TESIS HUBUNGAN KONSENTRASI LAKTAT DARAH DENGAN DISFUNGSI-GAGAL ORGAN MULTIPEL PADA PASIEN SEPSIS YANG DIUKUR DENGAN SKOR SOFA ( SEPSIS RELATED ORGAN FAILURE ASSESSMENT )
HARNOWO WILUJENG
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA / RS Dr MOEWARDI SURAKARTA 2009
i
Pengesahan
Telah disetujui dan disahkan oleh Pembimbing Tugas Akhir Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, hasil penelitian yang berjudul :
HUBUNGAN KONSENTRASI LAKTAT DARAH DENGAN DISFUNGSI-GAGAL ORGAN MULTIPEL PADA PASIEN SEPSIS YANG DIUKUR DENGAN SKOR SOFA ( SEPSIS RELATED ORGAN FAILURE ASSESSMENT ) Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
Surakarta, Juni 2009 Pembimbing Tugas Akhir
Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI NIP : 030134619
Telah diuji dan diseminarkan pada hari Selasa, 17 Juni 2009, di Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi Surakarta, penelitian tugas akhir yang berjudul :
ii
HUBUNGAN KONSENTRASI LAKTAT DARAH DENGAN DISFUNGSI -GAGAL ORGAN MULTIPEL PADA PASIEN SEPSIS YANG DIUKUR DENGAN SKOR SOFA ( SEPSIS RELATED ORGAN FAILURE ASSESSMENT )
Ketua Program Studi PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK UNS-RS. Dr. Moewardi Surakarta
Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR NIP: 19510601 197903 1 002
Kepala Bagian Penyakit Dalam FK UNS-RS. Dr. Moewardi Surakarta
Prof. Dr. dr. HA. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI NIP : 030134619
iii
Telah diuji pada : Tanggal, 17 Juni 2009
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua
: Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR
Anggota
: 1. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI 2. Dr. Djoko Hardiman, dr. SpPD-KEMD 3. Sumarmi Suwoto, dr. SpPD-KGer 4. M. Tantoro H, dr. SpPD-KGEH 5. Suradi Maryono, dr. SpPD-KHOM 6. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH
iv
UCAPAN TERIMAKASIH
Puji syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT, atas segala rahmat yang dilimpahkan-Nya kepada saya sekeluarga. Shalawat dan salam saya sampaikan kepada Rasulullah Muhammad SAW, beserta keluarga, sahabat dan para pengikutnya Saya sampaikan penghargaan dan terimakasih setulusnya kepada Prof. Dr. H A Guntur Hermawan,dr. SpPD-KPTI, Guru Besar Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta selaku Pembimbing sekaligus Kepala Bagian/SMF Penyakit Dalam FK UNS/RS Dr Moewardi Surakarta. Sebagai Bapak pembimbing yang sarat dengan tugas lain namun beliau selalu meluangkan waktu untuk membimbing, mengoreksi dan memberikan saran kepada saya dalam penelitian dan penyelesaian tugas akhir ini. Dengan selesainya karya akhir ini, perkenankanlah saya mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada : Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta Prof. Dr. H AA Subijanto,dr.MS atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk dapat melanjutkan Program Pendidikan Dokter Spesialis I (PPDS-1) Ilmu Penyakit Dalam. Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR atas kesempatan dan bimbingannya selama saya menempuh Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS1) Ilmu Penyakit Dalam. Direktur Rumah Sakit dr Moewardi Surakarta dr Mardiyatmo SpRad yang telah memberikan ijin kepada saya melakukan penelitian untuk keperluan penyusunan tugas akhir ini. Terimakasih kepada Drs Sumardi sebagai pembimbing statistik dan metodologi penelitian yang dengan sabar telah membimbing dan memberikan curahan keilmuan dan masukan yang bermanfaat untuk penyempurnaan penelitian ini. Terimakasih yang setulusnya saya sampaikan kepada semua guru saya dari Sekolah Dasar, Sekolah Menengah Pertama, Sekolah Menengah Atas, Pendidikan Kedokteran Umum, dan semua staff pendidik Program Pendidikan Dokter Speialis Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, atas kepandaian yang telah diberikan kepada saya sampai akhirnya saya dapat menyelesaikan tugas akhir ini. Almarhum Ibu dan Ayah saya yang masih sehat, terimakasih atas curahan kasih sayang dan perjuangannya dalam membesarkan saya sampai dapat meraih keberhasilan ini. Juga kepada Ibu serta Ayah mertua saya, terimakasih atas dukungan
v
dan dorongan yang senantiasa diberikan sehingga saya dapat menyelesaian pendidikan ini. Istriku Candra Novita Yantie, Ssos dan Ananda tersayang Pambayun Divasati Pradnya Paramitha, terimakasih atas kesabaran, ketabahan, dorongan semangat dan doa yang senantiasa kalian panjatkan selama ini sehingga tugas akhir dapat terselesaikan, bagiku kalianlah inspirasi dan sumber kekuatan. Sejawat Residen Penyakit Dalam terimakasih atas dorongan motivasi dan kerjasamanya, serta sejawat perawat Melati I dan HCU Melati I RS dr Moewardi Surakarta tempat penelitian ini berlangsung, terimakasih atas kerjasama dan bantuan yang telah diberikan kepada saya. Kepada semua pihak dan handai taulan serta para sejawat yang tidak dapat saya sebut satu persatu, yang secara langsung maupun tidak telah ikut membantu dalam menyelesaikan tugas akhir saya, pada kesempatan ini saya mengucapkan banyak terimakasih. Pada akhirnya saya sebagai manusia biasa tidak akan lepas dari khilaf dan salah baik dalam ucapan maupun tindakan terutama selam menyelesaikan tugas akhir ini maka dengan setulus hati saya mohon maaf yang sebesar-besarnya.
