Pericardial Disease Prevalence of C-Reactive Protein Elevation and Time Course of Normalization in Acute Pericarditis Implications for the Diagnosis, Therapy, and Prognosis of Pericarditis Massimo Imazio, MD; Antonio Brucato, MD; Silvia Maestroni, MD; Davide Cumetti, MD; Antonio Dominelli, MD; Giuseppe Natale, MD; Rita Trinchero, MD
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 14, 2017
Background—The role of inflammatory markers is not well defined for either diagnosis or treatment of pericarditis. The aim of this study is to prospectively evaluate the frequency of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) elevation in patients with acute pericarditis, its time course of normalization, and the possible importance for diagnosis, therapy, and prognosis. Methods and Results—Two hundred consecutive patients with viral or idiopathic acute pericarditis (mean age, 53⫾15.5 years; 103 men) were studied from August 2005 to August 2007 in 2 Italian referral centers. Hs-CRP was determined at presentation and then every week until normalization. Hs-CRP elevation was recorded in 156 of 200 cases (78%) at presentation. Recognized causes of a negative hs-CRP at presentation were early assessment in 15 of 44 cases (34%) and previous anti-inflammatory therapies in 22 of 44 cases (50%). Hs-CRP normalization was achieved with the following time course: 120 of 200 (60%) at week 1, 170 of 200 (85%) at week 2, 190 of 200 (95%) at week 3, and all cases (100%) at week 4. In multivariable analysis, incomplete response to empirical anti-inflammatory therapy at week 1 (hazard ratio, 2.98; 95% confidence interval, 1.80 to 4.94; P⬍0.001), corticosteroid therapy (hazard ratio, 2.80; 95% confidence interval, 1.59 to 4.95; P⬍0.001), and the presence of elevated hs-CRP at week 1 (hazard ratio, 2.36; 95% confidence interval, 1.32 to 4.21; P⫽0.004) were independent risk factors for recurrence. Conclusions—Hs-CRP is elevated at the initial presentation in ⬇3 of 4 cases of acute pericarditis, identifies patients at higher risk of recurrence, and could be used to monitor disease activity and select appropriate therapy length. (Circulation. 2011; 123:1092-1097.) Key Words: C-reactive protein 䡲 diagnosis 䡲 pericarditis 䡲 prognosis 䡲 therapy
T
here are no universally accepted criteria for the diagnosis of pericarditis. In clinical practice, some criteria are usually adopted (chest pain, pericardial rubs, PR depression and diffuse ST-segment elevation on ECG, pericardial effusion; at least 2 of 4 should be present for the diagnosis), and the role of inflammatory markers (eg, C-reactive protein [CRP]) is not well defined.1–5
The aim of the present study is to prospectively evaluate the frequency of high-sensitivity CRP (hs-CRP) elevation in patients with acute pericarditis, its time course of normalization, and the possible importance for diagnosis, therapy, and prognosis.
Methods
Clinical Perspective on p 1097
Patients All consecutive cases of acute pericarditis within 24 hours from symptom onset were screened for inclusion in a prospective cohort study from August 2005 to August 2007. A final diagnosis of idiopathic or viral acute pericarditis was reached at the end of the diagnostic assessment, which included chest x-ray, echocardiography, viral serology, and other specific testing according to the initial clinical presentation. Pericardiocentesis was done when a bacterial or neoplastic etiology was suspected or in case of cardiac tamponade or severe pericardial effusion without response to medical therapy after 1 week. Patients with a final diagnosis of viral and idiopathic pericarditis were included in the
Pericarditis is an inflammatory disease, and evidence of elevated markers of inflammation could support the diagnosis. Moreover, the same length of therapy is empirical, and markers of inflammation (ie, CRP) may be a useful guide for treatment because it can be assumed that anti-inflammatory therapy should be continued until the inflammation is extinguished. On this basis, persistent elevation of inflammatory markers, as evidence of disease activity, could be associated with a worse prognosis.
Received August 27, 2010; accepted January 10, 2011. From the Cardiology Department (M.I., R.T.) and Central Laboratory (A.D., G.N.), Maria Vittoria Hospital, Torino, Italy; and Division of Internal Medicine, Ospedali Riuniti (A.B., S.M., D.C.), Bergamo, Italy. Correspondence to Massimo Imazio, MD, Cardiology Department, Maria Vittoria Hospital, Via Cibrario 72, 10141 Torino, Italy. E-mail
[email protected] © 2011 American Heart Association, Inc. Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.986372
1092
Imazio et al
C-Reactive Protein for Acute Pericarditis
1093
An incomplete response to therapy was considered the persistence of symptoms with evidence of disease activity (fever without alternative causes, pericardial rubs, new or worsening ECG changes, elevated hs-CRP, and appearance or worsening of pericardial effusion) without a free interval, whereas recurrence was considered a situation in which a new attack occurred after a period of complete disappearance of symptoms and CRP normalization if previously elevated.6,7,9 Follow-up data were collected after clinical visits and after ECGs and echocardiograms were performed.
Statistical Analysis Figure 1. Flow diagram of the studied population with acute pericarditis (autoimmune etiologies included pericardial injury syndromes and connective tissue diseases).
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 14, 2017
present study. A flow diagram of the screened and included population is shown in Figure 1. The diagnosis of acute pericarditis was done according to available published criteria.1– 8 Diagnostic criteria included pericarditic typical chest pain, pericardial friction rubs, widespread ST-segment elevation or PR depressions not reported previously, and new or worsening pericardial effusion. A clinical diagnosis of acute pericarditis was made when at least 2 of these criteria were present. Criteria for the diagnosis of recurrence included recurrent pain and 1 or more of the following signs: fever, pericardial friction rub, ECG changes, echocardiographic evidence of pericardial effusion, and an elevation in the white blood cell count, erythrocyte sedimentation rate, or CRP.4 –9 During follow-up, the presence or absence of the aforementioned criteria for recurrence was adopted for the definition of recurrence-free survival.
Hs-CRP Assessment Hs-CRP was determined with the use of an enhanced turbidimetric immunoassay technique (Siemens Healthcare Diagnostics). Testing was done at presentation and then every week until normalization. In healthy young adult volunteer blood donors, the median concentration of CRP is 0.8 mg/L, the 90th centile is 3.0 mg/L, and the 99th centile is 10 mg/L. In unselected general populations of ostensibly healthy subjects, the median CRP value is slightly higher than among blood donors and tends to increase with age, presumably reflecting the increasing incidence of subclinical pathologies. Hs-CRP was considered elevated at a hs-CRP concentration ⬎3.0 mg/L, according to the reference interval for the test employed. De novo hepatic synthesis starts very rapidly after a single stimulus, with serum concentrations rising to ⬎3.0 to 5.0 mg/L by ⬇6 hours and peaking at ⬇48 hours, and therefore it is possible that an early presentation might influence the observed values of CRP.10
Medical Therapy Empirical anti-inflammatory therapy was prescribed to all patients with an attack dose for 7 days (favoring the use of aspirin or a nonsteroidal anti-inflammatory drug over corticosteroids) and then tapering within 3 to 4 weeks. Specific anti-inflammatory attack doses were as follows: aspirin 750 to 1000 mg every 8 hours, ibuprofen 600 mg every 8 hours, or indomethacin 50 mg every 8 hours. Colchicine was added according to the treating physician’s discretion at the dose of 0.5 mg twice daily for patients weighing ⱖ70 kg for 3 months (0.5 mg once daily for patients weighing ⬍70 kg). Prednisone was used at the attack dose of 0.2 to 0.5 mg/kg per day and then followed by gradual tapering over months.
