Univerzita Karlova v Praze 3. Lékařská fakulta
Věkově závislý pokles cerebro-vaskulární rezervy a jeho dopad na integritu mozkového parenchymu
Autor MUDr. Tomáš Peisker
Školitel Prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc.
1
Poděkování
Chci poděkovat především Prof. Pavlu Kalvachovi za vědeckou motivaci, trpělivost, kritické připomínky a pečlivé
korektury.
Velký
dík
patří
Doc.
Aleši
Bartošovi a jeho celému týmu za tvůrčí inspiraci a jazykovou průpravu. Oceňuji pomoc celé neurologické kliniky
FNKV
výzkumných Korsovi
a
zejména
projektů.
a
Dr.
Také
sonografické
pomoc
sběru
Matějovi
a
Dr.
vedení
děkuji
Benediktovi
osvojování při
jeho
sonografických Kellerovi
dokumentace.
2
za
svým
za
techniky
při
a
realizaci
kolegům
Dr.
cenné
rady
při
Dr.
Gregové
za
dat.
Děkuji
poskytnutí
Doc.
grafické
OBSAH 1. Úvod 1.1. Degenerativní proces mozku................8 1.2. Vaskulární faktory ......................12
2. Mozková autoregulace – principy 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6.
Autoregulace ..........................17 Metabolická regulace ..................18 Myogenní regulace .....................18 Regulace řízená glií a endotelem ......21 Sympatické nervové pleteně ............22 Funkční aktivace ......................24
3. Vyšetřovací metody používané k měření mozkového průtoku a autoregulace .......................26
4. Leukoaraióza – patologie, patofyziologické hypotézy a klinický význam 4.1. 4.2. 4.3.
Histologické projevy a patogeneze .....35 Klinické projevy .....................39 Radiologické nálezy ..................39
5. Průtokové a parenchymové změny mozku ve stáří .....................................41
6. Vlastní sledování ..............................41 Hypotézy a cíle práce ....................41
3
6.1. průtokové parametry v cervikálním úseku mozkových tepen v závislosti na věku, obliterujících změnách a rekanalizačních výkonech .............................................42 6.2 věkově vázané změny průtokových parametrů v intrakraniálním řečišti ...................51 6.3. korelace dystrofických změn mozkového parenchymu a ukazatelů mozkového průtoku ....54 6.4. závislost kognitivního výkonu na vaskulárním postižení mozku a průtokových změnách .......62 6.5. variace průtokových parametrů mozkových tepen u geneticky vázané cerebrální angiopatie (rodinná kazuistika) .................................66
7. Souhrn a závěrečná diskuse......................70
Literatura
...........................................77
Seznam publikací, které jsou podkladem dizertace .........................................................87
Přílohy ................................................90 1/ Gregová D, Termerová J, Korsa J, Benedikt P, Peisker T,
Procházka B, Kalvach P. Věková závislost průtokových rychlostí v karotických tepnách. Ces Slov Neurol Neurochir. 2004; 67/100(6):409-414. 2/ Kalvach P, Gregová D, Skoda O, Peisker T, Tůmová R,
Termerová J, Korsa J. Cerebral blood supply with aging: normal, stenotic and recanalized. J Neurol Sci. 2007;257(12):143-148. 3/ Peisker T, Bartoš A, Skoda O, Ibrahim I, Kalvach P. Impact of aging on cerebral vasoregulation and parenchymal integrity. J Neurol Sci. 2010;299(1-2):112-115.
4
4/ Peisker T, Musil L, Hrebicek M, Vlaskova H, Cihelkova I, Bartos A. Clinical spectrum in CADASIL family with a new mutation. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013;157(4):379-382. 5/ Peisker T, Kalvach P. Cerebral infarction due to vasoconstriction after a hymenoptera sting. Neuroradiol J. 2007;20(3):299-302. 6/ Doležil D, Peisker T, Doležilová V, Obermannová S, Janík V. Thunderclap Headache. Cesk Slov Neurol Neurochir. 2010; 73/106(3):231-236.
5
Seznam použitých zkratek:
AD
Alzheimerova demence
AO
oftalmická tepna
ACH
acetylcholin
ASL
arterial spin labeling
APP
amyloidový prekurzorový protein
BHI
index zadržení dechu (breath hold index)
BOLD
blood oxygen level dependent
cAMP
cyklický adenosin monofosfát
CCA
společná karotická tepna
CEA
karotická endarterektomie
CMRO2
míra mozkového metabolismu pro kylík
CMRGlc míra mozkového metabolismu pro glukózu CVR
cerebro-vaskulární rezerva
DWML
léze bílé hmoty v hloubi hemisfér
EDV
průtoková rychlost na konci diastoly
F-FDG
fluoro-deoxy glukóza
HEB
hemato-encefalická bariéra
5-HT
serotonin (5-hydroxytryptamin)
ICA
vnitřní karotická tepna
MCA
střední mozková tepna
MFV
střední průtoková rychlost
NADH
nikotin adenin dinukleotid
NE
norepinefrin
OEF
extrakční frakce kyslíku
PVH
periventrikulární hyperintenzity 6
PSV
maximální systolická průtoková rychlost
RI
rezistenční index
SVID
subkortikální vaskulární ischemické postižení
Tc-ECD technecium ethyl cysteinat dimer Tc-HMPAO technecium hexamethylpropylenamine oxime TIA
tranzitorní ischemická ataka
VaD
vaskulární demence
WML
léze bílé hmoty
Xe CT
xenonové CT
7
1. Úvod
These dizertační práce
Lidský mozek je ve stáří vystaven involučním změnám. Ty mají
svůj
mentální
průvodní
klinický
výkonnosti.
znemožňuje stávajícího
Duševní
provozní stavu
korelát
mimo
deterioraci
samostatnost, světového
jiné
od
stupně,
nazýváme
poznání
se
v poklesu který
demencí.
rozlišují
Za mezi
příčinami demence jako hlavní kategorie faktory degenerativní a
vaskulární.
Tyto
dvě
jednotky
byly
dříve
stavěny
do
protikladu. Novější poznatky ale ukazují synergické působení cévních a degenerativních vlivů na deterioraci mozkové tkáně a pokles kognitivních funkcí. Výkonnost organismu ve vyšším věku strádá i ve funkcích somatických,
mezi
kardiovaskulární
nimi
zvláště
cirkulaci.
významně
Kvalita
v závislosti
krevního
na
zásobení
ovlivňuje v mozkové tkáni veškeré neuronální okruhy a proto zasahuje i do řízení hybnosti, senzitivity, do senzorických funkcí, výkonu paměti a řeči, ovládání vegetativních funkcí. Proto je sledování mozkového krevního průtoku velmi stěžejní. Dystrofické metodám
CT
a
strukturálními
změny
zejména změnami,
mozku MR
je
zjistit
které
mají
možné a
díky
zobrazovacím
kvantifikovat. dle
populačních
Těmito studií
vztah k poklesu kognitivních funkcí, jsou mozková atrofie a leukoaraióza. Termínem leukoaraióza jsou označeny strukturální
8
změny mozkové bílé hmoty, které nezpůsobují nekrózu tkáně, ale vedou k funkčnímu poškození nervových drah. Cílem naší práce bylo zjištění vztahu mezi schopností regulace mozkového průtoku a dystrofickými změnami mozkové tkáně. Předpokládali jsme vyšší stupeň leukoaraiotických změn při poklesu vazoregulační schopnosti mozkových tepen.
1.1. Degenerativní proces mozku Alzheimerova choroba je považována za nejčastější příčinu demence.
Jejím
hlavním
histologickým
nálezem
jsou
jednak
neuritické plaky, obsahující β-amyloid a dendritické neurity, jednak
neuronální
klubka
(tangles),
tvořená
zejména
τ-
proteinem. V patogenezi této nemoci byly dlouho diskutované hlavní dvě hypotézy, odvozené od výše zmíněných histologických nálezů,
tedy
kaskádu,
a
působení
β-amyloidu, τ-proteinu.
odchylky
spouštějící Nálezy
amyloidovou
z minulé
dekády
nasvědčují, že obě patogenetické teorie mohou mít společné jmenovatele. Tím jsou pravděpodobně signální kaskády NOTCH a Wnt, které určují tvorbu amyloidového prekurzorového proteinu (APP)
a
stupeň
τ-proteinu.
fosforylace
V konečné
fázi
amyloidové kaskády se uplatňuje oxidativní stres a zánětlivá reakce, vedoucí k poškození neuronů. V následující stati je přehled
poznatků
o
pravděpodobném
vzájemném
ovlivnění
degenerativních a vaskulárních patogenetických procesů. Do
nedávné
většinově
doby
byly
považovány
Alzheimerova
za
dvě
a
oddělené
vaskulární jednotky,
demence každá
s vlastními rizikovými faktory, patogenezí a klinicky odlišným průběhem.
Studie
v
různých
oblastech,
zejména
v poslední
dekádě, přinesly řadu nových údajů, jež dokládají synergické působení
cévních
vlivů
na
degenerativní 9
procesy
mozkového
parenchymu, ale též naznačují přímou spoluúčast cévní složky v patogenezi Alzheimerovy demence (AD). Nápadné jsou již společné rizikové faktory AD a vaskulární demence (VaD). Jedna z hypotéz pokládá za zásadní předpoklad rozvoje
AD
chronickou
cerebrovaskulární
dysregulaci,
jež
předchází hypoperfuzi, a je způsobena dlouhodobou expozicí cévním
rizikovým
zmiňovanými
faktorům
společnými
(Humpel
rizikovými
C,
2005).
faktory
Nejvíce
jsou
hyper-
homocysteinemie, hypercholesterolemie a hyperglykémie. Zvýšené hladiny homocysteinu zesilují oxidační stres a aktivují enzymy vedoucí k apoptóze. Na celulární úrovni způsobují poškození endotelu, zduření pericytů a ztluštění bazální membrány, což je patrné v patologických nálezech u AD i vaskulární demence (VaD) (Troen AM, 2005). Cholesterol stimuluje sekreci amyloid prekurzorového
proteinu
i
formaci
β-amyloidu.
Cholesterol
neprochází přes intaktní hemato-encefalickou bariéru (HEB a je syntetizován lokálně v mozkovém parenchymu. Poškození
HEB
vede k přílivu cholesterolu a tím k amplifikaci β-amyloidové kaskády.
Zvýšená
hladina
glykémie
je
spojena
s toxickou
glykací molekul. Ještě větší vztah s rozvojem AD má inzulinová rezistence. Insulin reguluje metabolismus β-amyloidu a proteinu.
Inzulinová
rezistence
indukuje
oxidační
tau-
stres
a
mitochondriální dysfunkci, což v důsledku vede k akumulaci βamyloidu a hyperfosforylaci tau proteinu (Erol A, 2008). Neurodegenerativní pojetí AD má však též své nepochybné komponenty vaskulární. Mezi časté patologické cévní nálezy u pacientů
s AD
patří
ztluštění
bazální
membrány,
poškození
endotelu a pericytů, zřídnutí cévní hustoty, aterosklerotické změny, amyloidní angiopatie, mikrogliální aktivace aj.(Farkas E, 2001). Je obtížné určit, zda jsou tyto nálezy příčinou onemocnění,
nebo
se
vyskytují
jako
souběžné
až
v jejích
pozdějších fázích. Nepochybně však tyto cévní změny přispívají k dysregulaci výměny na HEB. 10
Porucha
v
β-amyloidové
kaskádě
je
považovaná
za
nejpravděpodobnější hypotézu vzniku AD. Clearance β-amyloidu je
důležitou
částí
regulace
hladiny
β-amyloidu
v mozku
a
porucha na HEB přispívá k jeho vyšší koncentraci v mozkové tkáni (Tanzi RE, 2004). Kromě extracelulárních depozit amyloidu hraje roli kumulace tohoto
substrátu
také
v cévní
stěně.
Amyloidová
depozita
v této lokalizaci jsou přítomná ve vysokém procentu pacientů s AD. Tím, že se podílejí na zúžení cévního kalibru mohou vést k hypoperfuzi mozkového parenchymu
(Smith EE a Greenberg SM,
2009). To v důsledku může způsobovat ischemické příhody. Vyšší fragilita
takto
změněných
cév
také
zvyšuje
riziko
intracerebrální hemoragie (Haglund M, 2006). Druhou vzniku
nejčastěji
AD
je
zmiňovanou
hyperfosforylace
patogenetickou tau-proteinu,
hypotézou
jenž
ztrácí
schopnost vazby na mikrotubuly cytoskeletu. To následně vede ke
vzniku
neurofibrilárních
klubíček.
Tau
patologie
je
v případě AD takřka výlučně přítomná v neuronech, narozdíl od jiných
onemocnění
Pickovy choroby jsou
nebo
postiženy
proteinkinázami
s depozity
jako
v případě
supranukleární progresivní obrny,
i a
tau-proteinu
gliální
fosfatázami
buňky. může
Nerovnováha
vést
kde mezi
k hyperfosforylaci
tau-proteinu. Vaskulární faktory se na této nerovnováze mohou podílet poklesem glukozového metabolismu v důsledku poklesu acylace glukózy (Iqbal K, 2005). Vztah
mezi
neurovaskulární
endotelem, jednotku.
astrocytem
a
Endoteliální
neuronem
definuje
faktory
z mikro-
cirkulace u pacientů s AD mohou být neurotoxické, zejména pro cholinergní neurony, jak bylo zjištěno v animálních modelech (Moser EI, 2004). U pacientů s AD dochází k výrazné redukci cholinergních nemoci.
Z toho
neuronů někteří
v archikortexu autoři
11
odvozují
v pozdních
stádiích
cholinergní
teorii
onemocnění. K retrográdnímu zániku cholinergních neuronů též může dojít při postižení neurovaskulární jednotky. Souvislost
mezi
nejnápadnější
vaskulárními
v patologických
faktory
nálezech.
a
AD
Ischémie
je
indukuje
tvorbu APP, β-amyloidu a abnormální konformace tau proteinu (Kalaria
RN,
2000).
Autoptická
vyšetření
u
pacientů
s AD
ukazují ložiska ischemického iktu v 35 % a leukoaraiózy v 60 % případů. Tato drobná ložiska ischémie by patrně v izolované podobě byla klinicky němá a manifestují se až v kombinaci s patologickými změnami AD. Důležitým faktorem, který napomáhá rozvoji
ischemických
ložisek
je
acidóza.
Středně
těžkou
acidózu je ještě mozkový parenchym schopen kompenzovat bez rozvoje akumulace
strukturálních změn, ale při poklesu pH k 6,0 již laktátu
a
ostatních
kyselých
produktů
způsobí
ireverzibilní poškození tkáně (Rehncrona S, 1985). Acidóza způsobuje zvýšenou produkci oxidačních reaktantů v důsledku uvolnění iontů železa z vazby na transferin, ferritin a jiné proteiny (Kristián T, 1997). Neurovaskulární spojení, zejména u cholinergních neuronů, je velmi náchylné na projevy acidózy a může dojít k jejich zániku, pokud hladina pH poklesne pod kritickou mez (Pirchl M, 2006). Nízké pH také mění konformaci β-amyloidu, odkrytím jeho vazebného místa pro ionty mědi, a tím
akceleruje
jeho
agregaci
(Marksteiner J, 2008). cerebrovaskulární
a
tvorbu
amyloidových
plaků
Oxidativní stres způsobuje poruchu
regulace
v rámci
různých
chorob.
Jeho
významný vliv na progresi tkáňového postižení byl popsán u arteriální hypertenze, mozkové ischémie (Traystman RJ, 1991) ale
také
u
oxidativních
AD
(Iadecola
reaktantů
je
C, tedy
2004).
Zvýšená
pravděpodobným
produkce společným
patogenetickým mechanismem postižení s cévní a degenerativní účastí. Významným
procesem
jsou
zánětlivé
změny,
které
jsou
průkazně hybatelem neurodegenerativních změn. Není jisté, zda 12
je
zánět
spouštěný
dysregulací
iniciátorem
změn,
vedoucích
kapilárního
endotelu
hrají
k
β-amyloidu,
AD
(Moore
nebo
AH,
v zánětlivých
je
2002).
dějích
sám Buňky
důležitou
roli, zvláště zvýšenou produkcí oxidačních reaktantů. Zvýšený oxidační
stres,
zvýšenou
způsobený
glutamátovou
volnými
aktivitou.
radikály,
Glutamát
souvisí
zpětně
se
způsobuje
aktivací NMDA receptorů poškození integrity endotelu (Sharp CD, 2003) a může vést k poškození HEB (Del Zoppo GJ, 2003). Oxidační
produkty
byly
také
nalezeny
v neurofibrilárních
klubíčkách a β-amyloidových plakách (Butterfield DA, 2002). Recentní
práce
také
poukazují
na
účast
fibrinogenu
v patogenezi AD i VaD (Cortes-Canteli M, 2010). Přímé i nepřímé důkazy
tedy dokládají
vzájemné ovlivňování
vaskulárních a degenerativních procesů na více úrovních. Další výzkumy
ukáží,
zda
existuje
ještě
těsnější
propojení
obou
jednotek.
1.2. Má
vlastní
výzkumná
práce
vaskulární
demenci
je
zaměřena
na
faktory vaskulární Kritéria odborníků
pro
pro
klinické
i
výzkumné
účely
jednání pracovní skupiny společností Neurological
Disorders
Internationale Neurosciences
pour
and
la
pravděpodobnou
VaD
jako
v roce
GC
pokles
et
skupina 1993
při
National Institute of
Stroke(NINDS)
Recherche
(AIREN)(Román
stanovila
et al.,
a
l'Enseignement 1993).
paměti
Association
a
Ta
dvou
en
definují
nebo
více
kognitivních oblastí v takovém stupni, který má vliv na běžné denní aktivity. Příčinná souvislost mezi cévním postižením kognitivním
deficitem
se
dle
těchto
kritérií
zakládá
a na
alespoň dvou z následujících klinických podmínek: 1) vznik demence během 3 měsíců po vzniku iktu, 2) náhlé zhoršení kognice,
3)
stupňovité
zhoršování. 13
Radiologická
kritéria
pravděpodobné
VaD
odpovídají
míře
znalostí
v době
vzniku
definice na začátku devadesátých let – je požadován velký rozsah
postižení,
jak
už
u
teritoriálních
lézí,
tak
i
u
subkortikálního postižení . Léze bílé hmoty by např. měly postihovat alespoň 25 % jejího celkového rozsahu. Hemoragická ložiska jsou přípustná. kritérií
stanovena,
Diagnóza možné VaD je dle těchto
pokud
za
přítomnosti
výše
uvedených
klinických podmínek vaskulárního postižení chybí jeho radiologický obraz nebo pokud není splněna časová souvislost mezi vznikem iktu a poklesem intelektových funkcí.
Diagnóza jisté
VaD je založena na histologickém potvrzení cévních mozkových lézí
a
současně
histologickém
vyloučení
dalších
možných
příčin kognitivního deficitu. Tato zmíněné
kritéria společné
pozorování.
byla komise
Kategorii
přijata a
po
dlouhém
nebyla
pravděpodobné
jednání
podložena
VaD
podle
výše
výsledky
NINDS-AIREN
kritérií
splňují většinou až pacienti s pokročilým stupněm
poklesu
intelektových
funkcí,
kde
případná
terapeutická
intervence je méně potentní než v iniciálních fázích nemoci. Navíc interpretace výsledků je značně nekonzistentní, jak mezi různými vyšetřujícími, tak i v rámci různých vyšetření jedním vyšetřujícím.
