Toksikokinetik racun

Toksikokinetik racun

Mekanisme kerja suatu racun zat terhadap suatu organ sasaran pada umumnya melewati suatu rantai reaksi yang dapat dibedakan menjadi 3 fase utama :

Fase Toksikokinetik

Fase Eksposisi

Fase Toksikodinamik

Fase eksposisi Dalam fase ini terjadi kotak antara xenobiotika dengan organisme atau dengan lain kata, terjadi paparan xenobiotika pada organisme Rute eksposisi :  Kulit  Paru-paru  Saluran cerna

Toksikokenetik Absorbsi

Fase Absorbsi Proses pemindahan racun dari tempat eksposisi/tempat pemejanannya melintasi membran biologi tubuh dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik

Untuk memahami absorbsi racun terlebih dahulu harus memahami :

Filtrasi melalui pori struktur , ciri khas membran biologi

Difusi pasif

Difusi terfasilitasi

cara absorbsi melalui membran biologi Transport aktif

fagositosis

Pinositosis

Struktur membran sel  Membran plasma terdiri atas lapisan protein   



dan lapisan lipid (lipoprotein). Lapisan lipid disusun oleh fosfolipid, glikolipid, dan sterol. Lapisan protein membran sel terdiri atas glikoprotein. Lapisan protein membentuk dua macam lapisan yaitu lapisan protein perifer dan integral. Membran bilogi bersifat semipermiable terhadap racun

Struktur membran sel

Filtrasi melalui pori filtrasi dapat terjadi jika ukuran xenobiotiknya sesuai dengan pori membran

Difusi pasif  pasif merupakan bagian terbesar dari proses transmembran bagi umumnya xenobiotika.  Tenaga pendorong untuk difusi ini adalah perbedaan konsentrasi xenobiotika pada kedua sisi membran sel

Senyawa lipofilik Senyawa xenobiotik harus dalam bentuk tak terion Hasus ada gradien kadar melintasi membran

Transpor t Aktif

Oleh sebab itu pada sistem transpor ini umumnya memerlukan masukan energi untuk dapat terjadi transpor.

proses melinatasi membran sel diperantarai oleh pembawa ”carrier”

Sesuai dengan sifat dari transpor ini, umumnya transpor ini ditandai dengan pewatakanya adanya fakta bahwa tokson dipindahkan melawan perbedaan konsentrasi, misal dari dari daerah konsentrasi tokson rendah ke daerah konsentrasi tinggi. Jalur transpor ini akan bergantung pada jumlah molekul pembawa, atau dengan lain kata, jumlah molekul tokson yang dapat diangkut (ditranspor) oleh sistem per satuan waktu, tergantung pada kapasitas sistem (jumlah tempat ikatan dan angka pertukaran tiap ikatan).

Difusi terfasilitasi kadang dikelompokkan juga ke dalam sistem transpor aktif, dimana difusi ini diperantarai oleh pembawa.

perbedaan antara transpor aktif dan difusi terfasilitasi??? xenobiotik bergerak melintasi membran karena perbedaan konsentrasi (yaitu dari daerah dengan konsentrasi tinggi ke daerah yang konsentrasinya lebih rendah), oleh karena itu difusi ini tidak memerlukan masukan energi.

Fagositosis Vs Pinositosis

Fagositosis adalah asupan partikel padat dengan diameter lebih besar dari sekitar 0.5μm,

Fagositosis umumnya digunakan untuk tujuan defensif,

pinositosis digunakan untuk bahan penting asupan ke dalam sel.

pinositosis adalah asupan tetesan cairan ekstraselular bersama dengan partikel kecil.

Fagositosis vesikel yang disebut fagosom

pinositosis vesikel disebut pinosom.

Fagositosis dan pinositosis

Kulit Tempat absorbsi xenobiotik

Paru-paru

Saluran Pencernaan

Struktur Kulit

Kulit nampaknya merupakan merupakan jalur absorbsi yang cukup poten mengingat permukaannya cukup luas

Kulit Namun absorbsi xenobiotik tdk semudah yg dibayangkan? Mengapa?

