Obsah ÚVOD ........................................................................................................................ 9 1
TEORETICKÁ ČÁST ......................................................................................... 10 1.1 ANATOMIE ...................................................................................................... 10 1.1.1 Základy neuroanatomie nervových drah ................................................. 10 1.2 ZÁKLADNÍ ROZDĚLENÍ NÁDORŮ CNS ................................................................. 12 1.3 EPIDEMIOLOGIE .............................................................................................. 12 1.4 ETIOLOGIE ..................................................................................................... 13 1.5 KLINICKÉ PŘÍZNAKY ......................................................................................... 13 1.6 DIAGNOSTICKÝ POSTUP ................................................................................... 14 1.7 OBECNÁ LÉČEBNÁ STRATEGIE .......................................................................... 15 1.7.1 Chirurgická léčba .................................................................................... 15 1.7.2 Radioterapie ........................................................................................... 16 1.7.2.1. Zevní radioterapie............................................................................. 16 1.7.2.2. Stereotaktické ozáření ...................................................................... 17 1.7.2.2.1. Stereotaktické ozáření na Gama noži ............................................... 18 1.7.2.2.2. Stereotaktické ozáření lineárními urychlovači ................................... 19 1.7.2.3. Částicová radioterapie ...................................................................... 20 1.7.2.3.1. Radioterapie pevnými částicemi jádra atomu ................................... 20 1.7.2.3.2. Záchytná neutronová terapie ............................................................ 21 1.7.2.3.3. Protonová terapie ............................................................................. 21 1.7.2.4. Brachyterapie ................................................................................... 23 1.7.2.1. Ozařovací techniky ........................................................................... 23 1.7.2.1.1. Parciální ozáření mozku ................................................................... 23 1.7.2.1.2. Ozáření celé mozkovny .................................................................... 24 1.7.2.1.3. Ozáření kraniospinální osy ............................................................... 24 1.7.3 Chemoterapie ......................................................................................... 25 1.8 SPECIÁLNÍ PODPŮRNÁ LÉČBA U MOZKOVÝCH NÁDORŮ ......................................... 26 1.9 SLEDOVÁNÍ STAVU PACIENTA PO RADIOTERAPII .................................................. 26 1.10 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY...................................................................................... 27 1.10.1 Časné (akutní) účinky .......................................................................... 27 1.10.2 Pozdní (chronické) účinky.................................................................... 28 1.10.3 Velmi pozdní účinky............................................................................. 28 1.10.4 Hodnocení nežádoucích účinků radioterapie ....................................... 28
2
PRAKTICKÁ ČÁST ........................................................................................... 31 2.1 TEORETICKÝ ÚVOD.......................................................................................... 31 2.1.1 Příznaky ................................................................................................. 31 2.1.2 Prognóza ................................................................................................ 31 2.1.3 Způsoby terapie ...................................................................................... 32 2.2 VÝSLEDKY VÝZKUMU ....................................................................................... 34 2.2.1 Srovnání jednotlivých radioterapeutických metod ................................... 35 2.2.1.1. Popis zkoumaných metod ................................................................. 35 2.2.1.2. Ekonomická stránka ......................................................................... 36 2.2.1.3. Nežádoucí účinky u jednotlivých modalit .......................................... 37 2.2.1.4. Časové nároky ................................................................................. 38 -7-
2.2.2 Porovnání některých dat s publikovanými výsledky ................................ 38 2.2.2.1. Srovnání mediánu přežití dle GPA .................................................... 38 2.2.2.2. KI pacientů podstupujících radioterapii ............................................. 39 2.2.2.3. Věk pacientů podstupujících radioterapii .......................................... 40 2.2.2.4. Poměr mužů a žen podstupujících radioterapii ................................. 41 2.2.2.5. Typ primárního nádoru ..................................................................... 41 3
ZÁVĚR ............................................................................................................... 43
4
POUŽITÁ LITERATURA .................................................................................... 45
5
PŘÍLOHA 1 ........................................................................................................ 47
-8-
Úvod Všeobecně je téma nádorových onemocnění velmi diskutované a aktuální. Tato práce se zabývá konkrétně nádorovým onemocněním mozku a jejich možnostmi léčby, zejména radioterapií. Výskyt mozkových nádorů v České republice až do roku 2000 trvale stoupal, v posledním desetiletí se stabilizoval na zhruba sedmistovkách pacientů ročně. Vzhledem k tomu, že jde o velmi závažné a obtížně léčitelné onemocnění CNS, zhruba 80 % pacientů i přes veškerou snahu umírá na progegující onemocnění tohoto typu. Mozkové nádory se mohou objevit v každém věku, již po narození a během útlého věku nebo se mohou objevit později v průběhu života. Riziko vzniku mozkového nádoru roste se stoupajícím věkem. Kolem čtyřiceti let je riziko vzniku mozkového nádoru 2 krát větší než v dětství, po padesáti letech je dokonce 4 krát větší. Pokles výskytu mozkových nádorů je zaznamenán až po sedmdesáti letech [22]. Cílem práce je vypracování léčebné strategie u nádorových onemocnění mozku a popis jednotlivých terapeutických metod a následně jejich porovnání a zhodnocení přínosu. Zároveň by měla být potvrzena hypotéza, která předpokládá, že jednotlivé terapeutické metody nemusí být vhodné pro každého pacienta.
-9-
1 Teoretická část 1.1
Anatomie Mozek (encephalon) je uložen v dutině lební, zevně chráněn plenami. Tvrdá plena (dura
mater) je vláknitá tkáň, která tvoří největší vnější obal pro mozek a vystýlá dutinu lební. Pod ní se nacházejí dvě měkké pleny: pavučnice (arachnoidea) a omozečnice (pia mater), mezi kterými se nachází mozkomíšní mok [6]. V mozku se rozlišuje tzv. šedá a bílá hmota mozková. Šedá hmota mozková tvoří 40 % CNS, která je tvořena převážně těly nervových buněk neuronů, pokrývá jako mozková kůra povrch velkého mozku a vytváří tzv. jádra, uložená uvnitř dalších oddílů mozku. Bílá hmota mozková tvoří asi 60 % CNS a je tvořena výběžky nervových buněk - axony. Mozek se anatomicky skládá z mozkového kmene, mozečku, mezimozku a koncového mozku. Mozkový kmen navazuje rostrálně na hřbetní míchu (medulla spinalis) a sestává se z prodloužené míchy (medulla oblongata), Varolova mostu (pons Varoli) a středního mozku (mesencephalon) [7]. 1.1.1
Základy neuroanatomie nervových drah
Prodloužená mícha (medulla oblongata) je pokračováním hřbetní míchy ve směru rostrálním a patří již, jakožto jeho nejdorsálnější část, k mozku. Předělem hřbetní míchy a prodloužené míchy je decussatio pyramidum. Hranicí prodloužené míchy a Varolova mostu je sulcus bulbopontinus, rýha, vedoucí horizontálně na rostrálním konci prodloužené míchy. Ventrálně je prodloužená mícha vyklenutá ve dva rovnoběžné, podélné valy – pyramides medullae oblongatae, které obsahují bílé hmoty pyramidové dráhy, čili tractus corticospinalis. Mezi nimi vede fissura mediana anterior. Laterálně se na prodloužené míše nacházejí párová vyvýšení, zvané oliva. Dorsálně od olivy leží pedunculi cerebellares inferiores. Pedunculi cerebellares jsou obecně tlusté snopce bílých hmot, kterými vedou dráhy, spojující kmen s mozečkem. V tomto případě prodlouženou míchu. Pedunculi se rozbíhají do tvaru V a mezi nimi je rozepjato velum medullare inferius, což je jemná ploténka, výchlipka ependymu. Na volný konec vela navazuje tela choroidea ventriculi quartii, což je vazivová ploténka, obsahující plexus choroideus, který tvoří mozkomíšní mok, zde do IV. komory mozkové. Tela choroidea ventriculi IV. není celistvá, obsahuje několik otvorů. Jsou to apertura mediana ventriculi quarti (foramen Magendi) a párové aperturae laterales ventriculi quartii (foramina Luschkae). Tyto otvory tvoří komunikaci mezi komorovým systémem a subarachnoideálním prostorem mozku a umožňují cirkulaci likvoru. Dorsální plocha prodloužené míchy je taktéž vyklenuta ve dva hrbolky – tuberculum gracile et tuberculum cuneatum. Obsahují stejnojmenná jádra, která jsou konečnou stanicí míšního fasciculus gracillis a cuneatus, které vedou hlavní senzitivní dráhy mozku. Dráhy se -10-
zde přepojují a pokračují dále do vyšších etáží mozku. Prostředkem oblongaty probíhá canalis centralis, který se kraniálně rozevírá do IV. komory mozkové. Z prodloužené míchy odstupují tyto hlavové nervy – IX, X, XI a XII [7]. Varolův most (pons Varoli) je pokračováním medulla oblongata rostrálně od sulcus bulbopontinus. Tvoří oválné vyklenutí na ventrální straně mozkového kmene. Kraniálně přechází ve střední mozek. Ventrální strana mostu je hladká a vypouklá. Prostředkem vede sulcus basilaris, tvořený průběhem stejnojmenné arterie. Laterálně most volně přechází v pedunculli cerebellares medii, analogii pedunculi cerebellares inferiores prodloužené míchy. Stejně jako prodloužená mícha, má i most vztah k hlavovým nervům, které zde mají svá jádra. Z mostu odstupují nervy V, VI, VII a VIII [7]. Střední mozek (mesencephalon) je nejrostrálnější partie mozkového kmene, navazuje na most Varolův. Prakticky celý je kryt hemisférami koncového mozku, patrná je jen jeho ventrální část jako tzv. crura cerebri (partes anteriores pedunculi cerebri) – mohutné stvoly, obsahující bílou hmotu. Středním mozkem probíhá Silviův kanálek, vedoucí mozkomíšní mok, po odstupu ze IV. komory. Střední mozek lze rozdělit na tectum, tegmentum a crura cerebri [7]. Mozeček (cerebellum) se nachází částečně mezi a částečně pod týlními laloky mozkových hemisfér. Vpředu přiléhá k střednímu mozku, Varolově mostu a prodloužené míše. S kmenovými strukturami CNS je na každé straně propojen třemi pedunkuly (horním, středním a dolním). Povrch mozečku je jemně horizontálně zvrásněn. Mozeček má stejně jako přední mozek vrstevnatou strukturu – na jeho povrchu je šedá hmota tvořená těly neuronů, uvnitř je bílá hmota tvořená nervovými vlákny. Povrchová šedá vrstva – mozečková kůra – je silně zvrásněná, přičemž její záhyby jsou pravidelné a souběžně orientované. Toto uspořádání vytváří strukturu označovanou jako strom života (Arbor vitae) [8]. Mezimozek (diencephalon) se skládá ze dvou hlavních částí – thalamus a hypothalamus (ten je spojen s podvěskem mozkovým, hypofýzou). Mezi thalamy je III. mozková komora. Thalamus je tvořen šedou hmotou uspořádanou do jader a mezi nimi je hmota bílá. Představuje souhrn převodních stanic dostředivých drah (přepojování vzruchů směřujících do mozkové kůry). Zároveň kontroluje, propouští a tlumí senzitivní vzruchy. Hypothalamus se nachází pod III. komorou mozkovou a řídí vegetativní nervový systém. Jsou v něm uloženy také hypothalamická jádra, která řídí endokrinní žlázy, tvořící dva hormony (ADH a oxytocin) [7]. Koncový mozek (telencefalon) je člověka mohutně vyvinut a překrývá všechny ostatní mozkové struktury. Skládá se ze dvou hemisfér, které jsou spojeny kalóztním tělesem. Kalóztní těleso se skládá z bílé hmoty. Povrch hemisfér je tvořen šedou hmotou a tvoří plášť. -11-
Ten je rozčleněn četnými hlubokými brázdami (sulci), které oddělují pět větších mozkových laloků (lobi) a menší mozkové závity (gyri). Čelní a temenní laloky jsou navzájem odděleny dobře definovanou rýhou (sulcus centralis). Čelní a spánkový lalok je rozdělen boční mozkovou brázdou (fissura lateralis). Temenní a týlní laloky jsou odděleny ostruhovitou rýhou (sulcus calcarinus). Uvnitř obou hemisfér je dutina tzv. komora mozková, v níž vzniká mozkomíšní mok. Obsah obou komor je sváděn do III. a pak dále do IV. komory mozkové [1] [6]. 1.2
Základní rozdělení nádorů CNS
Rozlišujeme dva typy nádorů CNS. Primární nádory mozku jsou expanzivně se chovající intrakraniální procesy, které vyrůstají z mozkové tkáně (neuroglie) – intraaxiální lokalizace, nebo z okolních struktur (meningy, nervové pochvy, cévy) – extraaxiální lokalizace. K nim lze připojit také germinom a primární mozkový lymfom, které se primárně vyskytují v mozku vzácně [2] [5]. Sekundární nádory jsou způsobeny metastazováním tumorů z jiných postižených orgánů a oblastí (nádory prsu, plic, ledvin, aj.). Incidence sekundárních nádorů je 10x vyšší než incidence primárních mozkových nádorů [5]. Dle WHO (World Health Organization) se nádory CNS dělí do sedmi skupin na základě histogenetického původu: nádory neuroepiteliální, nádory mening, nádory mozkových a mozkomíšních nervů, lymfomy a nádory hemopoetické, germinální nádory, nádory selární oblasti, metastatické léze [9] (viz. Příloha 1). 1.3
Epidemiologie Primární nádory mozku a CNS tvoří přibližně 1,4 – 4,2 % ze všech maligních tumorů.
