Trombose en atherosclerose

1

1

Trombose en atherosclerose W. Spiering

1.1

Inleiding – 2

1.2

Hemostase – 2

1.2.1

Versterkingslussen in de secundaire hemostase – 3

1.2.2 1.2.3

Crosslinking, carboxylering en stollingsremming – 4 Fibrinolyse – 4

1.2.4

Pathologische hemostase – 5

1.2.5 1.2.6

Verhoogde bloedingsneiging – 5 Screenende testen – 5

1.3

Trombose – 7

1.3.1

Trombofilie – 8

1.3.2

Antitrombotica – 9

1.3.3

Klinische aspecten – 11

1.4

Atherosclerose – 11

1.4.1 1.4.2

Endotheeldisfunctie – 11 Atherotrombose – 12

T5 – 168 x 240 – Medicine, one column, fontsize M

Pag. 0011

2

Hoofdstuk 1 • Trombose en atherosclerose

1.1

Inleiding

1 Atherosclerose (slagaderverkalking) is de belangrijkste oorzaak van overlijden in de westerse wereld en verklaart ruim één derde van alle doodsoorzaken in Nederland. Het veroorzaakt een spectrum aan klinische ziektebeelden, waaronder het myocardinfarct en perifeer vaatlijden. De meest voorkomende aandoeningen veroorzaakt door trombose zijn de veneuze tromboembolieën, die vooral problemen geven in benen, armen of longen. Schade ontstaat als gevolg van een geactiveerd stollingsmechanisme, waardoor een bloedvat geheel of gedeeltelijk wordt afgesloten. Bij trombose en atherosclerose spelen het stollingsmechanisme en de interactie tussen het bloed en de vaatwand een essentiële rol. Inzicht in het mechanisme van de bloedstolling, evenals de natuurlijke remmers van de stolling, het fibrinolytisch systeem en de functie van het endotheel is van belang om de oorzaak en gevolgen van trombose en atherosclerose te begrijpen.

1.2

Hemostase

Om ziektebeelden te kunnen begrijpen waarbij trombose de oorzaak van de aandoening is, dient de normale hemostase goed begrepen te worden. Bij een goed werkende hemostase (bloedstelping, stollingscascade met intrinsieke remmers) is er sprake van een balans. De hemostase is een fysiologisch mechanisme dat het bloed in een vloeibare staat houdt binnen de circulatie. Verder is het een mechanisme dat de integriteit van het vaatsysteem beschermt na weefselbeschadiging. Het proces van hemostase na een beschadiging van een bloedvat bestaat uit drie stadia: vasoconstrictie, primaire hemostase en secundaire hemostase (stolling). Daarnaast is er het proces van fibrinolyse, waarbij het stolsel weer wordt afgebroken. Stadium 1 van hemostase: vasoconstrictie (vaatsysteem) 4 treedt op bij beschadiging van een bloedvat; 4 ontstaat door een lokale spierspasme (vaatspasme) van het vat en tromboxaan A2 (vasoconstrictor uit trombocyten); 4 grotere beschadiging geeft een sterker vaatspasme (snijwond bloedt meer dan een grote vaatruptuur).

Stadium 2 van hemostase: primaire hemostase (bloedplaatjessysteem) 4 trombocytenactivatie: – bij een vaatwanddefect komt subendotheliaal collageen vrij dat trombocyten activeert; – door de trombocytenactivatie komen in trombocytengranulae gelegen stoffen (ADP, collageen, adrenaline en trombine) vrij, die voor verdere activatie van trombocyten zorgen. 4 trombocytenadhesie: – via de GP-Ib-receptor binden geactiveerde trombocyten circulerend vWF; – vWF bindt aan collageen (in vaatwand) en vormt een brugmolecuul tussen trombocytcollageen;


Pag. 0012

3

1

–

via de GP-Ia-receptor kan de trombocyt ook binden aan fibronectine, dat aan collageen bindt. 4 trombocytenaggregatie: – adhesie geeft verdere trombocytenactivatie, o.a. leidend tot trombocytvormverandering; – bij vormverandering treedt het flip-flopmechanisme in werking, zodat de GP-IIb/IIIareceptor zich, na omkering van de membraan, aan het trombocytoppervlak bevindt; – de GP-IIb/IIIa-receptor kan fibrinogeen binden, dat een brug vormt tussen andere geactiveerde trombocyten met deze receptor aan de oppervlakte (trombocytenaggregatie). (ADP: adenosinedifosfaat, GP: glycoproteïne, vWF: vonwillebrandfactor.)