Paru Paru  

Luas permukaan paru manusia 50-100m2 Memiliki pasokan darah yg bagus

Ukuran partikel dan solubilitas merupakan faktor penting

Xenobiotik lipofil mdh diabsorbsi scr difusi pasif di alveoli

Ukuran xenobiotik diameter 0,25 µm mudah dibsorbsi (timah) sedangkan uranium dioksid dg diameter 0,3 µm tidak dapat diabsorbsi

Struktur Paru-paru

Saluran Pencernaan Saluran cerna merupakan Saluran cerna memiliki pH yg tempat absorbsi racun yg berbeda lebih penting dari kulit dan Rongga mulut pH 7 paru  sebagian besar Lambung pH 2 peristiwa keracunan diawali Usus pH 6 dg ditelan Cairan getah lambung bersifat sangat asam, sehingga senyawa asam-asam lemah akan berada dalam bentuk non-ion yang lebih mudah larut dalam lipid dan mudah terdifusi, sehingga senyawa-senyawa tersebut akan terserap di dalam lambung Berbeda dengan mudah senyawa basa lemah, pada cairan getah lambung akan terionkan oleh sebab itu akan lebih sukar larut dalam cairan lambung. Senyawa basa lemah karena cairan usus yang bersifat basa, akan berada dalam bentuk non-ioniknya, sehingga senyawa basa lemah akan lebih mudah terserap smelalui usus ketimbang lambung.

Proses perpindahan xenobiotik dari sirkulasi darah ke suatu tempat di tubuh

Distrib usi Sebelum sampai pd jaringan xenobiotik akan ada di cairan sekitar jaringan

Proses perpindahan xenobiotik dari sirkulasi darah ke suatu tempat di tubuh

Faktor yg mempengaruhi Tempat absorbsi Permeabilitas jaringan thd racun Kecepatan aliran darah

Distribusi Cairan Tubuh Cairan Cairan tubuh intrasel total (60% (33% BB) BB)

Kecepatan pertukaran xenobiotik dr satu kompartemen ke kompartemen lain dipengaruhi oleh  pKa xenobiotik  pH kompartemen cairan  Koefisien partisi lipid/air  Besarnya ikatan protein  Kecepatan aliran darah Ex xenobiotik yg terionisasi dlm pH plasma  kadar dlm plasma  sedangkan di jaringan 

Xenobiotik yg lipofilik  mudah terdistribusi dlm smua cairan dan jaringan tubuh  kadar dlm plasma  sedangkan kadar dalam jaringan 

Kaitan antara xenobiotik dalam plasma dan luas penyebaran racun  parameter volume distribusi (Vd) (Vd (L)=dosis (mg)/kadar xenobiotik dlm plasma) Ex manusia BB 50 Kg Vd xenobiotik 2 L Vs Vd xenobiotik 30 L

Jaringan

Lemak

Tempat distribu Sawar darah otak si xenobio tik

Hati dan ginjal

Tulang

xenobiotik dg koefisien partisi lipid/air tinggi akan disimpan dlm jumlah yg besar dalam lemak tubuh Kurang permeabl e Kapiler-kapiler SSP dikelilingi oleh sel glia (astrosit) dalam jumlah besar

Hubungan antara Sel endotelium SSP sangat rapat hanya meninggalkan sedikit pori Kadar protein dalam cairan antar sel SSP jauh lebih rendah dr pd yg ada di organ lain tubuh

Sawar plasenta  Pelindung janin terhadap senyawa berbahaya yg berasal dr ibu  Kebanyakan unsur hara vital (vitamin, asam amino dll) ditransport dg mekanisme transport aktif

Laju aliran darah pada berbagai organ pada orang dewasa

Metabolis me Metabolisme xenobiotik merupakan biotransformasi xenobiotik menjadi suatu metabolit yg secara kimia berbeda dg zat kimia induknya Maknanya?