Follow-Up Persistence of symptoms at 1 week of therapy, recurrences, cardiac tamponade, and constrictive pericarditis were considered adverse events during follow-up.
Continuous data were reported as mean⫾SD and compared with the Mann-Whitney test. Categorical variables were expressed as proportions or percentages and compared with the 2 test. Time-to-event distributions were estimated by the Kaplan-Meier method and compared with the log-rank test. The Cox proportional hazards model was used to identify independent risk factors for recurrences. A stepwise selection procedure was adopted. A P value of ⬍0.05 was considered to show statistical significance and was adopted as the significance level for variable entry and stay for stepwise selection. Statistical analysis was performed with the use of SPSS 13.0 software (Chicago, IL). The authors had full access to and take responsibility for the integrity of the data. All authors have read and agree to the manuscript as written.
Results Baseline Features A total of 200 patients aged 18 to 90 years (mean age, 53⫾15.5 years; 103 men) were included in the study period. Hs-CRP was normal in 44 cases (22%) and elevated in 156 of 200 study patients (78%) at presentation. Identified causes of initial negative results were as follows: (1) early assessment in 15 of 44 cases (34%) because hs-CRP became positive at a second determination within 24 to 48 hours and (2) use of previous empirical anti-inflammatory therapy in 22 of 44 cases (50%). Therefore, only 7 of 200 patients (3.5%) had a persistently normal hs-CRP with no previous treatment. Baseline data including diagnostic criteria for acute pericarditis in patients with or without hs-CRP elevation are reported in Table 1. Elevated hs-CRP was recorded in 31 of 40 patients (77.5%) with a specific etiology (Figure 2).
Follow-Up Data A nonelevated hs-CRP was found in 120 of 200 patients (60%) at week 1, 170 of 200 patients (85%) at week 2, 190 of 200 patients (95%) at week 3, and all cases (100%) at week 4 (Figure 3). Normalization was achieved within 2 weeks in most cases, and normalization was achieved at 1 month in all cases. Patients with persistent elevation of hs-CRP after 1 week of therapy had a shorter recurrence-free survival (Figure 4). All patients were analyzed for outcomes, and no patient was lost at follow-up. After a mean follow-up of 24 months, the following adverse events were noted: persistence of symptoms and incomplete response to anti-inflammatory therapy at week 1 were recorded in 66 cases (33%), recurrences in 70 cases (35%), and cardiac tamponade in 4 cases (2%). No cases of constrictive pericarditis were recorded. In multivariable analysis (including age, gender, pericardial effusion, elevated hs-CRP at presentation, cortico-
1094
Circulation
March 15, 2011
Table 1. Comparison of Baseline Clinical Characteristics of Patients With or Without High-Sensitivity C-Reactive Protein Elevation at Presentation High-Sensitivity C-Reactive Protein Characteristic
(ⱕ3.0 mg/L) (n ⫽ 44)
(⬎3.0 mg/L) (n ⫽ 156)
P
Mean age, y
52⫾16
53⫾14
0.686
Female gender (n⫽97)
22 (50.0)
75 (48.1)
0.959
Pericarditic chest pain (n⫽200)
44 (100.0)
156 (100.0)
0.999
Pericardial rub (n⫽66)
14 (31.8)
52 (33.3)
0.996
Diagnostic ECG changes* (n⫽170)
37 (84.1)
133 (85.3)
0.966
New or worsening pericardial effusion (n⫽90)
19 (43.2)
71 (45.5)
0.921
2 of 4
44 (100.0)
156 (100.0)
0.999
3 of 4
36 (81.8)
130 (83.3)
0.993
4 of 4
20 (45.5)
72 (46.2)
0.929
37 (84.1)
133 (85.3)
0.966
7 (15.9)
23 (14.7)
0.966
21 (47.7)
79 (50.6)
0.866
Fulfilled diagnostic criteria Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 14, 2017
Aspirin or NSAID (n⫽170) Corticosteroid therapy (n⫽30) Colchicine (n⫽100)
Values in parentheses are percentages. NSAID indicates nonsteroidal anti-inflammatory drug. *Widespread ST-segment elevation or PR depressions.
steroid use, incomplete response to therapy at week 1, and elevated hs-CRP at week 1), incomplete response to empirical anti-inflammatory therapy at week 1 (hazard ratio, 2.98; 95% confidence interval, 1.80 to 4.94;
Figure 3. High-sensitivity C-reactive protein (CRP) elevation at presentation and its time course of normalization in patients with idiopathic or viral acute pericarditis (weekly assessment).
P⬍0.001), corticosteroid therapy (hazard ratio, 2.80; 95% confidence interval, 1.59 to 4.95; P⬍0.001), and the presence of elevated hs-CRP at week 1 (hazard ratio, 2.36; 95% confidence interval, 1.32 to 4.21; P⫽0.004) were independent risk factors for recurrences considered as major adverse events during follow-up (Table 2).
Discussion The use of elevated markers of inflammation has been recommended for diagnostic purposes by the 2004 Euro-
Figure 2. High-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) elevation at presentation in patients with acute pericarditis and a nonviral, nonidiopathic etiology.
Imazio et al
C-Reactive Protein for Acute Pericarditis
1095
Figure 4. Recurrence-free survival in patients with (dotted line) or without (thick line) high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) elevation at week 1. Differences of event-free survivals are evident after 2 months and increase in the first 12 months. Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 14, 2017
pean guidelines on the management of pericardial diseases.11 However, the role of elevated markers of inflammation (ie, CRP) is not well defined. Currently adopted diagnostic criteria are mainly clinical and are based on symptoms (pericarditic chest pain), signs (pericardial rubs), or instrumental findings (widespread ST-segment elevation, pericardial effusion) and do not include markers of inflammation. Nevertheless, pericarditis is generally an intense inflammatory disease, and elevation of such markers could be useful to confirm the diagnosis. Moreover, the treatment of pericarditis is empirical for either the choice of drugs or length of therapy and is expected to extinguish the inflammation. CRP could be used as a diagnostic marker and also to monitor the disease activity and the appropriate length of therapy.5,12 Table 2. Hazard Ratios for Recurrence in the Cox Proportional Hazards Model Hazard Ratio
95% Confidence Interval
P
Incomplete response to therapy at week 1
2.98
1.80 – 4.94
⬍0.001
Corticosteroid therapy
2.80
1.59–4.95
⬍0.001
Elevated hs-CRP at week 1
2.36
1.32–4.21
0.004
Risk Factor
hs-CRP indicates high-sensitivity C-reactive protein.