Stadium 3 van hemostase: secundaire hemostase (coagulatie, stollingssysteem) 4 proces waarbij door activatie van stollingsfactoren in het bloed onoplosbaar fibrine wordt gevormd; 4 door beschadigd endotheel komt subendotheliaal gelegen TF in aanraking met bloed; TF maakt een complex met factor VIIa (actief) uit bloed en bindt aan factor VII (ongeactiveerd); factor VIIa ontstaat; 4 door binding aan TF/factor VIIa-complex wordt factor X omgezet in factor Xa; TF/factor VIIa/factor Xa (tenase-complex) kan factor II (protrombine) omzetten in factor IIa (trombine) middels factor V, mede ook dankzij het protrombinase complex (factor Xa, factor V en factor II) en een geschikt fosfolipidenoppervlak; 4 factor IIa zorgt ten slotte voor de omzetting van fibrinogeen in fibrine. (TF: tissue factor.)

1.2.1

Versterkingslussen in de secundaire hemostase

Naast de ‘hoofdroute’ van het stollingssysteem zijn er twee versterkingslussen (zie . figuur 1.1). Als eerste kan het tissue factor/factor VIIa-complex ook indirect factor X activeren via activatie van factor IX (tot factor IXa). Met behulp van factor VIII kan factor IXa extra factor X activeren tot factor Xa. Het belang van deze route wordt het beste geïllustreerd met het feit dat patiënten met een aangeboren tekort, of soms zelfs volledige afwezigheid van factor VIII of factor IX (respectievelijk hemofilie A of hemofilie B), een ernstige bloedingsneiging vertonen. Een tweede versterkingslus bestaat uit de activering van factor XI door het gevormde trombine. Factor XIa kan factor IX activeren en zal, zoals eerder beschreven, weer factor X activeren. Trombine kan op deze wijze ook haar eigen vorming verder stimuleren.


Pag. 0013

4


tissue factor + factor VIIa

geremd door TFPI

1 factor Xa ( + factor Va)

factor IXa (+ factor VIIIa) geremd door APC

geremd door ATIII

factor XIa

factor IIa (trombine)

fibrinogeen . Figuur 1.1

1.2.2

fibrine

De stollingscascade, inclusief intrinsieke remmers.

Crosslinking, carboxylering en stollingsremming

Om stevigheid te verkrijgen, dienen dwarsverbindingen te worden gevormd tussen de ontstane fibrinedraden. Deze crosslinking van fibrinepolymeren gebeurt onder invloed van door trombine geactiveerde factor XIIIa. Een aantal stollingsfactoren kan pas actief worden als een van de aminozuren, glutaminezuur, wordt gecarboxyleerd. Deze carboxylering vindt plaats onder invloed van vitamine K en is een essentiële voorwaarde voor het vermogen van deze stollingsfactoren om fosfolipiden te binden. Het betreft de stollingsfactoren II, VII, IX en X (vitamine-K-afhankelijke stollingsfactoren). Bij een tekort aan vitamine K zullen er dus verlaagde functioneel actieve concentraties van deze factoren ontstaan en dit leidt tot een verminderde werking van de bloedstolling. Van dit principe maken de vitamine-K-antagonisten gebruik. De bloedstolling is een zeer krachtig werkend systeem dat in zeer korte tijd bloed moet kunnen laten stollen. Omdat te veel stolling ongewenst is en kan leiden tot trombose, moet dit systeem strak worden gereguleerd. Hiertoe bestaat er een systeem van endogene (intrinsieke) remmers van de stolling. Deze fysiologische stollingsremming vindt plaats op drie niveaus: remming van het tissue factor/factor VIIa-complex door tissue factor pathway inhibitor (TFPI), remming van de co-factoren V en VIII door het geactiveerde proteïne C-systeem (APC) en remming van factor Xa en IIa door antitrombine (ATIII).