Proto
tato
kritéria
nebyla
obecně
přijata
odbornou veřejností a v klinické praxi se používají zřídka. Větší klinické uplatnění přinesla Hachinského ischemická škála pro vaskulární příčiny kognitivního deficitu (viz. Tab. č. 1)(Hachinski V, 1975). Ta má relativně dobrou spolehlivost pro
odlišení
demencí
s dominantním
podílem
vaskulárních
a
degenerativních změn. Avšak pro oblast překrývajících se obou patogenetických dějů je reprodukovatelnost omezená.
14
Klinický znak
Skóre
Náhlý vznik demence
2
Stupňovité zhoršování
1
Somatické potíže
1
Emoční labilita
1
Arteriální hypertenze
1
Anamnéza iktu
2
Fokální neurologické příznaky
2
Fokální neurologické jevy
2
Tab. č. 1.1. Modifikovaná Hachinského škála. Skóre 0-2 svědčí pro Azheimerovu demenci, skóre > 2 je suspektní pro vaskulární původ demence.
V posledních letech je proto snaha nalézt další parametry a rizikové faktory, které by umožnily určit riziko rozvoje postižení Kromě
již
od jeho
klasických
arteriální vaskulární
časných
fázích
vaskulárních
hypertenze postižení
nebo
(Gorelick
rizikových cukrovka,
sledování
tloušťky
faktorů, může
a
PB,
2011). jako
predikovat
pružnosti
cévní
stěny karotid. Termín vaskulární demence zahrnuje různé patologické stavy a
patofyziologické
vaskulární
nemoc
mechanismy.
(SIVD),
jejímž
Subkortikální patologickým
ischemická
korelátem
je
status lacunaris a leukoaraióza, je nejčastějším a nejvíce studovaným zástupcem vaskulárních demencí. Dalšími typy jsou multiinfarktová
demence,
vznikající
při
vícečetných
teritoriálních iktech, a strategicky lokalizované infarkty, postihující thalamus, angulární gyrus nebo fornix. Samostatnou
15
skupinou je demence při hypoxicko-ischemické encefalopatii a relativně
nedávno
postižení,
ať
noidálního
už
nebo
definovaná
demence
následkem
při
hemoragickém
intracerebrálního,
traumatického
subarach-
subdurálního
krvácení.
Metodologickým problémem může být častý překryv jednotlivých typů cévního postižení. Patogenetickým
podkladem
SIVD
je
postižení
malých
mozkových tepen, tzv. mikroangiopatie, nejčastěji hypertonické etiologie.
Spolupůsobícím
faktorem
také
mohou
být
snížené
hemoreologické vlastnosti krvinek a krevní plazmy (Caplan LR, 1995). Protrahovaný pokles systémového tlaku, který nemůže být vykompenzován tepen
při
vazodilatací
postižení,
poruše pak
s nekrózami
v prekapilárním
autoregulační
v důsledku
v podobě
schopnosti
způsobí
lakun
úseku
nebo
buď
a
mozkových
stenotickém
dokonanou
inkompletní
ischémii
ischemické
postižení, tzv. leukoaraiózu (De Reuck J, 1992). Kromě dvou výše zmíněných charakteristických morfologických změn je při zobrazovacím
a
patologickém
hipokampální
i
kortikální
vyšetření
atrofie.
Ta
zpravidla
nacházena
může
způsobena
být
deaferentací nebo souběhem s neurodegenerativním onemocněním.
2. Mozkový krevní průtok (CBF) a jeho regulace
2.1.1. Autoregulace - principy Autoregulace zajišťuje konstantní krevní průtok i přes kolísání systémového perfuzního tlaku. Nejde výlučně o fenomén mozkové
cirkulace,
nejlépe vyvinutá. zachován
stálý
ale
v tomto
teritoriu
je
autoregulace
U normotenzního dospělého jedince je proto
mozkový
průtok
v rozmezí
60
až
160
mmHg
systémového tlaku, resp. dochází k oscilaci v rozmezí 80-120 % 16
bazální
hodnoty
průtoku
(Banaji
systémového tlaku pod dolní ischémií.
Toto
riziko
M,
2005).
Při
poklesu
mez je mozková tkáň ohrožená
může
být
kompenzované
zvýšením
extrakční frakce kyslíku. Při chronické hypertenzi se autoregulační interval posouvá do vyšších tlakových pásem (Paulson OB, 1990). Podrobný objasněn. mírou
mechanismus
autoregulace
stále
není
zcela
Jedná se o souhru několika složek, jež se s různou
uplatňují
v rozdílných
fázích
autoregulační
křivky.
Často působí synergicky. Například při fokální ischémii je vazodilatace způsobená jednak metabolickými faktory (hypoxie, hyperkapnie) (Kontos HA, 1978) ale také myogenní reakcí z důvodu poklesu intravaskulárního tlaku. Průměrný mozkový průtok (CBF) u mladých jedinců je 46 ml/100g/min. Mozkový metabolický obrat pro kyslík (CMRO2) je 3,0
ml/100g/min,
mozkový
(CMRglc) 25 µmol/100g/min.
metabolický
obrat
pro
glukózu
Molární poměr CMRO2/CMRglc je 5,4.
Za normálních okolností je extrakce kyslíku pouze 30-40 %. Záložním mechanismem pro udržení dostatečného energetického metabolismu mozkových buněk je proto zvýšení extrakce kyslíku (OEF), kvantifikovatelné arterio-venozní diferencí pO2.
2.1.2. Metabolické faktory Z metabolických
vedlejších
produktů
je
nejpotentnějším
vazodilatátorem oxid uhličitý. Nejpravděpodobnějším mechanismem jeho působení je přímý efekt extracelulární koncentrace H+ na svalové buňky v cévní stěně (Kontos HA, 1977). Nutno ale podotknout, že hyperkapnie snižuje metabolický obrat mozkové tkáně (Xu Feng, 2011). Pokles
koncentrace
kyslíku
je
dalším
účinným
vazodilatátorem, ale jeho efekt se dostavuje až při poklesu pO2
pod
50
mmHg;
proto
se 17
tento
mechanismus
uplatňuje
především pokles
při
ATP
regionální
při
s následnou
hypoxii
hypoperfúzi. způsobí
hyperpolarizací
a
Na
celulární
úrovni
otevření
kaliových
kanálů
vazodilatací.
V dalším
sledu
hypoxie zvýší produkci NO a adenosinu, jež mají také vazodilatační efekt (viz níže). Viskozita
krve,
ovlivněná
jednak
obsahem
celkové
bílkoviny, jednak hematokritem, patrně není přímým činitelem, ovládajícím
CBF, ale může mít vliv na mozkový průtok při
preexistující
vazodilataci.
Glykémie
mimo
hodnoty
extremní
hypoglykémie (<2,2 mmol/l) má malý vliv na mozkový krevní průtok.
2.1.3. Myogenní (tlakově řízená) regulace Myogenní
regulace
cévního
tonu
a
reaktivity
je
intrinsickou vlastností hladkosvalových buněk v závislosti na intravaskulárním tlaku. Cerebrální řečiště má tuto vlastnost více
vyvinutou
než
ostatní
teritoria.
Tento
mechanismus
zajišťuje nejen dostatečný přívod krve, ale chrání distální část řečiště před poškozením při nadměrné elevaci perfuzního tlaku. Myogenní regulace je záležitostí hladkosvalových buněk, ale
může
být
ovlivněna
vazoaktivními
faktory
uvolněnými
endotelem a astrocyty, stejně jako lokálními metabolickými produkty. Hlavní roli v tomto mechanismu má intracelulární koncentrace napěťově
Ca
iontů.
řízených
Ca
K jejímu kanálů
zvýšení
při
zvýšení
dochází
otevřením
intravaskulárního
tlaku (Schubert R, 2008). Intracelulární Ca ionty následně způsobují
fosforylaci
myosinu
a
tím
vedou
ke
konstrikci
hladkých svalových buněk v cévní stěně (Knott HJ, 1998). Pro kvantifikaci myogenní
regulace jsou používané dvě
metodologie – statická a dynamická. Statické metody používají 18
farmaka ovlivňující autonomní cévní systém. Pro hodnocení se používá
porovnání
časovém
úseku.
bazálního Dynamické
a
výsledného
metody
stavu
používají
v delším
fyziologické
techniky pro ovlivnění systémové tlaku – nejběžnější technikou je
deflace
končetinových
manžet.
Díky
dostupnosti
neinvazivních vyšetřovacích metod, jako prstová pletysmografie a dopplerovská sonografie,
je možné dynamickými technikami
kontinuálně sledovat tlakově-průtokové závislosti a zachytit tedy
i
rychlé
a
krátkotrvající
změny
mozkové
perfuze.
Ukazatele, používané při kvantifikaci dynamických technik jsou uvedené v tabulce č. 2.1.
Označení
Výpočet
CVR – cerebrovaskulární
BP mean/CBF mean
rezistence CVRi - idex cerebrovaskulární
BP mean/CBFV mean
rezistence PI
- pulzatilní index
CBFV syst – CBFV diast/CBFV mean
Kritický uzavírací tlak
odhad hodnoty mean BP, při které dojde k zástavě CBF (Panerai 2003)
Míra obnovy průtoku
(CVRi/δ T)/ δ BP
Autoregulační index
10-ti stupňový model
Analýza převodního faktoru
fázový posun a poměr amplitud křivek změny BP a CBF
Tabulka 2.1. Ukazatele, používané při kvantifikaci dynamických technik měření cerebrovaskulární autoregulace. Vysvětlivky: BP - krevní tlak, CBF - krevní průtok mozkem, CBFV průtoková rychlost v mozkových tepnách, T - čas
19
Provedené metodologii schopnosti
dynamické (viz.
u
testy
Tab.1)
starších
bez
ukázaly
jedinců
ohledu
zachování
bez
na
použitou
autoregulační
přidružené
komorbidity
(Lipsitz LA, 2000). Ischemický mozkový inzult v akutní fázi snižuje autoregulační schopnost mozkových tepen (Dawson SL, 2003; Eames PJ, 2002) a její redukce koreluje s velikostí ischemického ložiska (Reinhard M, 2012). Chronická hypertenze posunuje interval, v němž je účinná autoregulace do vyšší úrovně systémového tlaku (posun autoregulační křivky doprava). V obou těchto situacích může náhlý pokles mozkového perfuzního tlaku (CPP) způsobit kritickou hypoperfuzi.
2.1.4. Regulace řízená glií a endotelem Důležitou
roli
v řízení
tonu
mozkových
tepen
mají
vazoaktivní substance (vnitřní neurogenní faktory), tvořené endotelem nebo v mozkovém parenchymu. Mezi ně patří zejména NO, způsobující snížení koncentrace intracelulárních Ca iontů. Dalšími vazodilatačními substancemi jsou adenosin a ionty H+, K+. Posledně jmenovaný je kandidátem na tzv. EDHF (Endotel derived hyperpolarizing factor) zajišťující regulaci klidového tonu
mozkových
tepen,
nejspíše
prostřednictvím
kalciově
řízených draslíkových kanálů. Neurony z oblasti mozkového kmene (locus coeruleus, ncl. rhaphe, uvolněním
ncl.
basalis)
ovlivňují
neurotransmiterů
tonus
(ACH,
parenchymových 5HT,
NE).
cév Tyto
neurotransmitery se váží na receptorech hladkých svalových buněk, endotelu i astrocytů. Astrocyty pak samy mohou také uvolňovat vazoaktivní látky. Tato perivaskulární inervace je také
nazývaná
perivaskulárních
intrinsickou, pletení
narozdíl
piálních
tepen.
od
extrinsických
Rozdílná
inervace
piálních a parenchymových tepen se odráží také v zastoupení 20
různých
postsynaptických
receptorů
na
hladkých
svalových
buňkách a endotelu (Lincoln J, 1995). Na hlavních mozkových kmenech
převládají
vazokonstrikci.
Na
α1-adrenoreceptory,
parenchymových
tepnách
způsobující převládají
β-
adrenoreceptory, jejichž aktivace vede k vazodilataci. Podobný shift je i v subpopulaci 5-HT receptorů. Regulační děje při poklesu a vzestupu tlaku jsou rozdílné. Vliv
vnějších
neurogenních
preexistující
faktorů
vazodilataci
se
zdá
marginální.
(hyperkapnie,
anémie)
Při je
autoregulační mechanismus při poklesu CPP méně efektivní. Za patologických stavů, jako je trombotický uzávěr mozkové tepny,
dochází
k
vazodilataci
působením
myogenních
i
metabolických faktorů.
Při obnovení průtoku v tomto povodí
vede
ke
tato
cévní
dysregulace
(kapilární)
stěnu,
zvýšení což
hydrostatického
způsobuje
rozvoj
tlaku
na
vazogenního
edému (Shima K, 2003).
2.1.5. Vliv sympatických perivaskulárních pletení Perivaskulární
sympatické
pleteně
vycházejí
z horního
cervikálního ganglia a lemují cévní stěnu cervikálních tepen a hlavních
kmenů
intracerebrálních
mozkových
tepen
až
za
Willisův okruh. Ale nezasahují až na úroveň prekapilár, kde se odehrává
podstatný
efekt
metabolických
faktorů
a
myogení
regulace. Za normálních okolností je vliv sympatické inervace na regulaci mozkové perfuze mininimální. V animálních modelech sympatická denervace cerebrální perfuzi neovlivnila (Eklöf B, 1971). Stejně tak testování aktivace sympatiku u lidí distenzí močového
měchýře,
které
vyvolalo
tachykardii
a
mydriázu,
nemělo zásadní vliv na mozkový průtok (Skinhoj E, 1972). Při výrazné hypotenzi, např. při hemoragickém šoku, dojde sice k vazokonstrikci v proximálním úseku mozkového řečiště, avšak
21
ta
je
nižšího
tepnách.
stupně
Tato
než
na
renálních
vazokonstrikce
je
a
splanchnických
zčásti
vybalancována
vazodilatací na úrovni prekapilár (Harper AM, 1972). Na druhé straně při akcelerované hypertenzi může sympatikus způsobit vazokonstrikci proximálního úseku mozkových tepen, čímž posune autoregulační mozkovou
křivku
doprava
mikrocirkulaci
farmakologicky
navozené
vazokonstrikce
mozkových
farmaka,
jež
a
tím
působí
(Strandgaard hypertenzi tepen
neprochází
přes
protektivně
S,
1978).
Při
fenylepinefrinem
není
způsobena
HEB,
na
ale
přímým
je
efektem
zprostředkované
sympatickými pleteněmi. Souhrnem se tedy sympatická inervace v mozkovém průtoku uplatňuje vazokostrikcí proximálních úseků mozkových tepen pouze při extrémní hypo- a hypertenzi. Musíme
zde
perivaskulárními
ale
zmínit
patologické
sympatickými
pleteněmi
situace, navozená
kdy vazo-
konstrikce může významně redukovat cerebrální průtok a tím způsobit
ischemizaci
Nejčastějším degradačními noidálního
mozkové
příkladem produkty
tkáně
je
v daném
teritoriu.
vazokonstrikce
způsobená
hemoglobinu
krvácení.
Faktorů,
při jež
resorpci
subarach-
způsobují
iritaci
sympatických pletení, je řada. Souhrnně se označují termínem reverzibilní cerebrální vazokonstrikční syndrom (RCVS). Patří sem
jak
faktory
vnitřního
prostředí
(eklampsie,
feochromocytom), tak i zevní vlivy (sympatomimetické léky nebo návykové
látky,
toxiny
hmyzu).
Koncept
vazokostrikčního
syndromu byl původně založen na předpokladu, že cerebrální ischémie
jsou
stenózách
(Byrom
důsledkem FB,
hypoperfuze
1954).
Později
při bylo
segmentálních prokázáno,
že
parenchymovým změnám u vazokonstričního syndromu přispívá více selhání autoregulace v dilatovaných úsecích mozkových tepen se zvýšenou extravazací sérových proteinů (Tamaki K, 1984). Z naší
klinické
praxe
jsme
publikovali
dva
případy,
popisující ischemické postižení mozku následkem vazokonstrikce 22
piálního úseku mozkových tepen (Peisker T, 2007; Doležil D, 2010) – viz. příloha č. 5 a 6. Jedna kazuistika se týkala mladé ženy, jež utrpěla akutní ischemický iktus v povodí pravé MCA v kontextu anafylaktického šoku, po píchnutí sršněm. Kromě systémové hypotenze se na postižení podílela i vazokonstrikce v M1 úseku MCA. Ta byla zdokumentována na MR angiografii a sonografickým
vyšetřením.
Patogenetickým
podkladem
vazo-
konstrikce v tomto případě mohlo být jednak lokální působení histaminu
na
H1
Vazokonstrikční
receptorech
efekt
těchto
jednak látek
byl
efekt
tromboxanu.
popsán
v
extra-
cerebrální cirkulaci na koronárních tepnách. Druhou možností je stimulace ganglion cervicale superior s následnou aktivací perivaskulárních pletení (Riggs JE, 1994).
2.1.6. Funkční aktivace V přehledu faktorů, ovlivňujících mozkový průtok je nutno zmínit děje, odehrávající se při funkční aktivaci mozkového parenchymu.
Důležitým
fenoménem
je
rozpojení
(uncoupling)
metabolismu glukózy a kyslíku v iniciální fázi aktivace, které přechodně navozuje anaerobní metabolismus glukózy s okamžitým zvýšením CBF. Tím se relativně zvyšuje podíl oxyhemoglobinu (a pokles
paramagnetického
deoxyhemoglobinu)
v cévním
řečišti.
Tohoto jevu se využívá při zobrazení ve funkční MR pomocí metody BOLD (blood oxygenation level dependent). Kontroverzním tématem je podíl náboru mozkových kapilár během funkční aktivace. Dle této teorie je denzita kapilárního řečiště
v klidu
homogenizaci
heterogenní
(Sinha
AK,
a
při
1991).
aktivaci
Některé
dochází
práce
ale
k jeho nábor
(recruitment) mozkových kapilár zpochybňují (Buxton RB, 2002).
23
Při aktivaci nervové tkáně je kontakt s vaskulární sítí zajištěn astrocyty. Hlavním intracelulárním mediátorem jsou kalciové ionty, uvolňované z endoplazmatického retikula vlivem glutamátem
aktivovaných
receptorů.
Zvýšená
intracelulární
koncentrace Ca2+ vede k otevření kalciově řízených kaliových kanálů
(BKCa).
Nárůst
extracelulární
koncentrace
kaliových
iontů způsobí hyperpolarizaci na svalových buňkách v cévní stěně.
Vyšší
intracelulární
koncentrace
Ca2+
dále
aktivuje
fosfolipázu A2 (PLA2), jež derivuje arachidonovou kyselinu, ta je
dále
cyklooxygenázou
metabolizována
substance. Zvýšená koncentrace Ca izoformy
NO
syntházy
vazodilatátoru
NO.
a
tím
Dalším
2+
na
vasoaktivní
také aktivuje neuronální
zvyšuje
mechanismem
množství je
potentního
adenosin,
který
způsobuje vazodilataci produkcí cAMP. Laktát, vznikající při iniciální fázi anaerobního metabolismu, zvyšuje koncentrci H+, a tím také vede k vazodilataci. Senzor změny mozkového průtoku není zcela objasněn. Podle recentní
hypotézy
může
být
hlavním
řídícím
stimulem
poměr
laktát/pyruvát, resp. NADH/NAD+ (Ido Y, 2004).