CRP is one of the “acute phase” proteins, the serum or plasma levels of which rise during a general, unspecific response to infectious and noninfectious inflammatory processes. Because elevated CRP values are always associated with pathological changes, the CRP assay may provide useful information for the diagnosis, therapy, and monitoring of inflammatory processes such as acute pericarditis. Plasma CRP is produced only by hepatocytes, predominantly under transcriptional control by the cytokine interleukin-6. De novo hepatic synthesis starts very rapidly after a single stimulus, with serum concentrations rising to ⬎5 mg/L by ⬇6 hours and peaking at ⬇48 hours. The plasma half-life of CRP is ⬇19 hours and is constant under all conditions of health and disease, so that the sole determinant of circulating CRP concentration is the synthesis rate, which thus directly reflects the intensity of the pathological processes stimulating CRP production. When the stimulus for increased production ceases completely, the circulating CRP concentration falls rapidly, at almost the rate of plasma CRP clearance.10 At present, the frequency of hs-CRP elevation is unknown in pericarditis as well as the time course of its normalization and the possible prognostic significance. In this prospective study, we demonstrated an elevation of hs-CRP in 3 of 4 cases at presentation; thus, hs-CRP
1096
Circulation
March 15, 2011
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 14, 2017
elevation at presentation is common but not present in all cases. In some patients, hs-CRP was initially normal but increased later. A diagnosis of pericarditis should rely on clinical criteria and not only on CRP elevation, although it may support the clinical suspicion. In patients with pericarditis, common causes of normal hs-CRP at presentation may include previous empirical anti-inflammatory therapy (50% of cases) and an early assessment without serial testing of hs-CRP (approximately one third of the initially negative cases). On this basis, if pericarditis is suspected, repeated testing for hs-CRP is indicated with an initial negative finding, and the possible role of recent empirical anti-inflammatory drugs should also be considered. An alternative cause to be considered is also the presence of myocardial involvement because hs-CRP may be normal in myocarditis.13,14 Overall, we found only 7 of 200 patients (3.5%) with a persistently negative hs-CRP in the absence of previous anti-inflammatory treatments. This finding is important in the clinical setting because an initial negative hs-CRP does not rule out pericarditis. Data from the overall group of patients with acute pericarditis (Figures 1 through 3) show that elevation of hs-CRP at presentation is equally distributed in patients with or without a specific etiology, although elevation of hs-CRP is more common in patients without a neoplastic cause (Figure 2). Hs-CRP elevation, when available, is especially valuable to guide the length of therapy. Most cases of pericarditis show a normalization of hs-CRP within 2 weeks, but persistent elevation of hs-CRP at week 1 may indicate ongoing inflammation and requires prolonged therapies. Common recommended therapeutic dosing includes 1 to 2 weeks of empirical therapy. However, at the end of the first week, only 60% of patients had a normal hs-CRP test, and thus the attack dose of anti-inflammatory therapy should be continued until the end of the second week in ⬇40% of cases and for an even longer time if hs-CRP is still elevated at week 2, as occurred in 15% of cases in this study. Dosing and serial monitoring of CRP until normalization seem warranted to prevent the early withdrawal of the attack dose. On this basis, appropriate weekly monitoring of CRP may be useful to follow the disease activity and guide the appropriate length of therapy, with continuation of the attack doses until CRP normalization, at which time tapering may be considered. Persistent elevation of CRP should be considered a risk factor for recurrence, as well as other recognized factors such as corticosteroids15–19 and incomplete response to medical therapy.19,20 The main conclusions of the study are as follows: (1) hs-CRP is elevated at the initial presentation in ⬇3 of 4 cases of acute pericarditis, and thus a normal value of hs-CRP at presentation does not exclude the diagnosis but may confirm the clinical suspicion; (2) persistently elevated hs-CRP may identify patients at higher risk of recurrence; (3) for patients with elevated hs-CRP, the attack dose of anti-inflammatory therapy should be continued until hs-CRP normalization instead of an empirical therapy length; and (4) in some
patients, hs-CRP, although normal at presentation, may increase within the first week, and thus appropriate serial testing for hs-CRP should be planned for patients with an initial negative result.
Acknowledgments We are grateful to the staff of Maria Vittoria Hospital, Torino, Italy, and Ospedali Riuniti, Bergamo, Italy, for participation in data collection.
Sources of Funding The funding for the analyses for this study was provided by the Maria Vittoria Hospital, Torino, Italy, and Ospedali Riuniti, Bergamo, Italy, where data analysis and interpretation were performed.
Disclosures None.
References 1. Spodick DH. Acute pericarditis: current concepts and practice. JAMA. 2003;289:1150 –1153. 2. Lange RA, Hillis LD. Clinical practice: acute pericarditis. N Engl J Med. 2004;351:2195–2202. 3. Little WC, Freeman GL. Pericardial disease. Circulation. 2006;113: 1622–1632. 4. Imazio M, Brucato A, Trinchero R, Adler Y. Diagnosis and management of pericardial diseases. Nat Rev Cardiol. 2009;6:743–751. 5. Imazio M, Spodick DH, Brucato A, Trinchero R, Adler Y. Controversial issues in the management of pericardial diseases. Circulation. 2010;121: 916 –928. 6. Imazio M, Bobbio M, Cecchi E, Demarie D, Demichelis B, Pomari F, Moratti M, Gaschino G, Giammaria M, Ghisio A, Belli R, Trinchero R. Colchicine in addition to conventional therapy for acute pericarditis: results of the COlchicine for acute PEricarditis (COPE) trial. Circulation. 2005;112:2012–2016. 7. Imazio M, Bobbio M, Cecchi E, Demarie D, Pomari F, Moratti M, Ghisio A, Belli R, Trinchero R. Colchicine as first-choice therapy for recurrent pericarditis: results of the CORE (COlchicine for REcurrent pericarditis) trial. Arch Intern Med. 2005;165:1987–1991. 8. Imazio M, Brucato A, Derosa FG, Lestuzzi C, Bombana E, Scipione F, Leuzzi S, Cecchi E, Trinchero R, Adler Y. Aetiological diagnosis in acute and recurrent pericarditis: when and how. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2009;10:217–230. 9. Imazio M, Adler Y. Recurrent pericarditis. In: Basow DS, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; 2010. 10. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest. 2003;111:1805–1812. 11. Maisch B, Seferovic PM, Ristic AD, Erbel R, Rienmuller R, Adler Y, Tomkowski WZ, Thiene G, Yacoub MH; Task Force on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology. Guidelines on the diagnosis and management of pericardial diseases. Eur Heart J. 2004;25:587– 610. 12. Imazio M, Brucato A, Trinchero R, Spodick DH, Adler Y. Individualized therapy for pericarditis. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009;7: 965–975. 13. Imazio M, Trinchero R. Myopericarditis: etiology, management, and prognosis. Int J Cardiol. 2008;127:17–26. 14. Blauwet LA, Cooper LT. Myocarditis. Prog Cardiovasc Dis. 2010;52: 274 –288. 15. Artom G, Koren-Morag N, Spodick DH, Brucato A, Guindo J, Bayesde-Luna A, Brambilla G, Finkelstein Y, Granel B, Bayes-Genis A, Schwammenthal E, Adler Y. Pretreatment with corticosteroids attenuates the efficacy of colchicine in preventing recurrent pericarditis: a multicentre all-case analysis. Eur Heart J. 2005;26:723–727. 16. Imazio M, Cecchi E, Correndo L, D’Oulx EA, Doronzo B, Trinchero R. Treatment of refractory recurrent pericarditis. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2007;8:748 –753. 17. Imazio M, Brucato A, Cumetti D, Brambilla G, Demichelis B, Ferro S, Maestroni S, Cecchi E, Belli R, Palmieri G, Trinchero R. Corticosteroids
Imazio et al for recurrent pericarditis: high versus low doses: a nonrandomized observation. Circulation. 2008;118:667– 671. 18. Imazio M, Brucato A, Trinchero R, Shabetai R, Spodick D, Adler Y. Corticosteroid therapy for pericarditis: a double-edged sword. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:118 –119. 19. Imazio M, Cecchi E, Demichelis B, Ierna S, Demarie D, Ghisio A,
C-Reactive Protein for Acute Pericarditis
1097
Pomari F, Coda L, Belli R, Trinchero R. Indicators of poor prognosis of acute pericarditis. Circulation. 2007;115:2739 –2744. 20. Imazio M, Brucato A, Mayosi BM, Derosa FG, Lestuzzi C, Macor A, Trinchero R, Spodick DH, Adler Y. Medical therapy of pericardial diseases, part I: idiopathic and infectious pericarditis. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2010;11:712–722.