1.2.3

Fibrinolyse

Voor de afbraak van het fibrinestolsel zorgt het fibrinolytische systeem (zie . figuur 1.2). Het eindproduct van dit systeem is het eiwit plasmine, dat in staat is het onoplosbare fibrine om te zetten in oplosbare fibrine-afbraakproducten. Plasmine wordt gevormd uit plasminogeen en deze omzetting gebeurt onder invloed van plasminogeenactivatoren. De twee belangrijkste fysiologische plasminogeenactivatoren zijn tissue-type en urokinase-type plasminogeenactivator. De fibrinolyse wordt ook weer gereguleerd door specifieke remmers: α-antiplasmine en plasminogeenactivator-inhibitor type  (PAI-I).


Pag. 0014

5

plasminogeenactivator

plasminogeen

. Figuur 1.2

1.2.4

geremd door PAI-I

geremd door α2-antiplasmine

plasmine

fibrine

1

fibrine-afbraakproduct

Het fibrinolytische systeem, inclusief intrinsieke remmers.

Pathologische hemostase

Normaal gesproken is het hemostatisch systeem rustend of minimaal geactiveerd. Door terugkoppelingssystemen wordt minimale activatie steeds weer geremd. Activatie treedt op door weefselbeschadiging. Het systeem kan enerzijds reageren met een snelle respons, zoals gewenst bij een arterieel defect. Anderzijds mag er in het geval van lage stroomsnelheid, zoals in het veneuze systeem, geen snelle activatie optreden aangezien dat tot trombosering zou leiden. Bij blijvende of tijdelijke defecten in dit evenwicht kan ofwel een bloedingsneiging, ofwel een tromboseneiging ontstaan. Het daadwerkelijke optreden van een bloeding of een trombose is meestal het gevolg van het gelijktijdig aanwezig zijn van meerdere predisponerende factoren, waardoor een soort veiligheidsdrempel wordt overschreden en het systeem doorschiet. Daarnaast zijn er aangeboren afwijkingen die een oorzaak kunnen zijn voor deficiënties in de hemostase, zoals de ziekte van Von Willebrand.

1.2.5

Verhoogde bloedingsneiging

Bij een verhoogde bloedingsneiging is het belangrijk na te gaan of het een probleem in de primaire of secundaire hemostase betreft. Met een goede anamnese kan al heel vaak een goede indruk worden verkregen waar het probleem zich bevindt. Afwijkingen in de primaire hemostase kenmerken zich vooral door het optreden van slijmvliesbloedingen, zoals een neusbloeding of een darmbloeding. Het optreden van petechiën (kleine puntvormige bloedinkjes in de huid) past vrijwel exclusief bij een ernstige trombocytopenie. Daarentegen zal een patiënt met een (ernstige) afwijking in de secundaire hemostase zich presenteren met spier- en gewrichtsbloedingen of (gelukkig relatief zeldzaam) een hersenbloeding. Uiteindelijk is met laboratoriumonderzoek de aanwezigheid en aard van de hemostasestoornis goed vast te stellen.

1.2.6

Screenende testen

Gezien de veelheid van factoren en componenten die betrokken zijn bij een goed functioneren van de bloedstolling, zijn screenende testen noodzakelijk. Voor het screenen van de primaire hemostase volstaat meestal het bepalen van het aantal trombocyten in het bloed en het nagaan, door middel van de zogenoemde bloedingstijd, of deze trombocyten goed functioneren. De bloedingstijd is een test waarbij met een scherp mesje een minuscuul krasje in de huid wordt gezet en wordt gemeten hoe lang het duurt voordat de bloeding gestelpt is. Door de aard van de test is deze speciaal geschikt om het functioneren van de primaire hemostase na te gaan. Bij een verlengde bloedingstijd is verder onderzoek aangewezen. Zo kan in dat geval het


