Samenvatting
Samenvatting “Want, als mijn armen ik strek naar u uit, dan ook strekt gij de uwe, Lach ik, dan lacht gij mij toe. Uw tranen ook vaak ik zag vloeien, Als ik die stortte; ook vaak mijn hoofdknik gaaft gij mij weder. Als uit ´t bewegen ik van den schoonen mond kan vermoeden, Woorden ook spreekt gij mij toe, die nimmer mijn ooren bereiken! ´k Voel het, dat zelf ik het ben!” Uit: Ovidius' Metamorphoses III, 458-463, vertaald door Mr. H.J. Scheuer a)
b)
Figuur 1 “Narcissus” door Michelangelo Merisi da Caravaggio (a) en de haarscheiding van Narcissus en zijn spiegelbeeld (b).
Chiraliteit, zoals beschreven door Ovidius en verbeeldt door Caravaggio (Figuur 1a), is de eigenschap van een molecule of voorwerp om niet met zijn spiegelbeeld tot dekking te brengen te zijn. Het gelaat van de mythische figuur is overeenkomstig zijn spiegelbeeld, doch de scheiding in zijn haardracht die aan zijn linkerzijde zit, zit bij het spiegelbeeld aan de rechterzijde (Figuur 1b). Dit verschil voorkomt dat de spiegelbeelden daadwerkelijk over elkaar heen te plaatsen zijn. Zo zal zowel de wenteltrap in het kasteel van Heidelberg in Figuur 2a net als zijn spiegelbeeld in Fibuur 2b de traploper naar beneden helpen, maar de wenteltrap en zijn spiegelbeeld zijn niet ruimtelijk op elkaar te leggen:
224
wenteltrap a draait naar links, waar wenteltrap b naar rechts draait. Deze spiegelbeelden zijn elkaars enantiomeren. a)
b)
Figuur 2 Wenteltrap in het kasteel van Heidelberg (a) en zijn spiegelbeeld (b).
Enantiomeren komen regelmatig voor in de synthese van (bio)organische verbindingen. Zo ontstaat in de klassieke Strecker synthese, welke een belangrijke methode is voor de productie van -aminozuren, een linksdraaiende en een rechtsdraaiende versie van het gemaakte aminozuur in gelijke hoeveelheden (Figuur 3). Dit mengsel van aminozuren kent dus alle identieke eigenschappen, zoals het gelaat van Narcissus overeenkomstig is met zijn spiegelbeeld, behoudens de ruimtelijke orientatie zoals te zien is in de wenteltrap van Heidelberg. Voor de synthese van bijvoorbeeld medicijnen, is het wenselijk dat slechts één der beide enantiomeren wordt verkregen.
Figuur 3 Strecker synthese van aminozuren.
225
Samenvatting De klassieke definite van de scheikunde is de kunst van het scheiden van mengsels van verbindingen op basis van hun onderling afwijkende eigenschappen, zoals bijvoorbeeld kookpunt en oplosbaarheid, zodat ze in deze genoemde gevallen te scheiden zijn m.b.v. respectievelijk distillatie en vloeistof-vloeistof extractie. Echter, deze eigenschappen zijn bij de enantiomeren zoals afgebeeld in Figuur 3 allen identiek, evenals de spiegelbeelden bij Narcissus identiek zijn. Het mengsel van enantiomeren is niet op een klassieke wijze te scheiden en dientengevolge is een truc nodig. Ook dit is al beschreven door Ovidius: “´O, hoe vaak heeft zij verlangd met vleiende woorden te naad´ren, En met haar smeekingen hem te overwinnen!” Uit: Ovidius' Metamorphoses III, 375-376, vertaald door Mr. H.J. Scheuer
De Nimf Echo was niet verleid tot staren in het meer en er is dan ook geen spiegelbeeld van haar: er bestaat slechts één enantiomeer van Echo in deze Griekse mythe. Echo’s hartstocht vervolgens, was slechts bestemd voor één van beide spiegelbeelden van Narcissus. Haar wens tot een vurige omhelzing is een beeldende metafoor voor de gewenste selectieve binding van één unieke enantiomeer met één der beide enantiomeren van een racemisch mengsel. In het schilderij van Waterhouse (Figuur 4) is te zien hoe Narcissus en zijn spiegelbeeld zich bij elkaar begeven. Als Echo (die staat voor het palladium complex waarvan één enantiomeer aanwezig is) er in slaagt één der beide spiegelbeelden van Narcissus (die staan voor de beide enantiomeren van het vrije aminozuur) te verleiden en te omhelzen, ontstaat een nieuwe, unieke verbinding. Deze nieuwe verbinding zal wel andere eigenschappen kennen dan het aminozuur dat overblijft. Zo zal de oplosbaarheid van het aminozuur verschillend zijn. Nu kan de eerder genoemde methode van vloeistofvloeistof extractie worden ingezet om beide spiegelbeelden (van Narcissus) te scheiden.