CLINICAL PERSPECTIVE
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 14, 2017
Pericarditis is an inflammatory disease, and evidence of elevated markers of inflammation could support the diagnosis. Unfortunately, the appropriate length of therapy is unknown, and drugs are administered empirically. Nevertheless, markers of inflammation (ie, C-reactive protein [CRP]) may be a useful guide for treatment because it can be assumed that anti-inflammatory therapy should be continued until the inflammation is extinguished. On this basis, persistent elevation of inflammatory markers, as evidence of disease activity, could be associated with a worse prognosis. No prospective study has evaluated the prevalence and clinical meaning of CRP for diagnosis, therapy, and prognosis in acute pericarditis. The main conclusions of the study are as follows: (1) high-sensitivity CRP (hs-CRP) is elevated at the initial presentation in ⬇3 of 4 cases of acute pericarditis, and thus a normal value of hs-CRP at presentation does not exclude the diagnosis but may confirm the clinical suspicion; (2) persistently elevated hs-CRP may identify patients at higher risk of recurrence; (3) for patients with elevated hs-CRP, the attack dose of anti-inflammatory therapy should be continued until hs-CRP normalization instead of an empirical therapy length, as is commonly done in clinical practice; and (4) in some patients, hs-CRP is normal at presentation but may increase within the first week, and thus appropriate serial testing for hs-CRP should be planned for patients with an initial negative result. Hs-CRP is elevated at the initial presentation in ⬇3 of 4 cases of acute pericarditis, identifies patients at higher risk of recurrence, and could be used to monitor disease activity and select appropriate therapy length.
Prevalence of C-Reactive Protein Elevation and Time Course of Normalization in Acute Pericarditis: Implications for the Diagnosis, Therapy, and Prognosis of Pericarditis Massimo Imazio, Antonio Brucato, Silvia Maestroni, Davide Cumetti, Antonio Dominelli, Giuseppe Natale and Rita Trinchero Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 14, 2017
Circulation. published online February 28, 2011; Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231 Copyright © 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539
The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: http://circ.ahajournals.org/content/early/2011/02/28/CIRCULATIONAHA.110.986372
Data Supplement (unedited) at: http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/13/CIRCULATIONAHA.110.986372.DC1
Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published in Circulation can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document. Reprints: Information about reprints can be found online at: http://www.lww.com/reprints Subscriptions: Information about subscribing to Circulation is online at: http://circ.ahajournals.org//subscriptions/
04-Circulation_1:Circulation
7/13/11
3:42 PM
Page 32
Pericardialis Genetics megbetegedés
Az emelkedett C-reaktív protein szint és a normalizálódásának időbeni alakulása akut pericarditisben A pericarditis diagnosztikájában, terápiájában és prognózisában való alkalmazhatósága Massimo Imazio, MD; Antonio Brucato, MD; Silvia Maestroni, MD; Davide Cumetti, MD; Antonio Dominelli, MD; Giuseppe Natale, MD; Rita Trinchero, MD
Háttér – A gyulladásos paraméterek szerepe nem egyértelműen tisztázott a pericarditis diagnosztikájában, illetve kezelésében. E tanulmány célja, hogy prospektíven elemezzük, milyen ütemben emelkedik akut pericarditises betegekben a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (high-sensitivity C-reactive protein – hs-CRP), milyen a normalizáció időbeni alakulása, illetve mi a lehetséges szerepe a diagnosztikában, a terápiában és a prognózisban. Módszerek és eredmények – Kétszáz, virális vagy idiopathiás, egymást követő akut pericarditises beteget (átlagéletkor 53±15,5 év; 103 férfi) vontunk be a vizsgálatba 2005 augusztusától 2007 augusztusáig két olasz vizsgálati központban. A hs-CRP-szintet megmértük a felvételkor, illetve a normalizálódásig minden héten. A hs-CRP emelkedett volt a felvételkor 156 (78%) esetben. A felvételkor észlelt negatív hs-CRP-szint okaként 44 esetből 15-ben (34%) azt találtuk, hogy túl korán mértük meg a szintet, 44-ből 22 esetben (50%) pedig előzetes gyulladásgátló kezelés állt a háttérben. Kétszázból 120 (60%) esetben az első hétre, 170-ben (85%) a második hétre, 190-ben (95%) a harmadik hétre, a negyedik hétre pedig az összes esetben (100%) normalizálódott a hs-CRP. A többváltozós elemzésben az ismételt előfordulás szempontjából különálló kockázati tényező volt a részleges válasz az első héten adott empirikus gyulladásgátló kezelésre (kockázati arány 2,98; 95%-os konfidenciaintervallum 1,8–4,94; P<0,001), a kortikoszteroidkezelés (kockázati arány 2,80; 95%-os konfidenciaintervallum 1,59–4,95; P<0,001) és az első héten meglévő emelkedett hs-CR-szint (kockázati arány 2,36; 95%-os konfidenciaintervallum 1,32–4,21; P=0,004). Következtetések – Négyből három akut pericarditises esetben emelkedett a hs-CRP az első felvételkor. A relapsus szempontjából nagyobb kockázatú betegeket azonosítja, továbbá a betegség aktivitásának követésére és a megfelelő kezelési időtartam megválasztására is használható a hs-CRP. (Eredeti megjelenés: Circulation. 2011;123:1092–1097.) Kulcsszavak: C-reaktív fehérje I diagnosztika I pericarditis I prognózis I terápia
A pericarditis diagnózisának nincsenek nemzetközileg elfogadott kritériumai. A klinikai gyakorlatban néhány kritériumot gyakran alkalmaznak: mellkasi fájdalom, pericardialis dörzszörej, a PR-szakasz depressziója és diffúz ST-szakaszeleváció az EKG-n, pericardialis folyadékgyülem. E négy közül legalább kettő megléte szükséges a diagnózis felállításához. A gyulladásos markerek szerepe (például a C-reaktív fehérje – CRP) nem egyértelműen meghatározott.1–5 A pericarditis gyulladásos megbetegedés, és a gyulladásos paraméterek értékeinek emelkedése segíthetnének a diagnózis felállításában. Mivel a kezelés időtartama empirikus, a gyulladásos paraméterek (például a CRP) hasznosak lehetnének a kezelés során, mert a gyulladásgátló kezelést feltehetően addig kell alkalmazni, amíg a gyulladás teljesen el nem múlik. A tartósan emelkedett gyulladásos paraméterek, mint a betegség aktivitásának jelzői, rosszabb prognózist jelentenek. E tanulmány célja, hogy prospektíven elemezzük, milyen ütemben emelkedik akut pericarditises betegekben a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (high-sensitivity C-reactive protein – hs-CRP) szintje, milyen a normalizáció időbeni lefutása, illetve mi a lehetséges szerepe a diagnosztikában, a terápiában és a prognózisban.