Pag. 0015

6

1


gehalte aan vonwillebrandfactor worden bepaald of kan de trombocytenaggregatie met bloed van de patiënt in het laboratorium worden nagebootst. Men dient zich te realiseren dat de sensitiviteit en specificiteit van de bloedingstijdbepaling beperkt is. Het is niet zinvol een bloedingstijdtest te doen als het aantal trombocyten kleiner is dan x/L. Fibrinevorming (secundaire hemostase) is te meten door de werking van dit systeem te imiteren. Bij bloed dat van de patiënt afgenomen is, wordt een kleine hoeveelheid van een bloedstollingsactivator (bijvoorbeeld tissue factor) toegevoegd, waarna gemeten wordt hoe lang het duurt tot zich een fibrinestolsel heeft gevormd. Met in de regel twee van dergelijke testen, de zogenoemde protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), is een goede werking van vrijwel het gehele stollingssysteem na te gaan (zie . figuur 1.3). In het geval van een abnormale uitslag van de test kan worden nagegaan waar zich in het stollingssysteem een afwijking bevindt. Een abnormale testuitslag van de aPTT en/of de PT wordt gevolgd door meer uitgebreid stollingsonderzoek om de afwijking precies vast te stellen (zie . tabel 1.1). Tussen verschillende laboratoria kunnen grote verschillen in testuitslagen bestaan, onder andere door gebruik van verschillende reagentia. In het geval van de PT is dit van speciaal belang, omdat deze test wordt gebruikt om de intensiteit van antistollingsbehandeling met vitamine-K-antagonisten te monitoren. Daarom wordt de PT voor deze situatie met hulp van een correctiefactor, afhankelijk van het gebruikte reagens, uitgedrukt in International Normalized Ratio (INR), die wel tussen verschillende laboratoria kan worden vergeleken.

verlengde PT tissue factor + factor VIIa

factor IXa (+ factor VIIIa)

factor Xa (+ factor Va)

factor XIa


fibrinogeen

fibrine

verlengde aPTT . Figuur 1.3

Screenende testen voor onderzoek naar het functioneren van de stollingscascade.


Pag. 0016

7

1

. Tabel 1.1 Interpretatie van uitslagen voor onderzoek naar de werking van het stollingssysteem. aPTT verlengd / PT normaal: - factordeficiëntie (VIII, IX, XI) - heparinegebruik - aanwezigheid lupus anticoagulans

1.3

aPTT normaal / PT verlengd: - factordeficiëntie (VII) - milde vitamine-K-deficiëntie

aPTT verlengd / PT verlengd: - factordeficiëntie (X, V, II, fibrinogeen) - oorzaak elders (bloeding, leverdeficiëntie) - gebruik vitamine-K-antagonist

Trombose

De trias van Virchow beschrijft de groepen van factoren die bijdragen aan het ontstaan van trombose: hypercoagulabiliteit, hemodynamische veranderingen (stase) en endotheelbeschadiging. Bij elke opgetreden trombose is het zinvol na te gaan welke van deze factoren hebben bijgedragen aan het ontstaan van de trombose. Er wordt onderscheid gemaakt tussen veneuze trombo-embolie (VTE) en arteriële trombose. Het meest voorkomend zijn de veneuze trombo-embolieën, die vooral voorkomen in benen, armen of longen. De diagnostiek van een VTE vindt plaats door een klinische beslisregel (zie . figuur 1.4). Deze bestaat uit screenende criteria (bijvoorbeeld de wellscriteria), de bepaling van D-dimeren in het bloed en compressie-echografie (bij verdenking op diepe veneuze trombose (DVT) in benen en/of armen) of computertomografische (CT)-angiografie bij verdenking op een longembolie). D-dimeren komen vrij bij afbraak van een trombus en zijn dan ook bij trombose aantoonbaar, maar tevens bij ontsteking, infectie, na een operatie en tijdens zwangerschap. De bepaling van D-dimeren bij de verdenking op trombose is zodoende sensitief, maar weinig specifiek. screenende criteria (bijvoorbeeld Wells-criteria):

nee geen trombus

verhoogd risico op trombose? ja

uitvoeren aanvullend diagnostisch onderzoek

negatief D-dimeerbepaling

geen trombus

positief

CT-angiografie (bij longembolie) . Figuur 1.4

compressie-echografie (bij DVT)

Klinische beslisregel voor de diagnostiek bij een verdenking op trombose.