Incidence primárních mozkových nádorů v ČR je 6,4 - 7,5 / 100 000 obyvatel, s větší četností výskytu u mužů. Z toho mortalita je přibližně 7 / 100 000 obyvatel. Možnost výskytu mozkových nádorů roste s přibývajícím věkem. Některé typy nádorů mozku tedy postihují určité věkové kategorie. Nejčastější výskyt mozkových nádorů je do 16 let života (10 – 20 % všech mozkových nádorů) a dále incidence roste až po 6. dekádě. Nejnižší incidence mozkových nádorů je mezi 15 a 24 lety věku. Nejčastějšími primárními mozkovými nádory jsou gliomy (40 – 50 % všech nádorů mozku), pak meningeomy (12 – 15 %) a sekundární mozkové nádory – metastázy se vyskytují 10 x častěji než primární mozkové nádory (15 – 20 %) [5] [10].
-12-
1.4
Etiologie
Většina nádorů mozku se vyskytuje bez zřejmé vazby na prokazatelnou příčinu. Přes to se na etiologii nádorů CNS mohou podílet jak genetické příčiny, tak řada zevních příčin: onkogenní viry (Epstein-Barr vir), chemické látky (vinylchlorid, etylnitrózomočovina, polychlorované bifenyly), radioaktivní záření a eventuálně úrazy hlavy [2]. Je prokázáno, že pracovníci v zemědělství a petrochemickém průmyslu mají vyšší výskyt primárních mozkových nádorů, způsobený právě chemickou expozicí. Expozice ionizujícím zářením je také jedním z nejznámějších rizikových faktorů vzniku nádoru CNS, zejména meningeomů a astrocytomů. Naopak spojitost vzniku primárních mozkových nádorů a používání mobilních telefonů, byla podle několika studií zpochybněna [6]. V některých rodinách lze sledovat dědičný výskyt maligních gliomů. V těchto případech se udává existence predisponující genetické výbavy, která umožní vnějším faktorům spustit mechanismus zhoubného bujení. Genetický faktor byl také prokázán u Recklinghausenovy choroby, a nebo zjištěné abnormality chromozomu 22 u meningeomů [2] [10]. 1.5
Klinické příznaky Příznaky popisující mozkové nádory dělíme na celkové a ložiskové.
Mezi celkové příznaky patří bolest hlavy, epileptické záchvaty, psychické změny a syndrom nitrolební léze. Iniciačním příznakem mozkového nádoru bývá difuzní bolest hlavy. Tyto bolesti bývají nejčastěji způsobeny zvýšeným intrakraniálním tlakem, způsobeným růstem nádoru nebo jako místní tlak, způsobený tlakem nádoru na struktury v mozku (pleny a cévy). Bolest bývá typická hlavně v ranních hodinách. Dlouhodobé zvýšení nitrolebního tlaku může vést ke zrakové atrofii a slepotě, neboť je vyvíjen dlouhodobý tlak na zrakový nerv. Bolest hlavy je běžnější jako příznak u rychle rostoucích tumorů (high-grade). Dalším příznakem mozkového nádoru bývají epileptické záchvaty, ty jsou charakteristické zejména pro pomalu rostoucí nádory (low-grade). Epileptické záchvaty bývají iniciačním příznakem u celé jedné čtvrtiny pacientů s tumory CNS. A v průběhu celé nemoci se projevují dokonce u třetiny ze všech pacientů. Příznakem mozkového nádoru může být zvýšená podrážděnost a afektivní agresivita či labilita. Což bývá popisováno jako psychická změna, která může vést až k celkové změně osobnosti.
-13-
Příznakem pokročilejšího nádoru bývá syndrom nitrolební hypertenze, který se projevuje zvracením bez předchozí nevolnosti (zvracení obloukem), silnou bolestí hlavy, zvýrazněním ložiskových příznaků a kvantitativními změnami osobnosti [2] [6]. Ložiskové příznaky se projevují např. jako slabost, jazyková dysfunkce, ztráta citlivosti a jsou typické pro pomalu vrůstající nádory do určité oblasti mozku. Kvůli postižení frontodorzální oblasti dominantní hemisféry dochází k expresivní fatické poruše. Při postižení parietalní oblasti a tumorů rostoucích do gyrus precentralis se projevují jako motorické záchvaty v opačné části těla (Jacksonova epilepsie). Postižení okcipitálního laloku může dojít k homonymní hemianopsii. Nádor uložený v temporálním laloku se projevuje psychomotorickou epilepsií (kvalitativní změna vědomí spojená s automatickými pohyby jako: žvýkání, mlaskání aj.). U nádorů v oblasti středního mozku a epifýzy je charakteristická obrna pohledu vzhůru s poruchami zornic a dvojitým viděním. Příznaky mozečkových nádorů bývá zvýšená pasivita končetin, hlavy a nesprávná koordinace končetin a trupu ve stoji a chůzi. Nádory v oblasti mozkového kmene jsou charakteristické neurologickým syndromem s poruchami mozkových nervů [2]. 1.6
Diagnostický postup
Základem pro stanovení diagnózy je pečlivě odebraná anamnéza, standardní fyzikální vyšetření, vyšetření neurologem, eventuelně posouzení duševního stavu pacienta [6]. Základním standardním vyšetřením sloužícímu k diagnostice nádorových lézí CNS je magnetická rezonance (MR) s kontrastní látkou, a její rozšířená verze MR spektroskopie (rozlišení metabolitu v tumoru a zdravé tkáni, s výhodou ji lze použít v poléčebném sledování např. k odlišení nádoru a radiační nekrózy). Dále perfuzní MR (hodnotící průtok krve) a také funkční či difuzní MR vyšetření. Počítačová tomografie (CT) s kontrastní látkou je nenahraditelné zejména pokud je MR vyšetření kontraindikováno, avšak plně nenahradí výsledky z MR vyšetření v diagnostice patologických lézí. Počítačová tomografie umožňuje lokalizovat ložisko, určit jeho velikost, strukturu a vztah k okolním strukturám či orgánům. CT a MR vyšetření se také používá při diagnostice po operaci. Pooperační CT a MR je nutno provést do 24 – 72 hodin po operaci. Z důvodu rozlišení zbytků nádoru od pooperačního hematomu či edému. -14-
Další metodou, která se postupně rozšiřuje, je pozitronová emisní tomografie (PET) s 11-C metioninem. Tato metoda umožňuje, kromě jiných diagnostických možností, do jisté míry rozlišit recidivu nádoru CNS od časných i pozdních postradiačních nekrotických ložisek v mozku. Nádor musí být histologicky verifikován, přínosné je i cytologické vyšetření. Histologická verifikace bývá problematická zvláště v diagnostice nádorového ložiska v oblasti mozkového kmene. Rozsah nádoru a možnost propagace do spinálního vaku bývá diagnostikována cytologickým vyšetřením mozkomíšního moku. U pacientů s nádory metastazujícími hematogenně je dobré doplnit o vyšetření plic, skeletu a parenchymatózních orgánů (UZ, CT, scintigrafická vyšetření). V poléčebném období je vhodné opakovat MR vyšetření mozku po dobu 18 - 24 měsíců každé 3 měsíce. Zachytí se tak časná recidiva nádoru či pseudoprogrese [3] [5]. 1.7
Obecná léčebná strategie
Základním léčebným postupem u terapie mozkových nádorů je chirurgická léčba. Pooperační léčebná strategie a léčba recidiv musí být stanovena multidisciplinárním týmem, který se většinou skládá: neurochirurg, radiační onkolog, klinický onkolog, diagnostik a neurolog. Vždy se přihlíží ke všem rizikovým faktorům, ke schopnostem pacienta a k jeho celkovému stavu, podle těchto faktorů se dále doporučuje radioterapie, chemoterapie, aj. [5]. 1.7.1
Chirurgická léčba
Chirurgická léčba může mít několik cílů. Na prvém místě je snaha o maximálně bezpečnou radikální resekci tumoru, dále získání definitivní histologické informace (stereotaktická biopsie, otevřená biopsie), dosažení snížení nitrolebního tlaku redukcí tumorózní tkáně, zlepšení účinnosti následujících léčebných modalit, redukcí tumorózní tkáně [2]. Neurochirurgický zákrok je základním terapeutickým přístupem u většiny mozkových nádorů. Rozhodující prognostickým faktorem u těchto zákroků bývá radikalita a úspěšnost celkového zákroku, hlavně u high - grade gliomů. Platí, že parciální zákrok mívá vždy horší výsledky, než li radikální výkon [3] [5]. Částečná resekce se doporučuje u centrálně uložených tumorů, kde není radikální výkon možný. Tím se zmenší objem a zlepší se, tak podmínky pro další léčbu, jako: radioterapie či chemoterapie. Radikální výkon bývá indikován u izolovaných, dobře ohraničených procesů ve funkčně němé oblasti, ale i zde není možné provádět resekci do zdravých tkání, jako u jiných orgánů [2]. -15-
K neurochirurgickým výkonům bývají využívány nejmodernější metody – lasery, ultrazvukové aspirátory (CUSA), které zvyšují možnost úplného odstranění nádorového ložiska a zároveň minimalizují poškození okolní zdravé tkáně. Neurochirurgický zákrok bývá také často doplněn o zavedení shuntu, který snižuje intrakraniální tlak. Bezpečnost těchto operací bývá zajištěna použitím nových technologií, jako je funkční MR a CT, která je prováděna v průběhu celého zákroku. To umožňuje lepší navigaci v operované oblasti. Dále je používána peroperační elektrofyziologie, fluorescence a traktografie. U nádorů v řečové oblasti může použít metodu s probuzením pacienta během operace (awake surgery), kdy se sleduje zároveň řeč pacienta [3] [5]. Po operaci obvykle následuje kontrolní CT či MR s vyhodnocením úspěšnosti resekce. Pro další postup v léčbě je rozhodující znát histologický typ nádoru [2] [5]. 1.7.2
Radioterapie
Radioterapie má v léčebné strategii mozkových nádorů nezastupitelnou roli. Aplikována může být v indikaci adjuvantní (pooperační), paliativní, méně často jako samostatná kurativní metoda. Významně zlepšuje terapeutické výsledky a délku přežití u některých diagnóz. Tak je tomu například u high - grade gliomů, kdy se stala pevnou součásti terapeutických protokolů [3]. 1.7.2.1.