Surakarta, Juni 2009
Harnowo Wilujeng
vi
DAFTAR ISI Halaman LEMBAR JUDUL……………………………….......................................... LEMBAR PENGESAHAN………………………………………………… UCAPAN TERIMAKASIH............................................................................ DAFTAR ISI…………………………………………………………........... DAFTAR GAMBAR………………………………………………….......... DAFTARTABEL……………………………………....………………….... DAFTAR SINGKATAN……………………………………………............ ABSTRAK..................................................................................................... BAB 1 PENDAHULUAN.......………………...…………………............. 1.1 Latar Belakang…….…..…………………………….…….......... 1.2 Rumusan Masalah…………………………………..................... 1.3 Tujuan Penelitian.......................................................................... 1.4 Manfaat Penelitian........................................................................ 1.4.1 Manfaat Teoritis......................................................................... 1.4.2 Manfaat Praktis.......................................................................... BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA................................................................... 2.1 Sepsis............................................................................................ 2.1.1 Definisi Sepsis............................................................................ 2.1.2 Patogenesis Sepsis...................................................................... 2.2 Metabolisme Laktat....................................................................... 2.2.1 Glikolisis, siklus Kreb dan fosforilasi oksidatif......................... 2.2.2 Sintesis Laktat ........................................................................... 2.2.3 Laktat pada sepsis...................................................................... 2.3 Disfungsi organ mutipel ( Multy organ dysfunction /MOD)......... 2.3.1 Disfungsi kardiovaskuler........................................................... 2.3.2 Disfungsi paru........................................................................... 2.3.3 Disfungsi Hati............................................................................ 2.3.4 Disgungsi Ginjal....................................................................... 2.3.5 Disfungsi Sistem Saraf Pusat..................................................... 2.3.6 Disfungsi Sistem Koagulasi...................................................... 2.4 Etiologi disfungsi organ multipel ................................................ 2.4.1 Hipoksik hipoksia……………………………………….......... 2.4.2 Sitotoksisitas secara langsung…………………………............ 2.4.3 Apoptosis …………………………………………………….. 2.4.4 Immunosupresi………………………………………………... 2.5 Skor SOFA ( Sepsis Related Organ Failure Assessment)……… BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS…………….................. 3.1 Kerangka Konsep……………………...…………………...........
i ii v vii x xi xii xiv 1 1 3 3 4 4 4 5 5 5 7 10 10 11 13 16 19 19 20 20 21 21 22 22 23 23 23 23 26 26
vii
3.2 Hipotesis…………………………………………........................ BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN……………….......………………. 4.1 Jenis Penelitian………………………………………………..… 4.2 Lokasi Penelitian…………………………………………….….. 4.3 Subyek Penelitian…………………………………………….…. 4.3.1 Populasi Sampel………….......………..….………….….......... 4.3.1.1 Kriteria Inklusi……………..……………..…......................... 4.3.1.2 Kriteria Eksklusi…………...……………….…...................... 4.3.2 Besar Sampel……………………………………………............ 4.3.3 Pengambilan sampel……………...……………………............. 4.3.3.1 Wawancara................................................................................ 4.3.3.2 Pemeriksaan fisik...................................................................... 4.3.3.3 Pemeriksaaan penunjang........................................................... 4.3.3.3.1 Pemeriksaan Laboratorium................................................... 4.3.3.3.2 Pemeriksaan radiologi............................................................ 4.4 Variabel Penelitian......................................................................... 4.4.1 Variabel Bebas............................................................................ 4.4.2 Variabel Tergantung................................................................... 4.5 Definisi Operasional..................................................................... 4.5.1 Sepsis.......................................................................................... 4.5.2 Konsentrasi laktat darah............................................................. 4.5.3 Disfungsi organ multipel............................................................ 4.5.4 Skor SOFA.................................................................................. 4.6 Alur Penelitian............................................................................... 4.7 Etika Penelitian.............................................................................. 4.8 Analisis Statistik........................................................................... BAB 5 HASIL PENELITIAN....................................................................... 5.1 Karakteristik subyek penelitian.................................................... 5.2 Konsentrasi laktat darah............................................................... 5.3 Skor SOFA.................................................................................... 5.4 Analisis Hubungan Konsentrasi Laktat dan Skor SOFA.............. 5.4.1 Hubungan konsentrasi laktat awal dengan skor SOFA awal.... 5.4.2 Hubungan Rata-rata Konsentrasi Laktat dengan Rata-rata Skor SOFA .............................................................................. 5.4.3 Hubungan Kosentrasi Laktat Darah dengan Skor SOFA Seluruh Pengamatan.......................................................................... 5.5 Hubungan Konsentrasi Laktat Darah dengan Unsur-Unsur SOFA............................................................................................ BAB 6 PEMBAHASAN................................................................................ 6.1 Konsentrasi laktat darah................................................................. 6.2 Skor SOFA.................................................................................... 6.3 Hubungan konsentrai laktat darah dengan skor SOFA ............... 6.4 Hubungan konsentrasi laktat awal dengan unsur-unsur
27 28 28 28 28 28 28 29 29 30 31 31 31 31 31 32 32 32 32 32 34 35 35 36 36 37 38 38 40 41 42 43 43 44 46 48 48 48 49
viii
SOFA............................................................................................ Hubungan konsentrasi laktat darah dengan disfungsi kardiovaskuler...................................................................................... 6.4.2 Hubungan konsentrasi laktat dengan disfungsi paru ................. 6.4.3 Hubungan konsentrasi laktat dengan disfungsi ginjal................ 6.4.4 Hubungan konsentrasi laktat dengan disfungsi Sistem Saraf... 6.4.5 Hubungan konsentrasi laktat dengan disfungsi hati................... 6.4.6 Hubungan konsentrasi laktat dengan disfungsi koagulasi......... 6.5 Ketebatasan Penelitian.................................................................. BAB 7 Kesimpulan dan Saran....................................................................... Daftar Pustaka................................................................................................. LAMPIRAN
50
6.4.1
50 50 51 52 53 53 54 55 57
ix
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 2.1
Hubungan
antara
Systemic
Inflamatory
Response
Syndromes (SIRS), sepsis dan infeksi..............................
5
Gambar 2.2
Patogenesis sepsis............................................................
9
Gambar 2.3
Skema proses glikolisis.....................................................
12
Gambar 2.4
Model shunting mikrosirkulasi pada sepsis......................
13
Gambar 2.5
Glikolisis pada sepsis........................................................
15
Gambar 2.6
Karakterisik fisiologis antara MODS dan berbagai organ yang terkena.......................................................................
18
Gambar 3
Kerangka Konsep..............................................................
26
Gambar 4
Alur Penelitian...................................................................
36
Gambar 5.1
Distribusi sampel menurut jenis kelamin..........................
38
Gambar 5.2
Rata-rata dan standar deviasi umur pasien menurut jenis kelamin (Tahun)................................................................
Gambar 5.3
Rata-rata konsentrasi laktat pada pengamatan jam ke0,24,48 dan 72...................................................................
Gambar 5.4
39
41
Rata-rata Skor SOFA pada pengamatan jam ke-0,24,48 dan 72................................................................................
42
x
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 2.1 Skor SOFA............................................................................
25
Tabel 5.1 Karakteristik Dasar Sampel...................................................
40
Tabel 5.2 Uji korelasi konsentarasi laktat awal dengan skor SOFA awal........................................................................................
43
Tabel 5.3 Hasil Korelasi Rata-rata Konsentrasi Laktat dan Rata-rata Skor SOFA............................................................................
44
Tabel 5.4 Hasil Uji Normalitas Data Variabel Konsentrasi Laktat dan Skor SOFA...........................................................................