3.
Vyšetřovací
metody
používané
k měření
mozkového průtoku a jeho změn 3.1.1. Historie Základní metodou k měření krevního mozkového průtoku a jeho změn je diluční metoda. Při ní je měřena koncentrace izotopu v určitém objemu mozku. Ve 40. letech minulého století Kety a Schmidt popsali metodu měření mozkového průtoku podle Fickova principu.
Ten
v zásadě tvrdí, že množství plynu absorbované tkání se rovná rozdílu množství plynu v arteriální a venozní krvi:
24
dQ/dt = F (Ca-Cv) kde F je průtok, Ca, Cv jsou koncentrace plynu v arteriální a venozní krvi, Q je koncentrace absorbovaného plynu ve tkáni. Jako médium byl použit značený NO. Fickův princip platí pouze v ustáleném stavu, za předpokladu, že nedojde ke kontaminaci venozní krve z extracerebrální oblasti a z intracerebrálních a-v shuntů. Kety a Schmidt touto technikou prokázali změnu mozkového
průtoku
na
hlavních
kmenech
Willisova
okruhu
v závislosti na tenzi CO2. Průtok se zvyšuje při vzestupu pCO2 v důsledku vazodilatace v prekapilárním úseku řečiště, resp. snižuje
při
poklesu
pCO2,
účinkem
vazokonstrikce.
Při
déletrvající změně pCO2, např. v důsledku plicních onemocnění, dojde k posunu pásma autoregulace v závislosti na tenzi CO2 směrem
vzhůru
a
průtok
se
postupně
navrátí
do
normálních
hodnot. Většímu klinickému použití této metody pomohlo nahrazení NO
85
izotopem
přímo.
Kr,
jehož 85
Nevýhodou
Kr
pohyb byl
tkání
nízký
je
možné
registrovat
scintilační
signál
kontaminace z extrakraniálních emisí. Náhradou izotopem
133
a Xe
byl docílen adekvátnější záchyt signálu přes kostěnou lební bariéru.
Limitujícím
faktorem
nadále
zůstávala
aplikace
radiofarmaka přímo do karotické tepny. Další
klinické
rozšíření
této
metody
měření
mozkového
průtoku krve přinesla multi-kompartmentová analýza zavedená Obristem.
Ta
dokáže
subtrahovat
extrakraniální
kontaminaci
jako pozdní fázi křivky clearence izotopu. Kvantifikace
této
metody
je
limitovaná
prostorovou
rozlišitelností koncentrace farmaka. Signál z hypoperfundované oblasti může být překryt zvýšeným signálem z okolní tkáně se zachovaným průtokem nebo i z kontralaterální hemisféry. 3.1.2. SPECT (single photon emission computed tomography)
25
Lepší
prostorovou
rezoluci
nabízí
multi-spirální
gamma
kamera, které také zkracuje čas potřebný k registraci signálu na
20-30
minut.
metodu
Standardně
používá izotopu
hexamethylpropylene cisinate
se
dimer
nyní
pro
semikvantitativní
technecia
amine
oxim
(99mTc-ECD).
na
(99mTc-HMPAO)
Potenciálně
lepší
nosičích nebo
ethyl
prostorovou
rozlišitelnost slibuje použití izotopů, chovajících se jako biologické mikrosféry. Ačkoliv je tato metoda schopná odhalit i akutní cerebrální hypoperfuzi, pro svou časovou náročnost není
v těchto
případech
používána.
Její
doménou
zůstávají
chronické stavy mozkové hypoperfuze. Jednak při obliteraci magistrální mozkové tepny, především ICA, před eventuálním provedením EC-IC anastomózy. Druhou indikací bylo v předchozí dekádě rozlišení převažujících faktorů poklesu kognitivních schopností. Alzheimerovy
U
převážně choroby
je
degenerativních hypoperfuze
příčin
v rámci
vyjádřená
zejména
kortikálně v temporo-parietální oblasti.
Obr. 3.1. Vyšetření SPECT mozku s aplikací 99mTc HMPAO u pacienta s oboustrannou okluzí ICA. Na bazální studii patrné známky hypoperfuze v obou hemisférách vpravo F-T, vlevo F-T-P.
26
Obr. 3.2. Vyšetření SPECT mozku u téhož pacienta po podání látky s přímým vazodilatačním efektem (Dipyridamol). Oproti klidové studii se hypoperfuze zvýraznila především v levé hemisféře, kde byla možnosti autoregulační dilatace vyčerpány.
3.1.3. Xe CT Další kvantitativní technikou je použítí inhalace směsi obsahující
třetinový
podíl
stabilního
Xe,
který
je
radiodenzní. CT je prováděno několikrát během 4-5 minutové inhalace
směsi.
Zvýšení
denzity
je
nepřímým
ukazatelem
arteriální koncentrace xenonu. Při kvantifikaci je nutné brát v úvahu nevýznamné zvýšení krevního průtoku způsobené xenonem. Prostorová rozlišitelnost je lepší ve srovnání s vyšetřením SPECT a pohybuje se kolem 4 mm. U části vyšetřovaných může xenon způsobit poruchu vnímání, znemožňující provedení měření.
3.1.4. Perfuzní CT
27
Narozdíl od předchozí techniky není metodou diluční. Je založené
na
sekvenčním
skenování
vaskulárního
řečiště
v
preselektované oblasti (většinou axiální řez v úrovní thalamu a
bazálních
ganglií)
po
aplikaci
iodové
kontrastní
látky.
Matematickými modely lze po následné analýze zobrazit mapy cévní
náplně,
krevního
průtoku
a
časového
průběhu
podané
kontrastní látky (mean transit time). Výhodou je velmi rychlé provedení
vyšetření
a
akvizice
výsledků.
Proto
patří
toto
vyšetření do domény akutní neurovaskulární medicíny.
Obr. 3.3. perfuzní CT mozku u pacienta s okluzí ICA dx. Na mapě mozkového průtoku (levý obrázek) není patrná významnější redukce perfuze v pravé hemisféře, naopak hyperemie paraventrikulárně je důsledkem vazodilatace v subakutní fázi mozkové ischémie. Na zobrazení rychlosti průchodu krve cévním řečištěm (MTT - mean transit time, pravý obrázek) je nápadné zpomalení průtoku v teritoriu MCA dx.
3.1.5. PET (pozitronová emisní tomografie) Jinou
kvantitativní
technikou,
využívající
dilučního
způsobu měření je PET. Principem je lokalizace místa vzniku párových
fotonů,
s elektronem.
vzniklých
Pozitron
se
při
uvolňuje 28
anihilaci
pozitronu
z radioizotopu,
při-
praveného v cyklotronu. Nejčastěji se používají izotopy 15
O
13
a
N.
PET
může
měřit
nejenom
mozkový
průtok
18
ale
F, i
parametry cerebrálního metabolismu. Pro perfuzní vyšetření se používá především izotop ního
metabolismu
15
O (H2
glukózy
15
se
O). Pro vyšetření cerebrálpoužívá
radiofarmaka
18-
fluorodeoxyglukózy (18F-FDG), v níž je molekula O2 nahrazena 18
izotopem srovnání
F. Nevýhodou je horší prostorová rozlišitelnost ve
s Xe
CT,
náročnější
technické
vybavení
z důvodu
krátkého poločasu izotopů a některé fyziologické předpoklady, jež nemusí být naplněny za patologických podmínek. Všechny proto
výše
je
uvedené
jejich
metody
využití
potřebují
vázáno
pouze
delší na
akvizici
statická
autoregulace.
Obr. č. 3.4. vyšetření PET mozku. Šipkami označená oblast hypoperfuze parieto-okcipitálně vpravo.
3.1.6. Dopplerovské vyšetření
29
dat,
měření
Dopplerovská technika umožňuje přímé měření průtokových rychlostí na hlavních kmenech mozkových tepen. Proto je možné pro objasnění vlivu některých faktorů použít Poiseuiellovu rovnici. Průtok je podle ní závislý na několika faktorech: průtok = (ΔP x η x L)/ r4 kde ΔP označuje perfuzní tlak, η viskozitu, L délku tepny a r průměr tepny. Proto klesá průtok v místě redukce průměru tepny a také v případě hyperviskozního syndromu. Intrakraniální
tepny
je
možné
dopplerovskou
technikou
vyšetřit transkraniálním aplikací a registrací mechanického vlnění. Díky použití nízkých insonačních frekvencí (1-2 MHz), tyto
vlny
Standardní
lépe
pronikají
vysílací
a
do
snímací
hloubi
vyšetřované
lokalizací
tkáně.
sonografického
paprsku je šupina temporální kosti pro tepny přední cirkulace a foramen magnum pro vertebro-bazilární junkci. Průměr piálních tepen Willisova okruhu se při aktivačních testech mění pouze nevýznamně. Změna průtokové rychlosti tedy odráží děje v distálním úseku cerebrálního tepenného řečiště. Jednorázové měření průtokových rychlostí neodráží přímo CBF, ale jejich změna při zátěžových testech je proporčně úměrná změně mozkového průtoku.
30
Obr. 3.5. Monitorace průtokových rychlostí na středních mozkových tepnách (MCA) při testu zadržení dechu. Dolním snímků je kontinuální záznam střední průtokové rychlosti (červená křivka MCA vlevo, žlutá MCA vpravo). Vertikální šipky označují začátek a konec apnoe. Pouze vlevo nastává zřetelné zvýšení rychlostí toku z navozené hyperkapnie. V horní části snímku jsou zachyceny grafy spektrálních průtokových křivek obou MCA na začátku (horní graf) a na konci (prostřední graf) apnoe. Pravostranné řečiště, s nízkými rychlostmi toku i v klidovém stavu, nemá kapacitu pro vazodilatační akceleraci po hyperkapnické výzvě.
31
3.1.7. MR Metodou s nejlepší prostorovou rozlišitelností, klinicky dostupnou v současnosti, je vyšetření magnetickou rezonancí. MR perfuze s použitím kontrastního GdDTPA dává instruktivní obraz o mohutnosti lokální perfuze v jednotlivých oblastech mozku.
Jen o málo výstižnějších informací lze docílit i
metodou
bez
použití
erytrocytů, dovoluje
kontrastní
unášených
registraci
krevním
těchto
látky.
proudem
protonů
Označení
protonů
magnetickým
spinem
v zóně
zájmu
dále
po
proudu. Tato metoda je založená na magnetickém označení krve mimo
zobrazovanou
excitovanými
oblast.
magnetickým
Vtékající
stimulem
způsobí
krev
s protony
měřitelnou
změnu
signálu, která je úměrná velikosti perfuze v dané oblasti. Oproti
metodě
BOLD,
jejíž
princip
je
uveden
v kapitole
o
funkční aktivaci, je metoda ASL méně ovlivněna metabolickými nároky mozkové tkáně a může zobrazit vlastní průtok i jeho změny v pomalejších variacích.
3.2. Způsoby měření autoregulace cerebrálního řečiště Z historického dekurzu, uvedeného v předchozí stati, se v současné
době
pro
vyšetření
cerebrovaskulární
rezervy
v klinické praxi nejvíce používá dynamické měření pomocí MR a dopplerovského vyšetření. Stimulem, vyvolávajícím změnu tonu mozkových tepen, je změna tenze CO2 nebo změna systémového tlaku a tím i změna mozkového perfuzního tlaku. Monitorace vlivu
tlakových
změn
na
mozkovou
perfuzi
byla
vzhledem
k technickým možnostem dlouho dostupná pouze v tzv. statickém režimu.
V něm
se
mozkový
průtok
měřil
odděleně
na
dvou
hladinách krevního tlaku. Změny tlaku bylo dosaženo použitím farmak. Aaslid popsal metodu měření dynamické autoregulace pomocí
transkraniální
rychlostí
na
hlavních
dopplerovské mozkových 32
monitorace
kmenech.
Změny
průtokových perfuzního
tlaku se dociluje rychlým uvolněním kompresivních manžet na dolních
končetinách.
stimulus
je
Ještě
hyperkapnie.
častěji Té
je
používaný
možné
vazodilatační
dosáhnout
několika
způsoby. Nejlépe měřitelnou metodou je inhalace směsi plynů, obsahující 5% podíl CO2, po dobu několika minut. Alternativním způsobem je intravenozní aplikace acetazolamidu, který blokuje karboanhydrázu při syntéze kyseliny uhličité z vody a oxidu uhličitého. Přirozeným způsobem navození hyperkapnie je metoda zadržení dechu bez předchozího hlubokého inspiria. Konvenčně se používá interval 30 s, po němž dochází k vzestupu pCO2 o 36 mmHg (0,4-0,8 kPa). U
některých
osob
nastává
při
tomto
testu
vzestup
nitrohrudního tlaku, imitující mechanismus Valsalvova manévru. To způsobuje snížení srdečního výdeje s pokles systémového tlaku
a
dále
snížený
žilní
návrat
se
vzestupem
intrakraniálního tlaku. Obojí vede k větší supresi mozkového průtoku
během
fáze
zadrženého
dechu.
O
to
výraznější
je
následně nárůst mozkového průtoku po obnovení pravidelného dechového rytmu. Instrukcí pacienta lze spoluúčast „Valsalvova mechanismu“ omezit. Srovnání
výše
zmíněných
tří
metod
provokace
mozkové
vazoregulační reakce ukázalo jejich dobrou korelaci (Stoll M 1996, Arnolds BJ, 2006). To odpovídá i našim zkušenostem při porovnání
vazoregulační
zadrženého
dechu
a
rezervy
konsekutivně
acetazolamidu. ´
33
(CVR) po
měřené
metodou
intravenozní
aplikaci
4. Leukoaraióza
4.1. Histologické nálezy a patogeneze leukoaraiózy Pro progresivní lehké dystrofické defekty mozkové tkáně, patrné
jako
zaveden
na
hypodenzní konci
subkortikální
70.
let
ložiska
Vladimirem
na
CT,
Hachinskim
byl výraz
leukoaraioza. Lépe než na CT je tento fenomén viditelný na MR – a to hlavně v T2 vážení a ještě lépe na FLAIR sekvencích. Tyto změny se nacházejí jednak v hloubi bílé hmoty (deep white matter lesions – DWML), jednak mohou lemovat postranní komory (periventricular hyperintensity – PVH). Jde o prořídlou tkáň bílé hmoty mozkové. Patofyziologicky mozkového
je
parenchymu.
s následnou
leukoaraióza Vzniká
hypoperfuzí
na
inkompletní
podkladě
v povodí
dlouhých
ischémií
kritické
stenózy
perforátorových
arteriol. Čím je hypoperfuze protrahovanější, tím vyšší je riziko vzniku ischemických změn. Naproti tomu lakuny, coby další
projev
subkortikálního
ischemického
postižení,
jsou
dokonanou ischemií, při okluzi perforátových tepen většinou v oblasti bazálních ganglií nebo mozkového kmene. Větší vulnerabilita bílé hmoty k fokální ischémii byla prokázaná v 90. letech minulého století na animálních modelech (Pantoni L, 1996, Garcia JH 1997). Postižení oligodendrocytů a myelinu
bylo
sice
souběžné
s neuronálním
postižením,
ale
nebylo na něm přímo závislé. Histologická
vyšetření
ukázala vyblednutí nebo oligodendroglie
a
axonů,
lézí,
hyperintenzních
zduření (swelling) zvýšenou
na
MR,
myelinu, úbytek
přítomnost
mikrofágů
a
reaktivní astrocytózu a spongiózu (Saklas DJ 2002, Kalaria RN 2004,
Fazekas
clasmatodendróza
F –
1993).
Popisována
ireverzibilní
ztráta
je
také
dendritů
tzv.
astrocytů
(Hulse RE, 2001), někdy také označována za astrocytární edém. 34
Při nálezu periventrikulárních hyperintezit bývají pravidelným nálezem změny ve výstelce komorového systému – diskontinuita ependymu a subependymální glióza (Schmidt R, 2003).
Obr. 3.1. Histologický obraz mozkové tkáně z oblasti bílé hmoty se známkami leukoaraiózy s patrným rozvlákněním a vyblednutím myelinu.
Obr. 3.2. Arterioloskleróza mozkových cév se ztluštěním bazální membrány a depozity hyalinu.
Změny bílé hmoty se vyskytují také u části pacientů s Alzheimerovou demencí. Jedna z patogenetických hypotéz při35
suzovala jejich původ walleriánské degeneraci druhotně při úbytku kortikálních neuronů. Histologické změny u walleriánské degenerace jsou ale diskrétnější než v případě leukoaraiózy (Polvikoski TM, 2010). Dalším protiargumentem této hypotézy je úplná absence leukoaraiotických změn u řady pacientů s AD a pokročilou mozkovou atrofií na zobrazovacích vyšetřeních. Histopatologické vyšetření lakun prokazuje oblast nekrózy v teritoriu
příslušné
uzavřené
V subakutním
stadiu
přítomná
je
perforátorové zvýšená
tepny.
makrocytóza
a
zbytkového buněčného detritu (Kalaria RN, 2004). Patologickým
podkladem
změn
mozkových
arteriol,
které
vedou k okluzi tepny nebo „pouze“ k její významné stenóze, je většinou kombinace morfologických změn, vázaných na stárnutí, a
vlivu
rizikových
cévních
faktorů,
především
arteriální
hypertenze. Hlavními projevy stárnutí na mikrovaskulatuře je prodloužení tepen a s tím související vznik tortuosit, a dále nárůst arteriolosklerotických změn. V elektronovém mikroskopu jsou přítomné změny především v adventicii. Dále je patrná proliferace kolagenu a depozita fibrohyalinních hmot. (Furuta A, 1991; Ravens JR, 1978). Amyloidová depozita nejsou obecným projevem stárnutí a vyskytují se u dědičných angiopatií a při degenerativních chorobách. Hypertenzní arteriopatie se v segmentu mozkových arteriol projevuje mikroatheromatózou a lipohyalinózou (Hamel E, 2006). Posledně
jmenovaná
označuje
postupnou
dezorganizaci
cévní
stěny malých mozkových tepen, většinou o průměru do 200 um. Lipohyalinóza
může
kromě
trombózy,
s následným
vznikem
ischémie, podněcovat vznik mikroaneurysmat, jež jsou hlavní příčinou hypertonických mozkových krvácení. Histologické
vyšetření
v perivetrikulárních
ložiscích,
která byla hyperintenzní na MR, také prokázalo postižení venul
36
s kolagenovými depozity, způsobujícími ztluštění jejich stěny s následnou stenózou až okluzí. Molekulárně biologická analýza používající techniku RNA array prokázala v lézích bílé hmoty genové změny ve čtyřech hlavních patogenetických oblastech – 1/ imunita, 2/ buněčný cyklus,
3/
proteolýza,
4/
iontový
transport
(Fernando
MS,
2006; Simpson J, 2009). 1/
Mikrogliální
antigenní
aktivace
prezentaci
s up-regulací
byla
genů
potvrzena
ve
ovlivňujících
dvou
analýzách
(Simpson JE). Zatím není zcela jasné nakolik tato aktivace imunitního systému CNS podněcuje tvorbu hyperintenzních lézí a nakolik se jí snaží zabránit. 2/ Na ovlivnění buněčného cyklu mají vliv i imunitní faktory (interferony,
TNF).