Zevní radioterapie
Obecně jsou při konvenční frakcionaci používány dávky záření 45 – 60 Gy ve 25 - 30 frakcích po dobu 5 - 6 týdnů. Celkovou dávku lze přizpůsobit velikosti ozařovaného objemu, zdravotnímu stavu pacienta a podle dávek na kritické orgány. Při zvýšení dávky záření nad 60 Gy nebo při aplikaci hyperfrakcionace (ozařování 2x denně), nebylo prokázáno zlepšení výsledků, naopak narůstá riziko nežádoucích účinků, zejména pozdních [3]. Snahou je šetřit kritické struktury a nepostiženou mozkovou tkáň. Objem zdravé mozkové tkáně vystavený vysokým dávkám záření by měl být co možná nejmenší. Pro malé léze je výhodné používat větší počet polí, případně zařadit i non-koplanární pole, tak aby nedošlo k prolínání vstupních a výstupních pozic polí (nesčítala se vstupní a výstupní dávka). Pro rozsáhlejší léze je poté výhodnější používat kombinaci latero - laterálních protilehlých polí a non - koplanárního „vertexového“ pole či konvergentních polí s použitím klínových filtrů se snahou šetřit kontralaterální hemisféru. Se zevní radioterapií bývá vhodné začít po zhojení operačních ran, nejlépe do 4 týdnů po operaci. Standardem zevní radioterapie je trojrozměrná konformní radioterapie (3D CRT), kdy je ozařovaný objem přizpůsobován nepravidelnému trojrozměrnému tvaru cílového objemu. Ve srovnání s dřívější konvenční radioterapií (2D RT), kdy bylo plánování prováděno pouze -16-
v jedné rovině, vychází 3D konformní radioterapie z trojrozměrných zobrazovacích vyšetření. Základem je plánovací CT, doplněné MR vyšetřením event. s jejich následnou fúzí. Tím je možné lépe ozářit cílový objem, za použití menších bezpečnostních lemů, což vede k možnosti zvyšovat aplikovanou dávku event. snižovat riziko nežádoucích účinků. Při ozařování složitých cílových objemů, zejména v blízkosti radiosenzitivních orgánů a struktur (optická dráha, mozkový kmen) nebo při aplikaci vysokých dávek, se s výhodou využívá moderních konformních technik jako je radioterapie s modulovanou intenzitou svazku, objemově modulovaná radioterapie kyvem a stereotaktické ozařování. Radioterapie s modulovanou intenzitou svazku (IMRT) je vyspělejší formou 3D konformní radioterapie. Při této technice, kromě přizpůsobení svazku záření tvaru cílového objemu, je přizpůsobována i intenzita svazku (fluence). Objemově modulovaná radioterapie kyvem (VMAT), používána například systémem RapidArc od firmy Varian, přinesla dále možnost ozařovat simultánně s měnícím se dávkovým příkonem, rychlostí pohybu gantry, úhly kolimátoru, polohou lamel. Tyto techniky kladou zvýšené nároky na personální a technické vybavení pracoviště (zobrazovací metody, plánovací konzoly, verifikační systém a metody fixace pacienta) [6]. 1.7.2.2.
Stereotaktické ozáření
Metody stereotaktického ozařování vychází z principu stereotaxe, kdy k přesné prostorové lokalizaci cílového objemu dochází pomocí trojrozměrného koordinačního systému a trojrozměrné zobrazovací metody (CT/MR). Jsou charakteristické strmým gradientem dávky vně cílové oblasti (umožňuje aplikovat vysokou dávku záření s prudkým poklesem dávky do okolí. Při ozařování intrakraniálních lézí je možno použít invazivní fixaci stereotaktickým rámem (radiochirurgický zákrok) nebo neinvazivní fixaci speciální stereotaktickou maskou (stereotaktická radioterapie). Přesnost invazivních systémů je vyšší, udávané chyby jsou do 1 mm. U neinvazivní metody se chyby pohybují do 2 – 3 mm [2]. Podle způsobu aplikace dávky, a z toho plynoucích dalších charakteristik je stereotaktické ozáření děleno na stereotaktickou radiochirurgii SRS (obr. 1.1) a stereotaktickou radioterapii SRT (obr. 1.2). Při radiochirurgii je aplikována jediná vysoká dávka záření (nejčastěji v rozmezí 12 – 25 Gy). Jednorázovým provedením a invazivní fixací, tak ozáření "napodobuje" chirurgický výkon. Při stereotaktické radioterapii je celková dávka rozdělena do více frakcí (často s vyšší jednotlivou dávkou na frakci) např. 5 x 5 Gy. Z radiobiologického hlediska je stereotaktická radiochirurgie limitována blízkostí radiosenzitivních struktur a velikostí ložiska do 3 – 4 cm. Stereotaktickou radioterapii lze ozařovat i větší ložiska. Na upraveném lineárním urychlovači se speciálním kolimačním systémem lamel (micro multileaf colimator nebo systém konických tubusů) nazvaném X- nůž, -17-
lze provádět jak radiochirurgii, tak i stereotaktickou radioterapii. Gama nůž je uzpůsoben spíše pro radiochirurgické výkony [6] [11]. Nejčetnějšími indikacemi pro stereotaktické ozáření v oblasti krania jsou metastázy, meningeomy, neurinomy n. VII., adenomy hypofýzy, rezidua či recidivy gliových nádorů. Z nenádorových lézí to jsou vaskulární malformace, funkční choroby jako např. neuralgie trojklaného nervu (v těchto případech je aplikovány vysoká dávka až 70-90 Gy) [6].
Obr. 1.1 Fixační rám při stereotaktické radiochirurgii [23]
Obr. 1.2 Fixační maska při stereotaktické radioterapii 1.7.2.2.1.
Stereotaktické ozáření na Gama noži
Gama nůž (obr. 1.3) byl vyvinut Leksellem a Larsonem již v roce 1967. Je založen na polokulovitém uspořádání mnoha (zpravidla 201) fixních zdrojů záření kobaltu – 60. Princip funkce Gama nože zůstává stále stejný. Od prvotního typu U, který měl zdroje kobaltu uspořádané do tvaru polokoule, včetně zdrojů na pólu, pokročil vývoj daleko -18-
kupředu. Následovala verze B, která měla zdroje uspořádané v prstenčité části polokoule a vyřešila dřívější problémy s radiační ochranou. V roce 1999 byla představena verze C, která umožnila robotické polohování pro nastavení léčebných souřadnic. Model 4-C z roku 2005 byl obohacen o lepší vybavení zvyšující přesnost, včetně integrovaných zobrazovacích zařízení. V roce 2006 byl navržen nejmodernější přístroj, a to verze Perfexion, která spojuje výhody všech předchozích verzí, ale díky nové konstrukci je mnohem variabilnější, má větší manipulační prostor a umožňuje radioterapii nejen v intrakraniální, ale i v cervikální oblasti. Novinkou, je také nový neinvazivní stereotaktický rám, který se k hlavě upevňuje přisátím fixátoru k tvrdému patru v ústní dutině a připevněním k týlní kosti [12][5].
Obr. 1.3 Gama nůž [24] 1.7.2.2.2.
Stereotaktické ozáření lineárními urychlovači
Postupné úpravy lineárních urychlovačů (obr. 1.4) vedly ke vzniku přístrojů používaných pro stereotaktickou radioterapii a radiochirurgii. Technologie lineárních akcelerátorů byla upravena, byly začleněny stereotaktická zařízení, zlepšila se přesnost mechanická a dozimetrická. Původní systémy linearních urychlovačů (LINAC) využívaly kruhové sekundární kolimátory a techniky několika kyvů (multiple radiation arc) k vytvoření dávkové distribuce sférického charakteru. Zabudování vylepšeného hardwaru a pokročilejšího softwaru pro plánování terapie, vedlo ke zlepšení konformity ozařování. Mezi to patří např. tvarování svazku paprsků prostřednictví micromultileaf kolimátorů [6]. X-nůž je upravený lineární urychlovač se stereotaktickým systémem, jenž obsahuje mikrokolimátor upravující úzkými lamelami tvar ozařovacího svazku, fixační zařízení a plánovací systém. Na rozdíl od Gama nože, který se používá především pro stereotaktickou radiochirurgii, lze lineární urychlovač se stereotaktickým systémem použít jak k radiochirurgii, tak i k stereotaktické radioterapii (i extrakraniální) [11] Cyber Knife je založen na technologii lineárního urychlovače velmi malé hmotnosti umístěném na robotickém rameni s možným pohybem v šesti osách. Zobrazovací systém sleduje pacienta během ozáření. Při změně polohy systém zastaví ozařování, a dle snímků -19-
zhotovovaných v průběhu ozařování, robotická paže zaměří lineární urychlovač přesně do cílového ložiska [11]. Tomo Terapie je nová forma radioterapie, která využívá výsledek z CT vyšetření do terapeutického zařízení, čímž kombinuje přesnost trojrozměrného zobrazení s radiační léčbou. Principem je lineární urychlovač rotující po vrstvách (prstenci) okolo pacienta. Svazek záření je použit jak k vlastnímu ozáření, tak i k provádění kontrolního CT ke zjištění odchylky před a během ozáření [11].
Obr. 1.4 Lineární urychlovač [25] 1.7.2.3.
Částicová radioterapie
Technologie pro částicovou radioterapii jsou daleko nákladnější a složitější než radioterapie fotonovým svazkem. Částice používané v současné době v oblasti radiační onkologie jsou neutrony, protony a těžké částice (ionty C a Ne). Tyto svazky mají výhodnější distribuci energie ve tkáních (Braggův peak) a proto je lze použít pro významnější šetření zdravých tkání a distribuci vyšší dávky do lůžka tumoru [13]. 1.7.2.3.1.