44
Tabel 5.5 Hasil Korelasi Konsentrasi Laktat dan Skor SOFA ..............
45
Tabel 5.6 Korelasi Konsentrasi Laktat darah dengan Unsur-Unsur SOFA......................................................................................
47
xi
DAFTAR SINGKATAN SIRS
: Systemic Inflamatory Response Syndromes
PICU
: Perinatal Intesive Care Unit
NICU
: Neonatal Intensive Care Unit
ICU
: Intensive Care Unit
LPS
: Lipopolisakarida
LPSab
: Lipopolisakarida Antibodi
IL-1
: Interleukin-1
TNF-α
: Tumor Necrosing Factor α
IL-6
: Interleukin 6
MODS
: Multy Organ Dysfunction Syndromes
SOFA
: Sequential Organ Failure Assessmnet /SepsisRelated Organ Failure Assessment
ACCP
: American Collage of Chest Physicians
SCCM
: Society of Critical Care Medicine
PaO2
:
Tekanan Oksigen arteri
FIO2
:
Fraksi Inspirasi Oksigen
MAP
: Mean Arterial Pressure
CD14+
: Cluster Diferrentiation 14
APC
; Antigen Presenting Cell
(MHC-II
: Major Histocompatibility Complex Class II
TCR
: T-Cell Receptor
IFN-γ
: Interferon Gamma
CSF
: Coloni Stimulating Factor
TH-1
; T-Helper 1
PGE-2
: Protaglandin E-2
PGI-2
: Prostaglandin I-2
ICAM-1
: Inter Cellulair Adhesion Molecule-1
xii
CSF
: Colony Stimulating Factor
GMPs
: Guanosin Monophospat
ATP
: Adenosin Triphosfat
NAD
: Adenin Dinuleotida
ADP
: Adenindifosfat
NADH
: Nikotinamida Adenin Dinukleotid Tereduksi
FADH
: Flavin Adenin Dinukleotida Tereduksi
WMU
: Weak Microcirculatory Unit
LDH
: Lactate Dehydrogenase
ETC
: Electron Transport Chain
Pyr
: Piruvat
MCT 1
: MonocarboxylateTtransporter 1
EGDT
: Early Goal Directed Therapy
ARDS
: Acute Respiraory Distress Síndrome
ROS
: Reactive Oxygen Species
EGF
: Eendotelial Growth Factor
APACHE II
: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
SAPS
: Simplified Acute Physiology Score II
HCU
: High Care Unit
USG.
: Ultrasonography
xiii
ABSTRACT Intorduction. Sepsis is still as main problem lead to high mobidity and mortality. Most sepsis-related mortality is caused by severe sepsis and septic shock where associate to development of Multiple Organ Dysfunction/Failure. In sepsis patients organ dysfunction/failure occurred as lack of perfusion caused by microcirculation disorder. As consequece, cell performed anaerobic glycolisis and increase lactate production. SOFA is used to measured degree of organ dysfunction/failure comprise such organ ; cardiovascular, respiratory, renal, liver, coagulation, nervus system. Material and Methods.
This is a crosectional study that carried out in HCU
department of internal medicine Moewardi General Hospital Surakarta during. Blood lactate and SOFA score was examinated at intial (0), 24th, 48th, and 72th hour to sample who met criteria. SPSS version 16. for windows was used to analize. Distribution among the data were tested with Kollmogorov-Smirnov, whereas t-test and rank signed wilcoxon test were used to test mean difference among sample with normal distribution and non-normal distribution respectively. Than, Pearson corelation test was performed to test correlation between lactate and SOFA score. Result. Seventeen patients met criteria during August 2008 to December 2008, 13 enroled to analysis. Mean lactate level tend to decreased from initial time to final examination; 2,81 mmol/L, 1,94 mmol/L, 1,69 mmol/L, and 1,60 mmol/L respec tively. Despite, SOFA score fluctuated by the same time. This study also found that initial lactate level significantly correlate to initial SOFA score (r=565;p=.044), mean lactate level correlate to mean SOFA score (r=0.769;p=0.002) and lactate level for all observation correlate to SOFA score for all observation (r=0.401;p=0.003). Lactate level also correlate to SOFA elements; cardiovascular (r=0,393;p=0,004), renal (r=0,340;p=0,014), nervus system (r=0,323;p=0,019), but not correlate to
xiv
respiratory (r=-0,254;p=0,069), liver (r=0,04;p=0,975) and coagulation (r=0,153;p=0,277)
Conclusion. 1) Blood lactate level had positive correlation to Multiple organ disfunction/failure measured with SOFA score. This is shown as significantly correlation between initial lactate level and initial SOFA score, mean lactate level and mean SOFA score, lactate level and SOFA score for all observation. 2) Correlation between lactate level and element of SOFA score were significant for cardiovasculer, renal, nervus system but not for respiratory, liver and coagulation.
Key words. Sepsis, Multiple organ dysfunction, blood lactate, SOFA.
xv
ABSTRAK Pendahuluan. Sepsis masih merupakan masalah yang sangat penting karena tingkat mortalitas dan morbiditasnya yang masih tinggi. Kematian kebanyakan terjadi oleh karena sepsis berat dan syok septik. Kedua hal ini terkait dengan timbulnya disfungsi organ yang terjadi oleh karena beberapa sebab. Pada sepsis disfungsi organ terjadi oleh karena hipoksia jaringan akibat ganguan perfusi yang disebabkan disfungsi mikrosirkulasi. Akibatnya terjadi peningkatan metabolisme anaerobik dengan hasil akhir peningkatan konsentrasi laktat darah. SOFA merupakan alat untuk mengukur beratnya disfungsi/gagal organ yang meliputi ; kardivaskuler, paru, ginjal, sistem saraf pusat, hati dan koagulasi. Metode penelitian. Penelitian ini merupakan penelitian crossectional dimana pasien sepsis yang dirawat di HCU RS Dr Moewardi yang memenuhi kriteria inklusi diperiksa konsentrasi laktat darah dan skor SOFA pada jam ke-0, 24, 48 dan 72. Sampel darah diambil dari arteri. Kemudian data yang diperoleh diolah menggunakan SPSS version 16. for Windows. Uji Kolmogorov-Smirnov dilakukan untuk menguji apakah data yang diperoleh berdistribusi normal atau tidak. Uji t (t-test) dan uji beda tahap bertanda (rank signed Wilcoxon test) digunakan menguji beda rata variabel yang berdistribusi normal dan tidak normal.untuk mengetahui korelasi konsentrasi laktat darah dan Skor SOFA dilakukan dengan menggunakan Uji korelasi pearson. Hasil. Selama periode Agustus 2008 sampai dengan Desember 2008 tercatat 17 penderita sepsis yang memenuhi kriteria penelitian. Dari 17 penderita sepsis yang diikutsertakan dalam penelitian 13 memenuhi syarat untuk analisis. Ada kecenderungan rata-rata konsentrasi laktat yang menurun dari pengamatan jam ke-0 hingga jam ke-72 yaitu 2,81 mmol/L, 1,94 mmol/L,1,69 mmol/L,dan 1,60 mmol/L. Sedangkan pengamatan terhadap skor SOFA menunjukan hasil yang berfluktuasi. Terdapat korelasi yang bermakna pada Uji korelasi konsentrasi laktat darah awal
xvi
dengan skor SOFA awal (r=0,565;p=0,044), rata konsenntrasi laktat darah dengan rata skor SOFA (r=0,769;p=0,002) dan korelasi antara konsentrasi laktat seluruh pengamatan denan skor SOFA seluruh pengamatan (r=0,401;p=0,003). Sedangkan korelasi konsentrasi laktat darah dengan unsur-unsur SOFA bermakna pada organ kardiovaskuler (r=0,393;p=0,004), ginjal (r=0,340;p=0,014), sistem saraf pusat (r=0,323;p=0,019) dan tidak bermakna dengan organ paru (r=-0,254;p=0,069), hati (r=0,04;p=0,975) dan koagulasi (r=-0,153;p=0,277).
