructose en galactose zijn er in 2 varianten: een zogenoemde open keten structuur en een ringvormige structuur. Ze zien er als volgt uit: H 1│ C═O 2│ C – OH │ 3 HO – C 4│ C – OH 5│ C – OH │ 6 C – OH
H 1│ C═O 2│ C – OH 3│ HO – C 4│ HO – C 5│ C – OH 6│ C – OH
C═O 3│ HO – C 4│ C – OH 5│ C – OH │ 6 C – OH
glucose open keten
galactose open keten
fructose open keten
5 / 16
1
C – OH
2│
6
4
3
HO 1
OH
HO
6
CH2OH O 5
4
OH 2
CH2OH O 5
OH
α glucose ringstructuur
OH
4 2
OH
1
OHO
5
1
OH 3
6
HOCH2
2
HO
OH
CH2OH OH
3
α fructose ringstructuur
ß galactose ringstructuur
Je ziet dat glucose en galactose een 6-ring vormen met een O atoom in de ring. Fructose vormt een 5-ring met een O atoom in de ring. Het blijkt zo te zijn dat de OH groep aan C atoom nummer 5 in de open keten structuur reageert met het C atoom waar de dubbelgebonden O aan vastzit. In glucose en galactose is dat C atoom nr. 1, in fructose is dat C atoom nr. 2. Moleculen met een ring heten cyclische verbindingen. Als er in de ring een ander atoom dan C voorkomt, spreek je van een hetocyclische verbinding. Suikers zijn voorbeelden van heterocyclische verbindingen. De open keten structuur komt bijna niet voor in de natuur. In de namen van de ringstructuren komen α (alfa) en ß (beta) voor. Bij het vormen van de ring wordt de dubbelgebonden O uit de open keten structuur omgezet in een OH groep. Deze OH groep kan bij het vormen van de ring aan de onderkant of aan de bovenkant van de ring terechtkomen. Bij glucose en galactose gaat het daarbij om C nr. 1, bij fructose om C nr. 2. α betekent dat deze OH onder de ring zit, ß betekent dat deze OH boven de ring zit. Naast α glucose bestaat er ook ß glucose. Naast ß galactose bestaat er ook α galactose. De α vorm heeft andere eigenschappen dan de ß vorm. Bijvoorbeeld α galactose smaakt zoet, ß galactose smaakt bitter. Het enige verschil tussen beide moleculen is de plaats van de OH aan C atoom nr 1. Verder zie je dat de OH groepen aan C nr 2, 3 en 4 bij glucose en galactose en de OH groepen aan C nr 3 en 4 bij fructose die in de open keten aan de linkerkant zijn getekend boven de ring komen te zitten. De OH groepen die rechts van de keten zijn getekend komen onder de ring terecht. In de ringstructuur ontstaat zo bij elk molecuul een karakteristiek patroon van OH groepen die afwisselend boven en onder de ring zitten. Kijk je van bovenaf op een glucosemolecuul dan ziet het er heel anders uit dan wanneer je vanaf de onderkant kijkt. De vorm van een molecuul is een heel belangrijk aspect bij de werking van stoffen. Daar gaan we in de volgende 2 paragrafen verder op in. Uit monosachariden ontstaan door verethering polysachariden. Uit α glucose kan door verethering zetmeel ontstaan. De OH groepen aan C nr 1 en C nr 4 uit 2 ringvormige α glucose moleculen reageren met elkaar (een condensatiereactie = koppeling van 2 moleculen onder afsplitsing van een klein bijproduct, vaak water). Er ontstaan lange ketens van gekoppelde α glucose moleculen met zogenoemde α 1 – 4 bindingen. 6
4
3
6
4
HO
1
OH
HO
6
CH2OH O 5 4
3
OH 6
CH2OH O 5 1
OH 3
2
OH
O α1–4
4
1
OH
OH HO 2
6
CH2OH O 5 4
3
OH 6
CH2OH O 5 1
OH 3
2
OH
O α1–4
4
1
OH
OH HO 2
6
CH2OH O 5 4
OH HO 2
6
CH2OH O 5 1
OH 3
2
OH
6 / 16
O α1–4
4
1
OH 3
OH
6
CH2OH O 5 4
OH HO 2
OH 6
1
3
2
OH
O α1–4
4
1
OH 3
CH2OH O 5 OH
CH2OH O 5 OH 2
OH
CH2OH O 5 1
OH 3
OH 2
OH
Uit ß glucose kan op dezelfde manier ook een polysacharide ontstaan, echter dan zijn het ß 1 – 4 bindingen. Het wordt nu geen zetmeel maar cellulose. De structuur bij het O atoom waarmee de ringen aan elkaar zitten is heel anders, daardoor verschilt de ruimtelijke opbouw van cellulose enorm van die van zetmeel en zijn de eigenschappen van beide stoffen ook essentieel anders. Toch zijn beide polysachariden uit dezelfde basiseenheden opgebouwd, namelijk glucose. 6
4
3
6
4
HO
OH 1
OH
HO
6
CH2OH O 5
4
2
3
OH
6
CH2OH O 5 1
OH 3
2
OH
O ß1–4
4
OH 1
OH
HO
6
CH2OH O 5
4
2
3
OH
6
CH2OH O 5 1
OH 3
2
OH
O ß1–4
4
OH 1
OH
HO
6
CH2OH O 5
4
2
3
OH
6
CH2OH O 5 1
OH 3
2
OH
O ß1–4
4
OH 1
OH
HO
6
CH2OH O 5
4
3
OH
6
CH2OH O 5 1
OH 3
2
OH
O ß1–4
4
OH 1
OH
HO 2
CH2OH O 5
2
OH
CH2OH O 5 OH 3
OH 1
2
OH