Radioterapie pevnými částicemi jádra atomu
V radioterapie pevnými částicemi jádra atomu lze použít jádra helia, vodíku, uhlíku, nebo neutronů. Z uvedených pevných částic se nejvíce využívají v klinické praxi kladně nabité částice jádra atomu vodíku - protony. Biologický efekt konvenční a částicové terapie je stejný. Svazek nese určitou energii, při průchodu tkáněmi je brzděn a energie je předávána tkáním. Velikost této energie závisí na hmotnosti a rychlosti částic. Konvenční svazek dosahuje energie maximálně do 30 MeV (megaelektronvolt), protože hodnota hmotnosti se blíží nule, zatímco svazek částic nese energii často o řád vyšší (200 – 230 MeV). Při vyzáření energie dojde ve tkáni, která část -20-
svazku zabrzdila k ionizaci a vzniklé volné radikály poškodí DNA. Ztráta energie při průchodu tkáněmi je menší než u fotonového svazku. V oblasti cílového objemu je svazek prudce zbrzděn a předává většinu své energii. Za cílovým objemem klesá energetická hodnota svazku velmi strmě až k nule. Oblast se zvýšenou ionizací a tím vyšším radiobiologickým efektem záření se nazývá Braggův peak. Tkáně ležící před, ale hlavně za touto oblastí jsou tedy na rozdíl od konvenční radioterapie dobře chráněny [6]. 1.7.2.3.2.
Záchytná neutronová terapie
Je experimentální forma radioterapie, která používá tok neutronů interagujících s borem podaným pacientovi. Principem záchytové neutronové terapie (BNCT (Boron)neutron capture therapy) je podání infuze borové sloučeniny (borondodekaborát sodný), nádorové buňky vychytávají bor ve zvýšené koncentraci. Maximální hladiny boru v nádorových buňkách je dosaženo asi po 12 hodinách od infuze. Po ozáření těchto buněk epitermálními neutrony dochází k reakcím, které vedou k selektivní a vysoce efektivní destrukci buněk nádoru, které obsahují bor, resp. jeho izotop 10B. Produkty reakce mají vysokou relativní biologickou účinnost (RBE) způsobenou vyšším přenosem energie na jednotku vzdálenosti (LET). Při ozáření se tak využívá zejména rozdílné koncentrace boru v nádorové tkáni a minimálních hodnot ve tkáni zdravé, tím se dosahuje selektivního ozáření nádoru a okolí s maximálním šetřením zdravé tkáně [3]. BNCT byla původně testována jako alternativní terapie glioblastomu multiforme a nádorů hlavy a krku, navzdory zprávám o úspěšných výsledcích není dosud dokázáno, že by byl tento přístup výhodnější než ostatní současné terapeutické postupy [14]. V České republice byli první pacienti tímto způsobem ozářeni v letech 2001 - 2002 na jaderném reaktoru v Praze - Reži v rámci klinické studie. V současnosti nelze tuto metodu radioterapie považovat za standardně používanou [3]. 1.7.2.3.3.
Protonová terapie
Protonová terapie spočívá v použití svazku kladně nabitých elementárních částic jádra atomu vodíku. Protony jsou urychleny v cyklotronu na rychlost rovnající se asi polovině rychlosti světla, jejich energie dosahuje až 230 MeV, což umožňuje zničit nádory do hloubky až 30 cm. Protony jsou usměrňovány magnetickým polem do úzkého paprsku a s vysokou mírou přesnosti přeneseny do lůžka nádoru. V nádorové tkáni dojde k uvolnění energie interakcí s hmotou, k excitacím, ionizacím a vzniku volných radikálů, které poškodí DNA buněk [15]. Největší předností protonového svazku je, že nejvyšší část své energie předá ve fázi Braggova peaku. Díky tomu je většina energie předána výhradně v cílové oblasti nádorového -21-
ložiska. V porovnání s dosavadními technikami šetří zdravé tkáně před nádorem a nepoškozuje tkáně uložené za nádorem. Konvenční fotonová radioterapie vykazuje totiž plynulou ztrátu energie ve zdravých tkáních a do oblasti tumoru se dostane jen část této energie, což samozřejmě způsobuje i poškození okolních zdravých struktur. Oproti tomu svazek protonů ztrácí energii ve zdravých tkáních před nádorem minimálně a v závislosti na hloubce pod povrchem se do oblasti nádoru dostane až 70 – 80 % energie svazku. Za nádorem klesá energie svazku až k nule (obr. 1.5) [15].
Obr. 1.5 Hloubkové rozložení energie pro jednotlivé druhy ionizujícího záření [15] Díky těmto fyzikálním vlastnostem, nízké vstupní dávce, maximální dávce v požadované hloubce a prakticky nulové výstupní dávce je možné velmi přesně modulovat rozložení dávek v těle. Navíc současná technologie umožňuje ozařovat protonovými svazky z mnoha směrů a záření lze tak dále modulovat (IMPT – Intensity Modulated Proton Therapy). Kritické orgány a zdravé tkáně je tak možno velmi dobře chránit před radiačním poškozením. Dávku do nádorových tkání lze tak zvýšit nad klasickou úroveň, které nelze dosáhnout běžnými konvenčními technikami [15]. Svazkem protonů lze léčit zhoubné nádory, u kterých jsou omezené léčebné možnosti konvenční radioterapie. Jedná se zejména o solidní nádory dětského věku, kdy může vést použití fotonového záření ke vzniku těžkých růstových poruch, výskytu sekundárních malignit, poruch dýchání a oběhu aj. V tomto případě je náhrada konvenční radioterapie protonovou léčbou považována za jednoznačně doporučenou. Protonová radioterapie je také metodou volby u nádorů, lokalizovaných v blízkosti vitálně důležitých struktur, jako: zhoubné nádory oka, nádory v oblasti páteře, nádory v oblasti baze lební, nádory hypofýzy, nádory prostaty, nádory hlavy a krku a nádory plic [15]. Využití protonů pro ozařování nádorů bylo sice zavedeno do medicíny už v roce 1954, ale stále není běžnou záležitostí a takových zařízení není ve světě mnoho. Problémem je, že -22-
urychlovač protonů na velmi vysoké energie je náročné a drahé zařízení. Avšak v polovině roku 2012 je plánováno otevření nového Protonového centra v Praze, kde bude poprvé v České republice použito protonové záření v klinické praxi [15]. 1.7.2.4.
Brachyterapie
Není standardně používána kvůli svým rizikům spojeným s invazivností zákroku. Je však jednou z možností terapie reziduálních nádorů a recidiv maligních gliomů. Indikační kritéria pro použití brachyterapie jsou lokalizace nádoru v jedné hemisféře, zobrazení ohraničeného nádoru na CT a MR, bez postižení corpus callosum, bez subependimálního šíření, jeho maximální vel je 5 – 6 cm [6]. Při brachyterapii jsou zdroje záření zaváděny speciálními aplikátory přímo do místa nádoru, resp. jeho lůžka. Plánování je prováděno v trojrozměrném plánovacím systému za využití CT a MR. Pacient má hlavu fixovanou stereotaktickým rámem, podobně jako u stereotaktické radioterapie. Celková aplikovaná dávka je 30 – 50 Gy a je rozložena do 3 až 4 dní s aplikací 2x denně. Během zákroku se podávají pacientovi antibiotika a antiepiletika, které pomáhají předcházet rizikům tohoto zákroku, hlavně infekci, krvácení a rozsevu nádoru do ostatních oblastí mozku. Možností je použití balónkového systému, jenž je umístěn do pooperační kavity během operace. Po naplánování je balonek naplněn tekutinou s organicky vázaným izotopem jódu 125. Další možností je přímá aplikace radioimunoglobulinu [6]. 1.7.2.1.
Ozařovací techniky
Nejčastěji používanými technikami klasické zevní radioterapie jsou parciální ozáření mozku u gliomů, ozáření celého mozku u mozkových metastáz (WBRT), ozáření kraniospinální osy (CSI) je nejčastěji aplikovanou technikou v léčbě nádorů CNS u dětských pacientů [6]. 1.7.2.1.1.
Parciální ozáření mozku
Nejčastěji používanou technikou v léčbě gliomů je limitované (parciální) ozáření mozku. Za použití třídimenzionální konformní radioterapie (3D CRT) je ozařován tumor, případně lůžko tumoru s reziduem a bezpečností lem, se snahou chránit rizikové orgány a struktury a pokud možno také co nejméně zatížit nepostiženou mozkovou tkáň. V porovnání s dřívější konvenční radioterapií, kdy bylo plánování prováděné v jediné rovině, vychází 3D CRT z trojrozměrných zobrazovacích systémů. Samozřejmostí je plánování léčby pomocí CT a MR s kontrastní látkou. Moderní plánovací software umožňují automatické provedení fúze CT a MR obrazu. Plánovací MR umožňuje nejenom lepší definování cílového objemu, ale také přesnější identifikaci rizikových struktur. Podmínkou je přesné nastavení pacienta, k čemuž slouží různé imobilizační pomůcky a fixační systémy [6]. -23-
Technika IMRT umožňuje dosáhnout daleko větších shod s geometricky složitým tvarem ozařovaného objemu a rozložení dávky, zejména u objemů konkávního tvaru dochází k šetření okolních struktur. Snížení dávky v okolních strukturách (kritické orgány) vede k možnosti aplikovat vyšší dávky do oblasti cílového objemu. Použitím IMRT nebo techniky RapidArc lze dosáhnout i rozdílného rozložení dávky v oblasti cílového objemu (nehomogenní distribuce). Pro navýšení dávky v určitém menším objemu se používá pojem simultánní integrovaný boost (SIB) [4]. 1.7.2.1.2.
Ozáření celé mozkovny
Ozáření celé mozkovny (WBRT) (obr. 1.6)se používá nejčastěji u pacientů s mozkovými metastázemi, u primárních lymfomů CNS, glioblastomatosis cerebri a jako součást CSI. Ozáření se provádí nejčastěji technikou dvou protilehlých laterolaterálních polí. Je možné použít různých frakcionačních režimů. Nejčastěji používané jsou dávky 30 Gy v 10 frakcích a 20 Gy v 5 frakcích. U pacientů s předpokladem dlouhodobějšího přežití (více než jeden rok na základě prognostických údajů) může být použita standardní frakcionace, třídimenzionální plánování a 3D CRT technika, tak aby se šetřila zdravá okolní mozková tkáň a kritické orgány [18].
Obr. 1.6 Plán ozáření celé mozkovny [19] 1.7.2.1.3.
Ozáření kraniospinální osy
Ozáření kraniospinální osy (CSI) (obr. 1.7) je nejčastěji používáno u pediatrických pacientů, méně často u dospělých pacientů. Indikací je rozsev nádoru mozkomíšním mokem a nebo vysoké riziko takovéhoto šíření. Standardním postupem je dávka 30 – 36 Gy na celou kraniospinální osu a pak doozáření lůžka tumoru dávkou až 54 – 60 Gy. U méně rizikových nádorů u dětí se dnes dává přednost nižším dávkám záření na obal kraniospinální osy (24 Gy). Mozkovna s kraniální částí míchy (úroveň C2 - C4 obratlů) je ozařována dvěma laterolaterálními poli, spinální osa je ozařována přímými poli. Nehomogenitu v aplikované dávce v důsledku zakřivení páteře v oblasti C a C-Th přechodu páteře v poloze na břiše je doporučeno upravit vložením kompenzačního klínu do svazku záření. Hranice mezi -24-
laterolaterálními poli a proximálním spinálním polem je zajištěna využitím asymetrických clon. V průběhu celé doby ozařování je vhodné, v závislosti na předepsané dávce, alespoň dvakrát změnit velikost polí v kraniokaudálním rozměru při zachování vypočítané separace polí. Tím se sníží riziko předávkování (překrývající se sousední pole) či poddávkování zářením (velká vzdálenost mezi sousedními poli) v oblasti míchy [3]. Ze sofistikovaných technik lze pro ozařování kraniospinální osy použít IMRT, RapidArc. Další výrazné zlepšení v této indikaci přináší použití Tomoterapie a především protonového ozáření [6].