Kesimpulan. 1) Konsentrasi laktat darah mempunyai korelasi positif dengan sindrom disfungsi/gagal organ multipel yang diukur dengan Skor SOFA. Korelasi ini ditunjukan adanya hubungan yang bermakna antara konsentrasi laktat awal dengan skor SOFA awal, rata-rata konsentrasi laktat darah dengan rata-rata skor SOFA dan konsentrasi
laktat
darah
dan
skor
SOFA
keseluruhan
pengamatan.
2)
Korelasi/hubungan antara konsentrasi laktat darah dengan unsur-unsur SOFA bermakna pada organ ; kardiovaskuler, Ginjal, sistem saraf pusat. Sedangkan pada organ ; paru, liver, dan koagulasi. tidak bermakna
Kata Kunci; Sepsis, disfungsi organ multiple, SOFA, laktat darah
xvii
BAB I PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang Sepsis adalah Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) yang
disebabkan oleh mikroorganisme seperti bakteri gram negatif maupun positif, jamur, virus, dan parasit (James, 2005; Guntur, 2008). Morbiditas dan mortalitas sepsis di Indonesia masih sangat tinggi. Dari hasil penelitian yang dilakukan selama Januari 2006 – Desember 2007 di bagian PICU/NICU Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) Dr. Moewardi Surakarta-Indonesia, terdapat angka kejadian sepsis 33,5% dengan tingkat mortalitas sebesar 50,2% (Pudjiastuti, 2008). Sehingga sepsis masih merupakan masalah klinis yang penting meskipun telah terjadi kemajuan di bidang terapi, seperti penggunaan activated protein-C dan penggunaan glukokortikoid dosis rendah (Rice, 2005; Xiao, 2006). Sepsis berat terjadi kira-kira 3 orang tiap 1000 orang penduduk pertahun dan merupakan 2% dari jumlah pasien rawat tinggal di rumah sakit. Tiga persen diantara pasien tersebut akan mengalami syok sepsis dan 10 diantaranya memerlukan perawatan di Ruang Intensif (ICU). Kematian yang disebabkan oleh sepsis berat sebesar 30% dan 50%-60% diantaranya disebabkan oleh syok sepsis (Annane, 2002). Sepsis adalah Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) yang disebabkan oleh mikroorganisme seperti bakteri gram negatif maupun positif, jamur, virus, dan parasit (Guntur, 2008; James et al., 2005). LPS bersama dengan antibodi
1
di dalam serum darah penderita membentuk LPSab (Lipo Poli Sakaride antibodi). LPSab dengan perantaraan reseptor CD14+ akan bereaksi dengan makrofag, kemudian mengekspresikan imunomodulator yaitu: IL-1, TNF-α, IL-6 (Guntur, 2001). Laktat dianggap sebagai produk samping proses glikolisis pada kondisi hipoksia. Pada keadaan basal laktat diproduksi sebanyak 0,8 – 1,0 mmol/kg BB/jam secara kontinyu oleh otot skelet, kulit, otak, sel darah merah, saluran cerna, dan medula ginjal. Laktat paling banyak digunakan oleh hati, ginjal, dan otot jantung. Laju bersihan laktat ( lactate clearance rate ) dapat mencapai konsentrasi 320 mmol/L/jam. Bila produksi melampaui laju bersihan akan timbul hiperlaktatemia, namun dalam keadaaan normal terdapat keseimbangan antara produksi dan metabolisme laktat (Gladden, 2004). Hiperlaktatemia pada sepsis terjadi karena adanya hipoperfusi jaringan, dan laktat mewakili petanda adanya hipoksia jaringan. Hal ini terjadi karena adanya disfungsi mikrosirkulasi yang sudah terjadi sejak awal sepsis dan merupakan stadium kritis awal kondisi hipoksia jaringan dan gagal organ (Suitoma, 2000; Koch, 2001). Disfungsi organ multipel (Multiple organ dysfunction / MOD), dikenal juga sebagai gagal organ multisistem. Sindrom gagal organ multipel merupakan pola klinis dari disfungsi organ yang beruntun dan progresif yang biasa terjadi pada pasien dengan penyakit kritis (Brealey, 2000). Beberapa sistem organ yang potensial mengalami disfungsi atau gagal organ adalah disfungsi sistem sirkulasi, disfungsi
2
pernafasan, disfungsi hati, disfungsi ginjal, dan disfungsi sistem saraf pusat. Sindrom disfungsi organ multipel berhubungan dengan injury sel parenkhim dan sel endotel secara luas, melalui beberapa mekanisme sebagai berikut ; hipoksik-hipoksia, sitotoksisiti langsung, apoptosis dan imunosupresi (Sharma, 2006). Sepsis-related Organ Failure Assessment, yang kemudian dikenal dengan Sequential Organ Failure Assessmnet (SOFA) diperkenalkan pada tahun 1994. Tujuannya adalah untuk menilai tingkat keparahan penyakit berdasarkan derajat disfungsi organ secara serial setiap waktu. Skor SOFA terdiri atas penilaian 6 sistem organ yaitu; respirasi, koagulasi, hati, ginjal, kardiovaskuler dan sistem saraf pusat. Masing-masing mempunyai nilai antara 0 – 4 berdasarkan derajat disfungsinya (Vincent, 1996).
1.2 Rumusan Masalah Apakah konsentrasi laktat darah perhubungan dengan derajat Disfungsi Multi Organ (Multy Organ Dysfunction/MOD) pada pasien sepsis ?