Pag. 0017

8


1.3.1

Trombofilie

1 Trombofilie is een verzamelterm voor verschillende veranderingen in de bloedsamenstelling die resulteren in stollingsafwijkingen en daarmee de bloedstolling bevorderen. Hiermee wordt de kans op DVT of longembolie verhoogd. De naam betekent vrij vertaald ‘neiging tot verhoogde bloedstolling’. Grofweg kan trombofilie worden onderverdeeld in twee grote groepen: aangeboren (erfelijke) en verworven (niet-erfelijke) varianten (zie . tabel 1.2). Daarnaast bestaat er nog een restgroep risicofactoren voor het krijgen van trombose, waarbij het mechanisme (nog) niet duidelijk is, zoals hyperhomocysteïnemie en het antifosfolipidensyndroom. Factor VIII-verhoging (%), milde hyperhomocysteïnemie (%) en factor V Leiden-mutatie (%) zijn de meest voorkomende afwijkingen die gezien worden bij een VTE. Spontane arteriële trombose is relatief zeldzaam, onder andere door de hoge flow in deze vaten. De stollingsafwijkingen kunnen in het laboratorium gemeten worden. De prevalentie van defecten die leiden tot trombofilie verschilt sterk: aanwezigheid van een defect betekent niet altijd dat patiënten ook daadwerkelijk trombose ontwikkelen.

. Tabel 1.2 Aangeboren en verworven risicofactoren voor het ontstaan van een veneuze trombo-embolie. Aangeboren risicofactoren:

Opmerkingen:

- antitrombinedeficiëntie - proteïne C-deficiëntie - proteïne S-deficiëntie - factor V Leiden - G20210A genmutatie - disfibrinogenemie - verhoogd factor VIII

- zeldzaam - zeldzaam - zeldzaam - veel voorkomend (heterozygoot) of zeldzaam (homozygoot) - zeldzaam - geregeld voorkomend - geregeld voorkomend

Verworven risicofactoren:

Opmerkingen:

- grote operatie of groot trauma - immobilisatie - eerder doorgemaakte trombose - mechanische kunstklep - boezemfibrilleren - maligniteit - leeftijd > 50 jaar - leeftijd > 70 jaar - zwangerschap - orale anticonceptie - overgewicht

- veel voorkomend - veel voorkomend - veel voorkomend - veel voorkomend (levenslang anticoagulantia) - veel voorkomend (levenslang anticoagulantia) - zeldzaam - zeldzaam - geregeld voorkomend - geregeld voorkomend - veel voorkomend - zeldzaam

Risicofactoren met onbekende oorzaak:

Opmerkingen:

- hyperhomocysteïnemie - antifosfolipidensyndroom

- zeldzaam - zeldzaam


Pag. 0018

9

1.3.2

1

Antitrombotica

Op diverse niveaus kan met antitrombotica trombusvorming worden tegengegaan c.q. worden opgelost. Er worden drie groepen onderscheiden: trombocytenaggregatieremmers, anticoagulantia en trombolytica (zie . tabel 1.3, . tabel 1.4 en . tabel 1.5). Trombocytenaggregatie wordt geremd door cyclo-oxygenaseremming, ADP-receptorantagonisme of GP-IIb/ IIIa-receptorantagonisme. Anticoagulantia zijn te onderscheiden in vitamine-K-antagonisten, factor Xa-remmers en factor IIa-remmers en grijpen aan in het stollingssysteem (zie . figuur 1.5). Trombolytica breken het stolsel af. . Tabel 1.3 Trombocytenaggregatieremmers. Trombocytenaggregatieremmers