Bij gebruik van weer andere monosachariden als basis kunnen op deze manier nog tal van andere polysachariden ontstaan. Sommige daarvan zijn geschikt als slijmstof, andere helemaal niet. Dat verschil in toepassingsmogelijkheden ligt alleen maar aan het feit dat bij het ene monosacharide bepaalde OH groepen boven en bij andere monosachariden bepaalde OH groepen onder de ring zitten. Dit bepaalt ook of de koppeling, via α 1 – 4 of ß 1 – 4 gaat. Cellulose is geen slijmstof, zetmeel wel. Tot slot van deze paragraaf nog even terug naar het bevochtigen van slijmvliezen door een slijmstof. De lange zetmeelmoleculen hebben nog heel veel OH groepen over in het molecuul. Hiermee kan zetmeel watermoleculen aan zich binden. Dit is in de figuur hieronder uitgebeeld. zetmeelmolecuul watermoleculen bevochtigd oppervlak De reden dat cellulose dit niet kan, is gelegen in het feit dat de vrije OH groepen in de cellulosemoleculen heel makkelijk koppelingen (waterstofbruggen) met elkaar kunnen maken. Dit heeft te maken met het verschil in vorm tussen cellulose en zetmeelmoleculen. Bij cellulose zijn alle vrije OH groepen al bezet binnenin het molecuul of tussen verschillende cellulosemoleculen onderling. Daardoor heeft cellulose geen capaciteit meer om watermoleculen van buitenaf te binden. Kleine vormverschillen zijn wederom de oorzaak voor zeer grote verschillen in eigenschappen en toepassingsmogelijkheden. Vragen en opdrachten 8. Wat is een heterocyclische verbinding? Is fenobarbital een heterocyclische verbinding? En benzeen? 9. a Hoeveel H atomen zitten aan C atoom nr 4 in de ringstructuur van ß galactose? b Hoeveel H atomen zitten aan C atoom nr 2 in de ringstructuur van α fructose? 10. Teken de structuurformule van de ringstructuur van α galactose en van ß fructose. 11. Leg uit hoe het kan dat α galactose zoet smaakt terwijl ß galactose bitter smaakt. 12. Zetmeel wordt gevormd uit glucose onder de vorming van α 1 – 4 bindingen. Wat betekent α 1 – 4 binding? 13. Geef de molecuulformule van zetmeel waarin 5 glucose eenheden aan elkaar gekoppeld zijn (een pentameer). Je kunt natuurlijk gaan tellen in de getekende figuur, maar je kunt het ook uitrekenen als je je bedenkt dat er bij elke koppeling 1 H2O molecuul uitgaat. 14. Cellulose is de bouwstof voor plantenstengels en bladeren. Deze zijn water afstotend. Cellulose is wel een polysacharide en bevat dus heel veel OH groepen en O atomen. Waarom zijn de plantenstengels en bladeren dan toch waterafstotend?
7 / 16
15. a Hoe zorgt een slijmstof ervoor dat een oppervlak, bijvoorbeeld een slijmvlies, bevochtigd wordt of blijft? b Zetmeel is een slijmstof. Noem nog twee andere voorbeelden van slijmstoffen ofwel adhesiva.
4 Isomerie en optische isomerie Isomerie is het verschijnsel dat 2 stoffen dezelfde molecuulformule hebben, maar een verschillende structuurformule (en een verschillende naam). Een voorbeeld is de molecuulformule C2H6O. Je kunt hiervan 2 verschillende structuurformules tekenen, namelijk die van dimethylether (CH3 – O – CH3) en die van ethanol (CH3 – CH2 – OH). Beide stoffen verschillen behoorlijk in fysische eigenschappen en ook in chemische eigenschappen. We concluderen: de manier waarop atomen in een molecuul aan elkaar vastzitten, heeft grote invloed op eigenschappen en toepassingsmogelijkheden. Twee stoffen die precies dezelfde en evenveel atomen bevatten, kunnen enorm van elkaar verschillen door de andere vorm van de moleculen. Bij gewone isomeren kun je duidelijk zien aan de namen dat je met een andere stof te maken hebt; die namen zijn namelijk verschillend. Nu zijn er ook stoffen die dezelfde molecuulformule en dezelfde structuurformule hebben, maar waarvan toch nog twee of meer verschillende vormen voorkomen met elk een aantal andere eigenschappen. Voorbeelden daarvan zijn Dexamfetamine en Levamfetamine, Levodopa (Eldopa) en Dexodopa, Dextropropoxyfeen (Depronal) en Levopropoxyfeen. Daarnaast kom je de namen tegen zonder Dex of Lev ervoor, dus respectievelijk Amfetamine, Dopa en Propoxyfeen. Het gaat hier over stoffen die optische isomeren zijn van elkaar. Dit betekent het volgende: • Optische ismeren hebben dezelfde molecuulformule (er komen precies dezelfde atomen en evenveel van elk in de moleculen voor). • Optische isomeren hebben dezelfde structuurformule (de atomen zitten in dezelfde volgorde aan elkaar vast). Eigenschappen zoals het kookpunt of smeltpunt en oplosbaarheid in water zijn van beide vormen hetzelfde. • Toch vertonen de Dex en de Lev vorm verschillend gedrag, bijvoorbeeld de farmacologische activiteit verschilt, maar ook het gedrag ten opzichte van gepolariseerd licht is anders. Dit komt doordat de ruimtelijke oriëntatie van de atomen ten opzichte van elkaar verschillend is bij de verschillende optische isomeren. Een goed voorbeeld is een paar handschoenen. De linker- en rechterhandschoen zijn