Betegek
Módszerek
2005 augusztusa és 2007 augusztusa között valamennyi akut pericarditises beteget megvizsgáltunk a tünetek megjelenését követő 24 órán belül, hogy bevonhatók-e egy prospektív kohorsztanulmányba. Az idiopathiás vagy virális akut pericarditis diagnózisát a diagnosztikus vizsgálatok elvégzése után állítottuk fel. Diagnosztikus vizsgálatként mellkasröntgent, echokardiográfiát, vírusszerológiát és egyéb specifikus vizsgálatokat végeztünk, amelyeket a kezdeti klinikai állapot alapján kértünk. Pericardiocentesist akkor végeztünk, amikor bakteriális vagy neoplasztikus etiológia gyanúja merült fel, illetve olyan szívtamponád vagy súlyos pericardialis folyadékgyülem állt fenn, amely egyhetes gyógyszeres kezelésre sem reagált. Azokat a betegeket, akiknél a végső diagnózis virális, illetve idiopathiás pericarditis volt, bevontuk a tanulmányunkba. A szűrt és a bevont populáció folyamatábráját az 1. ábra mutatja. Az akut pericarditis diagnózisát a publikációkban elérhető kritériumok alapján állítottuk fel.1–8 A diagnosztikus kritériumok közé tartozott a típusos pericarditises mellkasi fájdalom, a pericardialis dörzszörej, a kiterjedt STszakaszemelkedés vagy a korábban nem észlelt PR-depresszió és az újonnan kialakuló vagy rosszabbodó pericardialis folyadékgyülem. Az akut pericarditis klinikai diagnózisa akkor született meg, amikor a fenti kritériumok közül legalább kettő fennállt. A relapsus diagnózisának kritériumai közé tartozott a visszatérő fájdalom és egy vagy több a következő tünetek közül: láz, pericardialis dörzszörej, EKG-eltérések, pericardialis folyadékgyülem echokardiográfiás kimutatása, emelkedett fe-
Beérkezett 2010. augusztus 27-én, elfogadva 2011. január 10-én. Munkahelyi háttér: Cardiology Department (M.I., R.T.) és Central Laboratory (A.D., G.N.), Maria Vittoria Hospital, Torino, Italy; Division of Internal Medicine, Ospedali Riuniti (A.B., S.M., D.C.), Bergamo, Italy. Levelezési cím: Massimo Imazio, MD, Cardiology Department, Maria Vittoria Hospital, Via Cibrario 72, 10141 Torino, Italy. E-mail
[email protected] © 2011 American Heart Association, Inc. 1. évfolyam, 1. szám, 2011. március
Circulation – Magyar Kiadás 1–11
32
04-Circulation_1:Circulation
7/13/11
3:42 PM
Page 33
Imazio és mtsai
240, egymást követô pericarditises beteg
Virális vagy idiopathiás (n=200)
Idiopathiás (n=152) Virális (n=48)
Specifikus etiológia (n=40)
Autoimmun (n=20) Neoplasztikus (n=14) Tuberkulotikus (n=5) Purulens (n=1)
1. ábra. Az akut pericarditises vizsgálati populáció folyamatábrája (az autoimmun eredetek közé tartoznak a pericardialis károsodással járó szindrómák és a kötôszöveti betegségek)
hérvérsejtszám, süllyedés vagy CRP-érték.4–9 Az utánkövetés során a relapsusmentes túlélés fogalmának leírásakor a relapsusra vonatkozó, fent említett kritériumok meglétét vagy hiányát alkalmaztuk.
A hs-CRP mérése
A hs-CRP-szintet turbidimetriás immunoassay technika (Siemens Healthcare Diagnostic) segítségével mértük meg. A tesztet felvételkor, illetve ezt követően a normalizálódásig minden héten elvégeztük. Egészséges, fiatal felnőtt önkéntesek vérmintájában a CRP átlagkoncentrációja 0,8 mg/l, a 90-es percentilis 3,0 mg/l, a 99-es percentilis pedig 10 mg/l. Nem válogatott, látszólag egészséges alanyokban az átlagos CRP-szint enyhén magasabb volt, mint a vérmintát adó önkéntesekben, és az életkor előrehaladtával emelkedett, feltehetően tükrözve a szubklinikus kórfolyamatok egyre növekvő incidenciáját. Az alkalmazott teszt referenciatartománya alapján a hs-CRP-szintet emelkedettnek tekintettük, amikor a koncentráció >3,0 mg/l volt. A májban történő de novo szintézis nagyon gyorsan, egyetlen inger hatására megkezdődik, a szérumkoncentráció pedig >3,0–5,0 mg/l-re emelkedik körülbelül hat óra alatt, körülbelül 48 óra elteltével pedig eléri a csúcskoncentrációt. Ígyelőfordulhat, hogy a korai felvétel befolyásolhatja a mért CRP-szintet.10
Gyógyszeres terápia
Valamennyi betegnek empirikus gyulladásgátló kezelést írtunk fel, amelyet hét napig alkalmaztunk lökésdózisban (a kortikoszteroidok helyett inkább aszpirint és nem szteroid gyulladásgátlókat használtunk), majd három–négy hét fenntartó terápia következett. A specifikus gyulladásgátlókat az alábbi lökésdózisban adtuk: aszpirin 750–1000 mg nyolcóránként, ibuprofen 600 mg nyolcóránként, indometacin 50 mg nyolcóránként. A kezelőorvos döntése alapján a terápiát kolhicinnel egészítettük ki. A legalább 70 kg súlyú betegeknek naponta kétszer 0,5 mg-ot adtunk három hónapon át (a 70 kg alatti súlyú betegek naponta egyszer 0,5 mg-ot kaptak). A prednizon-lökésterápia dózisa 0,2–0,5 mg/ttkg/nap volt, amit aztán fokozatosan, hónapok alatt állítottunk le.
Utánkövetés
A kezelés első hete után fennmaradó tüneteket, a relapsusokat, a szívtamponádot és a konstriktív pericarditist nemkívánatos hatásoknak tekintettük az utánkövetés során. A tünetek fennmaradását a kezelésre adott részleges válasznak tekintettük, ami a betegség tünetmentes időszak nélküli aktivitását bizonyította (más okkal nem magyarázható láz, pericardialis dörzszörej, új vagy rosszabbodó EKG-eltérések, emelkedett hs-CRPszint, pericardialis folyadékgyülem kialakulása vagy rosszabbodása). Relapsusként írtuk le azt az állapotot, amikor a teljesen tünetmentes időszakot és a CRP-szint normalizálódását követően (amennyiben ez korábban emelkedett volt) újra állapotrosszabbodás következett be.6,7,9 Az utánkövetés adatait a klinikai ellenőrző vizsgálatok, az EKG-k és az echokardiogramok elkészítését követően gyűjtöttük össze.