Perubahan bentuk struktur tsb akan mengakibatkan perubahan sifat fisika kimia

Di dalam tubuh xenobiotik toksik mengalami perubahan struktur molekul memelui reaksi tertentu

Memiliki kelarutan dalam air atau lipid yg berbeda dg zat induk

Metabolisme  Xenobiotik masuk ke hati melalui vena porta  Metabolisme xenobiotik terutama terjadi di hati, tetapi ada juga proses biotransformasi yg terjadi di luar yakni di ginjal, paru, kulit.  Bagian sel hati yg banyak terlibat dalam mematobolisme xenobiotika adl parenkim hati

Jalur metabolism e xenobiotik di hepar

Fase 1 (reaksi transformasi)  Oksidasi, reduksi, hidrolisis  Mengubah struktur senyawa xenobiotik guna memasukkan gugus fungsional yg sesuia bagi reaksi konjugasi fase 2 agar keseluruhan molekul mudah larut air Fase 2 (reaksi konjugasi) Konjugasi, glukoronidasi, sulfatasi, glutationasi

 Enzim pemetabolisme di hati terdapat pada :  RE  tempat enzim metabolisme fase 1  Sitosol  tempat enzim metabolisme fase 2

Ginjal  Ginjal  Tempat eksresi utama xenobiotik  Eksresi xenobiotik dlm air kencing melalui salah satu dr 3 mekanisme :  Filtrasi dr darah melaui pori glomerolus  Difusi dari aliran darah ke dalam tubulus  Transport aktif ke dalam cairan tubular

Filtrasi dr darah melaui pori glomerolus • Terbatas bagi senyawa dg berat molekul lebih kecil dari 50 kilo dalton • Filtrat xenobiotik selanjutnya dpt melintasi tubulus dan dikeluarkan bersama air kencing • Namun selama proses ini dpt terjadi reabsorbsi pasif atau aktif dari lumen tubular kembali ke dalam darah. • Reabsorbsi pasif tubular  senyawa dg koefisien partisi lipid/air tinggi serta tak terionkan dlm pH tubular • Senyawa polar dan terionkan pd pH tsb akan mudah diekskresi • Xenobiotik basa mudah dieksresi pd pH urin asam • Ex keracunan fenobarbital berupa asam lemah dg pKa 7,2  urin diubah menjadi alkalis dg Na Bikarbonat

Ginjal Difusi dari aliran darah ke dalam tubulus  Mekanisme ekresi xenobiotik jenis ini mengkin hanya terbatas mengingat pH urin lazimnya asam  Senyawa xenobiotik basa lemah (terionkan dlm pH urin asam) akan dieksresi memalui jalur ini.  Ekskresi pd jalur ini bergantung pd pH urin, pKa xenobiotik, gradien kadar, kelarutan xenobiotik dlm lipid.  Eksresi xenobiotik pad jalur ini sebanding dg kadar xenobiotik dlm darah Transport aktif ke dalam cairan tubular  Melawan gradien kadar  Memerlukan carier yg khas kecepatan eliminasi tetap  dapat terjadi kejenuhan serta kompetitif  Terjadi dari arteriola eferen ke dalam lumen tubulus terutama tubulus proksimal  Xenobiotik yg berikatan dg protein dpt di ekskresi melalui jalur ini

Empedu  Senyawa yg polar dan dg berat molekul lebih besar dr 300 cenderung diekskresi ke empedu tanpa terlebih dahulu masuk ke sirkulasi sistemik  Oleh sistem hepatosit, xenobiotik dan metabolitnya diteruskan ke kanalikuli  kandung empedu  usus halus  feses  Biasanya terjadi scr transport aktif  Selama masih di usus xenobiotik memiliki kesempatan untuk kontak dg mikroba usus  termetabolisme lebih lipofilik di reabsorbsi dr usus ke pasok darah ke vena portal & kembali ke hati (daur enterohepatik)