uit dezelfde stof gemaakt (dezelfde en evenveel atomen), de volgorde waarin de 4 vingers en de duim aan het middendeel zijn vastgezet is voor beide hetzelfde, maar toch zijn beide handschoenen niet identiek. Want als je de linker handschoen aan je rechterhand aantrekt, zit het helemaal niet lekker. Beide handschoenen zijn wel elkaars spiegelbeeld, de ruimtelijke oriëntatie van beide handschoenen is verschillend. Bij moleculen werkt het precies zo. Twee optische isomeren zijn elkaar spiegelbeeld. En net zoals de linkerhandschoen niet lekker zit aan een rechterhand, zo heeft het ene optische isomeer veel meer farmaceutisch effect op een kwaal dan het andere (spiegelbeeldige) isomeer. Dexamfetamine wordt ingezet als centraal werkend psychofarmaca terwijl Levamfetamine vooral cardio-vasculair aangrijpt. Dextropropoxyfeen werkt pijnstillend, Levopropoxyfeen werkt hoestprikkeldempend. Levodopa heeft een anti parkinson werking terwijl Dexodopa geen farmacologische werking heeft (de naam Dexodopa ben je waarschijnlijk ook nog nooit tegengekomen, deze stof is farmaceutisch gezien niet interessant). Je noemt de 2 vormen van dezelfde stof optische isomeren, omdat je deze soort isomeren uit elkaar kunt houden door ze met een bepaald soort licht, namelijk gepolariseerd licht, te beschijnen. In een polarimeter zal een oplossing van de Dex vorm dit licht naar rechts buigen (rechtsdraaiende isomeer), terwijl de Lev vorm dit licht naar links draait (linksdraaiende isomeer). Het belang van optische isomerie zit hem natuurlijk in de verschillen in farmacologische werking. Vaak komen in een grondstof de Dex en de Lev vorm door elkaar heen voor, terwijl slechts 1 van beide de gewenste effecten geeft en de ander in het beste geval geen effecten vertoont. Helaas veroorzaakt de andere vorm echter ook vaak ongewenste bijwerkingen of heeft de andere vorm een werking die op dat moment niet nodig en dus alleen maar belastend voor de patiënt is. Ook bij de dosering zul je rekening moeten houden met het feit dat slechts een deel van de toegediende stof werkzaam is. Het verdient dus de voorkeur als we kunnen beschikken over de zuivere Dex vorm of over de zuivere Lev vorm. Voorbeeld:
8 / 16
Op het etiket van een voorraadpot staat Dopa. De voorraadpot bevat dan een mengsel van de twee optische isomeren (50% Dexodopa en 50% Levodopa). Indien het recept Levodopa voorschrijft en je beschikt alleen over een voorraadpot Dopa, dan zul je 2x zoveel moeten afwegen als het recept voorschrijft. Het scheiden van optische isomeren is een zeer lastige en daardoor kostbare aangelegenheid, maar er wordt toch steeds vaker geprobeerd om alleen het werkzame isomeer te gebruiken. Voorbeelden waarbij dat al gebeurt, zijn Nexium® (esomeprazol in plaats van omeprazol, es is een verbastering van dex), Xyzal® (Levocetrizine in plaats van cetrizine) en Aerius® (Desloratidine in plaats van loratidine). Deze middelen hebben dan ook de halve sterkte van het oorspronkelijke product, wat immers een mengsel van de 2 optische isomeren is. Optische isomeren geef je naast de voorvoegsels Dex of Dextro (ook Des en zelfs Es komen voor) en Lev of Levo ook aan met de kleine letters d en l of de symbolen + en – of de hoofdletters D en L. Hierbij betekenen een kleine letter d en het symbool + hetzelfde, namelijk rechtsdraaiend in de polarimeter. Hierbij betekenen een kleine letter l en het symbool – ook hetzelfde, namelijk linksdraaiend in de polarimeter. De hoofdletter D en L zeggen iets over de ruimtelijke oriëntatie van de atomen ten opzichte van elkaar, maar hebben geen relatie met rechts- of linksdraaiend in de polarimeter. Bij de ene stof is de D vorm hetzelfde als de d of + vorm en de L vorm dan ook gelijk aan de l of – vorm, maar bij een andere stof kan gelden dat de D vorm hetzelfde is als de l of – vorm. In dat geval is de L vorm wel gelijk aan de d of + vorm. Hoe het ook zij, bij alle stoffen die je tegenkomt met vooraan in hun naam een D en/of een L of een d en/of een l of een + en/of een –, heb je te maken met optische isomeren. Alle moleculen van optisch actieve stoffen (dit zijn stoffen met optische isomeren) bevatten een zogenoemd asymmetrisch koolstof atoom. Een asymmetrisch C atoom is een C atoom waaraan 4 verschillende groepen gebonden zijn. Voorbeelden: Methaan (CH4), ethanol (C2H5OH) en benzeen (C6H6) bevatten geen asymmetrische C atomen en zijn dus ook niet optisch actief. Melkzuur, alanine en wijnsteenzuur bevatten wel 1 of meer asymmetrische C atomen (*C).