Obr. 1.7 Plán ozáření kraniospinální osy [19] 1.7.3
Chemoterapie
Většina běžných chemoterapeutik není schopna proniknout do mozku přes hematoencefalickou bariéru. Konkomitantní chemoterapie je kombinace ozařování s podávání chemoterapeutika. Oba léčebné způsoby jsou podávány pacientovi současně v průběhu celého ozařovacího cyklu. Z cytostatik se nejčastěji používají deriváty platiny, cyclophosphamid, CCNU, procarbazin, etoposid, ifosfamid, vincristin. Odpovědi na léčbu těmito klasickými preparáty byly většinou skromné a jejich vliv na přežití nejasný. Určité zlepšení terapeutických výsledků ukázaly studie s použitím perorálního alkylačního cytostatika druhé generace temozolomidu (Temodal) [3].
-25-
1.8
Speciální podpůrná léčba u mozkových nádorů
Epileptické záchvaty doprovází téměř jednu čtvrtinu pacientů s mozkovým nádorem, v těchto případech je proto nutné nasadit antiepileptickou léčbu. Na druhou stranu se profylaktické podávání antiepileptik všem pacientům považuje jako neopodstatněné a zbytečné. Pokud se objeví syndrom nitrolební hypertenze, krátkodobě pomáhají kortikosteroidy ve vysokých dávkách 100 – 500 mg prednisonu / den nebo infuze nemetabolizovatelného cukru manitolu. Prudký vzestup koncentrace manitolu v krvi zvyšuje osmolaritu krve a ta způsobuje „odsátí“ edému z CNS. Dlouhodobě lze léčbu zajistit pororalním podáním glycerolu v dávce 4x denně 50 ml 85 % roztoku. Tato léčba působí na stejném principu jako léčba manitolem. Kortikosteroidy se podávají pro dlouhodobější účinek v nižších dávkách, obvykle 4 – 8 mg dexametazonu / den nebo 20 – 40 mg prednisonu / den. Hydrocefalus vzniká poruchou komunikace mezi likvorovými prostory a jeho hromaděním. Jedná-li se o infiltraci mening tumorem senzitivním na léčbu cytostatiky nebo zářením, dojde po radioterapii a chemoterapii k ústupu hydrocefalu. V jiných případech při narůstajícím hydrocefalu je indikována neurochirurgická operace – zavedení shuntu. Pokud jsou bolesti hlavy způsobeny zvýšeným likvorovým tlakem, reagují dobře na antiedematózní léčbu, lépe než na analgetika. Na prudké bolesti, způsobené meningeosis neoplastica - infiltrací senzitivních mening se zánětlivou reakcí, jsou indikovány antiflogistická analgetika. Velmi dobrý paliativní účinek má též intrathekální injekce suspenze triamcinolonu (10 – 80 mg) [2]. 1.9
Sledování stavu pacienta po radioterapii
Pokud se neobjeví žádné komplikace terapie, měla by být uskutečněna první kontrola po léčbě na ambulanci radioterapie a na neurologii jeden měsíc po skončení ozáření. Slouží ke zhodnocení ústupu akutních vedlejších účinků léčby. Další kontroly by měly být, dle diagnózy, v intervalech po 3 měsících v prvních 1 - 2 letech. Ke sledování stavu onemocnění jsou prováděny MR nebo CT vyšetření po 3 - 4 měsících v prvních dvou letech. V období tři a více let po terapii následují pravidelné kontroly v intervalech 4 - 6 měsíců. Akutní a vedlejší účinky by měly být sledovány a vyhodnocovány podle standardní stupnice např. EORTC-RTOG [4].
-26-
1.10
Nežádoucí účinky
Při léčbě zářením se nemůžeme nikdy vyhnout určitým změnám ve zdravé tkáni. Tyto reakce se klinicky projevují většinou po skončení ozáření s časovým odstupem týdnů či měsíců, někdy i roků [4]. Akutní a pozdní změny mají svou „prahovou“ dávku. Čím vyšší je dávka, tím roste pravděpodobnost a závažnost změn, tzv. deterministický účinek záření. Aby bylo možné, se co nejvíce vyhnout těmto reakcím, jsou určeny toleranční dávky pro zdravé tkáně a orgány. Toleranční dávky (tab. 1.1) jsou vypočítány empiricky na základě radiobiologického sledování a stanovují míru rizika chronických změn. Minimální toleranční dávka (TD 5/5) nezpůsobí více než 5 % závažných komplikací v průběhu pěti let. Maximální toleranční dávka (TD 50/5) způsobí u 50 % pacientů závažné chronické reakce v průběhu pěti let [4]. Toleranční dávky orgánů (Gy) – frakciované ozařování (TD 5/5 – TD 50/5) Oční čočka Kůže Mícha Mozek Hypofýza Sliznice
6-12 30-40 50-60 55-70 40-50 65-77
Tab. 1.1 Hodnoty tolerančních dávek tkání a orgánů [4] 1.10.1 Časné (akutní) účinky
Tyto změny vznikají již v průběhu samotné radioterapie a obvykle přetrvávají několik týdnů po ukončení ozařování (až do 6 týdnů). Časné změny odeznívají většinou do tří měsíců od ukončení terapie, jsou to tedy změny přechodné, reagující většinou na aplikaci zvýšené dávky kortikosteroidů. Trvalé nebo navracející se reakce, mohou být způsobeny progresí nádoru, což může značně ohrozit a zpomalit léčbu, i přes aplikaci kortikosteroidů. Obecné příznaky jako bolest hlavy, únava a ospalost mohou být pozorovány u pacientů s léčbou velkých polí nebo při ozařování CSI. Může se také objevit mírná dermatitida v místě ozařování a podle potřeby může být léčena. Alopecie se objevuje v ozařovaných oblastech běžně a může být chronická, v případě aplikace vyšších celkových dávek. Může se také objevit nevolnost a zvracení, nezávislé na změnách nitrolebního tlaku, zejména při ozařování zádní jámy lební či mozkového kmene. Pokud je do ozařovaného pole zahrnuta i oblast ucha může se objevit zánět zevního či středního ucha. Ozařování kraniospinální osy může být doprovázeno mukositidou, nevolností, zvracením, průjmy způsobenými poškozením sliznic
-27-
trávicího traktu. U těchto pacientů se také může objevit hematologická toxicita, v důsledku ozáření kostní dřeně obratlů [6]. 1.10.2 Pozdní (chronické) účinky
Objevují se v průběhu 6 měsíců až několika let od ukončení radioterapie a ve většině případů bývají nevratné. Tyto změny vznikají na základě poškození bílé hmoty v průběhu ozařování. Jedná se o poškození cév, demyelinizaci a nekrózu. Mozkové buňky umírají na základě apoptózy vyvolané zářením. Změny na cévách zahrnují poškození endotelu a agregaci krevních destiček, ukládání kolagenu v luminu cévy a abnormální endoteliální proliferace. Nejzávažnější pozdní reakcí je nekróza, která se objevuje asi za 2 - 3 roky od radioterapie. Radiační nekróza může klinicky napodobovat recidivující nádor opakováním a zhoršením počátečních příznaků, neurologickými změnami a radiograficky (CT a MR nález). K odlišení radiační nekrózy od recidivujícího nádoru napomáhá PET, MR - spektroskopie a CT. Léčba symptomatické nekrózy je kontrola příznaků s podáním steroidů a následná chirurgická resekce, avšak i po resekci se může nekróza stále postupovat. Ozáření středního ucha může vést ke ztrátě sluchu ve vysokých frekvencích, zvláště u pacientů léčených navíc cisplatinou. V případě, že je v poli ozáření oko může dojít ke vzniku retinopatie či šedého zákalu. Nástup hormonální insuficience se může objevit, v závislosti na ozáření hypotalamu, i při radiotearpii nízkými dávkami kolem 20 Gy. Ozáření lebky může vést ke vzniku neuropsychologických změn osobnosti, souvisejících i s ostatními faktory jako prodělaná nemoc, operace, chemoterapie aj. Tyto změny bývají považovány za důsledek nedostatečných interakcí mezi cévami mozku a parenchymu. Funkce vycházející z hyppokampu, jako učení, paměť, prostorové vnímání informací bývají nejvíce poškozeny. Dávky nižší jak 2 Gy mohou způsobit buněčnou apoptózu právě v hippokampu [6]. 1.10.3 Velmi pozdní účinky
Tyto reakce vznikají v rozmezí několika let od ukončení radioterapie a jsou způsobené mutacemi, které vznikají po ozáření buněk tkáně. Tyto mutace postihují somatické buňky, což vede ke vzniku sekundárních malignit [4]. 1.10.4 Hodnocení nežádoucích účinků radioterapie
K ohodnocení závažnosti a charakteru nežádoucích účinků se používají vytvořené klasifikační systémy, které porovnávají a hodnotí akutní a chronické změny. Jsou to například stupnice LENT/SOMA skóre (Late Effects Normal Tissue Scale – Subjektive, Objektive, Management, Anylytic) a nebo RTOG/EORTC skóre (Common Toxicity Criteria ). Míra poškození se hodnotí podle stupňů od 0 do 5, ve vzestupném pořadí závažnosti. 0. stupeň -28-
znamená, že je tkáň beze změny, 5. stupeň udává smrt v důsledku toxicity. V závislosti na stupni poškození dochází ke zhoršení kvality života pacienta. U akutních reakcí pouze dočasně a u chronických reakcí často trvale (tab. 1.2, tab. 1.3) [4]. Tkáň, orgán
St. 0
St. 1
St. 2
St. 3
St. 4
Kůže
Beze změn
Lehký či ustupující erytém/ epilace/ suchá deskvamace/ snížené pocení
Mírný či sytý erytém/ vlhká ložisková deskvamace/ lehký edém
Splývavá, vlhká deskvamace mimo kožní záhyby/ důlkový edém
Ulcerace/ krvácení/ nekróza
Sliznice
Beze změn
Injektáž/ lehká bolest nevyžadující analgetika
Povlaková mukositida/ střední bolest vyžadující analgetika
Splývavá fibr. mukositida/ bolest vyžadující analgetika
Ulcerace/ krvácení/ nekróza
Oči
Beze změn
Lehká konjuktivitida s nebo bez nástřiku spojivek
Střední konjunktivitida vyžadující steroidy nebo atb/ suchost očí vyžaduje umělé slzy/ fotofobie
Těžká konjunktivitida s ulcerací rohovky/ zhoršení ostrosti zraku či zorného pole/ akutní glukom/ panoftalmitida
Ztráta zraku (jedno – či oboustranná)
Uši
Beze změn
Lehký zánět zevního ucha se svěděním/ erytém/ suchá deskvamace/ beze změn audiogramu
Středně těžký zánět zevního ucha vyžadující lokální léčbu/ vážný zánět středního ucha/ asymptomatické hypakuse
Těžký zánět zevního ucha se sekrecí nebo vlhkou deskvamací/ symptomatická hypakuse/ tinnitus
Hluchota
Hltan, jícen
Beze změn
Mírná dysfagie či odynofagie/ může vyžadovat lokální anestetika či analgetika/ vyžauje měkkou stravu
Střední dysfagie či odynofagie/ může vyžadovat narkotická analgetika/ vyžaduje kašovitou či tekutou stravu
Těžká dysfagie s dehydratací či úbytkem váhy (vice jak 15%) vyžaduje NG sondu
Kompletní obstrukce, ulcerace, perforace, fistula
CNS
Beze změn
Plně funkční stav s drobným neurologickým nálezem, bez potřeby medikace
Neurologický nález dostatečný pro péči doma s asistencí sestry/ potřeba medikace včetně steroidů a antiepileptik
Neurologický nález vyžadující hospitalizaci k nastavení lečby
Vážné neurologické postižení včetně paralýzy, kóma/ přes medikaci více než 3x týdně epi záchvaty/ hospitalizace
Tab. 1.2 Hodnocení akutních změn po ozáření dle RTOG/EORTC [5]
-29-
Tkáň, orgán
St. 0
St. 1
St. 2
St. 3
St. 4
Kůže
Norm.