Statisztikai elemzés
A folytonos változókat átlag±SD formájában fejeztük ki, és a Mann– Whitney-teszt segítségével hasonlítottuk össze. A kategorikus változókat arányok vagy százalékok formájában fejeztük ki, és a χ2-teszttel hasonlítottuk össze. Az idő–esemény eloszlásokat a Kaplan–Meier-módszer alapján számítottuk ki, és a log rank teszttel hasonlítottuk össze. A relapsusok szempontjából önálló kockázati tényezők azonosítására a Cox-
C-reaktív protein akut pericarditisben
33
regressziót, valamint stepwise-regressziót alkalmaztunk. A P <0,05 értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük a változók tekintetében és a stepwise-szelekció során. A statisztikai elemzést SPSS 13.0 szoftver (Chicago, IL) segítségével végeztük. A szerzőknek teljes hozzáférésük volt az adatokhoz, és felelősséget vállalnak azok megbízhatóságáért. Valamennyi szerző elolvasta a kéziratot, és beleegyezését adta a megjelentetéshez.
Eredmények
Alapvető jellemzők Összesen 200, 18 és 90 év közötti (átlagéletkor 53±15,5 év; 103 férfi) beteget vontunk be a vizsgálatba. A hs-CRP-szint 44 esetben (22%) normáltartományban volt a felvételkor, 156 betegben (78%) pedig emelkedett volt A kezdeti negatív eredmények hátterében az alábbi okokat találtuk: 1. 44 esetből 15-ben (34%) korán történt a mérés, mert a hs-CRP 24–48 órán belül a második mérés alkalmával pozitívvá vált; 2. 44-ből 22 esetben (50%) pedig megelőző empirikus gyulladásgátló kezelést alkalmaztak. Ezek alapján 200 betegből mindössze hétnek volt tartósan normális a hs-CRP-szintje megelőző kezelés nélkül. Az alapvető adatokat, köztük az akut pericarditis diagnosztikus kritériumait a normális vagy emelkedett hs-CRP-szinttel rendelkező betegekre vonatkozóan az 1. táblázat foglalja össze. A 40, specifikus etiológiájú eset közül 31-ben (77,5%) mértünk emelkedett hs-CRP-szintet (2. ábra).
Utánkövetési adatok Normális hs-CRP-szintet mértünk 200-ból 120 (60%) esetben az első héten, 170 esetben (85%) a második héten, 190 esetben (95%) a harmadik héten, a negyedik héten pedig az összes beteg esetében (100%) normalizálódott a hs-CRP-szint (3. ábra). A legtöbb esetben két hét alatt, egy hónap alatt pedig valamennyi esetben normalizálódást tudtunk elérni. Azok a betegek, akikben egyhetes kezelést követően is tartósan emelkedett volt a hs-CRP-szint, rövidebb relapsusoktól mentes túlélésre számíthattak. Valamennyi betegnél megvizsgáltuk a kimenetelt, és az utánkövetés során egyetlen beteget sem vesztettünk el. Átlagosan 24 hónapos utánkövetés során az alábbi nem kívánt hatásokat jegyeztük fel: 66 esetben (33%) a tünetek tartósan fennálltak és az egyhetes gyulladásgátló kezelés csak részlegesen hatott, 70 esetben (35%) relapsust, négy esetben (2%) pedig szívtamponádot észleltünk. Egyetlen konstriktív pericarditist sem jegyeztünk fel. A többváltozós elemzés az életkort, a nemet, a pericardialis folyadékgyülemet, a felvételkor mért emelkedett hs-CRP-t, a kortikoszteroidhasználatot, az egyhetes kezelésre adott részleges választ és az első héten mért emelkedett hs-CRP-szintet foglalta magába. Az ismételt előfordulás független változói az alábbi kockázati tényezők voltak: részleges válasz az első héten adott empirikus gyulladásgátló kezelésre (kockázati arány 2,98; 95%-os konfidenciaintervallum 1,8–4,94; P<0,001), a kortikoszteroidkezelés (kockázati arány 2,80; 95%-os konfidenciaintervallum 1,59–4,95; P<0,001) és az első héten meglévő emelkedett hs-CRP-szint (kockázati arány 2,36; 95%-os konfidenciaintervallum 1,32–4,21; P=0,004) (2. táblázat).
Megbeszélés
A pericardialis betegségek kezeléséről szóló 2004-es európai protokoll értelmében az emelkedett gyulladásos paramétereket ajánlott diagnosztikus céllal alkalmazni.11 Habár az emelkedett gyulladásos markerek (például CRP) szerepe nem egyértelműen meghatározott. A jelenleg alkalmazott diagnosztikus kritériumok főként klinikai jellegűek: a panaszokon (pericarditi-
04-Circulation_1:Circulation
34
7/13/11
3:42 PM
Page 34
Circulation – Magyar Kiadás 2011. március
1. táblázat. A betegek alapvetô klinikai jellemzôinek összehasonlítása a felvételkor mért nagy érzékenységû C-reaktív protein normális, illetve emelkedett szintje Nagy érzékenységû C-reaktív protein
Jellemzô
(<3,0 mg/L) (n=44)
(>3,0 mg/L) (n=156)
P
52±16
53±14
0,686
Átlagéletkor, évek Nôi nem (n=97)
22 (50,0)
75 (48,1)
0,959
Pericarditises mellkasi fájdalom (n=200)
44 (100,0)
156 (100,0)
0,999
Pericardialis dörzszörej (n=66)
14 (31,8)
52 (33,3)
0,996
Diagnosztikus EKG-eltérések* (n=170)
37 (84,1)
133 (85,3)
0,966
Új vagy rosszabbodó pericardialis folyadékgyülem (n= 90)
19 (43,2)
71 (45,5)
0,921 Hét
Fennálló diagnosztikus kritériumok:
Normális CRP-szint
Négybôl kettô
44 (100,0)
156 (100,0)
0,999
Négybôl három
36 (81,8)
130 (83,3)
0,993
Négybôl négy
20 (45,5)
72 (46,2)
0,929
Aszpirin vagy NSAID (n=170)
37 (84,1)
133 (85,3)
0,966
Kortikoszteroidkezelés (n=30)
7 (15,9)
23 (14,7)
0,966
Kolhicin (n=100)
21 (47,7)
79 (50,6)
0,866
A zárójelben lévô értékek százalékok. NSAID = nem szteroid gyulladásgátló szer. *Kiszélesedett ST-szakasz-emelkedés vagy PR-süllyedés.