Rozdílná
exprese
genů
působících
na
apoptózu a regulaci buněčného cyklu byla prokázána v ložiscích bílé hmoty. 3/ Ve WML byla nalezena zvýšená exprese catepsinu a matrix metaloproteináz, které svým proteolytickým účinkem degradují myelin,
poškozují
extracelulární
matrix
a
vedou
k poruše
hemato-encefalické bariéry. 4/ Byla prokázána up-regulace Na a Ca kanálů. Analýza také ukázala modulaci proteinů iontových kanálů a receptorů; to se týká např. glutamátových receptorů AMPA. Ischemická podpořena
hypotéza
současným
leukoaraiotických
nálezem
kortikálních
změn
byla
mikroinfarktů
také při
patologickém vyšetření u pacientů postižených leukoaraiózou. Většina
z těchto
detekována nižší
mikroinfarktů
(Fernando
senzitivitu
MS, MR
2004).
nebyla
při
postmortem
Tato
práce
prokázala
vyšetření
pro
subkortikálních lézí velikosti do 4 mm.
37
detekci
MRI také
drobných
4.2. Klinické projevy leukoaraiózy Populační
studie
prokázaly
vztah
ischemického
iktu
a
leukoaraiózy (van der Flier WM, 2005 – LADIS; Debette S, 2010 – Framingham). V metaanalýze bylo relativní riziko ischemického iktu 3,5 krát vyšší u jedinců s hyperintenzními ložisky oproti kontrolám s normálním nálezem na MR mozku. Vztah mezi leukoaraiózou a hemoragickými ikty prokázán nebyl (Smith EE, 2004).
Menší,
ale
významná
asociace
byla
prokázána
mezi
leukoaraiózou a demencí (Wrigt CB, 2008). Podle metaanalýzy je riziko rozvoje demence 1,9 vyšší při přítomnosti WML na MR mozku.
Zdánlivě
nejenom
pro
paradoxně
vaskulární
byla
významná
demenci,
ale
vazba
také
prokázána
pro
demenci
Alzheimerova typu. Pokles kognitivních funkcí souvisí nejen s intenzitou leukoaraiotických změn, zjištěných v průřezových studiích,
ale
také
v longitudinálním
s rychlostí
sledování
progrese
(Longstreth,
těchto
2005;
van
změn Dijk,
2008). Navíc bylo zjištěno, že progrese WML předchází mozkové atrofii (Schmidt R, 2005). Nejčastěji postiženými kognitivními doménami jsou exekutivní funkce a procesní rychlost (Kramer JH, 2004). Kromě rizika iktu a demence sledovaly populační studie
též
riziko
úmrtnosti,
jež
bylo
významně
asociováno
s přítomností WML (dle metanalýzy 2,0 krát vyšší).
4.3. Radiologické nálezy Standardní MR má zásadní roli v diagnostice leukoaraiózy. Ta je dobře patrná na T2 vážených sekvencích, nejlépe pak v metodě FLAIR, kde dochází k potlačení signálu volné vody. Hyperintenzita v T2 vážených snímcích odráží zvýšený podíl vody a nemusí rozlišit lehce postižené oblasti od výrazně poškozených
zón,
kde
již
došlo
k poškození
centrálních
nervových drah (Markus HS, 2000; Debette S, 2010). Porovnání post
mortem
provedené
MR
mozku
a
histologických
nálezů
prokázala nižší senzitivitu MR zejména pro drobnější léze bílé
38
hmoty (Fernando MS, 2004). Nové metody jsou schopné zobrazit integritu
drah
bílé
snímcích.
Mezi
ně
hmoty patří
a
jejich
především
vztah
k lézím
zobrazení
na
T2
anizotropie
mozkové tkáně (diffusion tensor imaging - DTI), jež popisuje jak integritu drah v bílé hmotě frakční anizotropií, tak i eventuální strukturální poškození bílé hmoty pomocí parametru střední difuzivity. V případě léze bílé hmoty klesá frakční anizotropie a roste difusivita (Patel B, 2011). Překvapivě se místa
léze
nemusí
shodovat
s obrazem
hyperintenzit
v T2
sekvencích a léze bílé hmoty v DTI se mohou vyskytovat i v oblastech s normálním T2 signálem. Patologické
nálezy
na
DTI
více
korelují
s klinickým
nálezem kognitivní deteriorace, než kvantitativní zhodnocení hyperintenzních lézi na T2 vážených sekvencích (O'Sullivan M, 2004). Menší využití v zobrazení cerebrovaskulární patologie našel poměr magnetizačního přenosu (MTR), který je redukován v místě poškození myelinových obalů nebo axonální membrány a v zásadě se shoduje s nálezy redukované frakční anizotropie. Postkontrastní
akvizice
T1
vážených
obrazů
ukázala
enhancement mozkového parenchymu a zvýšení signálové intenzity v mozkomíšním moku u pacientů se subkortikálním ischemickým postižením.
To
je
pravděpodobně
způsobené
endoteliální
dysfunkcí se zvýšenou hemato-encefalickou permeabilitou.
39
5. Průtokové a parenchymové změny ve stáří Díky
dostupnosti
populačních
zobrazovacích
studiích
sledován
vliv
metod
byl
různých
v několika
změn
mozkového
parenchymu na kognitivní funkce a poruchy chování ve stáří. Nejčastěji sledovanými parametry jsou a/ mozková atrofie, b/ subkortikální cévní postižení – leukoaraióza, c/ strategické infarkty.
Do
Vzájemná popsána atrofie
jisté
vazba
je
lakunárních
v několika mozku
míry
a
toto
rozdělení
infarktů
studiích.
a
Významný
přítomností
pouze
leukoaraiózy vztah
WML
koncept.
byl
mezi
byla
nálezem
také
prokázán
v metaanalýze prací, zkoumajících morfologické změny mozkové tkáně pomocí MR (Appelman AP, 2009). Zda se jedná o příčinnou souvislost nebo pouze fenomém působení podobných rizikových faktorů zatím není jisté. Nejsilnější vazba na pokles kognitivních funkcí, zvláště verbální paměťi byla spojená s atrofií mediálního temporálního laloku
(Kohler S, 1994;
Laakso MP, 1995;
Stout JC 1999).
Celková mozková atrofie také souvisí s kognitivní deteriorací (Mungas D, 2001). Strategicky lokalizované lakunární infarkty v předním a dorsomediálním thalamu, hippokampu, corpora mamilaria a zadním cingulu mohou způsobit kognitivní deficit i bez spoluúčasti jiných oblasti
morfologických probíhají
ovlivňujícíh
změn
četné
především
mozkového
spoje pracovní
parenchymu.
thalamokortikálních a
krátkodobou
V této okruhů,
paměť
a
pozornost. Ačkoliv patologické a molekulární nálezy mohou vykazovat rozdíly mezi lézemi hluboké bílé hmoty a periventrikulárními hyperintenzitami,
rozsáhlé
populační
studie
jednoznačně
prokazující jejich úzkou vazbu (Schwartz RH, 2008) a podobné jsou i naše zkušenosti na menším vyšetřovaném vzorku.
40
6. Vlastní sledování 6.1. průtokové parametry v cervikálním úseku mozkových tepen v závislosti na věku, obliterujících změnách a rekanalizačních výkonech 6.2. věkově vázané změny průtokových rychlostí a cerebrovaskulární reaktivity 6.3.
korelace dystrofických změn mozkového parenchymu a ukazatelů mozkového průtoku
6.4.
vztah kognitivního výkonu při vaskulárním postižení mozku a průtokových změnách
6.5.
variace CVR u geneticky vázané cerebrální angiopatie (rodinná kasuistika)
Hypotézy Ačkoliv řečiště
často
interpretují, provázány.
Se
se
cervikální
vyšetřují jsou
a
intracerebrální
samostatně
průtokové
vzrůstajícím
a
poměry
věkem
segment
následně
v
těchto
dochází
ke
se
i
úsecích změnám
mozkového izolovaně vzájemně
průtokových
charakteristik mozkových tepen i v případě, že tyto cévy nejsou přímo postižené obliterujícími změnami. Předpokládali jsme pokles průtokových rychlostí se vzrůstajícím věkem poměrově srovnatelný v obou měřených segmentech. Dále oblasti
nás
zajímal
karotické
vliv
patologických
bifurkace
na
stenotických
průtokové
průcesů
charakteristiky
v v
karotických tepnách. Vzhledem k vlivu různě zachované cerebrální autoregulace, různě vyvinutého kolaterálního zásobení a případných patologických nálezů na druhostranné karotidě jsme očekávali méně pevnou vazbu mezi stupněm stenózy a absolutní hodnotou průtokové rychlosti ve stenotickém úseku. 41
6.1.průtoková rychlost v cervikálním úseku mozkových tepen v závislosti na věku a obliterujících změnách Důležitým
segmentem
pro mozkovou
perfuzi
je
cervikální
úsek magistrálních mozkových tepen. Zde, přesněji v proximálním úseku vnitřní karotické tepny, v karotickém bulbu, se nacházejí
predilekční
lokalizace
aterosklerotických
změn,
zejména v kavkazské populaci. Při sníženém průtoku krve tímto segmentem mohou rezistenční mozkové tepny do jistého stupně kompenzovat
tento
výpadek
snížením
vaskulárního
tonu
a
redistribucí mozkového průtoku. Skutečnost, že se tok tekutiny v místě zúžení trubice, za předpokladu
konstantního
rezistence
posstenotického
hnacího řečiště,
tlaku
a
zanedbatelné
urychluje,
je
známá
z fyziky. Komplexnost biologického prostředí vnáší do prostých fyzikálních
rovnic
další
proměnné,
způsobující
variabilitu
dopadů stenotických změn. Pro demonstraci průtokových změn v závislosti na věku, obliterujících změnách a rekanalizačních intervencích předkládáme výsledky tří našich sledování.
6.1.1. věková závislost u zdravých jedinců Příloha č. 1 Shromáždili jsme data od 199 jedinců (průměrný věk 58 let, rozpětí 21-92 let, 83 mužů) pro analýzu průtokových parametrů na karotických tepnách a údaje z vyšetření vertebrálních tepen od 200 vyšetřovaných (průměrný věk 62 let, rozmezí 20-85 let, 101 mužů). Vyloučeni byli pacienti se stenotickými změnami. Jedinci s AS změnami bez stenóz dle kritérií NASCET byli v analýze ponecháni.
42
Výsledky Jsou uvedeny v grafech č. 6.1. a 6.2. Průměrná maximální průtoková rychlost (PSV) ve společné karotické tepně je 0,63 m/s (rozsah 0,23-1,39 m/s), v bulbu vnitřní karotické tepny je průměrná PSV 0,65 m/s (rozpětí 0,27-1,75 m/s) a v postbulbárním úseku vnitřní karotické tepny je průměrná PSV 0,73 m/s (rozsah 0,23-1,49 m/s). ICA zachovává průtokové rychlosti během stárnutí relativně nejkonstantněji, pokles PSV (maximální systolická průtoková rychlost) je 2,31 mm/s/rok. Pokles systolických průtokových rychlostí CCA je 6,93 mm/s/rok. V organismu
platí
obecné
pravidlo,
že
součet
průřezů
distálních tepen v bifurkaci je větší, než průřez proximálního kmene. V karotické bifurkaci u starších lidí toto pravidlo neplatí. obdobně
Průřezy větší,
ICA než
a
ECA
průřez
jsou CCA.
podle
stejného
Pravidlo,
které
pravidla tu
však
přestává platit, je to, co z toho jinde vyplývá, totiž že rychlost toku se za bifurkací snižuje. V somatickém řečišti je periferní rezistence dceřiných tepen obdobná. Za karotickou bifurkací je však toto pravidlo změněno, a to jako důsledek odlišné (nízké) periferní rezistence v povodí ICA. Nacházíme proto vyšší systolické i diastolické rychlosti toku v ICA, i v jejích
intrakraniálních
větvích.
Toto
zvýšení,
v mládí
nenápadné, se markantně projeví kolem 5. decennia, kdy dochází k relativnímu zrychlení PSV v tomto úseku proti rychlostem ve společné karotické tepně. EDV se zvyšují již od 2. decennia. Preference cerebrální cirkulace je významná.
43
Graf 6.1. Věkově vázaný pokles průtokových rychlostí (PSV a EDV) ve společné karotické tepně.
Graf 6.2. Věkově vázaný pokles průtokových rychlostí (PSV a EDV) ve vnitřní karotické tepně.
44
6.1.2.
změny
průtokových
parametrů
v cervikálním
karotickém řečišti u pacientů se stenózou karotického bulbu Příloha č. 2 Úvod:
Pro
kvantifikaci
stenóz
v oblasti
karotické
bifurkace při sonografickém vyšetření je kromě přímého měření v B-obrazu a charakteru průtokové křivky také jako pomocný parametr
využívána
stenózy.
Její
funkcí,
popřípadě
systolické
hodnota
je
i
však
průtoková ovlivněna
obliterujícími
rychlost jednak
změnami
v místě kardiální
v aortě
a
proximálním úseku společné karotické tepny, jednak i stavem periferního kolaterálů
mozkového na
úrovní
stenózy,
měřené
rychlostí
jsme
řečiště Willisova
přímým
a
okruhu.
vyšetřením
porovnali
tato
existencí
a
Pro
porovnání
velikostí
data
případných míry
průtokových
v souboru
pacientů,
vyšetřených v naší neurosonologické laboratoři. Metodika: Ze souboru 2500 jedinců, jejichž karotické tepny byly vyšetřené duplexní sonografií, jsme vybrali 231 osob se stenózou
v oblasti
karotického
bulbu,
z nichž
93
mělo
oboustranný patologický nález. Analyzovali jsme tedy celkem 324 nálezů (198 mužů, průměrný věk 67 let). Nalezené stenózy byly v intervalu 20-90 %. Míra velikosti stenózy byla určena při
morfologickém
vyšetření
(B-mode)a
to
výpočtem
redukce
průměru zbývajícího lumina. Dynamické parametry byly hodnoceny spektrální dopplerovskou analýzou. Dále byl vyšetřen průtok na oftalmických artériích (AO). Zaznamenána byla přítomnost, směr průtoku
a
eventuálně
jeho
výrazná
redukce
oproti
druhostrannému průtoku na AO. Data byla zpracována analýzou regrese.
45
Výsledky: PSV ve stenotickém úseku stoupají podle stupně stenózy mezi 20 a 90 % od průměrných hodnot 0,7 m/s až k rychlostem 2,9
m/s.
Rozptyl
hodnot
se
stoupající
stenózou
vzrůstá.
Rozdělíme-li vzestup karotických PSV do lineárních závislostí pod
a
nad
úrovní
50%
stenózy,
dostaneme
odlišné
sklony
strmosti vzestupu PSV v závislosti na stupni stenózy: pod 50 % je R2 0,0729, nad 50 % je R2 0,4773. Ze závislosti vyplývá, že pod úrovní 50% stenózy se na každých 10 % ztraceného průměru lumina zrychluje PSV o 8 cm/s, nad touto úrovní však již o 50 cm/s.
Graf 6.2. Závislost maximální systolické rychlosti (PSV) v karotickém bulbu na velikosti stenózy. Zvlášť hodnocena skupina do a nad 50% stenózy.
Křivka velikosti
nárůstu stenózy
oboustrannou
systolických je
stenozu,
strmější oproti
karotida není zúžená.
46
rychlostí
v závislosti
u
pacientů,
těm,
jejichž
kteří
na mají
druhostranná
Graf 6.3. Závislost maximální systolické rychlosti v karotickém bulbu na velikosti stenózy - srovnání osob s jednostrannou a oboustrannou stenózou.
Konečná
diastolická
rychlost
(EDV)
rovněž
s procentem
stenózy vzrůstá, a to s vyšším rozptylem u vyšších stupňů stenózy. Indexy pulzatility a rezistence s mírou stenózy zcela lehce stoupají, a to PI o 0,003 na každých 10 % stenózy a RI o 0,006 na každých 10 % stenózy. Průtok
oftalmickými
semikvantitativně.
artériemi
Trochleární
(AO)
větev
byl
hodnocen
oftalmické
pouze
tepny
může
sloužit jako kolaterální spojka mezi řečištěm vnitřní a zevní karotidy. K obrácení toku směrem k vnitřní karotidě může dojít při okluzi nebo významné stenóze v proximálním úseku vnitřní krkavice.
S narůstající
mírou
stenózy
přibývalo
v našem
sledování nálezů redukovaného nebo retrográdního průtoku na AO.
Hodnoty
Překvapivě
byly
ani
ve
zprůměrňovány skupině
ve
pacientů
skupinách se
po
stenózu
nepřevažoval retrográdní průtok na homolaterální AO.
47
90
10 %
%. ICA
Graf 6.4. Závislost směru toku AO na velikosti stenózy v karotickém bulbu. Pacienti rozděleni do skupin po 10%.
Vyšetřovaní jedinci, u nichž byla nalezena oboustranná karotická
stenóza,
měli
vyšší
míru
nárůstu
průtokových
rychlostí než v případě jednostranného postižení. U pacientů s jednostrannou
stenózou
jsme
zkoumali
změny
průtoku
v druhostranné nealterované karotidě. Očekávané kompenzatorní zvýšení
průtoků,
zejména
u
vyšších
stupňů
stenózy
kontralaterální ICA, jsme však neprokázali. Překvapivý v oblasti
je
stenózy.
velký
rozptyl
Pro
srovnání
rychlostí
naměřených
v předchozí
analýze
fyziologických nálezů průtokových parametrů byl rozptyl hodnot pro PSV 0,22 m/s, pro EDV 0,08 m/s. V této studii byl rozptyl pro PSV 0,8 m/s a pro EDV 0,22 m/s; rozdíl je tedy téměř čtyřnásobný. To může být do jisté míry dáno metodologickými nepřesnostmi,
avšak
různá
míra
přizpůsobení
průtokových
rychlostí dané stenóze je velmi pravděpodobná. Vysvětlením je jednak
různá
míra
kolaterálního
zásobení
nad
stenotickým
segmentem, a dále může hrát důležitou roli míra vyčerpanosti cerebrální vazoreaktivity. Pacienti se zachovanou schopností periferní vazodilatace budou urychlovat lépe a snadněji, než ti, kteří mají vazoreaktivitu vyčerpanou. 48
6.1.3. vliv rekanalizace ICA na průtokové parametry v karotickém povodí Příloha č. 2 Úvod a cíl práce: Metodika:
Pro
posouzení
průtokových
změn
po
karotické
rekanalizaci jsme vyšetřili 81 pacientů, z nichž 55 (průměrný věk 63 let, 38 mužů) podstoupilo karotickou endarterektomii (CEA) a u 26 (průměrný věk 70 let, 16 mužů) byla provedena intraluminální
angioplastika
s implantací
stentu.
Stentovaní pacienti byli v průměru o sedm let starší a také měli větší kardiovaskulární zátěž. Průměrná míra stenózy ve skupině řešené CEA byla 72 % a u stentované skupiny 73 %. Průtoky v CCA se zvýšily po revaskularizaci, ale významně pouze v CEA skupině; současně byl v této skupině zaznamenán pokles
RI
a
PI.
U
stentovaných
pacientů
nebyly
významné
průtokové změny v CCA zaznamenány. V obou skupinách byl očekávaně zaznamenán pokles PSV i EDV v ICA téměř k hodnotám u vyšetřovaných zdravých jedinců. Tento efekt, pouze s nevýznamnými změnami, přetrvával i při šestiměsíčních zvýšil
v CEA
a
ročních
skupině,
kontrolách.
ale
ve
Pulzatilní
stentované
index
skupině
se
zůstal
nezměněn. Jedním z možných vysvětlení je pokles pulzatility v úseku vyztuženém nepoddajným stentem. Mírný
pokles
průtokových
rychlostí
byl
zaznamenán
v kontralaterální karotidě. Významný rozdíl byl však naměřen pouze u EDV na CCA.