226
Figuur 4 Echo en Narcissus, door John William Waterhouse.
Het bovenstaand beschreven principe is beter bekend als enantioselectieve reactieve vloeistof-vloeistof extractie (Figuur 5), ook wel ELLE genoemd en is een methode voor de chirale scheiding van racematen. Deze methode kan een oplossing zijn voor de scheiding van racematen die met andere methoden niet of moeilijk te scheiden zijn. De ontwikkeling van deze methode bevindt zich in de onderzoeksfase en de huidige systemen voldoen nog niet aan de eisen voor een praktische toepassing.
Figuur 5 Enantioselectieve reactieve vloeistof-vloeistof extractie. Symbolen: host: substraat enantiomeren: , .
,
227
Samenvatting Het doel van het onderzoek zoals beschreven in dit proefschrift is het ontwikkelen van nieuwe chirale gastheren oftewel hosts (Echo) voor het scheiden van de enantiomeren van racemische substraten (Narcissus). Deze hosts moeten bij voorkeur eenvoudig te synthetiseren zijn en een breed scala aan racematen kunnen scheiden. Verder moet het extractiesysteem volledig reversibel zijn en moet de kinetiek van de extractie voldoen aan de eisen voor een multistaps extractie. Als de scheiding onvoldoende is in één enkele extractiestap, zal het principe van fractionele multistaps tegenstroomextractie worden toegepast (Figuur 6). Met dit proces is het mogelijk om een continue stroom van zuivere enantiomeren te creëren. Door middel van terugextractie kan niet alleen de gebruikte host gerecycled worden en steeds opnieuw in het proces worden gebruikt, maar kan ook de andere enantiomeer gewonnen worden.
Figuur 6 Een fractioneel multistaps tegenstroomextractieproces
228
In Hoofdstuk 1 wordt een introductie gegeven over ELLE. De achterliggende principes van het systeem worden uitgelegd, zoals chirale herkenning en de voorwaarden voor tegenstroomextractie. Verschillende extractiemethoden worden behandeld, evenals de tot nu toe gepubliceerde extractiesystemen in de literatuur. In Hoofdstuk 2 wordt een nieuw extractiesysteem gepresenteerd. Dit systeem is gebaseerd op fosforzuren met een chirale BINOL structuur (Figuur 7a). De BINOL structuur is met aromatische groepen gefunctionaliseerd op de 3,3’ posities d.m.v. een Suzuki koppeling. De BINOL structuur kan beschouwd worden als een goedkope chirale uitgangsstof . De synthese van de hosts bestaat uit vier stappen en kent een goede algehele opbrengst. a)
b)
Figuur 7 De structuren van de fosforzuur host (a) en het benzylisch primaire amine substraat (b).
De hosts tonen uitstekende resultaten bij de extractie van benzylische primaire amines als substraten (Figuur 7b). De selectiviteit blijkt afhankelijk te zijn van de structuur van het substraat. Ook blijkt de selectiviteit sterk af te hangen van het gebruikte organisch oplosmiddel: het gebruik van koolstoftetrachloride geeft over het algemeen de hoogste selectiviteit.