CH3 │ H – *C – OH │ COOH melkzuur
CH3 │ H – *C – NH2 │ COOH
COOH │ H – *C – OH │ H – *C – OH │ COOH
alanine
wijnsteenzuur
Aan *C atomen zitten 4 andere zijgroepen vast. In melkzuur zijn dat een H, CH3, OH en COOH groep. In alanine zijn dat H, CH3, NH2 en COOH en in wijnsteenzuur zit aan elke *C een H, OH, COOH en een CHOHCOOH groep. Melkzuur en alanine hebben elk 2 optische isomeren. Er bestaat rechtsdraaiend melkzuur (d melkzuur of (+) melkzuur) en er bestaat linksdraaiend melkzuur (l melkzuur of (-) melkzuur). Bij alanine is dit ook zo. Van melkzuur en alanine is hiervoor 1 van beide isomeren getekend. Het andere isomeer krijg je door 2 groepen aan het *C van positie te wisselen. Bijvoorbeeld in melkzuur de H en OH omwisselen, of de H en de COOH, enzovoort. Een oplossing van melkzuur waarin evenveel d melkzuur als l melkzuur aanwezig is, laat in de polarimeter geen optische activiteit zien. Dit komt doordat het d isomeer het licht even veel naar rechts draait als het l isomeer het naar links draait. Als er dus precies evenveel d als l melkzuur aanwezig is, is de netto draaiing van het licht nul. Een dergelijk mengsel noem je een racemisch mengsel of ook wel een racemaat. Een racemisch mengsel is een mengsel van 2 of meer optisch actieve stoffen waarvan de netto draaiing nul is. Heb je het over Amfetamine, Dopa, Propoxyfeen, Cetrizine, Omeprazol, Loratidine, enzovoort, dus de naam van een geneesmiddel waarvan optische isomeren bestaan, maar dan zonder D of L ervoor, dan bedoel je altijd het racemische mengsel van 50% D en 50% L vorm. In wijnsteenzuur zijn 2 *C atomen aanwezig. Elk *C atoom is gekoppeld aan 4 verschillende zijgroepen, maar het zijn voor beide *C wel dezelfde 4. Het gevolg daarvan is dat er een vorm van wijnsteenzuur bestaat waarin het ene *C zorgt dat het licht naar links gedraaid wordt en het andere *C draait het licht even sterk naar rechts. Het resultaat is dat deze vorm van
9 / 16
wijnsteenzuur geen optische activiteit laat zien zonder dat het een mengsel van 2 optische isomeren is. Deze stof heet racemisch wijnsteenzuur en wordt aangeduid met d,l wijnsteenzuur of (±) wijnsteenzuur. Ook in suikers komen asymmetrische C atomen voor. De meest voorkomende vorm van glucose is rechtsdraaiend. Deze vorm wordt daarom ook wel dextrose genoemd. De meest voorkomende vorm van fructose is linksdraaiend en heet daarom wel laevulose. Fructose is sterker linksdraaiend dan glucose rechtsdraaiend is. Een mengsel van evenveel glucose en fructose is dus netto linksdraaiend. Sacharose ofwel (biet)suiker is opgebouwd uit een glucose en een fructose molecuul. De meest voorkomende vorm van sacharose is rechtsdraaiend. Sacharose is de grondstof voor diverse suikerstropen. Tijdens de bereiding van deze stropen treedt hydrolyse van sacharose op. Het sacharose splitst daarbij in glucose en fructose. Tijdens deze reactie verandert de draairichting van het mengsel van rechtsdraaiend naar linksdraaiend, de draairichting keert dus om. Om deze reden noem je de hydrolyse van sacharose ook wel inversie en het mengsel van glucose en fructose ook wel invertsuiker (invertere is Latijn voor omkeren). Vragen en opdrachten 1. Wat is het verschil tussen gewone isomeren en optische isomeren. Noem van beide een voorbeeld. 2. Welke van de volgende geneesmiddelen zouden optisch actief zijn? Waarom denk je dat? Dextromoramide, Lecithine, Dettol, Dexamethason, Diamicron, Levothyroxine, Levertraan. 3. Voor Dopa geldt dat de L vorm linksdraaiend is. Je geeft dit zo aan: L (-) dopa. Voor Chloorfenamine geldt dat de L vorm juist rechtsdraaiend is. a Hoe schrijf je de naam van deze vorm van Chloorfenamine op? b Schrijf op dezelfde manier als L (-) dopa ook de naam van het rechtsdraaiende isomeer op. c Schrijf nu ook op deze manier de naam van het linksdraaiende isomeer van Chloorfenamine op. d Geven de hoofdletters D en L de draairichting van het licht in de polarimeter aan of zijn dat de kleine letters d en l? 4. Is elk mengsel van melkzuur een racemisch mengsel? Waarom wel/ niet? 5. Teken de open keten structuur van glucose en van fructose en geef in elk molecuul de asymmetrische C atomen aan. 6. Wat is invertsuiker en waarom heet het zo? 7. Teken een optisch isomeer van wijnsteenzuur. Hoeveel verschillende optische isomeren heeft wijnsteenzuur? 8. a Welke relatie bestaat er tussen de ruimtelijke vorm van een molecuul en de farmacologische activiteit? b Waarom werkt L dopa wel en D dopa niet? 9. Lactose of melksuiker is een disacharide bestaande uit een ß galactose en een α glucose molecuul die met een ß 1 – 4 binding aan elkaar zitten. Lactose heeft voor de mens geen voedingswaarde en smaakt ook vrijwel nergens naar. Toch bevat lactose een molecuul α glucose, wat voor de mens wel degelijk voedingswaarde heeft. a Bedenk een reden waarom lactose ondanks de aanwezigheid van α glucose in het molecuul geen voedingswaarde heeft voor de mens. b Lost lactose beter of minder op in water dan sacharose (sacharose zit met α 1 – 4 bindingen in elkaar). 10. Je schrijft in een recept 30 mg Amfetamine voor. a Welke stof bedoel je hiermee, de D vorm, de L vorm of het racemaat? b Stel dat de werkzame stof alleen Levamfetamine is, maar je schrijft toch bewust amfetamine voor. Hoeveel mg zuivere Levamfetamine zou je dan moeten afwegen als je Levamfetamine zou gebruiken in plaats van amfetamine?