1.3 Tujuan Penelitian 1) Mengetahui hubungan konsentrasi laktat darah dengan disfungsi organ multipel /Multy Organ Dysfunction Syndromes (MODS) pada pasien sepsis yang diukur dengan skor SOFA.
3
2)
Mengetahui hubungan konsentrasi laktat darah dengan dengan unsurunsur SOFA.
1.4
Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Teoritis Memberikan informasi mengenai hubungan antara konsentrasi laktat darah dengan disfungsi organ multipel/Multy Organ Dysfunction Syndromes pada pasien sepsis
1.4.2
Manfaat Praktis 1)
Memberikan kewaspadaan dini terhadap timbulnya MODS dengan mengukur konsentrasi laktat darah.
2)
Mencegah timbulnya MODS dengan penanganan sepsis sejak dini dengan mengetahui konsentrasi laktat darah.
3)
Penelitian ini bisa digunakan sebagai dasar penelitian lebih lanjut.
4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1
SEPSIS
2.1.1 Definisi Sepsis Sepsis
adalah
Sindrom Respon
Inflamasi
Sistemik
(SRIS)/Systemic
Inflammatory Response Syndrome (SIRS) yang disebabkan oleh mikroorganisme seperti bakteri gram negatif maupun positif, jamur, virus dan parasit (Guntur, 2008; James, 2005). The Concensus Conferrence on American Collage of Chest Physicians /Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) menggambarkan sepsis seperti pada gambar 1 (Bone, 1992).
(Dikutip dari Bone R, 1992). Gambar 2.1 Hubungan antara Systemic Inflamatory Response Syndromes (SIRS), sepsis dan infeksi Kriteria Sindrom Respon Inflamasi Sistemik (SRIS) adalah bila didapatkan 2 gejala atau lebih dari keadaan berikut (Bone, 1992; Levy, 2003; Guntur, 2001) :
5
1)
Suhu badan >38°C atau <36°C.
2)
Frekuensi pernafasan >20 nafas/menit.
3)
Frekuensi denyut jantung >90 kali/menit.
4)
Hitung Leukosit >12,000/µL, <4,000/µL, atau >10% sel darah putih muda (bands).
Sedangkan definisi sepsis berat adalah sepsis dengan satu atau lebih tanda disfungsi organ, yaitu : 1)
Kardiovaskuler : tekanan darah sistolik arteri ≤90 mmHg atau tekanan nadi rerata (mean arterial pressure) ≤70 mmHg yang tidak respon terhadap pemberian cairan intravena.
2)
Ginjal: produksi urine <0.5 mL/kg per jam selama 1 jam meskipun telah dilakukan resusitasi cairan dengan adekuat.
3)
Pernafasan: PaO2/FIO2 ≤250 atau, bila paru-paru merupakan satu satunya yang mengalami disfungsi organ PaO2/FIO2 ≤200.
4)
Hematologi: Hitung trombosit
<80,000/L atau penurunan hitung
trombosit 50% dari nilai tertinggi yang tercatat dalam 3 hari terakhir. 5)
Asidosis metabolik yang tidak dapat dijelaskan, dengan pH ≤7.30 atau kekurangan basa (base deficit) ≥ 5.0 mEq/L dan konsentrasi laktat plasma >1.5 kali nilai batas atas normal.
6
6)
Resusitasi cairan yang adekuat: Pulmonary artery wedge pressure ≥12 mmHg atau tekanan vena sentral ≤ 8 mmHg.
Syok Sepsis adalah Sepsis dengan hipotensi (tekanan darah sistolik arteri) <90 mmHg atau 40 mmHg kurang dari tekanan darah normal pasien untuk sekurangnya 1 jam meskipun telah dilakukan resusitasi cairan adekuat ; atau memerlukan vasopresor untuk mempertahankan tekanan darah sistolik ≥90 mmHg atau MAP ≥70 mmHg. Syok Sepsis Refrakter adalah syok sepsis yang telah berlangsung > 1 jam dan tidak respon terhadap pemberian cairan atau vasopresor. Sindrom disfungsi organ multipel (Multiple organ dysfunction syndrome/ MODS)
adalah disfungsi lebih dari 1 organ dan memerlukan intervensi untuk
menjaga homeostasis
2.1.2
Patogenesis Sepsis Penyebab sepsis paling banyak adalah berasal dari stimulasi toksin baik dari
endotoksin gram (-), ataupun eksotoksin gram (+). Endotoksin adalah lipopolisakarida (LPS) yang berasal dari dinding sel bakteri Gram (-) merupakan stimulator kaskade inflamasi yang sangat kuat dan merupakan pencetus terjadinya sepsis oleh karena bakteri Gram (-) (Bernard et al., 1994). Lipopolisakarida bersama dengan antibodi penderita membentuk LPSab (Lipo Polisakaride Antibody). LPSab yang berada dalam darah dengan perantaraan reseptor CD14+ akan bereaksi dengan makrofag. Kemudian makrofag akan mengekspresikan imunomodulator yaitu: IL-1,
7
TNF-α dan IL-6 yang menyebabkan terjadinya reaksi inflamasi. Reaksi di atas hanya dapat terjadi pada bakteri gram (-) yang rnempunyai LPS pada dindingnya (Guntur, 2001). Sepsis selain disebabkan oleh endotoksin dapat pula disebabkan oleh eksotoksin, jamur, virus dan parasit yang berperan sebagai superantigen. Superantigen ini dapat secara langsung mengadakan ikatan dan mestimulasi limfosit T tanpa melalui Antigen Presenting Cell (APC). Superantigen bersama dengan Major Histocompatibility Complex Class II (MHC-II) yang bermuatan polipeptida dengan perantaraan T-Cell Receptor (TCR) akan berikatan dengan CD4+ (TH1 dan TH2). Sebagai akibat dari reaksi tersebut limfosit T akan mengeluarkan substansi dari TH-1 sebagai imunomodulator yaitu: IFN-γ, IL-2, dan Coloni Stimulating Faktor (CSF). TH-2 akan mengekspresikan IL-4, IL-5, IL-6 dan IL-10 (Guntur, 2001). IFN-γ merangsang makrofag mengeluarkan IL-1, TNF-α, IL-6 dan IL-8. Sitokin IL-1 dan TNF- α sangat berperan pada saat terjadi sepsis. Pada beberapa penelitian, selama terjadi sepsis peningkatan konsentrasi IL-1 dan TNF- α berkorelasi dengan keparahan sepsis dan kematian. Sitokin IL-1 dan TNF-α selain menyebabkan reaksi berlebihan pada sepsis juga dapat merusak endotel pembuluh darah. IL-1 sebagai imunomodulator utama juga mempunyi efek pada sel endotel termasuk pembentukan prostaglandin E-2 (PGE-2), prostaglandin I-2 (PGI-2), dan merangsang ekspresi Inter Cellulair Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) (Guntur, 2001).