229
Samenvatting De toepassing van een fractioneel multistaps tegenstroomextractieproces (Figuur 6) van phenylglycinol met behulp van een chirale fosforzuur host zoals gepresenteeerd in Hoofdstuk 3 bleek succesvol en gaf een enantiomere zuiverheid en opbrengst van het substraat overeenkomstig met het model. Deze resultaten tonen aan dat het principe van continue tegenstroomextractie een goede methode is voor de scheiding van racematen. In Hoofdstuk 4 wordt een nieuw systeem gepresenteerd voor de chirale scheiding van niet gederivatiseerde aminozuren m.b.v. palladium complexen voorzien van chirale bidentate phosphinecomplexen als host (Figuur 8). De selectiviteit tijdens de extractie van tryptofaan door deze palladium BINAP complexen is de hoogste voor metaalcomplexen in de scheiding van tryptofaan, die tot nu toe is gevonden. Palladium complexen voorzien van chirale BOX liganden tonen de hoogste selectiviteit voor de scheiding van methionine enantiomeren met gebruik van metaalcomplexen. De binding van het substraat en de host middels titratie experimenten is gevolgd met UV-Vis spectroscopie en is gebruikt om de associatieconstantes en intrinsieke selectiviteit van het systeem te bepalen. Mede op basis van de resultaten van deze metingen is een extractiemechanisme gepresenteerd.
Figuur 8 Het palladium extractiesysteem.
230
In Hoofdstuk 5 wordt dieper ingegaan op het palladium BINAP systeem, zoals gepresenteerd in Hoofdstuk 4. Bij de extractie van een aantal phenylalanine derivaten zijn ongeëvenaard hoge selectiviteiten behaald. De systematische variatie van de anionen van de host en de variatie van de structuren van het substraat zijn gebruikt om inzicht te verkrijgen in de extractie- en complexatiemechanismen. De titratie van het substraat aan het complex is gevolgd met een keur aan spectroscopische methoden en verschaft toereikend bewijs voor de complexeringsreactie zoals voorgesteld in Figuur 8. In Hoofdstuk 6 wordt de scheiding van mengsels van enantiomeerzuivere αen β-phenylalanine isomeren beschreven. Dit mengsel werd gemaakt via de phenylalanine aminomutase (PAM) gekatalyseerde amine additie aan (E)kaneelzuur. Eerst werden de extractiecondities geoptimaliseerd door de pH van de waterfase en de host/substraat ratio’s te varieren. Daarna werd een op preparatieve schaal bereide batch van het phenylalanine mengsel gezuiverd. Dit leverde het gewenste β-phenylalanine op in zeer hoge (enantiomere) zuiverheid in een enkele extractiestap. In Hoofdstuk 7 wordt een nieuw systeem gepresenteerd voor de chirale scheiding van primaire amine racematen met behulp van chirale hosts, voorzien van een imino-boronaat ester functionaliteit. Het systeem toont redelijke tot goede reactieve selectiviteit voor een aantal racemische primaire amine substraten en kan α-methyl benzylamine enantioselectief extraheren.
231
Samenvatting
Figuur 9 De scheiding van phenylalanine isomeren.
Concluderend kan worden gezegd dat enantioselectieve reactieve vloeistofvloeistof extractie een valide methode is voor de scheiding van racematen. De gepresenteerde nieuwe extractiesystemen tonen aan dat het mogelijk is een keur aan substraten te scheiden met gemakkelijk toegankelijke hosts. De scheiding van isomeren is zelfs mogelijk in een enkele extractiestap. Het systeem met de chirale fosforzuren als host is succesvol toegepast in een fractioneel multistaps tegenstroom-extractieproces, wat een belangrijke stap is op weg naar de daadwerkelijke toepassing van enantioselectieve vloeistof-vloeistof extractie als een industrieel toegepaste methode voor de scheiding van racematen.
232