49
20 0 ACC ipsi
-20
ACI - 1
ACI - 2
ACE ipsi
ACC contr
ACI - 1 ACI - 2 contr contr
-40 -60 -80 -100 -120 -140
Graf č. 6.6. Změny průtokových rychlostí (cm/s) po CEA ve společné karotidě (ACC), vnitřní karotidě v oblasti stenózy (ACI-1) a v jejím distálním úseku (ACI-2) na operované straně (červené sloupce) a na kontralaterální straně (modré sloupce)
Diskuze: Na
rozdíl
od
naší
studie,
kde
jsme
měřili
průtokové
rychlosti tepen v pozdním, stabilizovaném stadiu po karotické endarterektomii a dokumentovali tak výsledný stav, vyskytují se práce autorů, kteří měřili průtoky peroperačně nebo krátce po
operaci.
průtoku
ve
Ti
dokumentovali
vnitřní
karotidě
jak při
stavy
výrazného
obliterující
poklesu
komplikaci
v ráně, tak i výrazné zvýšení průtokových rychlostí v ICA po revaskularizačním dromu
(Spencer
výkonu,
MP,
odpovídající
1997).
Patrné
to
hyperperfuznímu bylo
zejména
u
synosob
s redukcí CVR při preoperativním vyšetření (Fujimoto S, 2004). Hyperperfuzní mozkové
tkáně,
syndrom zejména
může
způsobovat
způsobí-li
ložiskové
hemoragickou
poškození infarzaci.
Kromě stupně preoperační stenózy a míry CVR je důležitý i
50
časový
faktor
vyšetření.
Hyperperfuzní
syndrom
ve
většině
případů odeznívá do 7 dnů po intervenci (Adhiyaman V, 2007). Průtoky
na
tepnách
rekanalizované prokázáno
přední
karotidy
sonograficky
části
se i
po
Willisova operaci
pomocí
měření
okruhu
v povodí
zvyšují, MR
což
perfuze
bylo
(Soinne
2003; Reinhardt M, 2004). Současně se zlepšuje preoperačně redukovaná CVR.
6.2.
věkově
závislé
změny
průtokových
parametrů
v intrakraniálním úseku mozkových tepen Příloha č. 3 Úvod a cíl práce Jedním cirkulace
z nejdůležitějších je
kapacita
parametrů
mozkových
stavu
arteriol
mozkové
k vazodilataci
v závislosti na koncentraci CO2. Tyto testy jsou používané ke zjišťování jak fyziologické cerebrovaskulární rezervy (CVR) (Ringelstein BE 1992, Ulrich PT 1995, Schwertfeger 2006), tak i k určení změn CVR při patologických stavech. Stanovením CVR se
posuzuje
terujících
vliv léčiv změn
(Bláha M,
přívodných
2009),
mozkových
nebo
tepen
efekt
(Fürst
H
obli1994,
Vernieri F 1999 a 2001, van Osch MJP 2002). Změny CVR jsou také
dokumentovány
(Malatimo
LS
1992),
u
pacientů
diabetem
s arteriální
(Petrica
L,
2007)
hypertenzí a
CADASIL
(Pfefferkorn T 2001). Snížená CVR signalizuje perfuzní poruchu v mozkovém řečišti a s ní spojené zvýšené riziko TIA nebo iktu (Markus H, 2001). S narůstajícím
věkem
se
zvyšuje
četnost
výskytu
dystrofických změn mozkového parenchymu, zejména v bílé hmotě. Při
vyšetření
MR
jsou
tyto
změny,
představované
hypersignálními subkortikálními lézemi, zvanými leukoaraióza (Hachinski VC, 1986). Populační studie prokázaly jejich vztah 51
s kognitivní deteriorací, poruchou stability a chůze a dalšími klinickými
abnormitami
(Tarvonen-Schöder,
1996).
Ve svém
sledování jsem chtěl zjistit vývoj CVR s narůstajícím věkem, jenž je jedním z hlavních faktorů prevalence leukoaraiózy. Metodologie
:
60
cerebrovaskulárního
jedinců
bez
postižení
bylo
kognitivního rozděleno
deficitu
do
tří
a
20-ti
členných věkových skupin: mladí s věkovým průměrem 24,8 let (rozmezí 20-32 let, 11 mužů), střední věk s průměrným věkem 54,8
let
průměrem
(rozmezí 76,2
roky
40-63
let,
(rozmezí
11
mužů),
69-84
let,
staří 12
s věkovým
mužů).
Jejich
neurosonologické vyšetření zahrnovalo extrakraniální duplexní vyšetření
(Siemens
extracerebrální
Sonoline
stenózy
Versa)
magistrálních
k vyloučení mozkových
významné tepen.
Ve
druhé fázi byly vyšetřeny klidové průtokové rychlosti na obou středních
mozkových
tepnách
v hloubce
50-55
mm
pomocí
transkraniálního dopplerovského vyšetření (DWL Multi Dop T2). Nakonec byla na stejném přístroji vyšetřena CVR pomocí metody zadržení dechu po dobu 30 vteřin jednotlivě na obou středních mozkových tepnách (Aaslid R, 1989; Markus HS, 1992; Stoll M, 1996). Postapnoická vazodilatační kapacita byla vypočtena jako percentuální změna střední průtokové rychlosti (MFV) po apnoi ve
srovnání
state)x100/
s klidovým MFV
steady
stavem: state.
(MFV Po
apnoe
apnoickém
–
MFV
testu
steady byla
u
vyšetřovaných jedinců změřena vazokonstrikční schopnost po 1,5 minutě
hlubokého
dýchání.
Výsledky
jsou
uvedené
v Tab.
č.
Pokles klidových rychlostí a zúžení vazoreaktivní kapacity je patrné v grafu č. 1.
52
Klidový
Poapnoické
% vzestup
stav
Pohyper-
% pokles
ventilační 41,6
35,4 ± 6,1
50,1
11,5
18,1
Střední
48,1 ±
66,2 ± 21,1 37,6
29,3 ± 8,4
39,0
věk
15,2
Senioři
44,9 ±
59,7 ± 12,1 32,9
31,5 ± 7,4
30,0
Mladí
71,0 ±
100,6 ±
8,9
Tab. Č. 6.1. střední průtokové rychlosti na střední mozkové tepně (cm/s) v klidovém stavu, po 30-ti vteřinové apnoi a po hyperventilaci, procentuální vzestup rychlostí po apnoi a pokles rychlostí při hyperventilaci.
Graf č. 6.6. Věková závislost střední průtokové rychlosti na střední mozkové tepně v klidovém stavu (modrá linie), po apnoi (červená linie) a po hyperventilaci (zelená linie).
Střední průtoková rychlost klesá mezi třetí a osmou dekádou o 25,1 cm/s, resp. o toku
při
35,3 %. Kapacita pro zrychlení krevního
prekapilární
vazodilataci 53
mezi
těmito
skupinami
klesne z 41,6 % na 32,9 % a schopnost decelerace průtokových rychlostí při hypokapnii klesne z 50,1 % na 30 %. Diskuze: klidových
Naše
měření
průtokových
v závislosti vaskulární
na
pozorování
stárnutí.
Naše
(Matteis
závislost
rychlostí
reaktivity
vazodilataci.
prokázalo
poklesu
S tím
jak
střední
byla
pro
výsledky M,
na
významné
průtokových
mozkové
spojená
i
jiné
závěrům
práce
rychlostí
tak
CVR
i
některých
věkově
a
tepně
redukce
vazokonstrikci,
odpovídají
1998),
zpomalení
vázanou
nenalezly
(Kastrup A, 1998). Pouze jedna studie sledovala longitudinálně změnu průtokových parametrů a CVR. Ta ve výsledku nezjistila významné změny, ale sledování bylo relativně krátké, trvající v průměru 3 roky. Naše měření ve skupině mladých a jedinců středního
věku
Ringelsteina
jsou
ve
(Ringelstein
fyziologických BE,
1992),
mezích
zatímco
podle
hodnoty
CVR
skupiny starších se nacházejí již v oblasti lehké až středně těžké patologické redukce. Naše pozorování potvrzuje domněnku, že tonus mozkových arteriol se postupně snižuje jako projev kompenzace poklesu perfuzního tlaku při stenotických změnách cévního řečiště a nebo při strukturálních změnách cévní stěny, omezujících částečně
autoregulační
dilatované
schopnost.
arterioly
mají
Takto
sníženou
permanentně vazodilatační
kapacitu při zátěži.
6.3. korelace dystrofických změn mozkového parenchymu a ukazatelů mozkového průtoku Příloha č. 3 Úvod a cíl práce: Pokles
vazoreaktivity
pravděpodobný
mozkových
patofyziologický
tepen
je
považován
mechanismus,
za
vedoucí
k dystrofickým změnám mozkového parenchymu. MR má dostatečnou 54
senzitivitu pro detekci dystrofických změn vázaných věkově, tak i v rámci patologických stavů (Fazekas F, 1987). Proto jsme
v další
průtokové
fázi
našeho
parametry
na
sledování
porovnávali
intracerebrálních
základní
tepnách
a
CVR
s výskytem dystrofických změn na MR mozku. Metodologie: Celkem jsme vyšetřili 51 jedinců. Vyšetření zahrnovalo
neuropsychologické
parametrů
dopplerovskou
vyšetření
MRI
testy,
technikou
v sekvencích
T1
vyšetření
paralelně
a
FLAIR.
na
průtokových obou
MCA
Z celkového
a
počtu
účastníků bylo 11 vyloučeno: 7 pro nedostatečnou transparenci temporálního okna, dva pro kontraindikaci MR, jeden pro nález rozsáhlého teritoriálního iktu na MR a jeden pro subnormální výsledek kognitivních testů. Vyšetřovací program byl dokončen u 40 osob s věkovým rozpětím 57-85 let (průměr 68,4 roků), 18 žen.
Z rizikových
faktorů
byla
ve
vyšetřované
skupině
zastoupena arteriální hypertenze u 12 (30 % souboru), diabetes mellitus u 11 (28 %), ischemická choroba srdeční v 5 případech (13
%)
a
hyperlipidemie
u
16
(40
%).
Kuřáci
byli
v době
vyšetření dva (5 %). Pro hodnocení kognitivních funkcí byly použity následující testy:
Mini
skríningový
Mental test
State
(7-MST)
a
Examination, testy
7-mi
kategorické
minutový
a
verbální
fluence. Sonografické vyšetření mozkových tepen v cervikálním úseku bylo
provedeno
stejným
způsobem
jako
v předchozí
studii.
Vyšetření klidových průtokových parametrů (PSV, EDV, MFV, RI) a CVR na středních mozkových tepnách bylo provedeno pomocí monitorovacího
systému
Multi
Dop
se
dvěma
simultánně
snímajícími sondami upevněnými elastickým fixátorem na šupinu temporální
kosti.
Postapnoická
vazodilatační
kapacita
byla
vypočtena jako percentuální změna střední průtokové rychlosti (MFV) po apnoi ve srovnání s klidovým stavem: (MFV apnoe – MFV steady state)x100/ MFV steady state). 55
MR
vyšetření
bylo
provedeno
na
3T
přístroji
(Siemens
Magnetom Trio) s protokolem zahrnujícím T1 váženou rychlou akvizici
gradient
echo
(MPRAGE)a
T2
–
FLAIR
sekvenci.
Posouzení rozsahu hypersignálních ložisek periventrikulárně i v hluboké bílé hmotě bylo provedeno dvěma vyšetřujícími podle 4-stupňové
Fazekasovy
škály,
jejíž
stupně
jsou
uvedeny
v tabulce č. 6.2 a na obr. č. 6.1 . Výsledná hodnota byla určena jako aritmetický průměr obou hodnotících. Statistická
analýza
bylo
provedena
Spearmanovým
koeficientem, vzhledem k normální distribuci hodnot. Úroveň významnosti všech testů byla stanovena na p<0,05.
Stupeň
0
Periventrikulární
Léze hluboké bílé hmoty
hyperintenzní léze (PVH)
(DWML)
Absence hyperintenzních
Absence hyperintenzních změn
změn 1
2
Diskrétní hyperintenzní
Punktiformní hyperintenzní
ohraničení komory
léze
Hyperintenzní obláčkové
Ojedinělé splývající
léze kolem rohů
hyperintenzní léze
postranních komor 3
Difuzní periventrikulární
Difuzní splývající
hyperintenzity zasahující
hyperintenzní ložiska
do hluboké bílé hmoty
Tab. Č. 6.2. Fazekasova stupnice pro hodnocení hyperintenzních lézí periventrikulárně a v hluboké bílé hmotě v T2 vážených sekvencích.
56
Obr. č. 6.1. Příklady hyperintenzních lézí v bílé hmotě (DWMH) v MR obrazu u vyšetřovaných v našem souboru, řazení dle Fazekasovy škály – vlevo nahoře stupeň 0, vpravo dole stupeň 3.
Výsledky: Nejsilnější postižení
byla
korelace prokázána
se pro
stupněm vzestup
leukoaraiotického
rezistenčního
indexu
(RI). Platilo to jak u periventrikulárních hyperintenzit (PVH) (Graf. 2) , tak i u lézí hluboké bílé hmoty (DWML) (Graf 3).
57
0,85
0,80
av erage RI
0,75
0,70
0,65
0,60
0,55
0,50 -0,5
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
Av erage Faz PVH
Graf č. 6.7. Závislost rezistenčního indexu na stupni periventrikulárních hyperintenzit (dle Fazekasovy škály)
0,85
0,80
av erage RI
0,75
0,70
0,65
0,60
0,55
0,50 -0,5
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
Av erage Faz DWML
Graf č. 6.8. Závislost rezistenčního indexu na stupni lézí hluboké bílé hmoty (dle Fazekasovy škály)
Statisticky významná vazba byla též zjištěna pro pokles konečných
diastolických
rychlostí
(EDV)
u
pokročilých
hyperintenzních změn v hluboké bílé hmotě (r = - 0,37, p < 0,05). Tato vazba ale nebyla prokázána pro periventrikulární léze. Naproti tomu jsme nezjistili statisticky významný vztah klidových systolických rychlostí (PSV) a středních průtokových 58
rychlostí
(MFV)
periventrikulárně, neprokázali apnoickou
vztah
ke
stupni
tak
leukoaraiotických
v hluboké
mezi
vazodilatační
stupněm rezervou
bílé
hmotě.
změn
jak
Rovněž
jsme
hyperintenzních pro
změn
hyperintenzní
a
léze
uložené periventrikulárně (Graf 4) ani v bílé hmotě hemisfér (Graf 5).
100 80
apnoic acceleration hyperventilatory deceleration
60
change (%)
40 20 0 -20 -40 -60 -80 -0,5
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
Average Faz PVH
Graf 6.9. Závislost cerebrální vazoreaktivity v % (černá křivka pro apnoickou vazodilataci, šedá křivka pro hyperventilační vazokonstrikci) na stupni periventrikulárních hyperintenzit (dle Fazekasovy škály). Křivky ukazují nesignifikantní tendenci poklesu vazoreaktivity s progredujícími dystrofickými změnami.
59
100 80
apnoic acceleration hyperventilatory deceleration
60
change (%)
40 20 0 -20 -40 -60 -80 -0,5
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
Average Faz DWML
Graf 6.10. Závislost cerebrální vazoreaktivity v % (černá křivka pro apnoickou vazodilataci, šedá křivka pro hyperventilační vazokonstrikci) na stupni hlubokých lézí bílé hmoty (dle Fazekasovy škály). Křivky ukazují nesignifikantní tendenci poklesu vazoreaktivity s progredujícími dystrofickými změnami.
Diskuse: Významná
souvislost
zvýšené
vaskulární
rezistence
se
stupněm leukoaraiotických změn, kterou jsme pozorovali v našem měření, může odrážet vliv mikroangiopatických lézí na rozvoj leukoaraiózy.
Narozdíl
od
toho
nízká
korelace
CVR
k dystrofickým změnám bílé hmoty byla pro nás překvapující. To může být do jisté míry podmíněné nízkým zastoupením jedinců s pokročilými hyperintenzními změnami bílé hmoty stejně jako případů s redukovanou CVR. V našem souboru převažovali jedinci s nízkým stupněm dystrofických změn a dobře zachovanou CVR. Většina studií s vyčerpanou CVR je věnována hemisferální hypoperfuzi, způsobené okluzí nebo významnou stenózou vnitřní karotidy
(Ringelstein BE,
1998).
Výsledky těchto sledování
svědčí pro výrazné riziko TIA nebo iktu při vyčerpané CVR (Molina C, 1990). Dokumentováno je i zlepšení CVR po karotické
60
endarterektomii u pacientů s karotickou stenózou (Vernieri F, 2001). Vyčerpaná
vazoreaktivita
intermitentních
je
průtokových
považována
poruch
na
za
příčinu
úrovni
mozkové
mikrocirkulace. Jako taková je pravděpodobným původcem němých infarktů a hyperintenzních změn bílé hmoty. Pokles CVR byl dokumentován jak v případě vícečetného lakunárního postižení (Molina C 1990), tak i v případě leukoaraiózy (Bakker SLM, 1999; Chamorro A 1997; Terborg C, 2000). Významný
vztah
leukoariózy,
snížené
pozorované
dominantní
podíl
cévní
rezistence
v našem
měření,
mikroangiopatické
subkortikálního
ischemického
postižení.
poklesu
k ischemickým
lézím
CVR
ventrikulárně
i
v hluboké
bílé
ke
může
odrážet
na
rozvoji
zátěže
Signifikantní lokalizovaným
hmotě
stupni
jsme
našim
vztah peri-
měřením
překvapivě nepotvrdili. Důvodem mohlo být nízké zastoupení jedinců s pokročilejšími subkortikálními změnami na MR a též nízkou četností nálezů výrazného poklesu CVR při dopplerovském vyšetření.
Relativně
parenchymu
i
dobře
zachovaná
zachovaná
vazomotorická
integrita
mozkového
kapacita
odpovídaly
dobrému klinickému stavu vyšetřované skupiny. Nálezy v populačních studiích ukazují, že léze bílé hmoty jsou věkově vázané. Kromě vazby na věk byla také prokázaná vazba na systolický tlak krve a dechový objem (Longstreth WT 1996). Některé práce též poukazují na souvislost s poruchou permeability patologické
hematoencefalické nálezy
přinášejí
bariéry. argumenty
Molekulárnío
převažující
ischemické podstatě patogenetických dějů, zahrnujících hypoxií regulované proteiny a matrix metalloproteinázy (Fernando MS 2006). Významná
souvislost
stupněm leukoaraiózy,
zvýšené
vaskulární
zjištěná v naší studii, 61
rezistence
se
může odrážet
zásadní
vliv
poruchy
mozkové
mikrocirkulace
na
vývoj
dystrofických subkortikálních lézí. Naše
výsledky
ukazují,
že
počáteční
fáze
leukoaraiózy
nemusí být provázené měřitelným poklesem globální CVR velké části hemisféry pokud netrváme na rozlišení šedé a bílé hmoty. Pro
tyto
iniciální
stavy
strukturálních
a
funkčních
změn
mozkového parenchymu a mikrocirkulace je patrně nutno použít sofistikovanější metody, které odhalí i regionální průtokovou poruchu menšího rozsahu. Marstrand se svými spolupracovníky prokázal na dynamickém kontrastním MR vyšetření signifikantně nižší
mozkový
průtok
v hyperintenzních Stejně
tak
indukovaná
lézích
byla
a
prodloužený bílé
v těchto
acetazolamidem.
hmoty
WML
mean
(Marstrand
redukována
Podobně
transit
Mandell
JR,
time 2002).
vazoreaktivita se
svým
týmem
demonstroval negativní hodnoty vazoreaktivity při hyperkapnii v subkortikálních
zónách,
korespondujících
s inter-
teritoriálními hranicemi v centrum semiovale. Jejich měření s použitím MR metod BOLD a arterial spin labeling lokalizovalo oblasti zvýšené vulnerability i u mladých zdravých jedinců (Mandell DM, 2008). Proto metody měřící průtokové změny na tepnách Willisova okruhu nemusejí mít dostatečnou senzitivitu pro
selhávající
cerebrovaskulární
reaktivitu
v miniaturních
specifických oblastech periferie mozkového řečiště.