8
Adanya ICAM-1 menyebabkan neutrofil yang telah tersensitasi oleh CSF mudah mengadakan adhesi. Neutrofil yang beradhesi dengan endotel mengeluarkan lisozim yang akan menyebabkan endotel mengalami lisis, akibatnya endotel terbuka. Neutrofil yang membawa superoksida akan mempengaruhi oksigenasi pada mitokondria dan siklus GMPs. Akibat dari proses tersebut endotel menjadi nekrosis dan terjadi kerusakan endotel pembuluh darah. Dengan rusaknya endotel akan menyebabkan terjadinya gangguan vaskuler (Vascular leak), sehingga menyebabkan terjadinya gagal organ yang multipel (MOF) dan syok sepsis yang berakhir dengan kematian (Guntur, 2001).
LPS
C3a, C5a
APC LBP MHC II
C7a
CTLR D 14
4
TLR
IL- 6
TH
Neutrofil Compl
NO
ICAM -1
T
Neutrofil
IL - 10 IL - 4 IL - 5
IL- 6
CSF
IL 8 IL -1
TNF - α P GE 2
TCR
CD 4+
IFN - γ
Super Antigen
B Cell IL-2
CD
Ig NK Neutrof
(Dikutip dari Guntur, 2001) Gambar 2.2 Patogenesis sepsis
9
Untuk mencegah proses peradangan lebih lanjut, TH-2 mengekspresi-kan IL10 dan IL-4 sebagai sitokin anti inflamasi yang menghambat aktifitas IFN-γ, IL-1 dan TNF-α dan fungsi dari APC. IL-10 juga memperbaiki jaringan yang rusak akibat peradangan. Apabila IL-10 meningkat lebih tinggi pada sepsis yang berat, maka syok septik dapat dicegah (Gambar 2.2).
2.2 Metabolisme Laktat 2.2.1 Glikolisis, Siklus Krebs dan Fosforilasi Oksidatif Pada
keadaan
normal
sel
manusia
dalam
menjalankan
fungsinya
mempertahankan homeostasis memerlukan persediaan energi dalam bentuk adenosin trifosfat (ATP). Proses kimia dimulai dengan reaksi glukosa, dengan hasil akhir ATP, karbondioksida (CO2) dan air (H2O). Proses pemecahan glukosa secara lengkap hingga menghasilkan ATP, CO2 dan H2O memerlukan sedikitnya 2 proses yaitu glikolisis dan respirasi aerobik (Kruse, 2002; Fall and Szerlip, 2005; Levy, 2006). Jalur glikolisis berlangsung di dalam sitosol sel dengan hasil akhir sebagai berikut ; Glukosa + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi
2 piruvat + 2 NADH + 2 ATP
Rangkaian reaksi pemecahan glukosa dengan nikotinamid adenin dinu-kleotida (NAD), adenindifosfat (ADP) serta fosfat organik (Pi) akan menghasilkan 2 piruvat, 2 nikotinamid adenin dinukleotid tereduksi (NADH), dan 2 ATP. Piruvat hasil proses glikolisis akan masuk mitokondria dan menghasilkan asetil-KoA (Kruse, 2002
10
;Gutierrez, 1996). Selanjutnya asetil-KoA akan masuk ke dalam siklus Krebs dan siklus asam sitrat untuk menghasilkan 6 NADH, 2 flavin adenin dinukleotida tereduksi (FADH) dan 4 CO2, seperti tampak pada gambar 3 (Kruse,2002 ; Fall and Szerlip, 2005; Levy, 2006); Phypers, 2006) Elektron dari NADH dan FADH akan masuk ke dalam rantai transpor elektron yang terletak di bagian dalam mitokondria, untuk menghasilkan ATP melalui proses fosforilasi oksidatif. Setiap 1 NADH akan menghasilkan tambahan 3 ATP sedangkan 1 FADH menghasilkan 2 ATP. Dari keseluruhan reaksi ini setiap mol glukosa akan menghasilkan 36 atau 38 ATP (Mayes, 1983; Gutierrez, 1996).
2.2.2 Sintesis Laktat Laktat hampir sepanjang abad ke-20, dianggap sebagai produk buangan proses glikolisis akibat hipoksia dan merupakan faktor penting yang menyebabkan terjadinya kerusakan jaringan yang diinduksi oleh asidosis. Beberapa penelitian membuktikan laktat sebagai perantara berbagai proses metabolik, khususnya sebagai bahan bakar proses metabolisme aerobik dan juga sebagai mediator berbagai reaksi redoks diantara berbagai kompartemen baik di dalam sel maupun antar sel (Gladden, 2004). Pada keadaan basal diproduksi laktat sebanyak 0,8 – 1,0 mmol/kg/jam secara kontinyu oleh otot skelet, kulit, otak, sel darah merah, saluran cerna, dan medula ginjal. Laktat paling banyak digunakan oleh hati, ginjal, dan otot jantung. Laju
11
bersihan laktat (lactate clearance rate ) dapat mencapai konsentrasi 320 mmol/L/jam. Bila produksi melampaui laju bersihan tersebut akan timbul hiperlaktatemia. Dalam keadaan normal glukosa dimetabolisme melalui jalur aerobik dengan cara diubah menjadi piruvat, kemudian piruvat masuk kedalam siklus Kreb. Produksi energi melalui jalur aerobik ini sebanyak 36 atau 38 ATP. Pada keadaan anaerob setiap molekul piruvat dimetabolisir menjadi laktat menghasilkan 2 ATP (gambar 2.3) (Fall and Szerlip, 2005; Levy, 2006). Laktat yang terbentuk akan masuk dalam sirkulasi dan menyebabkan penurunan pH, jika kebutuhan oksigen terpenuhi kembali, maka laktat akan diubah di hati menjadi piruvat dan akan masuk kembali kedalam siklus Kreb. Dalam keadaaan normal terdapat keseimbangan antara produksi dan metabolisme laktat.