Werkingsmechanisme en opmerkingen

Voorbeeld

COX-remmer

- voorkomt in de trombocyt omzetting van arachidonzuur naar tromboxaan A2 (vasoconstrictor, induceert trombocytenaggregatie) - irreversibele remming van COX (remming tromboxaan A2) - effectieve (door betrokkenheid van meerdere agonisten bij trombocytenaggregatie) maar zwakke trombocytenaggregatieremmer

- acetylsalicylzuur

ADPreceptorantagonist

- voorkomt trombusvorming (bijvoorbeeld in een geplaatste stent) - meestal gebruikt in combinatie met acetylsalicylzuur - effectiever dan alleen acetylsalicylzuur, wel hoger bloedingsrisico

- clopidogrel, prasugrel, ticagrelor

GP-IIb/IIIareceptorantagonist

- voorkomt binding van fibrinogeen aan de geactiveerde trombocyt - effectieve trombocytenaggregatieremming - alleen intraveneuze toediening, waardoor beperkt gebruik

- abciximab, tirofiban

COX: cyclo-oxygenase; ADP: adenosinedifosfaat; GP: glycoproteïne.

geremd door vitamine-K antagonist

tissue factor + factor VIIa

factor IXa (+ factor VIIIa)

factor XIa

factor Xa (+ factor Va)


fibrinogeen . Figuur 1.5

geremd door factor xa antagonist

geremd door factor IIa antagonist

fibrine

Aangrijpingspunten van anticoagulantia in de stollingscascade.


Pag. 0019

10

1


. Tabel 1.4 Anticoagulantia. Anticoagulantia


Voorbeeld

Vitamine-K-antagonist

- remt het vitamine-K-metabolisme en daarmee de synthese van factoren II, VII, IX en X en proteïne C en proteïne S - gecontroleerd middels de INR - fenprocoumon, warfarine: stabiele INR door langere halfwaardetijd

- acenocoumarol, fenprocoumon (Nederland) - warfarine (buitenland)

Factor Xa-remmer

- bindt direct aan antitrombine (1000x sterkere werking antitrombine) - remt ook factor IIa (antitrombine grijpt hierop aan) - heparinei is de meest gebruikte factor Xa-remmer: beschikbaar als ongefractioneerde, gefractioneerde heparine (LMWH), het pentasaccharide fondaparinuxii en nieuwe orale anticoagulantia (NOAC), ook wel directe orale anticoagulantia (DOAC) genoemdiii

- heparine - pentasacharide (fondapariniux) - directe Xa-remmers (apixaban, rivaroxaban, edoxaban)

Selectieve factorIIa-remmer

- controle INR niet meer noodzakelijk.

dabigatran

INR: International Normalized Ratio, LMWH: Low Molecular Weight Heparin (laag-moleculair gewicht heparine). i Heparine wordt gebruikt bij de initiële behandeling van een DVT of longembolie. Daarnaast wordt het gebruikt bij de behandeling van het acuut coronair syndroom en als overbruggingstherapie rond operaties met een hoog tromboserisico. ii Door de ultrakorte keten van het molecuul bestaat er een selectieve factor Xa-remming en geen factor IIa-remming. Het gebruik van fondaparinux in de dagelijkse praktijk is vooralsnog beperkt tot preventie van trombotische complicaties na orthopedische chirurgie en bij het acuut coronair syndroom. Het kan alleen subcutaan gegeven worden. iii Directe factor Xa-remmer; controle van de INR zoals bij vitamine-K-antagonisten is niet nodig.

. Tabel 1.5 Trombolytica. Trombolytica


Voorbeeld

Trombolytica

- trombolytische eigenschappen (afbraak van een stolsel) - natuurlijke trombolytica: tissue- en urokinase-type plasminogeenactivator - hoog bloedingsrisico, toepassing in zeer specifieke situaties (acuut herseninfarct, soms bij een acuut myocardinfarct of grote longembolie)

- streptokinase, alteplase, tenecteplase en urokinase


Pag. 0020

11

1.3.3

1

Klinische aspecten

Acute DVT van het been geeft met name pijnklachten in het been. Trombo-embolisatie ervan naar de longen kan dodelijk zijn. In het geval van een chronische DVT kan er een posttrombotisch syndroom ontstaan. Naast het remmen van de stolling wordt tevens een compressiekous aangeraden als onderdeel van de therapie voor deze patiënten. Chronische longembolieën kunnen leiden tot pulmonale hypertensie (verhoogde druk in de longslagader).