5 De werking van enzymen en hormonen Enzymen zijn eiwitten (polyamiden) met een zeer specifieke werking. Naast het eiwit deel is een aantal enzymen ook opgebouwd uit een niet eiwit deel, het zogenoemde co-enzym of co-factor. Als dit zo is, dan moeten het eiwit deel en het coenzym aan elkaar gekoppeld zijn om de specifieke taak van het enzym te kunnen uitvoeren.Vitaminen en mineralen vervullen heel vaak een rol als co-enzym of co-factor. Een voorbeeld is de rol van het mineraal Ca2+ bij de bloedstolling. Het enzym wat bloedstolling bevordert, trombokinase, werkt alleen als er voldoende Ca2+ ionen aanwezig zijn. Zonder Ca2+ ionen lukt het trombokinase niet om het bloed te laten stollen. Hierop zijn veel anti stollingsmiddelen (anti coagulantia) gebaseerd. Deze anti coagulantia binden het Ca2+ en maken zo stolling onmogelijk. Enzymen hebben een specifieke werking. De meeste enzymen werken maar bij 1 stof en vaak zelfs maar bij 1 optische isomeer. Enzymen zijn erg vormgevoelig, net zoals een linkerhandschoen ook alleen maar past aan een linkerhand. De werking van enzymen wordt weleens vergeleken met een slot en een sleutel. • Een enzym past maar op 1 soort stof (het substraat), net zoals er maar 1 sleutel past op een slot.
10 / 16
• Als het slot of de sleutel vervormd zijn, dan gaat het slot niet open. Vormverandering bij enzym of substraat kunnen veroorzaakt worden door pH verandering, door toevoeging van zware metalen, door het wegvangen van co-enzym of cofactor, enzovoort. Allemaal situaties die ervoor kunnen zorgen dat in het enzymmolecuul of het substraat molecuul bijvoorbeeld waterstofbruggen worden verbroken of werkzame plekken geblokkeerd raken, zodat het molecuul vervormt en waardoor het enzym en het substraat niet meer goed op elkaar passen. • Een sleutel heeft precies op de juiste plek palletjes en lipjes zitten waarmee het slot open gaat. Een enzym houdt het substraat ook precies op de juiste manier vast, zodat een werkzame plek van het enzym precies op de juiste plaats in het substraatmolecuul een reactie kan uitvoeren. Dit noem je specifiek aangrijpen. Een en ander is hierna uitgebeeld. enzym substraat enzym en substraat spiegelbeeldige vorm
enzym enzym substraat
sub
specifiek aangrijpen en reactie
straat
substraat ontleedt enzym klaar voor volgend substraat
Voorbeelden van enzymen zijn amylase (ontleding van amylum ofwel zetmeel), lipase (ontleding van lipiden ofwel vetten), pepsine (ontleding van peptiden ofwel eiwitten) en lactase (ontleding van lactose ofwel melksuiker). Hormonen zijn net als enzymen stoffen die lichaamsprocessen ondersteunen, uitvoeren en sturen. In tegenstelling tot enzymen zijn hormonen vaak geen eiwitten. Maar net als bij de enzymen speelt ook de vorm van de hormoon moleculen een zeer belangrijke rol bij het vervullen van de werking. Zoals de enzymen reageren met substraat moleculen, zoals voedingsstoffen, zo grijpen hormonen meestal aan op lichaamsweefsels waar zij een bepaald proces in gang zetten. In het lichaamsweefsel zijn dan receptoren aanwezig die precies het spiegelbeeld zijn van een deel van het hormoon molecuul. Ook smaakreceptoren op onze tong werken op deze manier. α glucose smaakt zoet omdat de smaakreceptor die op zoet reageert zo gevormd is dat moleculen met 3 OH groepen aan dezelfde kant van het molecuul en op precies de goede afstand van elkaar in de receptor passen en dan de smaaksensatie ‘zoet’ veroorzaken. Moleculen met maar 2 OH groepen aan dezelfde kant van het molecuul of wel met 3 OH groepen maar op een andere afstand van elkaar, passen niet en passeren de receptor zonder het signaal ‘zoet’ te veroorzaken. De werking van veel geneesmiddelen is ook gebaseerd op dit slot-sleutel principe. Het geneesmiddel heeft bijvoorbeeld precies dezefde ruimtelijke vorm als een lichaamseigen stof die te weinig aanwezig is, waardoor een proces onvoldoende verloopt. Het geneesmiddel ondersteunt dan de natuurlijke lichaamsfunctie omdat het net als de lichaamseigen stof de receptor stimuleert. Ook het omgekeerde kan voorkomen, namelijk dat het geneesmiddel de koppeling tussen receptor en lichaamseigen stof verhindert waardoor een lichaamsproces juist geblokkeerd wordt. Dit kan bijvoorbeeld als het geneesmiddel zo is gemaakt dat het enorm goed hecht aan de receptor of aan de lichaamseigen stof