Glukosa S i t o s o l
Piruvat
M i t o k o n d r i a
Laktat + 2 ATP
Asetil-KoA
Siklus Krebs
CO2 + H2O + 36 ATP
(dikutip dari Levy, 2006) Gambar 2.3 Skema proses glikolisis
12
2.2.3 Laktat pada Sepsis Alasan penting terjadinya laktatemia pada sepsis adalah adanya hipoperfusi jaringan, dan laktat mewakili petanda adanya hipoksia jaringan. Pada sepsis dan SIRS diketahui terjadi gangguan mikrosirkulasi yang menyebabkan hipoksia jaringan, dan mengakibatkan disfungsi organ dan gagal organ multipel (Suitoma et al.,2000; Koch, 2001). Disfungsi mikrosirkulasi sudah terjadi sejak awal sepsis dan merupakan stadium kritis awal kondisi hipoksia jaringan dan gagal organ. Akibat disfungsi mikrosirkulasi terdapat daerah dengan unit mikrosirkulasi yang lemah atau weak microcirculatory unit (WMU), sehingga aliran darah tidak dapat atau kurang melalui daerah tersebut, dan aliran darah akan pindah (shunting) melewati daerah lain yang tidak mengalami WMU (gambar 2.4) (Trzeciak, 2005). Dalam keadaan normal pO2 di dalam mikrosirkulasi sama atau sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan pO2 di pembuluh darah vena. Pada keadaan shunting pO2 di pembuluh darah vena lebih tinggi dibandingkan dengan pO2 mikrosirkulasi, atau terjadi gap pO2 dan dikenal sebagai teori shunting pada sepsis (Ince C 1999; Buwalda, 2002).
(dikutip dari Trzeciak, 2005) Gambar 2.4 Model shunting mikrosirkulasi pada sepsis
13
Bila hantaran oksigen tidak mencukupi kebutuhan oksigen jaringan, terjadi mekanisme kompensasi dengan meningkatkan ekstraksi oksigen. Bila mekanisme kompensasi telah mengalami kelelahan maka terjadi hipoksia jaringan yang menyebabkan metabolisme anaerobik dan sebagai akibatnya terjadi peningkatan produksi laktat (Gladen, 2004). Sejak abad 18, beberapa penelitian menunjukan bahwa anoksia dan hipoksia merangsang produksi laktat seluler (Gladden, 2004). Araki et al,.(dikutip oleh Karlsson, 1971) melaporkan peningkatan produksi laktat dalam darah dan urin binatang coba yang dijadikan hipoksia. Hill et al., berpendapat bahwa asam laktat meningkat selama latihan otot oleh karena kekurangan O2 untuk kebutuhan energi kontraksi otot. Tidak ada kesepakatan apakah konsentrasi O2 kurang dari atau sama dengan -5 torr menyebabkan pergantian sitokrom terbatas-O2 dan karena itu terjadi phosporilasi oksidatif terbatas-oksigen, suatu keadaan yang dinamakan disoksia. Masalah kemudian muncul pada penerapan konsep ini, misalnya; peningkatan produksi dan akumulasi laktat mengindikasikan adanya disoksia. Anggapan ini melahirkan kerangka kerja konsep ambang anaerobik yang dicetuskan dan dipelopori oleh Wasserman et al., (dikutip Gladden, 2004) dasar paradigma ambang anaerobik adalah peningkatan produksi laktat selama kontraksi otot merupakan akibat posporilasi oksidatif terbatas-Oksigen.
14
Bila oksigen terbatas, reoksigenasi NADH yang terbentuk selama glikolisis terganggu. Pada keadaan ini, NADH mengalami reduksi bersama dengan reduksi piruvat menjadi laktat, NAD yang terbentuk digunakan untuk glikolisis lebih lanjut (Gambar 2.5) dengan demikian glikolisis dapat terjadi pada keadaan anaerob, tetapi jumlah energi yang dilepaskan per mol glukosa yang dioksidasi lebih sedikit (Gladen, 2004).
LDH Gliseraldehid 3-phospat
Glukosa 6-phopat
NAD+
LAKTAT
LAKTAT
Piruvat
NADH
NADH
NAD+
LDH
SITOSOL
Piruvat NAD+
NADH
Shuttle NAD+
NADH
NAD+
NADH
ETC
M I T O K O N D R I A
PIR MCT 1
Piruvat
TCA
(Dikutip dari Gladen, 2004) Gambar 2.5. Glikolisis pada sepsis. LDH : Lactate Dehydrogenase; ETC : Electron Transport Chain Pyr : Piruvat, MCT 1 : Monocarboxylate Transporter 1
15
Kondisi lain seperti disfungsi atau kekurangan laktat dehidrogenase, gagal hati, penggunaan epinephrin, dan meningkatnya katabolisme protein dapat meningkatkan konsentrasi laktat pada sepsis (Suitoma et al., 2000). Apapun alasanya, hiperlaktatemia masih tetap merupakan petanda prognosa sepsis yang cukup bisa diandalkan. Konsentrasi laktat awal, konsentrasi laktat puncak, durasi laktatemia, dan laktat klirens dalam 6 jam pertama mampu memprediksi survival pada sepsis (Bakker, 1991; Nguyen, 2004). Konsentrasi laktat arteri lebih 4 mmol/L yang diukur di ruang gawat darurat mempunyai spesifitas yang tinggi untuk mengenali outcome yang jelek pasien-pasien di rumah sakit dengan gejala dan tanda infeksi (Shapiro, 2005 ; Trzeciak, 2005). Pasien sepsis yang masih mempunyai respon kompensasi autonom, seperti pada orang usia muda, mungkin mempunyai konsentrasi laktat tinggi sebagai tanda adanya hipoperfusi global (global hypoperfusion) walaupun parameter hemodinamik stabil. Rivers et al., (seperti dikutip Bennet 2005) dalam studi EGDT, mendapatkan pasien dengan konsentrasi laktat yang meningkat tetapi dengan tekanan darah normal dalam kelompok terapi standar mempunyai mortalitas pada hari ke-60 hampir 70%, sedangkan pada keseluruhan kelompok terapi standar sebesar 46,5%. (Bennet, 2005 ; Trzeciak, 2005) 2.3 Disfungsi organ multipel (Multiple organ dysfunction /MOD). Sindrom Disfungsi Organ Multipel (Multiple Organ Dysfunction Sidromes / MODS), dikenal juga sebagai sindrome gagal organ multisistem. Sindrom gagal
16
organ multipel merupakan pola klinis dari disfungsi organ yang beruntun dan progresif yang biasa terjadi pada pasien dengan penyakit kritis (Brealey, 2000). The American College of Chest Physicians/Society of Critical CareMedicine Consensus Conference 1992 mendefinisikan MODS sebagai adanya gangguan fungsi organ pada pasien penyakit akut sedemikian hingga homeostatsis tidak dapat dipertahankan tanpa suatu intervensi. MODS dibagi menjadi primer atau sekunder. Pada MODS primer disfungsi organ terjadi oleh karena akibat jejas secara lansung dimana disfungsi organ terjadi pada awal dan diakibatkan oleh jejas itu sendiri. Sedangkan pada MODS sekunder disfungsi/gagal organ tidak sebagai akibat langsung dari jejas yang ada, tetapi sekunder oleh karena respon penjamu terhadap jejas primer, seperti infeksi. Dalam hal ini aktivasi kaskade inflamasi menyebabkan kerusakan jaringan yang jauh dari sumber jejasnya (Moreno, 2002). MODS secara luas dianggap sebagai penyebab utama mortalitas dan morbiditas pasien-pasien yang dirawat di ICU (Vincent, 1998). MODS (gambar 2.6) terjadi bila respon inflamasi atau anti inflamasi pejamu berlebihan, dan kematian dapat terjadi bila respon pejamu terhadap injury berlebihan atau mengalami insufisiensi (Johnson, 2001). Walaupun manifestasinya dapat segera dikenali pada pasien-pasien dengan penyakit kiritis, akan tetapi karakternya sebagai suatu sindrom yang diskrit dengan dasar patologis yang lazim dan terukur masih merupakan suatu masalah tersendiri. Pertama, pasien yang dirawat di rumah sakit biasanya datang dengan berbagai derajat gangguan fisiologis yang telah ada, sehingga kadang sulit untuk membedakan apakah
17
hal tersebut merupakan proses yang akut dengan potensi yang masih reversible atau merupakan proses kronik dan irreversible. Kedua, spektrum kelainan yang menyebabkan pasien harus dirawat di ICU umumnya meliputi penyakit yang menyebabkan injury pada organ secara langsung, misalnya pneumonia atau trauma yang menyebabkan acute lung injury (ALI), iskemik vaskuler mesenterik yang menyebabkan disfungsi hepar (Marshall, 2001).