1.4

Atherosclerose

Atherosclerose (slagaderverkalking) is een veel voorkomende aandoening van de arteriën die een spectrum aan klinische ziektebeelden veroorzaakt: myocardinfarct, herseninfarct, perifeer vaatlijden, et cetera. De aandoening ontstaat in de loop van vele jaren en begint met endotheeldisfunctie.

1.4.1

Endotheeldisfunctie

Het endotheel (zie . figuur 1.6) is de binnenste bekleding van de vaatwand en is een monocellaag. Het produceert talrijke (vasoactieve) stoffen, waaronder stikstofoxide (NO), een belangrijke vaatverwijder. Het endotheel heeft naast vasoregulatie diverse andere regulerende functies, zoals: trombocytenaggregatie, stolling en inflammatie. Endotheeldisfunctie uit zich in lamina elastica interna lamina elastica externa

endotheel

intima media

adventitia

. Figuur 1.6

De normale vaatwand.


Pag. 0021

12

1


vasoconstrictie, trombocytenaggregatie, trombose, toename van adhesiemoleculen, toegenomen productie van groeifactoren en inflammatie. Bij cardiovasculaire risicofactoren zoals hoge bloeddruk, hypercholesterolemie, diabetes mellitus, overgewicht, roken en een positieve familieanamnese voor hart- en vaatziekten is er sprake van toegenomen endotheelpermeabiliteit voor onder andere lipiden. Tevens komen hierdoor adhesiemoleculen tot expressie, zodat leukocyten de vaatwand in migreren. Macrofagen in de vaatwand vullen zich met lipiden en worden dan schuimcellen genoemd. De beginnende subendotheliaal gelegen atherosclerotische plaque stimuleert het immuunsysteem en gladde spiercellen migreren van de media naar de bovenkant van de plaque in wording om deze te stabiliseren, door een fibreuze kap te vormen. Bij verdere progressie zal de plaque zich niet alleen in de vaatwand uitbreiden, maar ook in richting van het lumen van het vat en het vat plaatselijk vernauwen. Dit wordt ook wel ‘fatty streak’ genoemd. Door verdere ophoping van lipiden en cellen in de plaque zal vooral aan de zijkanten van het kapsel, de schouderregio’s, de plaque verzwakt raken en gemakkelijk scheuren. Het trombogene materiaal komt dan in aanraking met bloed, wat een massale trombocytenaggregatie ter plaatse induceert met vervolgens de vorming van een trombus en afsluiting van het bloedvat. Dit kan zich klinisch uiten in bijvoorbeeld een acuut myocard- of herseninfarct.