zodat 1 van beide geblokkeerd is en blijft. Een voorbeeld hiervan is het gebruik van betablokkers. Deze stoffen blokkeren de betareceptoren in bijvoorbeeld zenuwcellen, waardoor de zenuwcel geen signalen meer door kan geven. Dit is nuttig in geval er sprake is van overactiviteit van de zenuwcellen. Een voorbeeld waarbij sprake is van vergiftiging (ongewenst en schadelijk effect) is koolmonoxide dat veel beter hecht aan hemoglobine dan zuurstof, waardoor alle plaatsen in het hemoglobine bezet raken en blijven met koolmonoxide en er dus geen transport van zuurstof via het bloed meer plaatsvindt. In de farmacologie richt men zich dan ook op het zo goed mogelijk observeren en vaststellen van de vorm van een receptor, een voedingsstof, enzovoort en deze vorm vervolgens in een geneesmiddel zo goed mogelijk origineel namaken of juist in spiegelbeeld. Hoe meer het geneesmiddel lijkt hoe beter de werking de natuurlijke werking zal ondersteunen, kan vervangen of juist kan blokkeren. Hoe stoffen werken is dus ‘simpelweg’ een kwestie van de juiste stereochemie ofwel de vorm van de moleculen, een slot en een sleutel of een handschoen aan de juiste hand. Vragen en opdrachten
11 / 16
1. Wat is het substraat van het enzym esterase? Wat doet dit enzym? 2. a Wat is de rol van co-enzymen en co-factoren in de werking van enzymen? b Welke stoffen treden vaak op als co-enzym of co-factor? c Welke stof is een belangrijke co-factor in de stof hemoglobine (transport van zuurstof in het bloed). 3. Zou de volgende combinatie van enzym en substraat succesvol zijn? Waarom wel/ niet? enzym substraat 4. Welke invloed heeft een te hoge temperatuur op de werking van enzymen? (Bedenk wat er gebeurt met eiwit als je een ei kookt.) 5. Leg uit hoe een te hoge of een te lage pH invloed kan hebben op de werking van enzymen, hormonen of geneesmiddelen. 6. Hoe gaat koolmonoxidevergiftiging in zijn werk? Op welke stof lijkt koolmonoxide? Welke receptor in het lichaam wordt dan ‘gefopt’?
12 / 16
ANTWOORDEN 2 Onverenigbaarheden 1 2 a b c d e f g h 3 a
In woorden: 2 amfetamine + zwavelzuur Æ amfetaminesulfaat. In formules: 2 C8H12N (s) + H2SO4 (aq) Æ (C8H12N)2SO4 Waar, amfetamine bevat een N atoom dat H+ kan opnemen, binden. Niet waar, lidocaïne HCl is een zout, het is wel een zout met zure eigenschappen maar het is geen zuur. Niet waar, alkaloïdzouten hebben positieve organische ionen en die zijn gevoelig voor negatieve ionen. Niet waar, alleen organische anionen met een lange koolstofketen naast een negatief deel in het ion. Waar, benzeen (C6H6) is een zeer lipofiel ofwel hydrofoob deel in een molecuul. Waar, kaliumzouten zijn goed oplosbaar in water, ook kaliumzouten met organische anionen. Waar. Waar, citraationen vormen met calcium ionen uit hard water een neerslag, namelijk calciumcitraat. H2C –––– CH –– CH2 │ │ │ H – N+ – CH3 │ │ H2C –––– CH –– CH2
O CH2OH ║ │ CH – O – C – C – H │
De + lading zit bij de N.
Atropine HCl b Atropine is C17H23O3N (Atropine HCl heeft als formule C17H24O3N•Cl of ook wel C17H23O3NH•Cl). c In Atropine zitten de volgende functionele groepen: - een hydroxy ofwel alkanol groep (de OH in CH2OH). O - een benzeen ring (de zeshoek met de cirkel erin). ║ - een ester ofwel alkylalkanoaat groep (de structuur CH – O – C ) - een heterocyclische ring (er zijn 2 ringen van C atomen met N erin, links in het molecuul). 4 In een quarternair ammonium zijn er aan de N 4 C ketens gekoppeld. De N is dan uiteraard ook + geladen. In een gewoon ammonium zit er aan de N ten minste nog 1 H gekoppeld, en dat ene H atoom kan dan door een base (OH-) afgepakt worden van het ammonium. Hierdoor verliest het ammonium de positieve lading en zal er in waterig milieu een neerslag ontstaan. Bij benzalkonium zit er geen H aan de N, dus die kan er ook niet afgehaald worden en dus is benzalkonium ongevoelig voor een base en blijft het dus ook in basisch milieu gewoon opgelost.
3 Beïnvloeding van oplos- en menggedrag. 1 a
HO 2 a
H3C
O O ║ ║ C – CH2 – O – C – CH3 OH
ester
b Hydrocortison heeft een hydroxy groep (OH) op de plaats waar in de figuur hiernaast de ester zit. Een estergroep is veel minder hydrofiel dan een hydroxygroep. b Stoffen met een steroïdskelet zijn overwegend lipofiel vanwege het grote aantal C atomen en ringstructuren en zeer weinig OH, COOH of dubbelgebonden O.