6.4. porovnání CVR a míry leukoaraiotických změn u jedinců s kognitivním deficitem vaskulárního původu s kontrolní skupinou Úvod: Ischemická patogeneze se zdá nejpravděpodobnější příčinou leukoaraiotických změn. Různé příčiny, vedoucí k ischemickému postižení, jsou stále diskutovány. Koncept interteritoriálních
62
hraničních oblastech v těchto
zón
předpokládá
při
kolísání
hraničních
větší
mozkové
oblastech
vulnerabilitu
perfuze.
bylo
v těchto
Snížení
zjištěno
již
perfuze
u
mladých
zdravých dobrovolníků, bez známé cerebrovaskulární patologie. Mechanismem vedoucím k hypoperfuzi je v první řadě vyčerpání autoregulační cévního
schopnosti
řečiště).
s mozaikou
Dále
různě
(vazodilatace
k ní
může
perfundovaných
v periferní
vést
i
oblasti
části
heterogenita v teritoriu
CVR
jedné
tepny s potenciálním rozvojem vnitřního steal syndromu. Nejvíce
studií
subkortikálního patií.
postižení,
Publikována
dědičně mozku.
Výsledky CVR
také
studií
progresí
u
a
u
ischemického
hypertonickou
sledování
angiopatií
těchto
a
provedeno
způsobeného
byla
podmíněných
redukcí
bylo
změn
CVR
v rámci
degenerativních
svědčí
pro
angio-
chorob
souvislost
leukoaraiotických
změn
mezi právě
v oblastech jejího snížení (Bakker S 1999, Marstrand JR 2002). Jak
bylo
uvedeno
souvislost
mezi
parenchymu
a
typem (SVID)
afektivní
chronickými
intelektovou
postižení je
výše,
studie
zjistily
ischemickými
změnami
mozkového
výkonností
subkortikální
exekutivní změny
populační
vaskulární
dysfunkce,
s emočním
(LADIS).
dále
oploštěním
Dominujícím
ischemické poruchy a
nemoci
chování,
poruchy
chůze
s nestabilitou. Ačkoliv bývá zhoršování stupňovité, začátek obtíží
může
strategicky
být
nenápadný.
lokalizovaných
Méně
časté
lakunárních
v předních jádrech thalamu, fornixu
projevy infarktů,
vznikají
u
zpravidla
nebo nukleus caudatus.
V klinickém nálezu je v popředí amentní stav s dezorientací a psychomotorickým útlumem. Metodika: U 13 jedinců, kteří měli subnormální výsledky kognitivních testů (Mini Mental State Examination, test kreslení hodin) a vyšší Hachinského skóre, jsme měřili CVR simultánně na obou 63
středních mozkových tepnách pomocí transkraniálního doppleru technikou zadržení dechu, identicky jako v předchozí studii. Schopnost vazodilatace mozkových tepen jsme vyjádřili pomocí BHI
(indexu
zadržení
dechu):
(MFV
apnoe
state)x100/ (MFV steady state x 30).
–
MFV
steady
U téže skupiny jsme
provedli vyšetření MR mozku a určili míru dystrofických změn bílé
hmoty
výsledky
podle
Fazekasových
s věkově
z předchozí
a
studie.
v předchozích
kritérií.
pohlavně
odpovídajícími
Vylučujícími
sledováních
Porovnali
kritérii
významná
stenóza
jsme
osobami
byla na
jako
přívodních
mozkových tepnách a významná kardiální insuficience. Základní charakteristika a rizikové vaskulární
faktory
jsou uvedeny
v Tab. č. 6.3. Skupina
Kognitivní deficit
Kontrolní sk.
Věk (roky)
69,7
69,7
Muži (%)
76
76
Arteriální hypertenze (%) 67
42
Diabetes (%)
42
42
ICHS (%)
17
8
Hyperlipidemie (%)
25
42
Kouření (%)
25
8
Tab. 6.3. základní charakteristiky vyšetřovaných skupin
Výsledky: Breath holding index (BHI) byl významně snížen ve skupině s kognitivním (0,58±0,41
deficitem
vs.
leukoaraiózy
ve
1,53±0,53,
byl
významně
srovnání p=
0,0002)
vyšší
ve
s
kontrolní (Graf
skupinou
6.11).
skupině
Stupeň
s poklesem
kognitivních funkcí oproti skupině kontrolní (2,54 vs. 0,69, p<0,0001 pro PVH, 2,46 vs. 0,92, p<0,0001 pro DWML). V rámci jednotlivých skupin nebyla nalezena významná vazba mezi CVR a stupněm dystrofických změn. Avšak po spojení obou skupin je 64
tendence
k poklesu
CVR
s narůstajícím
stupněm
leukoaraio-
tického postižení patrná (Graf 6.12).
2,5
2
1,5
1 Řada1 0,5
0
-0,5
Graf č. 6.11. Cerebrovaskulární rezerva vyjádřená pomocí BHI, v levém sloupci u jedinců s vaskulárním kognitivním deficitem, v pravém sloupci ve zdravé skupině.
Graf č. 6.12. Korelace CVR (vyjádřené BHI) se stupněm dystrofických změn (DWML) dle Fazekašovy škály při spojení obou skupin studie
65
Diskuse: V tomto malém souboru jsme prokázali vztah mezi redukcí CVR
v celém
teritoriu
střední
mozkové
tepny
a
stupněm
dystrofických změn mozkové tkáně u pacientů s pokročilou fází leukoaraiotických pravděpodobně
změn
a
kognitivním
vaskulárního
podílu.
deficitem
V tabulce
velmi
základních
charakteristik souboru je patrná větší cévní zátěž jedinců v kognitivně
deteriorované
skupině.
Stupeň
leukoaraiózy
je
nápadně vyšší u jedinců s intelektovým postižením – většina byla na stupni 2 nebo 3 dle Fazekasovy škály, zatímco tento parametr ve skupině kognitivně zdatných byl v pásmu 0 až 1 (viz graf č. 2). Ačkoliv perfuzní studie jiných autorů na MR prokázaly
u
mladých
v subkortikálních nacházeny
cévně
lokalizacích,
leukoaraiotické
redukce
CVR
jasný.
Nelze
v globálním vyloučit,
v pokročilém
nerizikových
stadiu
kde
změny měřítku že
cévních
jedinců
jsou
(Mandell celého
naše změn
ve DM
pokles vyšším
sledování odráží
věku
2008),
teritoria
změnu
CVR
vývoj
MCA
není
poklesu
CVR
průtokových
parametrů při atrofii mozkové tkáně, pravidelně doprovázející leukoaraiózu. Tuto otázku by mohlo zodpovědět longitudinální sledování
jedinců
s nižším
stupněm
dystrofických
změn
mozkového parenchymu.
6.5. Měření (CADASIL)
CVR
u
geneticky
podmíněné
angiopatie
Příloha č. 4 Úvod a cíl práce: CADASIL
(cerebral
autosomal
dominant
angiopathy
silent infarcts and leukoaraiosis) je onemocnění,
with
objevené
v druhé polovině 90. let 20. století. Podstatou je mutace genu NOTCH3, který kóduje transmembránový receptor, důležitý pro strukturu
a
funkci
hladkých
svalových 66
buněk
cévní
stěny.
Vlivem
genetické
následně
mutace
dochází
se
mění
k degeneraci
konformace
hladkých
receptoru
svalových
buněk
a a
k fibrotizaci cévní stěny. Tím zaniká schopnost autoregulace a mozkový
průtok
výlučně
závisí
na
perfuzním
tlaku.
Tento
konečný stav se v anglosaské literatuře označuje jako „earthen pipe state“, neboli stav hliněné trubice. V cévní receptoru;
stěně ta
zůstává
může
být
akumulována detekována
ektodoména
NOTCH3
imunohistochemickými
metodami. Další strukturální změnou je přítomnost tzv. GOM (granulární osmofilní materiál) extracelulárně v cévní stěně. Jeho podstata není stále objasněná. Vazoreaktivita
je
u
pacientů
s CADASIL
snížená
podle
sonografických nálezů (Pfefferkorn T, 2002) nebo MR vyšetření s použitím BOLD metodiky (Chabriat H, 2000). Metodika:
V námi
vyšetřované
rodině
prvního
pacienta
s diagnostikovaným CADASILem v České republice (Musil L, 2007) jsme
použili
sonografické
vyšetření
k detekci
bazálních
průtokových charakteristik na mozkových tepnách a určení CVR pomocí
apnoické
nositeli
metody.
genetické
Cílem
mutace
a
bylo
zjistit
zdravými
rozdíly
jedinci
mezi
v rámci
vyšetřované rodiny. Dalšími vyšetřeními screeningového profilu bylo klinické a neuropsychologické vyšetření zahrnující Mini mental state, test kreslení hodin, test kreslení hodin, test verbáloní fluence,
Rey-Osttereichův test, Stroopův test a
Zungova škála deprese, a dále
MR mozku, laboratorní testy
včetně
parametrů
vyšetření
vyšetření, k posouzení
trombofilních
zahrnující retinální
také perfuze.
a
oftalmologické
fluorescenční Celkem
jsme
angiografii
vyšetřili
šest
členů této rodiny; u dvou byla anamnéza ischemického iktu, jedna vyšetřovaná měla anamnézu migrén s aurou. Výsledky sonografického vyšetření jsou uvedené v tabulce č. 6.4. 67
Dva vyšetřovaní s negativním nálezem genu NOTCH3 měli na sonografickém vyšetření normální nález klidových průtokových parametrů a normální hodnoty CVR při apnoickém testu. Čtyři rodinní příslušníci, u nichž byla potvrzena genetická mutace, měli vyšší index rezistence (RI) na hlavních kmenech mozkových tepen a/nebo sníženou vaskulární rezervu.
Iniciály
Klidová
BHI
PI
RI
vyšetřovaných MFV (m/s) KM
0,43
0,87
1,10
0,63
KMJ
0,57
0,17
0,76
0,51
SM
0,51
0,17
1,12
0,61
KV
0,46
0,64
0,94
0,64
KMa
0,60
0,56
0,84
0,53
KS
0,55
0,60
0,79
0,48
Tab. č. 6.4. Hodnoty průtokových parametrů – klidové průtokové rychlosti, pulzatilní a rezistenční indexy a cerebrovaskulární reaktivita vyjádřená pomocí BHI (výpočet viz. metodika v předchozí studii), výsledná hodnota je průměrem měření na obou středních mozkových tepnách. První čtyři členové rodiny (černé písmo) měli zjištěnou mutaci v genu NOTCH3, spodní dva uvedení (šedé písmo) měli genetické vyšetření negativní.
Poruchy
v exekutivní
v psychologických
oblasti
testech
kognitivních
shledány
u
třech
funkcí
byly
vyšetřovaných
s pozitivní mutací. Diskuse: Naše
měření
ukázala
abnormální
hemodynamické
charakteristiky u třech ze čtyř jedinců s prokázanou mutací
68
genu
NOTCH3.
V tomto
malém
souboru
není
možné
stanovit
souvislost stupně strukturálních změn na MR mozku s mírou cévního postižení nebo s přítomností kognitivního deficitu. Výraznější
známky
intelektové
deteriorace
byly
v neuro-
psychologických testech zjištěny pouze u jednoho vyšetřovaného s prokázanou mutací genu NOTCH3 a anamnézou ischemických iktů. Ultrazvukové naznačuje
sledování
relativně
hemodynamických
vysokou
citlivost
parametrů k detekci
však mikro-
angiopatických změn a to dokonce i u jedince bez jakékoliv klinické symptomatiky onemocnění. Zajímavé je také zjištění, že obdobné nálezy byly nalezeny v paralelním vyšetření cévního systému, a to na retinálních tepnách, jednak v morfologickém obrazu, jednak i fluorescenční angiografií. Cévní vyšetření mohou detekovat změny cerebrální perfuze u pacientů s CADASIL. Měření CVR pomocí MR perfuzního vyšetření odhalilo její snížení v oblastech hyperintenzních změn v T2 sekvencích (Chabriat H, 2000). Obdobný nález redukce globální vazoreaktivity
byl
prokázán
také
ve
sledování
pomocí
TCD
(Pfefferkorn T, 2001; Markus HS 1992). Tyto studie ukázaly, že snížená
CVR
souvisí
se
stupněm
vyšetřovaných.
69
kognitivní
deteriorace
Souhrn výsledků: Pro přehlednost uvádím jednotlivé závěry našich měření - průtoková
rychlost
v cervikálním
úseku
karotických
tepen
klesá se vzrůstajícím věkem, na vnitřní karotické tepně je tento pokles méně výrazný než na společné karotické tepně - kompenzační
akcelerace
stenotických
změnách
průtokových
v proximálních
rychlostí úsecích
při
vnitřních
karotid je značně variabilní - desobliterační výkon v proximálním úseku vnitřní karotidy způsobuje pokles průtokových rychlostí ve stenotickém úseku a vzestup PI ve vnitřní karotické tepně - průtoková
rychlost
vzrůstajícím schopnost
věkem
na
tepnách
klesá;
vazodilatace
a
Willisova
současně
klesá
vazokonstrikce
okruhu
se
vazoreaktivní
v závislosti
na
změně koncentrace CO2 - ve
skupině
zdravých
jedinců
zůstává
vazoreaktivita
mozkových tepen zachovaná i při rozvoji leukoaraiotických změn až do středního stupně - rezistenční index na mozkových tepnách ve skupině zdravých seniorů stoupá se stupněm leukoaraiózy - pacienti
s kognitivní
deteriorací
vaskulárního
původu
a
pokročilými chronickými vaskulárními změnami mají sníženou cerebrovaskulární
kapacitu
pro
vazodilataci
a
vazokonstrikci ve srovnání s kontrolní skupinou - geneticky podmíněná angiopatie (CADASIL) způsobuje zvýšení rezistence
mozkových
tepen
a/nebo
pokles
CVR
u
všech
jedinců s prokázanou mutací genu NOTCH3 v postižené rodině
70
Závěrečná diskuze Naše
měření
průtokových
prokázala
rychlostí
významné
jak
zpomalení
v cervikálním
úseku
klidových karotických
tepen tak i na střední mozkové tepně v závislosti na stárnutí. Tyto
výsledky
odpovídají
již
dříve
publikovaným
nálezům
(Spencer EB, 2001; Ackerstaff RG, 1990). Zajímavé je srovnání věkově závislého poklesu v cervikálním a
intrakraniálním
úseku.
V krčním
úseku
vnitřní
karotické
tepny, měřené nad bulbem, byl pokles průtokových rychlostí zřetelně menší (R2 = 0,024 pro maximální systolické rychlosti a R2 = 0,108 pro diastolické rychlosti) než na střední mozkové tepně (R2 = 0,490 pro střední průtokovou rychlost). To může být částečně vysvětleno metodikami měření, která probíhala neparalelně na odlišných skupinách. Podobně rozdílné trendy poklesu průtokových rychlostí v cervikálním a intrakraniálním úseku mozkových tepen ukázaly ale i obdobné studie, sledující průtokové rychlosti dopplerovskou metodou (Spencer EB, 2001; Grolimund
P,
1988).
rychlostí
je
více:
Možných
důvodů
snižování
poklesu
srdečního
průtokových
výdeje,
zvýšení
viskozity krve, elongace a dilatace magistrálních mozkových tepen
jak
v cervikálním
úseku,
tak
i
v
segmentu
piálních
tepen, atrofie mozkové tkáně, pokles cerebrálního metabolismu a zvyšování periferní cévní rezistence. Je pravděpodobné, že posledně
zmíněné
faktory
mají
větší
vliv
na
průtok
v intracerebrálním úseku, zatímco mohutnost srdečního výdeje více
ovlivňuje
proximální
úseky
cerebrální
řečiště.
V cervikálním úseku karotid byl pokles průtokových rychlostí nápadnější
od
páté
aterosklerotických
dekády;
změn.
Na
to
může
souviset
intrakraniálních
s progresí
tepnách
jsme
zaznamenali více rovnoměrný pokles průtokových rychlostí mezi různými věkovými skupinami. Variabilita tepnách
průtokových
v cervikálním
rychlostí
úseku
nebyla 71
na
nestenotických
významná.
Proto
byl
překvapivý stenózy.
velký Pro
rozptyl
srovnání
rychlostí
v předchozí
naměřených analýze
v oblasti
fyziologických
nálezů průtokových parametrů byl rozptyl hodnot pro PSV 0,22 m/s, pro EDV 0,08 m/s. V této studii stenotických tepen byl rozptyl pro PSV 0,8 m/s a pro EDV 0,22 m/s; rozdíl je tedy téměř
čtyřnásobný.
To
může
být
do
jisté
míry
dáno
metodologickými nepřesnostmi, danými turbulentním charakterem toku
v oblasti
stenózy.
Avšak
různá
míra
přizpůsobení
průtokových rychlostí dané stenóze je velmi pravděpodobná. Vysvětlením je jednak různá míra kolaterálního zásobení nad stenotickým segmentem, a dále může hrát důležitou roli míra vyčerpanosti cerebrální vazoreaktivity. Pacienti se zachovanou schopností
periferní
mozkové
vazodilatace
budou
urychlovat
lépe a snadněji, než ti, kteří mají vazoreaktivitu vyčerpanou. Dopady jejich stenózy na tkáňový průtok jsou proto podstatně menší než u osob neschopných periferní vazodilatace. Vyšetřovaní karotická
jedinci,
stenóza,
u
měli
nichž vyšší
byla
nalezena
oboustranná
míru
nárůstu
průtokových
rychlostí než v případě jednostranného postižení. U pacientů s jednostrannou
stenózou
jsme
zkoumali
změny
průtoku
v druhostranné nealterované karotidě. Očekávané kompenzatorní zvýšení
průtoků,
zejména
u
vyšších
stupňů
stenózy
kontralaterální ICA, jsme však neprokázali. S narůstajícím věkem
byla spojená i redukce vaskulární
reaktivity mozkových tepen, jak v zóně vazokonstrikce, tak i vazodilatace.
Naše
výsledky
odpovídají
závěrům
některých
pozorování (Matteis M, 1998), avšak jiné práce věkově vázanou závislost poklesu průtokových rychlostí a cerebro-vaskulární rezervy
nepotvrdily
autoregulace
též
(Kastrup věkově
A,
vázanou
1998).