ses mellkasi fájdalom), a tüneteken (pericardialis dörzszörej) vagy a műszeres vizsgálatok eredményein (diffúz ST-szakasz-emelkedés, pericardialis folyadékgyülem) alapulnak, de nem tartalmazzák a gyulladásos paramétereket. A pericarditis azonban általában intenzív gyulladásos megbetegedés, és az ilyen markerek emelkedése hasznos lehetne a diagnózis alátámasztásában. A pericarditis kezelése mind a gyógyszerválasztást, mind a terápia időtartamát tekintve empirikus, és a gyulladás teljes megszüntetésére hivatott. A CRP-szint használható
Emelkedett CRP-szint
3. ábra. A felvételkor mért emelkedett, nagy érzékenységû C-reaktív protein és ennek idôbeli normalizációja idiopathiás vagy virális akut pericarditises betegekben (hetenkénti mérés)
diagnosztikus markerként, a betegség aktivitásának követésére és a megfelelő időtartamú kezelés megválasztására.5,12 A CRP egyike az „akutfázis-fehérjéknek”, amelyeknek szérum- vagy plazmaszintje a fertőzéses és nem fertőzéses eredetű gyulladásos folyamatokra adott általános, nem specifikus válaszként megemelkedik. Mivel az emelkedett CRPszint mindig patológiás változásra utal, a CRP-assay hasznos információkkal szolgálhat a diagnózis, a terápia és a gyulladásos folyamatok (például az akut pericarditis) követése szempontjából. A plazma-CRP-t kizárólag hepatocyták termelik, főként az interleukin-6 nevű citokin által kifejtett transzkripciós kontroll mellett. A májban történő de novo szintézis nagyon gyorsan, egyetlen inger hatására megkezdődik, a szérumkoncentráció pedig körülbelül hat óra alatt >5,0 mg/l-re emelkedik, mintegy 48 óra elteltével pedig eléri a csúcskoncentrációt. A plazma-CRP felezési ideje körülbelül 19 óra, amely egészséges és beteg állapotban is állandó. A keringő CRP koncentrációját csak a szintézis mértéke határozza
Hs-CRP-szint emelkedettsége
2. ábra. Felvételkor mért emelkedett, nagy érzékenységû C-reaktív protein (hs-CRP) -szint nem virális és nem idiopathiás eredetû akut pericarditises betegekben Virtuális/ idiopathiás
Specifikus
Autoimmun
Etiológia Idiopathiás/virális (n=200) Specifikus etiológia (n=40) Autoimmun (n=20) Neoplasztikus (n=14) Tuberkulotikus (n=5) Purulens (n=1)
Neoplantikus
Tuberkulotikus
hs-CRP-szint emelkedettsége 156/200 (78,0%) 31/40 (77,5%) 16/20 (80,0%) 9/14 (64,3%) 5/5 (100,0%) 1/1 (100,0%)
Purulens
04-Circulation_1:Circulation
7/13/11
3:42 PM
Page 35
Imazio és mtsai
C-reaktív protein akut pericarditisben
35
Relapsusmentes túlélés (%)
Normális hs-CRP-érték az 1. héten
4. ábra. Relapsusmentes túlélés azokban a betegekben, akikben a nagy érzékenységű C-reaktív protein (hs-CRP) -szint az elsô héten emelkedett (vastag vonal) vagy normális (szaggatott vonal) volt. Az eseménymentes túlélés közötti különbség már a második hónap után egyértelmû, és az elsô 12 hónapban fokozódik
Emelkedett hs-CRP-érték az 1. héten
Log rank p<0,001
Hónapok
Kockázattal élô betegek Normális hs-CRP-érték az 1. héten 120 112 106
106
99
98
83
Emelkedett hs-CRP-érték az 1. héten 80 68 44
34
23
23
22
meg, ezért közvetlenül tükrözi a CRP termelődését fokozó patológiás folyamatok mértékét. Amikor a fokozott termelést kiváltó inger teljesen megszűnik, a keringő CRP koncentrációja gyorsan csökken, majdnem a plazma-CRP clearance-ének megfelelő mértékben.10 Jelenleg a hs-CRP-szint emelkedésének gyakorisága pericarditisben ismeretlen, csakúgy, mint a normalizáció időbeni lefutása és a lehetséges prognosztikus szignifikanciája. Ebben a prospektív tanulmányban négyből három esetben mértünk emelkedett hs-CRP-szintet felvételkor; ezek alapján a hs-CRP-szint gyakran, de nem minden esetben volt emelkedett a felvételkor. Néhány betegben a hs-CRP kezdetben a normáltartományban volt, de később megemelkedett. A pericarditis diagnózisának klinikai kritériumokon és nem pusztán a CRP-szint emelkedésén kell alapulnia, ez utóbbi azonban megerősítheti a klinikai gyanút. Pericarditises betegekben a felvételkor észlelt normális hs-CRP-szintet okozhatja egy korábbi empirikus gyulladásgátló kezelés (az esetek 50%-ában) vagy a korai mérés, amelyet nem követnek további tesztek (megközelítőleg a kezdeti negatív esetek egyharmadában). Ezek alapján, ha pericarditis gyanúja merül fel, akkor kezdeti negatív eredmény esetén a hs-CRP-szint többszöri mérése javasolt, és egy korábban alkalmazott empirikus gyulladás2. táblázat. A relapsusok szempontjából önálló kockázati tényezôk azonosítása Cox regressziós modellel Kockázati tényezô
95% konfidencia Kockázati arány intervallum
P
A terápiára adott részleges válasz az elsô héten
2,98
1,80—4,94
<0,001
Kortikoszteroidkezelés
2,80
1,59—4,95
<0,001
Emelkedett hs-CRP-szint az elsô héten
2,36
1,32—4,21
0,004
gátló kezelés lehetőségét is számításba kell venni. Egy másik lehetséges ok a myocardialis érintettség, mert myocarditisben a hs-CRP-szint a normáltartományban maradhat.13,14 Kétszázból összesen hét beteget (3,5%) találtunk, akikben a hsCRP-szint tartósan alacsony volt korábbi gyulladásgátló kezelés nélkül. Ez vizsgálatunk egyik fontos eredménye, hiszen a kezdeti negatív hs-CRP-szint nem zárja ki a pericarditist. Az összes akut pericarditises beteget magába foglaló csoport adatai (1–3. ábra) azt mutatják, hogy a felvételkor mért emelkedett hs-CRP-szint egyenlően oszlik meg azon betegek között, akiknél nem ismert, illetve akiknél ismert a betegség specifikus etiológiája. Habár a hs-CRP-emelkedés gyakoribb a neoplasztikus eredet nélküli esetekben (2. ábra). A terápia időtartamának megválasztásában a hs-CRP-szint emelkedése különösen értékes adat lehet. A legtöbb pericarditises esetben a hs-CRP-szint két héten belül normalizálódik. Azonban az első hét után is tartósan emelkedett hs-CRP-szint aktív gyulladásra utalhat, és elhúzódó kezelést igényel. Az empirikus kezelés során egy-két hétig adtuk az általánosan ajánlott terápiás dózist. Az első hét végén azonban csak a betegek 60%-ában normalizálódott a hs-CRP, és az esetek 40%-ában a gyulladásgátló kezelést a második hét végéig telítődózissal kellett folytatnunk. Amikor pedig a hs-CRP a második héten még mindig emelkedett volt, akkor tovább folytattuk ezt a kezelést (az esetek 15%-ában). Úgy tűnik, hogy a telítődózis korai megvonásának elkerülését a dozírozás és a CRP normalizálódásig történő rendszeres mérése biztosíthatja. Ezek alapján a CRP-szint hetente elvégzett mérése hasznos lehet a betegség aktivitásának követésében és a megfelelő időtartamú kezelés megválasztásában. A lökésterápiás dózist a CRP normalizálódásáig kell alkalmazni, majd pedig fokozatos kell a terápiát leállítani. A többi ismert tényezőhöz hasonlóan (például a kortikoszteroidok15–19 vagy a gyógyszeres kezelésre adott részleges válasz19,20) a tartósan emelkedett CRP-szint
04-Circulation_1:Circulation
36
7/13/11
3:42 PM
Page 36
Circulation – Magyar Kiadás 2011. március
a relapsus szempontjából kockázati tényezőnek tekinthető. E tanulmányból az alábbi alapvető következtetések vonhatók le: 1. Négyből három akut pericarditises esetben az első felvételkor emelkedett volt a hs-CRP, ezért a felvételkor mért normális hs-CRP nem zárja ki a pericarditis diagnózisát, sőt, megerősítheti a klinikai gyanút; 2. a relapsus szempontjából magasabb kockázatúaknak tekinthetők azok a betegek, akikben a hs-CRP-szint tartósan emelkedett; 3. az emelkedett hsCRP-szintű betegekben a gyulladásgátló kezelést az empirikus kezelési időtartam helyett a hs-CRP-szint normalizálódásáig kell lökésdózisban alkalmazni; 4. néhány betegben a hs-CRP-szint – attól függetlenül, hogy a felvételkor a normáltartományban volt – az első hét során emelkedhet, ezért megfelelő, sorozatos hs-CRP-szint-meghatározást kell végezni a kezdeti negatív eredménnyel rendelkező betegekben.