H3C O Steroïdskelet
c Cholesterol is de uitgangsstof van alle steroïden. Drie typen stoffen met het steroïdskelet zijn: 1 Geslachtshormonen zoals testosteron, oestrogeen en progestogeen zijn uitgangsstof voor bijvoorbeeld oestradiol en progesteron.
13 / 16
2 Corticosteroïden, afgeleid van het bijnierschorshormoon, zoals prednisolon, prednison, triamcinolon, betamethason zijn ontstekingsremmers. 3 Anabole steroïden, afgeleid van testosteron zoals andosteron worden gebruikt als (verboden) prestatie verhogende middelen (doping). 3 a b fenobarbital : C12H12N2O3
NH
O═
═O
fenobarbital natrium: C12H11N2O3Na
NH CH3 – CH2
║ O
4 a Glycol is een polaire stof, de verhouding C : O = 2 : 2, bij elke C zit een OH groep, dus een hydrofiele, polaire stof. b PEG is minder hydrofiel dan glycol omdat de verhouding C : O in PEG kleiner is dan in glycol en omdat in PEG de O atomen vrijwel uitsluitend in ethergroepen aanwezig zijn en ethergroepen zijn apolaire groepen ondanks de aanwezigheid van O atomen erin. c Het afdekken van een hydrofiele groep (de OH groep) door een lipofiele groep (de ethergroep). 5 a Basisch milieu bevat een overmaat OH- ionen, die trekken een H+ van de COOH groep af. De neutrale COOH groep verliest een positief H+ ion, er blijft dus een negatief geladen COO- ion over. De H+ en de OH- vormen samen het neutrale H2O. De totale ladingbalans is dus ook weer in orde. b De NH2 groep (een base) kan in zuur milieu een H+ ion opnemen en wordt daardoor zelf + geladen. c Niets. 6 Als het werkbare gedeelte bijvoorbeeld afhangt van een zuurgroep (COOH) en het beter oplosbaar maken in water gebeurt door de stof in basisch milieu te brengen, dan zal ook de zuurgroep in het werkbare deel van het molecuul omgezet worden in een negatief geladen ion. Dat heeft meestal grote gevolgen voor de vorm van het molecuul en dus ook voor de werking. Je had ook een voorbeeld kunnen noemen met een aminogroep en dan in zuur milieu. In het algemeen geldt dat de werkzame delen van het molecuul geen invloed mogen ondervinden van de stoffen die je toevoegt om het oplos- of menggedrag te veranderen. 7 Ladingen zijn bij uitstek hydrofiel. Een stof waarin eerst ladingen voorkomen en na een behandeling niet meer, wordt dus een stuk minder hydrofiel en dan neemt de wateroplosbaarheid dus ook af. 8 Een heterocyclische verbinding bevat een ringstructuur waarbij in de ring naast C atomen ook andere atomen zitten, zoals O of N. 9 a Er zit 1 H atoom aan deze C. Een C vormt 4 bindingen, C nr 4 zit vast aan C nr 3 en C nr 5 (dat zijn al 2 bindingen), aan C nr 4 zit een OH groep (boven de ring) dus heeft C nr 4 nog 1 binding over en daar zit dan een H atoom aan. b Geen, C nr 2 in fructose heeft geen vrije bindingen meer over, er zitten er al 4 aan, dus is deze C vol. 10 6 CH2OH 6 OH O HOCH2 O 5 HO 4
1
OH 3
5
OH 2
OH α galactose ringstructuur 11
12
4
HO 3
2
CH2OH 1
OH ß fructose ringstructuur
Om een zoete smaak waar te nemen moeten er een bepaald aantal OH groepen op de juiste afstand van elkaar aan dezelfde kant van een molecuul voorkomen. Pas dan wordt de smaakpapil geprikkeld en ervaren we een zoete smaak. Bij α galactose is aan deze voorwaarde voldaan, bij ß galactose niet. In ß galactose is de vorm zelfs zo dat dit onze smaakpapil prikkelt die wij als bitter ervaren. α 1-4 betekent dat 2 α glucose moleculen aan elkaar gekoppeld zijn waarbij de koppeling is gevormd tussen de C op nr 1 in het ene molecuul en de C op nr 4 in het andere molecuul.
14 / 16
13
5 glucose moleculen aan elkaar betekent dat er 4x een koppeling is gemaakt, dus is er 4x H2O uitgegaan. 5 x C6H12O6 levert op C30H60O30, minus 4 x H2O ofwel H8O4 levert dus op: C30H52O26. 14 In cellulose zijn alle OH groepen die in de lange ketens voorkomen al in het cellulosemolecuul zelf of tussen 2 aangrenzende cellulose moleculen via zogenoemde waterstofbruggen aan elkaar gekoppeld. Alle wateraantrekkende (hydrofiele) groepen zijn daardoor al bezet, er kan geen water van buitenaf meer aan het materiaal hechten. Door al die waterstofbruggen tussen de cellulosemoleculen is het een ontzettend compacte stof, de vezels houden elkaar heel stevig vast en daarom is cellulose een stevige, ondoordringbare stof. 15 a De grote moleculen van de slijmstof bedekken het oppervlak en binden watermoleculen in de ruimte tussen het slijmstofmolecuul en het oppervlak, het water kan niet weg (door de binding met de OH groepen in de slijmstof en doordat de slijmstof zo groot is) en dus droogt het oppervlak niet uit. b Agar, Arabische gom, gelatine, en dergelijke.