Měření
redukci
dynamické
vazoreaktvity
nepotvrdila, věkové rozpětí vyšetřovaných bylo však užší než v naší studii (Carey BJ, 2000). Naše měření ve skupině mladých a jedinců středního věku jsou ve fyziologických mezích též 72
podle Ringelsteina, zatímco hodnoty CVR skupiny starších se nacházejí již v oblasti lehké až středně těžké redukce. Toto pozorování potvrzuje domněnku, že tonus mozkových arteriol se postupně
snižuje
v
důsledku
kompenzace
poklesu
perfuzního
tlaku při stenotických změnách cévního řečiště a/nebo i při pouhých
strukturálních
omezujících částečně
změnách
autoregulační
dilatované
cévní
schopnost.
arterioly
mají
stěny Takto
arteriol, permanentně
sníženou
vazodilatační
kapacitu při zátěži. To může být také jedním z vysvětlení značné
variability
v cervikálním schopnosti
úseku
periferní
průtokových
rychlostí
magistrálních
mozkových
vazodilatace
ve
stenóze
tepen;
absence
další
zvýšení
neumožňuje
rychlosti v proximálním stenotickém segmentu. Většina studií s vyčerpanou CVR je věnována hemisferální hypoperfuzi způsobené okluzí nebo významnou stenózou vnitřní karotidy
(Ringelstein BE, 1998).
Výsledky těchto sledování
svědčí pro výrazné riziko TIA nebo iktu při vyčerpané CVR (Molina C 1990). Dokumentováno je i zlepšení CVR po karotické endarterektomii u pacientů s karotickou stenózou (Vernieri F, 2001). Vyčerpaná
vazoreaktivita
je
považována
za
příčinu
intermitentních průtokových poruch na úrovni mozkové mikrocirkulace.
Jako
taková
je
pravděpodobným
původcem
němých
infarktů a hyperintenzních změn bílé hmoty. Pokles CVR byl dokumentován jak v případě vícečetného lakunárního postižení (Molina C, 1990), tak i v případě leukoaraiózy (Bakker SLM, 1999; Chamorro A, 1997). Významný
vztah
leukoariózy, dominantní
zvýšené
pozorované
podíl
cévní
v našem
mikroangiopatické
rezistence měření, zátěže
ke
může na
stupni odrážet
rozvoji
sub-
kortikálního ischemického postižení. Signifikantní souvislost poklesu
CVR
s
nárůstem ischemických
lézí
lokalizovaných
periventrikulárně i v hluboké bílé hmotě jsme naším měřením 73
překvapivě nepotvrdili. Důvodem mohlo být nízké zastoupení jedinců s pokročilejšími subkortikálními změnami na MR a též nízká četnost nálezů výrazného poklesu CVR při dopplerovském vyšetření.
Relativně
parenchymu
i
dobrému
dobře
zachovaná
klinickému
zachovaná
vazomotorická
stavu
vyšetřované
integrita
mozkového
kapacita
odpovídaly
skupiny.
Redukci
vazoreaktivity v iniciálních stádiích subkortikálního ischemického
vaskulárního
postižení
nezjistila
ani
studie,
hodnotící CVR u pacientů s prokázaným CADASIL bez kognitivního deficitu
(Singhal
s vyšetřováním ukazují
S,
2006).
pacientů
nekonstatntní
Naše
limitované
s prokázanou
redukci
CVR
zkušenosti
angiopatií
v těchto
časných
CADASIL fázích
onemocnění (viz. příloha č. 4). Otázkou
může
být,
zda
zvolený
metodický
postup,
využívající hyperkapnie, nejvěrněji reflektuje reálné variace cerebrálního naznačuje
průtoku.
některé
Srovnání
rozdíly
s dynamickými
(Birns
J,
2009).
technikami Také
nelze
vyloučit, že naše sledování poklesu CVR v pokročilém stadiu cévních změn odráží změnu průtokových parametrů při atrofii mozkové tkáně, pravidelně doprovázející leukoaraiózu. Významný pokles CVR s progresí dystrofických změn mozkové tkáně jsme prokázali až ve studii u pacientů s pokročilou fází leukoaraiotických změn a kognitivním deficitem s vaskulárním původem. Stejné nálezy ukázaly i práce zjišťující průtokové parametry včetně vazoreaktivity u cerebrálních mikroangiopatií jak dopplerovskou metodou (Pfefferkorn T, 2000) tak pomocí PET (Kuwabara Y, 1996). Obě jmenované studie prokázaly pokles CVR až v pokročilých stádiích postižení malých mozkových tepen. Tato zjištění společně s nálezem zachované vazoreaktivity v oblastech bílé hmoty, jež nenese na MR známky patologických změn, 2002),
ale
sousedí
stále
s
zcela
hypersignálními
ložisky
(Maarstrand,
nezodpověděla,
nakolik
je
porucha
vazoreaktivity příčinou leukoaraiotických změn a nakolik je 74
pouze jejím průvodním jevem. Tuto otázku by mohlo zodpovědět longi-tudinální
sledování
dystrofických metrického
změn
jedinců
měření
mozkového mozkové
s nižším
parenchymu
tkáně
stupněm
včetně
v různých
volumo-
fázích
tohoto
procesu. Přímý
vztah
mezi
kognitivními
funkcemi
a
stupněm
leukoaraiózy je obtížné určit. Patrně zásadní roli bude mít lokalizace
lézí
(Román
C,
2002;
Ojedinělá,
ale
strategicky
Jellinger
uložená
KA,
2013).
ischemická
ložiska
(thalamus, fornix, hippokampus) mohou být způsobena i jinými příčinami, než je mikroangiopatie, a nemusí být doprovázené poklesem globální ale ani regionální CVR. MR traktografická vyšetření
by
mohla
pomoci
určit
dráhy,
jejichž
izolované
postižení vede k poklesu intelektových funkcí. Podíl možných nevaskulárních faktorů na deterioraci intelektových funkcí ve skupině pacientů se subnormálními neuropsychologickými testy nelze
jednoznačně
skóre
může
vyloučit.
s jistotou
Použité
určit
pouze
kritérium
extrémní
Hachinského
případy
lišící
se převažující vaskulární nebo degenerativní příčinou. Mezní zóna, ve které tyto dva principy působí synergicky, je obtížně definovatelná Využití
pouze
zpřesnit
nových určení
na
základě
zobrazovacích jednotlivých
a
klinických
charakteristik.
laboratorních
vlivů
na
pokles
metod
může
kognitivního
výkonu. V tomto ohledu jsou přínosné nálezy ze studií s geneticky podmíněnou
angiopatií
vaskulárních
patologických
Traktografická exekutivními s frontální
CADASIL,
bílou
dráhami
spoluúčast
málo
prokázala
a
hmotou
je
procesů
vyšetření funkcemi
kde
pravděpodobná.
souvislost spojujícími
v dominantní
ne-
hemisféře.
mezi thalamus Podobný
vztah, zprostředkovaný svazkem vláken cingula byl prokázán pro parietální lalok nedominantní hemisféry. Méně zřetelné byla patrná
porucha
strukturální
konektivity 75
pro
testy
paměťi
(O´Sullivan,
2004).
Naproti
tomu,
práce
zkoumající
změny
kognice v závislosti na věku prokázaly změny v difuzivitě bílé hmoty pouze pro složku pracovní paměti (Charlton, 2008). To naznačuje, že regionální poruchy integrity subkortikální bílé hmoty, asociované s demencí, nejsou jen prostým zvýrazněním změn při normálním stárnutí (Damoiseaux JS, 2009). Vyšetření
cerebrovaskulární
autoregulace
v globálním
rozsahu velké části hemisféry pomocí dopplerovské sonografie na střední mozkové tepně nejspíše nemá dostatečnou citlivost pro detekci iniciálních fází strukturálních a funkčních změn mozkového parenchymu při poruše mikrocirkulace. Pro zjištění těchto časných změn je patrně nutno použít sofistikovanější metody.
Z aktuálně
používaných
technik
se
nejslibnějším
kandidátem vzhledem k dobré prostorové rozlišitelnosti jeví magnetická rezonance s technikami, jež jsou schopny vyšetřit dynamiku mozkového průtoku na úrovni perforátorových arteriol (Bastos-Leite AJ, 2008), ale také autoregulační schopnost při funkčních testech v jednotlivých mikroregionech šedé i bílé hmoty
(Mandell
DM,
2008).
Je
však
možné,
že
vzhledem
heterogením etiologickým faktorům a pravděpodobné účasti více patogenetických mechanismů, prokázaných imunohistochemickými metodami a analýzou genové exprese (Fernando MS, 2006; Simpson JE,
2009),
je
odhalení
univerzálního
prediktoru
dynamiky
dystrofických změn bílé hmoty nedosažitelnou metou. Pro odhad rizika důsledky
progrese by
pak
leukoaraiotických náhradou
zohledňující
jak
cévní
podmíněných
angiopatií
mohl
s
posloužit
rizikové a
změn
faktory
strukturální
jeho
klinickými
skórovací
systém,
včetně
geneticky
změny
mozkového
parenchymu, tak i funkční parametry cerebrální cirkulace.
76
Literatura: Aaslid R, Lindegaard KF, Sorteberg W, Nornes H. Cerebral autoregulation dynamics in humans. Stroke. 1989;20(1):45-52. Ackerstaff RG, Keunen RW, van Pelt W, Montauban van Swijndregt AD, Stijnen T. Influence of biological factors on changes in mean cerebral blood flow velocity in normal ageing: a transcranial Doppler study.Neurol Res. 1990;12(3):187-91. Adhiyaman V, Alexander S. Cerebral hyperperfusion syndrome following carotid endarterectomy. Q J Med 2007; 100:239–244. Bakker SLM, de Leeuw FE, de Groot JC, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MMB. Cerebral vasomotor reactivity and cerebral white matter lesions in the elderly. Neurology 1999;52:578–83. Banaji M, Tachtsidis I, Delpy D, Baigent S. A physiological model of cerebral blood flow control. Math Biosci. 2005;194(2):125-73. Bastos-Leite AJ, Kuijer JP, Rombouts SA, Sanz-Arigita E, van Straaten EC, Gouw AA, van der Flier WM, Scheltens P, Barkhof F. Cerebral blood flow by using pulsed arterial spin-labeling in elderly subjects with white matter hyperintensities. AJNR Am J Neuroradiol. 2008;29(7):1296-301. Birns J, Jarosz J, Markus HS, Kalra L. Cerebrovascular reactivity and dynamic autoregulation in ischaemic subcorticalwhite matter disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(10):1093-8. Bláha M. Vliv zevních stimulů (CO2, alkohol, kofein) na průtok krve mozkem a na mozkovou autoregulační schopnost. (Influence of outer stimuli (CO2, alcohol, coffein) on cerebral perfusion and cerebral autoregulatory capacity). PhD Thesis Charles University, Prague, 2009 Butterfield DA, Castegna A, Lauderback CM, Drake J. Evidence that amyloid beta-peptide-induced lipid peroxidation and its sequelae in Alzheimer's disease brain contribute to neuronal death. Neurobiol Aging. 2002;23(5):655-64. Buxton RB, Frank LR, Wong EC, Siewert B, Warach S, Edelman RR. A general kinetic model for quantitative perfusion imaging with arterial spin labeling. Magn Reson Med. 1998;40(3):38396. Byrom FB. The pathogenesis of hypertensive encephalopathy and its relation to the malignant phase of hypertension. Lancet. 1954; 2: pp. 201–211. 77
Caplan LR. Binswanger's disease-revisited. Neurology. 1995;45(4):626-33. Chabriat H, Pappata S, Ostergaard L. Cerebral Hemodynamics in CADASIL before and after Acetazolamid challenge assessed with MRI bolus tracking. Stroke 2000; 31: 1904-12. Chamorro A, Pujol J, Saiz A, Vila N, Vilanova JC, Alday M, et al. Periventricular white matter lucencies in patients with lacunar stroke. A marker of too high or too low blood pressure? Decrease of CVR in high degree of leukoaraiosis. Arch Neurol 1997;54(10):1284–8. Cortes-Canteli M, Paul J, Norris EH, Bronstein R, Ahn HJ, Zamolodchikov D, Bhuvanendran S, Fenz KM, Strickland S. Fibrinogen and beta-amyloid association alters thrombosis and fibrinolysis: a possible contributing factor to Alzheimer's disease. Neuron. 2010;66(5):695-709. Cupini LM, Diomedi D, Placidi F, Silvestrini M, Giacomini P. Cerebrovascular reactivity and subcortical infarctions. Arch Neurol 2001;58:577–81. Damoiseaux JS, Smith SM, Witter MP, Sanz-Arigita EJ, Barkhof F, Scheltens P, Stam CJ, Zarei M, Rombouts SA. White matter tract integrity in aging and Alzheimer's disease. Hum Brain Mapp. 2009 ;30(4):1051-9. Dawson SL, Panerai RB, Potter JF. Serial changes in static and dynamic cerebral autoregulation after acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2003;16(1):69-75. Debette S, Beiser A, DeCarli C, Au R, Himali JJ, Kelly-Hayes M, Romero JR, Kase CS, Wolf PA, Seshadri S. Association of MRI markers of vascular brain injury with incident stroke, mild cognitive impairment, dementia, and mortality: the Framingham Offspring Study. Stroke. 2010;41(4):600-6. Debette S, Markus HS. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010;341:c3666. Demarin V, Zavoreo I. De Reuck J, Decoo D, Strijckmans K, Lemahieu I. Does the severity of leukoaraiosis contribute to senile dementia? A comparative computerized and positron emission tomographic study. Eur Neurol. 1992;32(4):199-205. del Zoppo GJ, Mabuchi T. Cerebral microvessel responses to focal ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2003;23(8):879-94.
78
Doležil D, Peisker T, Doležilová V,Obermannová S, Janík V. Thunderclap Headache. Cesk Slov Neurol. 2010;73/106(3):231236. Eames PJ, Blake MJ, Dawson SL, Panerai RB, Potter JF. Dynamic cerebral autoregulation and beat to beat blood pressure control are impaired in acute ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(4):467-72. Eklöf B, Ingvar DH, Kågström E, Olin T. Persistence of cerebral blood flow autoregulation following chronic bilateral cervical sympathectomy in the monkey. Acta Physiol Scand. 1971;82(2):172-6. Erol A. An integrated and unifying hypothesis for the metabolic basis of sporadic Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2008;13(3):241-53. Farkas E, Luiten PG. Cerebral microvascular pathology in aging and Alzheimer's disease. Prog Neurobiol. 2001;64(6):575-611. Fazekas F, Kleinert R, Offenbacher H, Schmidt R, Kleinert G, Payer F, Radner H, Lechner H. Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities. Neurology 1993;43(9):1683-9. Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging. AJNR 1987;149:351–6. Fernando MS, Simpson JE, Matthews F, Brayne C, Lewis CE, Barber R, et al. White matter lesions in an unselected cohort of the elderly. Stroke 2006;37:1391–8. Fujimoto S, Toyoda K, Inoue T, Hirai Y, Uwatoko T, Kishikawa K, Yasumori K, Ibayashi S, Iida M, Okada Y. Diagnostic impact of transcranial color-coded real-time sonography with echo contrast agents for hyperperfusion syndrome after carotid endarterectomy. Stroke 2004;35(8):1852-6. Fürst H, Hartl WH, Janssen I. Patterns of cerebrovascular reactivity in patients with unilateral asymptomatic carotid artery stenosis. Stroke 1994;25:1193–200. Gao FQ, van Gaal S. Does variable progression of incidental white matter hyperintensities in AD relate to venous insufficiency? Alzheimer’s and Dementia. 2008;4 (suppl)(T368-69). Garcia JH, Liu KF, Ye ZR, Gutierrez JA. Incomplete infarct and delayed neuronal death after transient middle cerebral artery occlusion in rats. Stroke 1997;28(11):2303-9.
79
Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, Decarli C, Greenberg SM, Iadecola C, Launer LJ, Laurent S, Lopez OL, Nyenhuis D, Petersen RC, Schneider JA, Tzourio C, Arnett DK, Bennett DA, Chui HC, Higashida RT, Lindquist R, Nilsson PM, Roman GC, Sellke FW, Seshadri S; American Heart Association Stroke Council, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, and Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 2011;42(9):2672-713. Grolimund P, Seiler RW. Age dependence of the flow velocity in the basal cerebral arteries-a transcranial Doppler ultrasound study. Ultrasound Med Biol. 1988;14(3):191-8. Hachinski VC, Iliff LD, Zilhka E, Du Boulay GH, McAllister VL, Marshall J, Russell RW, Symon L. Cerebral blood flow in dementia. Arch Neurol. 1975;32(9):632-7. Hachinski VC, Potter P, Merskey H. Leuko-araiosis: an ancient term for a new problem. Can J Neurol Sci 1986;13:533–4. Haglund M, Kalaria R, Slade JY, Englund E. Differential deposition of amyloid beta peptides in cerebral amyloid angiopathy associated with Alzheimer's disease and vascular dementia. Acta Neuropathol. 2006;111(5):430-5. Epub 2006 Mar 23. Harper AM, Deshmukh VD, Rowan JO, Jennett WB. The influence of sympathetic nervous activity on cerebral blood flow. Arch Neurol. 1972;27(1):1-6. Hetzel A, Braune S, Guschelbauer B, Dohms K. CO2 reactivity testing without blood pressure monitoring. Stroke 1999;30:398– 401. Humpel C, Marksteiner J. Cerebrovascular damage as a cause for Alzheimer's disease. Curr Neurovasc Res. 2005;2(4):341-7. Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci. 2004;5(5):347-60. Ido Y, Chang K, Williamson JR. NADH augments blood flow in physiologically activated retina and visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jan 13;101(2):653-8. Iqbal K, Alonso Adel C, Chen S, Chohan MO, El-Akkad E, Gong CX, Khatoon S, Li B, Liu F, Rahman A, Tanimukai H, GrundkeIqbal I. Tau pathology in Alzheimer disease and other tauopathies. Biochim Biophys Acta. 2005;1739(2-3):198-210.