Lehká atrofie/ pigmentové změny/ částečná alopecie
Mapovitá atrofie/ mírné telangiektazie/ úplná alopecie
Značná atrofie/ velké telangiektazie
Ulcerace
Sliznice
Norm.
Lehká atrofie a suchost
Střední atrofie telangiektazie/ nedostatek hlenu
a
Značná atrofie s úplnou suchostí/ velká telangiektazie
Ulcerace
Mícha
Norm.
Lehký L´Hermittův syndrom
Těžký L´Hermittův syndrom
Obj. neurologický nález v místě ozáření
Mono-, para,kvadruplegie
Mozek
Norm.
Mírné hlavy/ letargie
bolesti mírná
Střední bolesti hlavy/ značná letargie
Kruté bolesti hlavy/ těžká dysfunkce CNS (částečná ztráta síly, dyskinéza)
Záchvaty či paralýza/ kóma
Oči
Norm.
Asymptomatická katarakta/ drobné ulcerace či zánět rohovky
Symptomatická katarakta/ střední ulcerace rohovky/ mírná retinopatie či glaukom
Těžký zánět rohovky/ těžká retinopatie či odchlípení rohovky/ těžký glaukom
Panoftalmitída/ slepota
Jícen
Norm.
Lehká fibróza/ mírně zhoršené polykání tuhých soust/ bezbolestné polykání
Neschopnost přijímat tuhou stravu/ polyká kašovitou stravu/ může být indikována dilatace
Těžká fibróza/ polyká jen tekutiny/ může být bolestivé polykání/ nutná dilatace
Nekróza/ perforace/ fistula
Tab. 1.3 Hodnocení chronických změn po ozáření podle RTOG/EORTC [5]
-30-
2 Praktická část 2.1
Teoretický úvod Jak bylo uvedeno v teoretické části, sekundární nádory jsou způsobeny metastazováním
tumorů z jiných postižených orgánů a oblastí (nádory prsu, plic, ledvin, aj.). Incidence těchto sekundárních nádorů je až 10x vyšší než incidence primárních mozkových nádorů. Proto je praktická část věnována právě mozkovým metastázám a jejich radioterapii. Metastázy do mozku jsou nejčastějším intrakraniálním tumorem mozku u dospělých, objevují se až u 40 % pacientů s nádorovým onemocněním. Nejčastější oblastí výskytu primárních nádorů metastazujících do mozku jsou nádory plic (40 – 50 %), prs (15 – 25 %), melanomy (20 – 5 %), nádory ledvin a tlustého střeva [19]. 2.1.1
Příznaky
Příznaky jsou obdobné jako u primárních nádorů mozku. Mezi nejčastější patří bolest hlavy, neurologické změny a epileptické záchvaty. Neurologický deficit souvisí s výskytem kolaterálního edému, zvýšeným intrakraniálním tlakem, destrukcí mozkové tkáně a poškozením cévního zásobení. V 65 % případů se vyskytnou kognitivní poruchy. Krvácení spojené s mozkovou metastázou bývá pozorováno u 3-14% pacientů [19]. 2.1.2
Prognóza
Příslušným zhodnocením nezávislých prognostických faktorů, demografických a klinických údajů je možno předpovědět celkové přežití i neurologický deficit. Výkonností stav (Karnofsky index) je klíčový faktor přežití, další jsou věk, počet metastatických ložisek (solitární oproti mnohočetným), primární typ nádoru (lymfom, germinální nádory, nádory prsu oproti ostatním nádorům), celková aktivita choroby (kontrolovaná nebo nekontrolovaná nemoc) a čas do vzniku mozkových metastáz (delší doba je příznivější, zejména u nádorů prsu, a melanomu). K predikci prognózy a odhadu přežití bylo vypracováno několik prognostických indexů a skóre například RPA- Recursive Partitioning Analysis, SIR- Score Index for Radiosurgery a GPA- Graded Prognostic Assessment. Všechny pracují s nezávislými prognostickými faktory např. Karnofského index, věk pacienta, počet mozkových metastáz, typ primárního nádoru, celkový stav onemocnění a další. RPA (Recursive partitioning analysis) byl první efektivní nástroj pro predikci přežití u pacientů s mozkovými metastázami, Rozčleňuje pacienty do třech tříd prognostických skupin (tab. 2.1) [19].
-31-
Třída
Faktory ovlivňující délku přežití (RPA)
Střední délka přežití (měsíce)
I.
KI vyšší jak 70%, věk do 65 let s kontrolovaným primárním nádorem, žádné jiné extrakraniální meta
7,1
II.
Zbytek populace
4,2
III.
KI pod 70%
2,3
Tab. 2.1 Tabulka RPA (Recursive partitioning analysis) [19] GPA (Graded Prognostic Assessment ) je nejnovější kvantitativní index vytvořený na podkladě dat z RTOG studií. GPA slouží jako bodové ohodnocení jednotlivých prognostických faktorů např. k odhadu délky přežití (tab. 2.2, tab. 2.3) [19]. Faktory
Skóre 0
Skóre 0,5
Skóre 1
Věk
Více než 60
50-59
Méně než 50
KI
Méně než 70
70-80
Více jak 80
Počet mozkových meta
3 a více
2-3
1
Extrakraniální meta
Přítomny
Neprokázány
Nepřítomny
Tab. 2.2 Tabulka pro výpočet GPA skóre [19] GPA body
Střední délka přežití
3,5 - 4
11
3
6,9
1,5 - 2,5
3,8
1-0
2,8
Tab. 2.3 GPA skóre v závislosti na střední délce přežití [19] 2.1.3
Způsoby terapie
V závislosti na uvedených prognostických faktorech a s ohledem na další činitele jako je typ nádoru a další léčebné možnosti jak ovlivnit průběh choroby, jsou voleny možnosti terapie, zahrnují chirurgický zákrok, ozáření celého mozku (WBRT), chirurgický zákrok v kombinaci s ozářením celého mozku, ozáření celého mozku v kombinaci se stereotaktickou radiochirurgií (SRS) či radioterapií (SRT) nebo stereotaktická radiochirurgie či radioterapie samostatná. V následující tabulce (tab. 2.4) jsou uvedené jednotlivé modality léčby mozkových metastáz podle RPA [19]. -32-
Možnosti léčby
Charakteristika 1 léze RPA I. – II. 2-4 léze RPA I. – II. 4 léze RPA I. – II. RPA III.
Cirurgická resekce + WBRT WBRT+SRS SRS samotné WBRT samotné WBRT samotné WBRT + SRS SRS samotné (sporné) WBRT samotné WBRT + SRS (sporné) SRS samotné (sporné) WBRT samotné
Tab. 2.4 Možnosti léčby dle RPA [13] Chirurgická léčba je vhodná zejména pro solitární metastatická ložiska, snadno přístupná, bez rozsáhlého systémového postižení nebo v případě výskytu neurologických symptomů vlivem tlaku tumoru, u větších lézí (více jak 3cm), nebo když selhala radiační léčba nebo se objevila radiační nekróza tkání. Také se provádí z důvodu diagnostických. Samotná resekce s následným ozařováním zlepšuje léčebné výsledky. Chirurgická léčba není doporučována pro více četné ložiska. Radioterapie je léčbou první volby u ložisek hluboko uložených (mozkový kmen, řečová, motorická centra). Ozáření celého mozku (WBRT) je v současné době standardem pro léčbu mozkových metastáz, WBRT s podpůrnou léčbou zlepšuje léčebné výsledky a zachovává neurologické funkce. Frakcionace je volena vždy podle celkového stavu, prognózy a předpokládané délky života. Nejčastěji se volí frakcionační režim 5 x 4 Gy nebo 10 x 3 Gy. Stereotaktické radiochirurgii (SRS) se dává přednost u solitárních metastatických ložisek, bez rozsáhlého systémového postižení, která jsou hluboko uložená, chirurgicky špatně přístupná (mozkový kmen, řečová, motorická centra) a v případě, že není výskyt neurologických symptomů vlivem tlaku tumoru, u lézí do 3 cm. SRS může být omezena lokalizací nádoru a kritickými strukturami v blízkosti ložiska. Volí se nejčastěji dávka 17 – 20 Gy v jedné frakci. Následující obrázek (obr. 2.1) nastiňuje nejvhodnější terapeutické přístupy založené na různých faktorech ovlivňujících průběh léčby [19].
-33-
1 léze
2-3 léze
WBRT + - SRS (KI 70 %, kontrolované primární ložisko), SRS (KI více jak 70 %), Chirurgické léčba + WBRT a nebo WBRT (KI méně než 70 %, nekontrolované primární ložisko)
Méně než 1cm
Více než 1 cm
Asymptomatické a diagnosticky nejisté
Izolovaný
Jediný
Chirurgická léčba nebo SRS (méně než 3 m) + WBRT, WBRT samotné (KI 70 %)
KI více než 70%, kontrolované primární ložisko
Pozorování nebo chirurgický zákrok
WBRT + SRS pokud je nádor v progresi
ANO
Chirurgický zákrok nebo SRS (méně než 3 cm) + - WBRT
Více než 3 léze
WBRT
NE
WBRT
Obr. 2.1 Výběr léčebné modality v závislosti na počtu intrakraniálních metastáz [19] 2.2
Výsledky výzkumu
První část praktické části byla věnována srovnání metod radioterapie mozkových metastáz s přihlédnutím na konkrétní metody WBRT, SRT, SRS a RapidArc. Druhá část je naopak věnována srovnání výsledků, které již byly publikovány s výsledky, které byly získány při sběru dat a informací. Do výzkumu bylo zahrnuto celkem 57 pacientů z období let 2003 – 2012, u kterých se objevily metastázy mozku, a byli léčeni jednou z vyjmenovaných modalit radioterapie. Data a informace byly získávány z programu Grey Fox (informační systém Masarykova onkologického ústavu obsahující veškeré informace o pacientech, jejich diagnózy, hospitalizace, vyšetření a podstoupené výkony).
-34-
2.2.1
Srovnání jednotlivých radioterapeutických metod
Cílem praktické části bylo objektivně porovnat metody, které se nejčastěji používají k radioterapii mozkových metastáz. Jedná se o metody WBRT, SRT, SRS a RapidArc. Srovnání proběhlo v několika oblastech, které nejvíce ovlivňují výběr nejvhodnější terapie pro pacienta. Vzhledem, k tomu, že každá metoda má své výhody i nevýhody, je vhodná pro každého pacienta individuálně, nebylo cílem zhodnotit globálně všechny metody a vyzdvihnout tu nejvhodnější, avšak pouze porovnat modality v jednotlivých oblastech. Ke globálnímu posouzení nebylo získáno dostatečné množství informací. Cílem tedy bylo potvrdit hypotézu, která zní: Jednotlivé terapeutické metody, nemusí být vhodné pro každého pacienta. 2.2.1.1.