4 Isomerie en optische isomerie 1
2 3 a b c d 4 5
Bij gewone isomeren is de molecuulformule hetzelfde (evenveel en precies dezelfde soort atomen), maar ze zitten in een andere volgorde aan elkaar vast, de structuurfromule is verschillend. Een voorbeeld is C2H6O, ethanol en dimethylether. Bij optische of ook wel stereo (=ruimtelijke) isomeren is de molecuulformule hetzelfde, maar nu is ook de volgorde waarin de atomen aan elkaar zitten exact gelijk (dezelfde structuurformule). Alleen de ruimtelijke opbouw van de moleculen is verschillend. Middelen waarvan de (officiële) naam begint met Dex, Des of Es, Dextro, Levo, Lev of Le met daarachter een naam die ook los voorkomt, zijn meestal optisch actieve stoffen. Uit het gegeven rijtje zijn Dettol, Diamicron en Levertraan niet optisch actief. L (+) Chlooramfenamine. D (+) Dopa. D (-) Chlooramfetamine. De kleine letters d en l geven het gedrag van de stof ten opzichte van gepolariseerd licht weer. De combinatie D (-) kan dus wel, de combinatie d (-) kan nooit. Nee, alleen als er precies evenveel linksdraaiend als rechtsdraaiend melkzuur aanwezig is, dan is het mengsel racemisch. H │ C═O *│ C – OH *│ HO –* C* │ C – OH │ C – OH │ C – OH glucose open keten
6
7
C – OH │ C═O *│ HO – C* │ C – OH │ C *– OH │ C – OH fructose open keten
Invertsuiker is een mengsel van glucose en fructose dat is ontstaan bij hydrolyse van sacharose. Bij hydrolyse van sacharose (rechtsdraaiend) ontstaan in gelijke verhouding rechtsdraaiend glucose en linksdraaiend fructose. Echter, de draaiing van fructose is sterker, dus het oorspronkelijke rechtsdraaiende sacharose wordt na hydrolyse omgezet in een netto linksdraaiend mengsel van glucose en fructose. De draairichting is omgekeerd, vandaar de naam invertsuiker. Totaal 4 verschillende mogelijkheden, telkens aan een C* 2 atoomgroepen omgewisseld. COOH │ H – *C – OH │ H – *C – OH │ COOH
COOH │ HO–*C – H │ H – *C – OH │ COOH
COOH │ HO–*C – H │ HO–*C – H │ COOH 15 / 16
COOH │ H – *C – OH │ HO–*C – H │ COOH
8 a Een geneesmiddel hecht zich in het lichaam aan een receptor. Dit gebeurt op basis van de vorm van het geneesmiddel, onder andere door de plaatsing van bepaalde functionele groepen. Een stof die precies de juiste ruimtelijke vorm heeft met de functionele groepen precies in de juiste oriëntatie ten opzichte van elkaar, zal de receptor prikkelen of activeren en dan kan er een proces (bijvoorbeeld genezing) op gang komen. b In L Dopa is de ruimtelijke structuur precies goed om een receptor in het lichaam te activeren, bij D Dopa past het net niet. 9 a De koppeling is een ß 1-4 binding. C nr 1 uit ß galactose heeft zich gekoppeld aan C nr 4 van glucose. Ons lichaam bezit geen enzymen die een ß 1-4 binding tussen ß galactose en glucose kan splitsen. Dus de glucose blijft vastzitten aan het galactose en heeft dan ook geen voedingswaarde, het kan immers niet afgebroken worden. b Lactose lost ongeveer even goed op in water als sacharose, omdat het hier om een dimeer gaat, slechts 2 monomeer moleculen aan elkaar. Pas als er heel erg veel monomeren met een ß 1-4 binding aan elkaar gekoppeld worden dan ontstaan structuren zoals bij cellulose die slecht in water oplosbaar zijn. 10 a Het racemaat. b Als het recept bewust amfetamine voorschrijft, wetende dat slechts de helft werkzaam is, en je gebruikt alleen de werkzame vorm Levamfetamine, dan heb je de helft van wat voorgeschreven is nodig, dus 5 mg.
5 De werking van enzymen en hormonen 1 2 a b c 3 4 5 6
Het substraat is een ester, dit enzym ontleedt de ester binding (in een alkanol en een zuur). Het enzym wordt pas werkzaam als de cofactor of het coenzym aan het enzym gekoppeld is. Vitaminen en mineralen. Fe2+ ionen vormen het centrale ion in een hemoglobine molecuul en bepalen voor een belangrijk deel de vorm en daarmee de werking van het hemoglobine. Niet succesvol, het enzym en substraat zijn niet elkaars spiegelbeeld waardoor de aangrijping voor het uitvoeren van de reactie niet optimaal of helemaal niet zal verlopen. Een te hoge temperatuur zal de vorm van een enzym aantasten, het enzym wordt dan star en kan zich onvoldoende hechten aan het substraat. Een andere pH dan vereist, kan betekenen dat waterstofbruggen verbroken of juist extra gevormd worden, dat dingen ontstaan of juist verdwijnen. Dit soort processen hebben allemaal effect op de vorm van een molecuul en als de vorm verandert kan de werking verloren gaan. Koolmonoxide (CO) lijkt heel veel op zuurstof (O2). CO past zelfs nog beter op de receptor hemoglobine dan zuurstof. Het koolmonoxide gaat dus op de plaats van zuurstof aan het hemoglobine zitten waardoor het transport van zuurstof door het bloed niet meer doorgaat, de cellen (en de hersenen) geen zuurstof meer krijgen.
16 / 16