80
Jellinger KA. Pathology and pathogenesis of vascular cognitive impairment-a critical update. Front Aging Neurosci. 2013;5:17. Jones DK, Lythgoe D, Horsfield MA, Simmons A, Williams SC, Markus HS. Characterization of white matter damage in ischemic leukoaraiosis with diffusion tensor MRI. Stroke 1999;30:393–7. Kalaria RN. The role of cerebral ischemia in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2000;21(2):321-30. Kalaria RN, Kenny RA, Ballard CG, Perry R, Ince P, Polvikoski TJ. Towards defining the neuropathological substrates of vascular dementia. Neurol Sci 2004 15;226(1-2):75-80. Kastrup A, Dichgans J, Niemeier M, Schabet M. Changes of cerebrovascular CO2 reactivity during normal aging. Stroke 1998;29 1311–1214. Knot HJ, Nelson MT. Regulation of arterial diameter and wall [Ca2+] in cerebral arteries of rat by membrane potential and intravascular pressure. J Physiol. 1998; 508: pp. 199–210. Kontos HA, Raper AJ, Patterson JL. Analysis of vasoactivity of local pH, PCO2 and bicarbonate on pial vessels. Stroke. 1977;8(3):358-60. Kontos HA, Wei EP, Raper AJ, Rosenblum WI, Navari RM, Patterson JL Jr. Role of tissue hypoxia in local regulation of cerebral microcirculation. Am J Physiol. 1978;234(5):H582-91. Kramer JH, Mungas D, Reed BR, Schuff N, Weiner MW, Miller BL, Chui HC. Forgetting in dementia with and without subcortical lacunes. Clin Neuropsychol. 2004;18(1):32-40. Kristián T, Siesjö BK. Changes in ionic fluxes during cerebral ischaemia. Int Rev Neurobiol. 1997;40:27-45. Lincoln J. Innervation of cerebral arteries by nerves containing 5-hydroxytryptamine and noradrenaline. Pharmacol Ther. 1995;68: pp. 473–501. Lipsitz LA, Mukai S, Hamner J, Gagnon M, Babikian V. Dynamic regulation of middle cerebral artery blood flow velocity in aging and hypertension. Stroke. 2000;31(8):1897-903. Longstreth WT, Manolio TA, Arnold A, et al. Clinical correlates of white matter findings on cranial magnetic resonance imaging of 3301 elderly people. The Cardiovascular Health Study. Stroke 1996;27:1274–82. Malatino LS, Bellofiore S, Costa MP, Lo Manto G, Finocchiaro F, Di Maria GU. Cerebral blood flow velocity after hyperventilation-induced vasoconstriction in hypertensive patients. Stroke 1992;23:1728–32. 81
Mandell DM, Han JS, Poublanc J, Crawley AP, Kassner A, Fisher JA, et al. Selective reduction of blood flow to white matter during hypercapnia corresponds with leukoaraiosis. Stroke 2008;39(7):1993–8. Marksteiner J, Humpel C. Beta-amyloid expression, release and extracellular deposition in aged rat brain slices. Mol Psychiatry. 2008;13(10):939-52. Markus HS, Harrison MJ. Estimation of cerebrovascular reactivity using transcranial Doppler, including the use of breath-holding as the vasodilatory stimulus. Stroke 1992;23(5):668-73. Markus H, Cullinane M. Severely impaired cerebrovascular reactivity predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis and occlusion. Brain 2001;124:457–67. Marstrand JR, Garde E, Rostrup E, Ring P, Rosenbaum S, Mortensen EL. Cerebral perfusion and cerebrovascular reactivity in white matter hyperintensities. Stroke 2002;33:972–6. Matteis M, Troisi E, Monaldo B, Caltagirone C, Silvestrini M. Age and sex differences in cerebral hemodynamics: a transcranial Doppler study. Stroke 1998;29:963–7. Molina C, Sabin JA, Montaner J, Rovira A, Abilleira S. Impaired cerebrovascular reactivity as a risk marker for first-ever lacunar infarction: a case-control study. Stroke 1990;30:2296–301. Moody DM, Brown WR, Challa VR, Anderson RL. Periventricular venous collagenosis: association with leukoaraiosis. Radiology. 1995;194(2):469-76. Moore AH, O'Banion MK. Neuroinflammation and anti-inflammatory therapy for Alzheimer's disease. Adv Drug Deliv Rev. 2002 Dec 7;54(12):1627-56. Moser EI. Hippocampal place cells demand attention. Neuron. 2004;42(2):183-5. Musil L, Bartoš A, Matěj R, Elleder M, Hřebíček M. Unusual cause of stroke: CADASIL with novel mutation in Czech patient. Čes slov Neurol Neurochir 2006;69/102:311-314. Olszewski J. Subcortical arteriosclerotic encephalopathy. World Neurol 1962;3: 359–72. O'Sullivan M, Morris RG, Huckstep B, Jones DK, Williams SC, Markus HS. Diffusion tensor MRI correlates with executive dysfunction in patients with ischaemic leukoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(3):441-7. 82
Pantoni L, Garcia JH. The significance of cerebral white matter abnormalities 100 years after Binswanger's report: a review. Stroke 1995;26:1293–301. Pantoni L, Garcia JH, Gutierrez JA. Cerebral white matter is highly vulnerable to ischemia. Stroke 1996;27(9):1641-6. Pantoni L, Garcia JH. Pathogenesis of leukoaraiosis. A review. Stroke 1997;28: 652–9. Paulson OB, Strandgaard S, Edvinsson L. Cerebral autoregulation. Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1990 Summer;2(2):161-92. Peisker T, Kalvach P. Cerebral infarction due to vasoconstriction after hymenoptera sting. Neuroradiol J. 2007;20: 299-302. Petrica L, Petrica M, Vlad A, Bob F, Gluhovschi C, Gluhovschi G, et al. Cerebrovascular reactivity is impaired in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and microangiopathy. Wien Klin Wochenschr 2007;119(11– 12):365–71. Pfefferkorn T, von Stuckrad-Barre S, Herzog J. Reduced cerebrovascular CO2 reactivity in CADASIL. Stroke 2001; 32: 17-21. Pirchl M, Marksteiner J, Humpel C. Effects of acidosis on brain capillary endothelial cells and cholinergic neurons: relevance to vascular dementia and Alzheimer's disease. Neurol Res. 2006;28(6):657-64. Polvikoski TM, van Straaten EC, Barkhof F, Sulkava R, Aronen HJ, Niinistö L, Oinas M, Scheltens P, Erkinjuntti T, Kalaria RN. Frontal lobe white matter hyperintensities and neurofibrillary pathology in the oldest old. Neurology 2010;75(23):2071-8. Rehncrona S, Rosén I, Smith ML. Effect of different degrees of brain ischemia and tissue lactic acidosis on the short-term recovery of neurophysiologic and metabolic variables. Exp Neurol. 1985;87(3):458-73. Reinhard M, Rutsch S, Lambeck J, Wihler C, Czosnyka M, Weiller C, Hetzel A. Dynamic cerebral autoregulation associates with infarct size and outcome after ischemic stroke. Acta Neurol Scand. 2012;125(3):156-62. Ringelstein BE, Otis SM. Physiological testing of vasomotor reserve. In: Newell DW, Aaslid R, editors. Transcranial Doppler. New York: Raven Press; 1992. p. 83–101.
83
Ringelstein BE, Sievers C, Ecker S, Schneider PA, Otis SM. Noninvasive assessment of CO2 induced cerebral vasomotor response in normal individuals and patients with internal carotid artery occlusions. Stroke 1988;19:963–9. Riggs JE, Ketonen LM, Wymer JP, Barbano RL, Valanne LK, Bodensteiner JB. Acute and delayed cerebral infarction after wasp sting anaphylaxis. Clin Neuropharmacol. 1994;17(4):384-8. Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL, Masdeu JC, Garcia JH, Amaducci L, Orgogozo JM, Brun A, Hofman A, et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology. 1993;43(2):250-60. Román GC, Erkinjuntti T, Wallin A, Pantoni L, Chui HC. Subcortical ischaemic vascular dementia. Lancet Neurol. 2002;1(7):426-36. Sahlas DJ, Bilbao JM, Swartz RH, Black SE. Clasmatodendrosis correlating with periventricular hyperintensity in mixed dementia. Ann Neurol 2002;52(3):378-81. Sinha AK, Klein J, Schultze P, Weiss J, Weiss HR. Cerebral regional capillary perfusion and blood flow after carbon monoxide exposure. J Appl Physiol (1985). 1991;71(4):1196-200. Schmidt R, Schmidt H, Kapeller P, Fazekas F. Slow progression of white-matter changes. Int Psychogeriatr 2003;15 Suppl 1:173-6. Schmidt R, Ropele S, Enzinger C, Petrovic K, Smith S, Schmidt H, Matthews PM, Fazekas F. White matter lesion progression, brain atrophy, and cognitive decline: the Austrian stroke prevention study. Ann Neurol. 2005;58(4):610-6. Schubert R, Lidington D, Bolz SS. The emerging role of Ca2+ sensitivity regulation in promoting myogenic vasoconstriction. Cardiovasc Res. 2008; 77: pp. 8–18. Schwertfeger N, Neu P, Schlattmann P, Lemke H, Heuser I, Bajbouj M. Cerebrovascular reactivity over time course in healthy subjects. J Neurol Sci 2006;249:135–9. Sharp CD, Hines I, Houghton J, Warren A, Jackson TH 4th, Jawahar A, Nanda A, Elrod JW, Long A, Chi A, Minagar A, Alexander JS. Glutamate causes a loss in human cerebral endothelial barrier integrity through activation of NMDA receptor. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;285(6):H25928. Shima K. Hydrostatic brain edema: basic mechanisms and clinical aspect. Acta Neurochir. 2003; 86(Suppl): pp. 17–20.
84
Skinhoj E. The sympathetic nervous system and the regulation of cerebral blood flow in man. Stroke. 1972;3(6):711-6. Smith EE, Greenberg SM. Beta-amyloid, blood vessels, and brain function. Stroke. 2009;40(7):2601-6. Soinne L(1), Helenius J, Tatlisumak T, Saimanen E, Salonen O, Lindsberg PJ, Kaste M. Cerebral hemodynamics in asymptomatic and symptomatic patients with high-grade carotid stenosis undergoing carotid endarterectomy. Stroke. 2003;34(7):1655-61. Spencer EB, Sheafor DH, Hertzberg BS, Bowie JD, Nelson RC, Carroll BA, Kliewer MA. Nonstenotic internal carotid arteries: effects of age and blood pressure at the time of scanning on Doppler US velocity measurements. Radiology. 2001 Jul;220(1):174-8. Spencer MP. Transcranial Doppler monitoring and causes of stroke from carotid endarterectomy. Stroke. 1997;28(4):685-91. Stoll M, Seidel A, Treib J, Hamann GF. Influence of different techniques of breath holding on the measurement of cerebrovascular reserve in carotid artery disease. Stroke. 1996;27(6):1132-3. Strandgaard S. Autoregulation of cerebral circulation in hypertension. Acta Neurol Scand Suppl. 1978;66:1-82. Swartz RH(1), Stuss DT, Gao F, Black SE. Independent cognitive effects of atrophy and diffuse subcortical and thalamicocortical cerebrovascular disease in dementia. Stroke. 2008;39(3):822-30. Tamaki K, Sadoshima S, Baumbach GL, Iadecola C, Reis DJ, Heistad DD. Evidence that disruption of the blood–brain barrier precedes reduction in cerebral blood flow in hypertensive encephalopathy. Hypertension. 1984; 6(Suppl I): pp. I75–I81. Tanzi RE, Moir RD, Wagner SL. Clearance of Alzheimer's Abeta peptide: the many roads to perdition. Neuron. 2004;43(5):6058. Tarvonen-Schröder S, Röyttä M, Räihä I, Kurki T, Rajala T, Sourander L. Clinical features of leuko-araiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:431–6. Terborg C, Gora F, Weiller C, Röther J. Reduced vasomotor reactivity in cerebral microangiopathy : a study with nearinfrared spectroscopy and transcranial Doppler sonography. Stroke. 2000;31(4):924-9.
85
Traystman RJ, Kirsch JR, Koehler RC. Oxygen radical mechanisms of brain injury following ischemia and reperfusion. J Appl Physiol (1985). 1991;71(4):1185-95. Troen AM. The central nervous system in animal models of hyperhomocysteinemia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Sep;29(7):1140-51. Ulrich PT, Becker T, Kempski OS. Correlation of cerebral blood flow and MCA flow velocity measured in healthy volunteers during acetazolamide and CO2 stimulation. J Neurol Sci 1995;129:120–30. van der Flier WM, van Straaten EC, Barkhof F, Verdelho A, Madureira S, Pantoni L, Inzitari D, Erkinjuntti T, Crisby M, Waldemar G, Schmidt R, Fazekas F, Scheltens P. Small vessel disease and general cognitive function in nondisabled elderly: the LADIS study. Stroke. 2005;36(10):2116-20. van Osch MJP, Rutgers DR, Vonken EPA, van Huffelen AC, Klijn CJM, Bakker CJG, et al. Quantitative cerebral perfusion MRI and CO2 reactivity measurements in patients with symptomatic internal carotid artery occlusion. Neuroimage 2002;17:469–78. Vernieri F, Pasqualetti P, Passarelli F, Rossini PM, Silvestrini M. Outcome of carotid artery occlusion is predicted by cerebrovascular reactivity. Stroke 1999;30:593–8. Vernieri F, Pasqualetti P, Matteis M, Passarelli F, Troisi E, Rossini PM, et al. Effect of collateral blood flow and cerebral vasomotor reactivity on the outcome of cartotid artery occlusion. Stroke 2001;32:1552–8. Wardlaw JM. What causes lacunar stroke? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(5):617-9. Wardlaw JM, Doubal F, Armitage P, Chappell F, Carpenter T, Muñoz Maniega S, Farrall A, Sudlow C, Dennis M, Dhillon B. Lacunar stroke is associated with diffuse blood-brain barrier dysfunction. Ann Neurol. 2009;65(2):194-202. Xu F, Uh J, Brier MR, Hart J Jr, Yezhuvath US, Gu H, Yang Y, Lu H. The influence of carbon dioxide on brain activity and metabolism in conscious humans. J Cereb Blood Flow Metab. 2011;31(1):58-67.
86
Seznam publikací doktoranda
A/
Publikace in extenzo s IF
1. Gregová D., Termerová J., Korsa J., Benedikt P., Peisker T., Procházka B., Kalvach P. Věková závislost průtokových rychlostí v karotických tepnách. Čes a slov Neurol. Neurochir 2004; 67/100: 409-414. (IF 0,065) 2. Gregová D., Termerová J., Korsa J., Peisker T., Kalvach P. Změny průtokových parametrů v cervikálním karotickém řečišti u pacientů se stenózou karotického bulbu. Čes a Slov Neurol Neurochir 2005; 68/101: 310-315. (IF 0,045) 3. Kalvach P, Gregová D, Škoda O, Peisker T, Tůmová R, Termerová J, Korsa J.Cerebral blood supply with aging: normal, stenotic and recanalized. J Neurol Sci 2007; 257(1-2):143-148. (IF 2.315) 4. Peisker T, Bartoš A, Škoda O, Ibrahim I, Kalvach P. Impact of aging on cerebral vasoregulation and parenchymal integrity. J Neurol Sci 2010;299 (1-2):112-115. (IF 2.324) 5. Doležil D, Peisker T, Doležilová V, Obermannová S, Janík V. Thunderclap headache. Čes a slov Neurol Neurochir 2010; 73/106(3):231-236. (IF 0,045) 6. Peisker T, Musil L, Hrebicek M, Vlaskova H, Cihelkova I, Bartos A. Clinical spectrum in CADASIL family with a new mutation. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Dec;157(4):379-82. (IF 0,99) B/
Publikace in extenzo v recenzovaných periodicích bez IF
6. Peisker T, Kalvach P. Cerebral Infarction Due to Vasoconstriction after a Hymenoptera Sting. Neuroradiology J 2007; 20/3: 299-302. 7. Peisker T, Bartoš A. Mozková žilní trombóza – stále opomíjené onemocnění. Neurologie pro praxi 2006; 3:160-163. 8. Peisker T. Prevence cévních Medicína po promoci 2005; 4:24-31. C/
mozkových
příhod
–
komentář.
Abstrakta v IF periodicích a Kongresových sbornících
9. Peisker T, Berthet K, Wechsler B, Bousser MG. Cerebral haemorrhage revealing Wegener granulomatosis. 8th Congress of the EFNS, Paris, September 2004 10. Kalvach P, Gregová D, Peisker T, Termerová J, Korsa J. Carotid blood flow with aging: Normal, stenotic and recanalized.
87
International Congress on Vascular dementia, Porto, October 20-23, 2005 11. Tůmová R, Peisker T, Korsa J, Kalvach P. Effect of internal carotid artery recanalization on intracerebral haemodynamic patterns. 10th Congress of the EFNS, Glasgow, September 2006 12. Kalvach P, Pecman T, Tejklová D, Peisker T, Korsa J. Cerebrovascular reserve capacity by different methods: surrogate for brain circulatory health. International Congress on Cerebrovascular Disease. St. Petersburg, September 17-20, 2007 13. Kalvach P, Pecman T,. Peisker T, Shubladze K. Decay of Cerebrovascular Reserve Capacity with Aging. 5th International Congress on Vascular Dementia, Budapest 2007 14. Peisker T, Bartoš A, Musil L, Kalvach P. Decreased cerebral vascular reactivity (CVR) assessed by breath-holding technique on transcranial Doppler (TCD) correlates with cognitive decline in patients with leukoaraiosis. 12th Congress of the EFNS, Madrid, August 23-26, 2008 15. Peisker T, Musil L, Bartoš A. Transkraniální Dopplerovské vyšetření (TCD) při screeningu pacientů s CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy). Cerebrovaskulární kongres, Ostrava, 2008. 16. Peisker T, Bartoš A, Škoda O, Ibrahim I, Kalvach P. Změny autoregulace u cerebrální mikroangiopatie – možnosti detekce. Celostátní cerebrovaskulární kongres, Olomouc, červen 2010 17. Kalvach P, Peisker T, Škoda O, Bartoš A, Zach P, Ibrahim I. Impact of aging on cerebral vasoregulation and parenchymal integrity. 6th International Congress on Vascular Dementia, Barcelona, 2009 18. Kalvach P, Peisker T, Keller J, Bartoš A. Leukoaraiosis and its haemodynamic causes. International Congress on Amelioration of Quality of Life in Neurological Diseases, Athens, January 2011 19. Peisker T, Bartoš A, Čechová L, Kalvach P. Decrease of cerebrovascular reactivity corresponds to advanced stage of leukoaraiosis on MRI. 7th International Congress on Vascular Dementia, Riga, October 2011 20. Kalvach P, Keller J, Peisker T, Tintěra J, Bartoš A. Aging in cerebral haemodynamics, leukoaraiosis, white matter fractional anisotropy and perfusion. 7th International Congress on Vascular dementia, Riga, October 2011 21. Peisker T, Musil L, Bartoš A. Klinické zkušenosti a vyšetřovací schéma u pacientů s podezřením na CADASIL. Cerebrovaskulární kongres, Špindlerův Mlýn, červen 2012. 22. Peisker T, Vaško P, Kožnar B, Widimský P, Štětkářová I. Acute ischemic stroke with middle cerebral artery hyperdense sign 88
– comparison of intravenous thrombolysis and catheter based therapy. World Congress of Neurology, Wien, September 2012.
89
Přílohy
1/ Gregová D, Termerová J, Korsa J, Benedikt P, Peisker T,
Procházka B, Kalvach P. Věková závislost průtokových rychlostí v karotických tepnách. Ces Slov Neurol Neurochir. 2004; 67/100(6):409-414. 2/ Kalvach P, Gregová D, Skoda O, Peisker T, Tůmová R,
Termerová J, Korsa J. Cerebral blood supply with aging: normal, stenotic and recanalized. J Neurol Sci. 2007;257(12):143-148. 3/ Peisker T, Bartoš A, Skoda O, Ibrahim I, Kalvach P. Impact of aging on cerebral vasoregulation and parenchymal integrity. J Neurol Sci. 2010;299(1-2):112-115. 4/ Peisker T, Musil L, Hrebicek M, Vlaskova H, Cihelkova I, Bartos A. Clinical spectrum in CADASIL family with a new mutation. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013;157(4):379-382. 5/ Peisker T, Kalvach P. Cerebral infarction due to vasoconstriction after a hymenoptera sting. Neuroradiol J. 2007;20(3):299-302. 6/ Doležil D, Peisker T, Doležilová V, Obermannová S, Janík V. Thunderclap Headache. Cesk Slov Neurol Neurochir. 2010; 73/106(3):231-236.
90