Popis zkoumaných metod
Ozáření celé mozkovny (WBRT) - používá se nejčastěji u pacientů s mozkovými metastázami, jako druh paliativní radioterapie. Ozáření se provádí metodou dvou protilehlých polí. Je možné použití několika frakcionačních režimů, s ohledem na celkový stav pacientů. Mezi nejčastěji volené frakcionační režimy patří [18]. - 40 Gy / 15 frakcí - 30 Gy / 10 frakcí - 20 Gy / 5 frakcí Stereotaktická radiochirurgie (SRS) - jedná se o zákrok, kdy je pacientovi jednorázově aplikována vysoká dávka záření přesně do oblasti tumoru. Ozáření musí být maximálně přesné, proto je pacientova hlava pevně fixována ve stereotaktickém rámu již při plánování zákroku v CT i při samotném ozařování. Použití této techniky je limitováno velikostí ložiska (3 – 4 cm) a přesnost ozařování bývá 1 mm [3]. Na MOU je k SRS využíván upravený lineární urychlovač se speciálním systémem kolimačních lamel (Micromultileaf colimator) tzv. X – nůž. Stereotaktická radioterapie (SRT) – celková dávka je rozdělena do více frakcí (často s vyšší jednotlivou dávkou na frakci). K fixaci hlavy je používána zvláštní fixační maska. Přesnost u stereotaktické radioterapie je menší než u radiochirurgie, asi 2 – 3 mm, ale dovoluje ozařovat větší ložiska nad 4 cm [3]. Stereotaktická radioterapie se volí u větších lézí nebo u lézí uložených v kritických oblastech, kdy by mohla jednorázová velká dávka způsobit poškození těchto struktur. Mezi nejčastěji volené frakcionační režimy patří [6]: - 30 Gy / 5 frakcí - 25 Gy / 5 frakcí - 20 Gy / 5 frakcí
-35-
RapidArc je nejpokročilejší funkce lineárního urychlovače Varian Clinac iX, jedná se o objemově modulovanou radioterapii. Tato technologie umožňuje vysoce konformní ozáření pacientů v jednom až dvou kyvech ramene urychlovače, což zvýší rychlost ozáření a propustnost urychlovače. Technika RapidArc umožňuje ozařovat oblast celé mozkovny a zároveň aplikovat boost do nádorového ložiska. Nejčastěji volené frakcionační režimy [20]: - 30 Gy celý mozek, 40 – 45 Gy metastázy / 10 frakcí 2.2.1.2.
Ekonomická stránka
Faktorem napomáhajícím při výběru vhodné radioterapeutické metody je finanční náročnost jednotlivých výkonů. WBRT (Kč)
Cílené vyšetření 280, 35 radioterapeutem Plánování radioterapie (simulátor, verifikační snímky,..)
2 693, 14
SRT (5 frakcí) (Kč)
SRT (10 frakcí) (Kč)
SRS (Kč)
RapidArc (Kč)
x
x
x
x
3 206, 84
2 761, 2
1 074,71
4 021, 99
7 443, 9
7 515, 69
3 319, 2
7 261, 8
7 182
Plánování SRS a RRT, nebo IMRT
x
Výroba individuálních bloků
x
7 167, 16
7 200
Stereotaktická maska
x
9 771, 85
12 300
x
x
x
Samotná radioterapie (radioterapie LA, SRS a SRT radioterapie, dozimetrické měření, kontrolní vyš.)
22 873
129 143,56
217 854, 9
33 578, 09
86 503, 5
Celkem
25 846, 49
189 289, 41
247 560
49 430, 29
101 026, 69
Průměrná cena za jednu frakci
2 287, 3
25 828, 7
21 578, 41
33 578, 09
8 650, 35
Tab. 2.5 Cenové ohodnocení jednotlivých radioterapeutických výkonů
-36-
U vybraných pacientů byly porovnány výkazy určené pro pojišťovny s vyčíslenými finančními náklady na léčby jednotlivými modalitami. Do výpisu z pojišťovny byly zahrnuty tyto modality: WBRT (10 frakcí), SRT (5 frakcí), SRT (10 frakcí), SRS (1 frakce), RapidArc (10 frakcí). Výsledky byly zpracovány do tabulky (tab. 2.5). Z tabulky jsou porovnávány výsledky z položky Celková suma za výkon, neboť průměrná cena za jednu frakci se u frakciovaného ozáření nedá porovnat s jednou frakcí u SRS, kdy je předpokládána stejná efektivita léčby po ukončení radioterapie. Rozebráním jednotlivých radioterapeutických metod u léčby metastáz mozku vychází, že kombinace léčebných metod SRS + WBRT vychází na 75 276 Kč, oproti tomu kombinace metod SRT + WBRT vychází až na 273 406 Kč, což činí rozdíl 198 130 Kč. Oproti technice RapidArc je finančně také nejméně nákladná kombinace technik SRS + WBRT. Z pohledu léčby mozkových metastáz je tedy nejméně finančně náročná kombinace metod SRS + WBRT, zároveň je ale tato metoda pro pacienta nejméně komfortní, neboť mu musí být nasazen invazivní fixační rám. 2.2.1.3.
Nežádoucí účinky u jednotlivých modalit
K posouzení nejvhodnější radioterapeutické metody je také nutné zjistit, jak často se objevily u pacientů léčených jednotlivými radioterapeutickými metodami nežádoucí účinky, které by mohly vážným způsobem ovlivnit průběh radioterapie. Data byla zpracována do formy tabulky (tab. 2.6). Modalita
Počet pacientů celkem
Počet pacientů s nežádoucí reakcí
WBRT
4
0
SRS
14
2
SRT
16
1
WBRT + SRS
5
0
WBRT + SRT
1
0
RapidArc
14
1
Tab. 2.6 Znázornění počtu pacientů s nežádoucí reakcí na radioterapii u jednotlivých modalit Z tabulky lze vyčíst, že z 54 pacientů, kteří byli primárně léčeni radioterapeuticky, se pouze u 4 objevila reakce na záření postihující CNS v podobě únavy, bolesti hlavy, závratí a nestability. U SRS se objevila akutní reakce na ozáření u 2 pacientů ze 14, to mohlo být způsobeno vysokou dávkou aplikovanou jednorázově, která mohla vyvolat přechodné zhoršení otoku mozkové tkáně v okolí ložiska. Ostatní zjištění nežádoucí účinky byly zanedbatelné. Z tabulky tedy celkově vychází, že se všechny modality dají považovat za -37-
bezpečné a riziko vzniku postradiačních nežádoucích účinků je ve sledovaném období pravděpodobně porovnatelné. 2.2.1.4.
Časové nároky
Za zmínku také stojí otázka časové náročnosti jednotlivých výkonů. U metody SRS je celkový čas potřebný k ozáření pacienta včetně jeho fixace ve stereotaktickém rámu a kontroly polohy pacienta a nádorového ložiska 30 - 45 minut, záleží na zvolené technice. Nevýhodou je invazivita tohoto výkonu. Fixační rám musí mít pacient upevněn po celou dobu během přípravy, plánování, verifikace i při vlastním ozáření což činí asi 7 hodin. Speciálně u léčby mozkových metastáz je nutno podstoupit po SRS sérii ozařování technikou WBRT, tedy pacient musí absolvovat ještě 1 – 2 týdny radioterapii (5 – 10 frakcí). U metody RapidArc se jedná o jedinou proceduru, takže pacient podstupuje pouze jednu sérii radioterapie, navíc jsou samotné ozařovací doby zkráceny na polovinu běžných ozařovacích časů, které jsou u metod WBRT a SRT asi 10 – 15 minut a u RapidArc 5 – 8 minut [21]. Z analýzy vychází, že nejméně časově náročná je metoda RapidArc, což je jedna z velkých výhod při volbě nejvhodnější radioterapeutické metody, neboť kratší ozařovací časy, zvyšují komfort pacienta a zároveň se snižuje riziko změny polohy cílového objemu. 2.2.2
Porovnání některých dat s publikovanými výsledky
Praktická část se též zabývá srovnáním výsledků již publikovaných v odborné literatuře, s výsledky získanými zpracováním dat z Grey Fox. 2.2.2.1.
Srovnání mediánu přežití dle GPA
Medián přežití pacientů z výzkumu byl porovnán s mediánem přežití dle GPA skóre (tab. 2.2). Podle tabulky pro výpočet GPA skóre byl obodován každý pacient dle věku, KI, počtu metastáz a přítomnosti extrakraniálních metastáz. Dále byla vypočítána doba přežití od začátku radioterapie do data posledního záznamu, tedy smrt pacienta. Vypočítaný medián byl porovnán s publikovanými výsledky. Do výzkumu byli zahrnuti pouze respondenti, u kterých bylo jasně dané datum úmrtí, aby mi medián přežití vyšel nezkreslený. GPA body
Střední délka přežití (měsíce)
3,5-4
11
3
6, 9
1,5-2,5
3, 8
1-0
2, 8
Tab. 2.7 Jednotlivé bodové ohodnocení GPA a jejich střední doby přežití – publikovaná verze
-38-
GPA body
Střední délka přežití (měsíce)
3,5-4
3
3
12, 5
1,5-2,5
6,5
1-0
15, 5
Tab. 2.8 Jednotlivé bodové ohodnocení GPA a jejich střední délka přežití – vlastní výsledky Z grafické závislosti mediánu dle GPA a mediánu dle vlastních výsledků (obr. 2.2) vyplývá, že se vypočítané výsledky neshodují s publikovanými závěry v odborné literatuře. To je pravděpodobně způsobeno krátkým pozorovacím obdobím a malým počtem pacientů. Také je nutno podotknout, že se při sběru dat mohly vyskytnout drobné chyby. Předpokladem je, že delším pozorováním by se vypočítaná data shodovala s odbornými výsledky.
Obr. 2.2 Grafické znázornění mediánu dle GPA v porovnání s vlastními výsledky 2.2.2.2.
KI pacientů podstupujících radioterapii
Karnofského index je klíčový faktor všech prognostických indexů a skóre (Recursive Partitioning Analysis (RPA), Score Index for Radiosurgery (SIR) a Graded Prognostic Assessment (GPA), které se snaží odhadnou prognózu pacientů s mozkovými metastázami. Z grafu (obr. 2.3) vyplývá, že více než polovina pacientů měla KI 80 % a vyšší, právě tato skupina pacientů by mohla profitovat z dávkové eskalace na metastatická ložiska.
-39-
Obr. 2.3 Grafické znázornění Karnofského indexu v závislosti na počtu pacientů 2.2.2.3.
Věk pacientů podstupujících radioterapii
Dalším důležitým prognostickým faktorem, který je zahrnut do zmiňovaných prognostických indexů, je věk pacienta v době zjištění diagnózy. Nejlepší prognózu zde mají pacienti do 50 let věku, dobrou prognózu mají pacienti do 60 let věku, špatnou prognózu pak mají pacienti nad 60 let věku. Většina pacientů ve zkoumaném souboru byla ve skupině 55 – 65 let (viz. obr. 2.4).
Obr. 2.4 Grafické znázornění věku pacientů v závislosti na počtu pacientů
-40-
2.2.2.4.
Poměr mužů a žen podstupujících radioterapii
Dle statistik se mozkové nádory objevují častěji u mužů než u žen. Proto jsem porovnala poměr počtu mužů a žen i v mém výzkumu.