Köszönetnyilvánítás
Köszönet a Maria Vittoria Hospital (Torino, Olaszország) és az Ospedali Riuniti (Bergamó, Olaszország) személyzetének az adatgyűjtésben való részvételért.
Anyagi háttér
E tanulmány elemzésére fordított támogatást a Maria Vittoria Hospital (Torino, Olaszország) és az Ospedali Riuniti (Bergamo, Olaszország) biztosította, ahol az adatok elemzését és értelmezését végezték.
Érdekeltségek
Nem számoltak be érdekeltségről.
Irodalom
7. 8. 9.
10. 11.
12. 13.
14.
15. 16. 17.
1. Spodick DH. Acute pericarditis: current concepts and practice. JAMA. 2003;289:1150 –1153. 2. Lange RA, Hillis LD. Clinical practice: acute pericarditis. N Engl J Med. 2004;351:2195–2202. 3. Little WC, Freeman GL. Pericardial disease. Circulation. 2006;113: 1622–1632. 4. Imazio M, Brucato A, Trinchero R, Adler Y. Diagnosis and management of pericardial diseases. Nat Rev Cardiol. 2009;6:743–751. 5. Imazio M, Spodick DH, Brucato A, Trinchero R, Adler Y. Controversial issues in the management of pericardial diseases. Circulation. 2010; 121: 916–928. 6. Imazio M, Bobbio M, Cecchi E, Demarie D, Demichelis B, Pomari F, Moratti M, Gaschino G, Giammaria M, Ghisio A, Belli R, Trinchero R.
18. 19. 20.
Colchicine in addition to conventional therapy for acute pericarditis: results of the COlchicine for acute PEricarditis (COPE) trial. Circulation. 2005;112:2012–2016. Imazio M, Bobbio M, Cecchi E, Demarie D, Pomari F, Moratti M, Ghisio A, Belli R, Trinchero R. Colchicine as first-choice therapy for recurrent pericarditis: results of the CORE (COlchicine for REcurrent pericarditis) trial. Arch Intern Med. 2005;165:1987–1991. Imazio M, Brucato A, Derosa FG, Lestuzzi C, Bombana E, Scipione F, Leuzzi S, Cecchi E, Trinchero R, Adler Y. Aetiological diagnosis in acute and recurrent pericarditis: when and how. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2009;10:217–230. Imazio M, Adler Y. Recurrent pericarditis. In: Basow DS, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; 2010. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest. 2003;111:1805–1812. Maisch B, Seferovic PM, Ristic AD, Erbel R, Rienmuller R, Adler Y, Tomkowski WZ, Thiene G, Yacoub MH; Task Force on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology. Guidelines on the diagnosis and management of pericardial diseases. Eur Heart J. 2004;25:587– 610. Imazio M, Brucato A, Trinchero R, Spodick DH, Adler Y. Individualized therapy for pericarditis. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009;7: 965– 975. Imazio M, Trinchero R. Myopericarditis: etiology, management, and prognosis. Int J Cardiol. 2008;127:17–26. Blauwet LA, Cooper LT. Myocarditis. Prog Cardiovasc Dis. 2010;52: 274–288. Artom G, Koren-Morag N, Spodick DH, Brucato A, Guindo J, Bayesde-Luna A, Brambilla G, Finkelstein Y, Granel B, Bayes-Genis A, Schwammenthal E, Adler Y. Pretreatment with corticosteroids attenuates the efficacy of colchicine in preventing recurrent pericarditis: a multicentre all-case analysis. Eur Heart J. 2005;26:723–727. Imazio M, Cecchi E, Correndo L, D’Oulx EA, Doronzo B, Trinchero R. Treatment of refractory recurrent pericarditis. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2007;8:748–753. Imazio M, Brucato A, Cumetti D, Brambilla G, Demichelis B, Ferro S, Maestroni S, Cecchi E, Belli R, Palmieri G, Trinchero R. Corticosteroids for recurrent pericarditis: high versus low doses: a nonrandomized observation. Circulation. 2008;118:667– 671. Imazio M, Brucato A, Trinchero R, Shabetai R, Spodick D, Adler Y. Corticosteroid therapy for pericarditis: a double-edged sword. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:118–119. Imazio M, Cecchi E, Demichelis B, Ierna S, Demarie D, Ghisio A, Pomari F, Coda L, Belli R, Trinchero R. Indicators of poor prognosis of acute pericarditis. Circulation. 2007;115:2739–2744. Imazio M, Brucato A, Mayosi BM, Derosa FG, Lestuzzi C, Macor A, Trinchero R, Spodick DH, Adler Y. Medical therapy of pericardial diseases, part I: idiopathic and infectious pericarditis. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2010;11:712–722.
KLINIKAI PERSPEKTÍVA
Fordította: Dr. Mészáros Kinga
A pericarditis gyulladásos megbetegedés. Az emelkedett gyulladásos markerekről szóló bizonyítékok alátámaszthatják a diagnózist. Sajnos, a kezelés megfelelő időtartama még ismeretlen és a gyógyszereket empirikusan adagoljuk. A gyulladásos paraméterek (például a C-reaktív fehérje [CRP] -szint) azonban hasznos útmutatók lehetnek a kezelés során, mert a gyulladásgátló kezelést feltehetően a gyulladás megszűnéséig kell folytatni. Ezek alapján a tartósan emelkedett gyulladásos paraméterek, mint a betegség aktivitásának jelei, rosszabb prognózissal hozhatók összefüggésbe. Nincs olyan prospektív tanulmány, amelyben a CRP prevalenciáját és klinikai jelentőségét az akut pericarditis diagnózisa, terápiája és prognózisa szempontjából vizsgálták volna. E tanulmányból az alábbi alapvető következtetések vonhatók le: 1. Négyből három akut pericarditises esetben az első felvételkor emelkedett volt a hs-CRP-szint, ezért a felvételkor mért normális hsCRP nem zárja ki ezt a diagnózist, de megerősítheti a klinikai gyanúnkat; 2. a relapsus szempontjából magasabb kockázattal rendelkeznek azok a betegek, akikben a hs-CRP-szint tartósan emelkedett; 3. az emelkedett hs-CRP-szinttel rendelkező betegekben a gyulladásgátló kezelést az empirikus kezelési időtartam helyett a hs-CRP-szint normalizálódásáig kell lökésdózisban alkalmazni; 4. néhány betegben a hs-CRP-szint, függetlenül attól, hogy az a felvételkor a normáltartományban volt, az első hét során emelkedhet, ezért sorozatos hs-CRP-szint-meghatározást kell tervezni a kezdeti negatív eredménnyel rendelkező betegekben. Az emelkedett hs-CRP-szint azonosíthatja a relapsus szempontjából magasabb kockázatú betegeket, és a hs-CRP-szint a betegség aktivitásának követésére és a megfelelő kezelési időtartam megválasztására is használható.