1.4.2

Atherotrombose

Ziekten die ontstaan door een trombose op een gescheurde plaque worden ook wel met de verzamelnaam atherotrombose aangeduid. Atherosclerose is een systeemziekte: de manifestatie van atherotrombose in een specifiek vaatbed (bijvoorbeeld in een coronaire arterie) gaat vaak gepaard met de manifestatie van atherotrombose in een ander vat, al dan niet subklinisch, korte tijd daarna. Voorbeelden van atherotrombotische ziektebeelden zijn herseninfarct, ‘transient ischemic attack’ (TIA), angina pectoris, acuut coronair syndroom, myocardinfarct en perifeer arterieel vaatlijden (variërend van claudicatio intermittens tot necrose). Perifeer arterieel vaatlijden is een veelal chronische aandoening, die op zichzelf niet levensbedreigend is. Bij minder dan een kwart van alle patiënten moet een ingreep voor revascularisatie plaatsvinden en bij –% ontstaat de noodzaak tot amputatie. In % van de patiënten met perifeer arterieel vaatlijden is er ook sprake van manifest coronairlijden. Zodoende is zowel bij symptomatische als bij asymptomatische patiënten met deze aandoening het risico op coronaire hartziekte, en sterfte daaraan, verhoogd. Voor de symptomatologie wordt gebruikgemaakt van vier verschillende stadia volgens de fontaine-classificatie (variërend van asymptomatisch, claudicatio intermittens tot necrose). Bij onderzoek wordt in eerste instantie de enkel-arm-index gemeten. De enkel-arm-index is de verhouding tussen de, met bloeddrukmeter en dopplerapparaat bepaalde, hoogste systolische enkeldruk en hoogste systolische armdruk. Bij een afwijkende uitslag kan duplexonderzoek (dopplertechniek gecombineerd met echografie), computertomografie (CT), CT-angiografie of magnetische resonantieangiografie (MRA) worden verricht. De behandeling van atherosclerotisch vaatlijden bestaat uit reperfusie in de acute setting met trombolyse, een percutane coronaire interventie (PCI) of een chirurgische ‘bypass’-operatie. Tevens zijn preventie van nieuwe manifestaties door trombocytenaggregatieremming (meestal met behulp van acetylsalicylzuur) en behandeling van de cardiovasculaire risicofactoren noodzakelijk. De behandeling van cardiovasculaire risicofactoren is bijna altijd een combinatie van leefstijlinterventie (stoppen met roken, afvallen, meer bewegen en gezond eten) en medicamenteuze interventie (bloeddrukverlagers, cholesterolverlagers, antidiabetica).


Pag. 0022

13

1

Looptraining is daarnaast van belang om bij perifeer arterieel vaatlijden de vorming van collateralen te stimuleren. Wanneer mensen een relatief laag cardiovasculair risico hebben, kan soms in het begin volstaan worden met alleen leefstijlinterventie. Dit geldt niet voor patiënten die al een manifestatie van atherotrombose hebben gehad. Bij deze patiënten dient altijd medicamenteuze behandeling gestart te worden naast leefstijlinterventie. Een aparte plaats in het rijtje van atherosclerotische aandoeningen heeft het aneurysma aorta abdominalis (AAA). Deze aandoening wordt beschouwd als een dilaterende (verwijdende) vorm van atherosclerotisch vaatlijden. Tot de mogelijke oorzaken behoren: proteolytische degeneratie van elastine en collageen in de extracellulaire matrix, een inflammatoire respons (door roken, infectie of auto-immuun), verhoogde biomechanische wandstress (hypertensie) of een genetische factor (in –% van de patiënten heeft de eerstegraadsfamilie ook een AAA). Een aneurysma kan vaak onopgemerkt blijven en wordt dan bij toeval ontdekt. Voor de diagnostiek kan gebruik worden gemaakt van CT, echografie of angiografie. Ter behandeling zijn er twee mogelijkheden: een open AAA-reparatie of een endovasculaire aneurysmareparatie (EVAR). De EVAR-methode heeft een zelfde mortaliteit als een open AAAreparatie, maar meer complicaties en re-interventies. Daarnaast is EVAR een duurdere behandelmethode dan open AAA-chirurgie. Een ruptuur van een aneurysma is levensbedreigend. Het geeft in het begin met name klachten van onbegrepen pijn in de rug of flanken. Hoe groter de aneurysmadiameter, hoe hoger de ruptuurkans. AAA heeft een hoge mortaliteit als gevolg van de snelle en ernstige circulatiestoornis die ontstaan bij een ruptuur. Van de patiënten met een AAA-diameter >. cm sterft % aan een ruptuur binnen  jaar; van de patiënten die het ziekenhuis levend bereiken, zal % de chirurgische behandeling overleven. Door de steeds betere behandelingen in zowel de acute fase alsook de secundaire preventie, neemt het sterfterisico door atherosclerose in voornamelijk Westerse landen steeds verder af. In Nederland is daardoor de sterfte door kanker recent de belangrijkste doodsoorzaak geworden en heeft daarmee de sterfte door atherosclerose ingehaald. Dit geldt zeker nog niet voor Oost-Europese landen en opkomende landen zoals India en China.


Pag. 0023

Trombose en atherosclerose

Recommend Documents