Obr. 2.5 Grafické znázornění poměru počtu mužů a žen Z grafu (obr. 2.5) vyplývá, že se ve výzkumu vyskytlo více žen s mozkovou metastází než mužů. Tento závěr je však ovlivněn náhodným výběrem pacientů, omezeným počtem pacientů a krátkým sledovaným obdobím. 2.2.2.5.
Typ primárního nádoru
Dle grafu byl ve zkoumaném souboru pacientů (obr. 2.6) nejčetněji se vyskytujícím primárním nádorem karcinom prsu (24 %), stejně byly zastoupeny karcinom ledviny a karcinom plic (20 %). Zastoupení diagnóz v souboru koreluje s četností výskytu mozkových metastáz u jednotlivých typů nádorů udávanou v literatuře - nádory plic 40 – 50 %, nádory prsu 15 – 25 %, melanomy 10 – 20 %, dále nádory ledvin a tlustého střeva.
-41-
Obr. 2.6 Grafické znázornění počtu pacientů v závislosti na druhu primárního nádoru
-42-
3 Závěr V bakalářské práci byly porovnávány jednotlivé modality využívané k radioterapii mozkových metastáz. Mezi srovnávané modality byly zařazeny ozařovací techniky WBRT, SRS, SRS + WBRT, SRT, SRT + WBRT a RapidArc. Z výsledků jednotlivých porovnávaných oblastí vychází, že metoda WBRT, bývá nejčastěji volena v kombinaci s metodami SRT nebo SRS. WBRT samotné je využíváno pouze jako paliativní ozáření a jeho přínos jako terapeutické metody je menší než v případě jeho kombinací. Radioterapeutická metoda SRT vyšla jako finančně nejnákladnější modalita, kdy byla celková suma vyčíslena na 189 289 Kč za 5 frakcí a 247 560 Kč za 10 frakcí. V kombinaci s WBRT, která často následuje po SRT cena stoupla o dalších 25 846 Kč. Jako nejlevnější modalita vyšla metoda SRS, která byla vyčíslena na 49 430 Kč a to i po připočtení WBRT, kdy se náklady pohybovaly kolem 75 276 Kč. SRS + WBRT bylo nejvýhodnější i oproti metodě RapidArc, jejíž náklady se pohybovaly okolo 101 026 Kč za 10 frakcí. Vzhledem k tomu, že rozdíly mezi finančními náklady jednotlivých modalit vyšly jako markantní, je nutné správně uvažovat o nejvhodnější terapeutické modalitě, na základě celkového stavu pacienta. Například zvolit použití metody RapidArc (10 frakcí) než SRT (10 frakcí), která bude muset být následně stejně doplněna o WBRT, což je nepohodlné pro pacienta, který musí podstoupit druhý cyklus ozařování a zároveň neekonomické pro nemocnici. V případě, že stav pacienta umožňuje invazivní metodu SRS, dá se o ní uvažovat jako o nejvhodnější modalitě z hlediska finančních nákladů a to i s následným doplnění o WBRT. Z hlediska výskytu nežádoucích účinků radioterapie lze říci, že jsou všechny z vyjmenovaných modalit stejně vhodné a dají se považovat za bezpečné. Riziko vzniku postradiačních nežádoucích účinků je tedy u všech modalit ve sledovaném období pravděpodobně stejné a žádná metoda nepředstavuje vyšší riziko, všechny by byly z hlediska výskytu nežádoucích změn po radioterapii stejně doporučující. Otázka časové náročnosti jednotlivých metod vyšla následovně. U metody SRS je celkový čas samotného ozáření, fixace ve stereotaktickém rámu a kontroly polohy pacienta asi 40 – 45 minut. Pacient musí být navíc už při samotné přípravě a plánování radiochirurgického zákroku fixován ve stereotaktickém rámu, nevýhodou je, že jde o invazivní metodu, která může být pro pacienta nepohodlná, neboť příprava a plánování SRS trvá přibližně 7 hodin. Standardem je navíc doplnění o WBRT, což znamená, že pacient musí podstoupit druhou sérii radioterapie (1 – 2 týdny), což je časově méně pohodlné. SRT je oproti SRS neinvazivní metoda, ale pacient také obvykle podstupuje stejně jako u SRS doplňující ozáření WBRT, což pro pacienta znamená dvě série ozařování. U metody RapidArc se jedná pouze o jedinou
-43-
proceduru, kdy pacient v období obvykle dvou týdnů podstoupí jedinou sérii ozařování, výhodou je také to, že se nejedná o neinvazivní výkon, což značně zvyšuje komfort pacienta, navíc jsou ozařovací doby u metody RapidArc zkráceny téměř o polovinu běžných ozařovacích časů u SRT a WBRT, což zvyšuje pohodlí pro pacienta a snižuje riziko změny polohy cílového objemu. Z následujících metod je ve výsledku nejméně časově náročná metoda RapidArc a je nejvýhodnější volbou z hlediska časových nároků. Z výsledků se jeví jako výhodná modalita RapidArc, která byla ve všech oblastech hodnocena převážně kladně. Modalita SRS + WBRT je také vhodnou alternativou léčby mozkových nádorů. Z těchto výsledků vyplývá, že se nedá zvolit jednoznačně nejvýhodnější radioterapeutická metoda, neboť výběr postupu léčby pacienta je především ovlivněn jeho celkovým stavem. Lze tedy konstatovat, že byla potvrzena hypotéza, že jednotlivé modality radioterapie, nejsou vhodné pro každého pacienta. V druhé části byly srovnávány faktory, které mohou ovlivnit volbu při výběru vhodné radioterapie. Závěrem této části je, že se medián přežití výzkumu nerovná mediánu přežití dle GPA skóre, hodnoty odpovídaly těmto výsledkům: GPA skóre 3,5 – 4 = 3 měsíce, GPA skóre 3 = 12,5 měsíců, GPA 1,5 – 2,5 = 6,5 měsíců, GPA skóre 1 – 0 = 15,5 měsíců. Výsledky jsou ovlivněny krátkým sledovaným obdobím a relativně malým počtem pacientů. Karnofsky index byl více než u poloviny pacientů ve sledovaném souboru nad KI 80. Právě tito pacienti by mohli profitovat z dávkové eskalace na metastatická ložiska. Věk většiny pacientů ve zkoumaném souboru byl mezi 55 – 65 lety. Nejlepší prognózu mají pacienti do 50 let naopak nejhorší pacienti nad 65 let. Jako nejčastější primární nádor metastazující do mozku byl ohodnocen nádor prsu (24 %) následovně nádor ledvin (20 %) a plic (20 %) vyšly shodně. Nejméně častým primárním nádorem ve zkoumaném období byl ohodnocen nádor varlat (2 %). Výběr správné metody radioterapie je ovlivněn nejvíce následujícími faktory: věk pacienta, GPA skóre, hodnota Karnofskeho indexu, počtem metastáz aj. Toto hodnocení znovu potvrzuje vyřčenou hypotézu, neboť se výběr vhodné modality radioterapie odvíjí od celkového stavu pacienta, proto nejsou jednotlivé modality vhodné pro každého pacienta.
-44-
4 Použitá literatura [1] JELÍNEK, Jan a ZICHÁČEK, Vladimír. Biologie pro gymnázia. 7. vyd. Olomouc: Nakladatelství Olomouc s.r.o., 2004. 574 s. ISBN 80-7182-177-2. [2] ADAM, Zdeněk a VORLÍČEK, Jiří. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. 1. vyd. Praha: Grada Publishing, spol. s.r.o., 2002. 616 s. ISBN 80-7169-792-3. [3] ŠLAMPA, Pavel a PETERA, Jiří. Radiační onkologie. 1. vyd. Praha: Galén, 2007. 457 s. ISBN 978-80-7262-469-0. [4] HYNKOVÁ, Ludmila a ŠLAMPA, Pavel. Radiační onkologie – učební texty. 1. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2009. 241 s. ISBN 978-80-86793-13-9. [5] ŠLAMPA, Pavel. Radiační onkologie v praxi. 3. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2011. 319 s. ISBN 978-80-86793-19-1. [6] BRADY, Luther a PEREZ, Carlos. Principles and Practice of RADIATION ONCOLOGY. 5. vyd. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2008. 2050 s. ISBN 978-0-7817-6369-1. [7] WikiSkripta: Mozek [online]. [cit 2012-4-5]. Dostupné z: . [8] WikiSkripta: Mozeček [online]. [cit 2012-4-5]. Dostupné z: . [9] LOUIS, David a kol. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System [online]. Vystaveno: 6.7.2007 [cit 2012-8-1]. Dostupné z: . [10] FADRUS, Pavel a LAKOMÝ, Radek a kol. Interní medicína pro praxi: Elektronický magazín. Intrakraniální nádory – diagnostika a terapie [online]. [cit 2012-8-1]. Dostupné z: . [11] ŠLAMPA, P. a HYNKOVÁ, L. A DOLEŽALOVÁ, H. Radioterapie - učební texty pro studenty 5. roč. Brno: Klinika radiační onkologie [online]. [cit 2012-9-1]. Dostupné z: . [12] Lekselův gama nůž [online]. Vystaveno 9.2.2010 [cit 2012-11-1]. Dostupné z: . [13] ONKO KURZ: Radioterapeutické přístroje a techniky [online]. [cit 2012-11-1]. Dostupné z: .
-45-
[14] WIKIPEDIE – Otevřená encyklopedie: Záchytná neutronová radioterapie [online]. [cit 2012-12-1].Dostupnéz: . [15] PROTON THERAPY CENTER – Podstata působení protonů [online]. [cit 2012-25-1]. Dostupné z: . [16] PROTON THERAPY CENTER – Léčebné indikace [online]. [cit 2012-25-1]. Dostupné z: . [17] WAGNER, Vladimír. Osel: Elektronický magazín. Urychlovače v boji proti nádorům [online]. Vystaveno 15.4.2008. [cit 2012-25-1]. Dostupné z: . [18] POSPÍŠILOVÁ, Markéta. Z pomedzia neurologie: Současný stav a perspektivy léčby mozkových metastáz [online]. Vystaveno 24.1.2011. [cit 2012-28-1]. Dostupné z: . [19] BRADY,Luther a LU, Jiade. Decision Making in Radiation Oncology. Berlin: Springer, 2011. 530 s. ISBN 0942-5373. [20] ŠLAMPA, Pavel. Tisková zpráva: Slavnostní otevření lineárního urychlovače v MOÚ [online]. [cit 2012-1-2]. Dostupné z: < www.mou.cz/tz-2010--novy-linearni-urychlovac /file.html?id=802>. [21] ŠLAMPA, Pavel. Medical Tribune: Jak pracuje extraradioterapie z Brna [online]. Vystaveno 16.4.2011. [cit 2012-3-2]. Dostupné z:. [22] ŽALOUDÍK, Jan. Seriál: Onkologické choroby – Zhoubné nádory mozku [online]. [cit 2012-3-4]. Dostupné z: . [23] CRW - Cosman Robert Wells stereotaktický rám [online]. [cit 2012-6-3]. Dostupné z: . [24] Na homolce mají nový Gama nůž [online]. Vystaveno: 28.4.2010. [cit 2012-6-3]. Dostupné z: . [25] Clinac 6EX Linear Accelerator [online]. [cit 2012-6-3]. Dostupné z: .
-46-
5 Příloha 1
-47-
Příloha 1 WHO klasifikace nádorů CNS
-48-