Infeksi/non infeksi Primer/sekunder
Jejas Anti Inflamasi
-
Pro inflamasi
+ SIRS
Hemodinamik
Mikrovaskuler
Vasodilatasi Depresi miokard Redistribusi dan shunting
Penggunaan O2
Fungsi /integritas endotel Mikroemboli Iskemik mukosa usus
Organ Sel mitokondria
Apoptosis/Kerusakan sel Sistem saraf pusat Kardiovaskuler Ginjal
MODS
Hati Paru Hematologi
(Dikutip dari Johnson, 2001) Gambar 2.6 Karakterisik fisiologis antara MODS dan berbagai organ yang terkena.
18
Beberapa sistem organ yang potensial mengalami disfungsi/gagal organ adalah sebagai berikut ;
2.3.1 Disfungsi Kardiovaskuler Terjadi kekacauan autoregulasi sistem sirkulasi pada sepsis. Mediator vasoaktif menyebabkan vasodilatasi dan meningkatkan permeabilitas mikrovaskuler pada tempat infeksi. Disamping itu juga terjadi gangguan sekresi vasopresin yang menyebabkan vasodilatasi yang persisten (Breasley 2000; Sharma, 2006). Mikrosirkulasi merupakan target organ penting yang mengalami injury pada sepsis. Penurunan jumlah kapiler fungsional menyebabkan ketidakmampuan melakukan ekstraksi oksigen secara maksimal. Hal ini disebabkan oleh penekanan kapiler baik secara intrinsik maupun ekstrinsik dan penyumbatan lumen pembuluh darah oleh sel-sel darah. Meningkatnya permeabilitas pembuluh darah menyebabkan edema jaringan dengan cairan yang kaya protein (Vincent, 2005; Sharma, 2006). Pada sepsis berat, disfungsi mikrosirkulasi dan depresi mitokondria menyebabkan distres jaringan regional, oleh karena hipoksia jaringan yang menetap. Kondisi ini dinamakan síndroma distres mitokondria dan mikrosirkulasi (Sharma, 2006).
2.3.2 Disfungsi Paru. Jejas endotel vaskuler paru menyebabkan gangguan aliran darah kapiler dan meningkatkan permeabilitas mikrovaskuler, menyebabkan edema alveolar dan
19
intersisial. Neutrofil yang terperangkap dalam mikrosirkulasi pulmonal mengawali dan memperkuat jejas pada membran kapiler alveolar. Acute Respiraory Distress Síndrome (ARDS ) merupakan manifestasi tersering dari disfungsi pulmonal (Bathia, 2004; Sharma, 2006).
2.3.3 Disfungsi Hati Berdasarkan peran hati sebagai pertahanan pejamu (Host), fungsi sintetik yang tidak normal akibat disfungsi hati, dapat berperan dalam inisiasi maupun progresivitas sepsis. Sistem retikuloendotelial hati bertindak sebagai lini pertama pertahanan dalam membersihkan bakteri maupun produknya sehingga disfungsi hati menyebabkan produk-produk tersebut keluar ke dalam sirkulasi sistemik (Sharma, 2006).
2.3.4 Disfungsi Ginjal Gagal ginjal akut sering timbul menyertai sepsis berkaitan dengan akut tubuler nekrosis. Mekanismenya melalui hipotensi sistemik, vasokonstriksi ginjal secara langsung, pelepasan sitokin (misal, TNF) dan aktivasi neutrofil oleh endotoksin dan peptida yang lain, yang turut berperan dalam injury ginjal (Sharma, 2006). Banyak mekanisme dimana leukosit menyebabkan kerusakan ginjal. Leukosit diaktivasi oleh mediator inflamasi yang meliputi sitokin, khemokin, eukosanoids, ROS, yang memacu ekspresi molekul adhesi yang mengikat reseptor yang ada pada endotel yang
20
teraktivasi, leukosit direkrut dan diaktivasi oleh khemokin yang dirangsang oleh IL-1 dan TNF-α. IL-1, TNF-α, IFN-γ menyebabkan berbagai perubahan yang merusak epitel sel tubulus. Sitokin-sitokin tersebut juga merusak matrik adhesi sel yang tergantung integrin β-1. Aktivitas mieloperoksidase juga meningkat segera setelah terjadi jejas iskemik yang berasal dari makrofag dan/atau neutrofil (Bonventre, 2004). Hal yang hampir sama juga dikemukakan oleh Vervloet et al., dimana respon inflamasi penjamu yang dibangkitkan oleh sepsis bisa mempengaruhi ginjal baik secara langsung maupun tidak langsung. Faktor hemodinamik dan inflamasi secara sinergis dapat menyebabkan jejas pada sel yang mengakibatkan overload Ca+ intrasel, apoptosis atau kematian sel, menyebabkan disfungsi tubulus dan glomerulus (Vervloet, 2002).
2.3.5 Disfungsi Sistem Saraf Pusat Keterlibatan sistem saraf pusaf pada sepsis menyebabkan ensefalopati dan neuropati perifer. Namur demikian mekanisme yang mendasarinya hingga saat ini belum jelas (Sharma, 2006).
2.3.6 Disfungsi Sistem Koagulasi Trombositopenia sering terjadi pada sepsis dan sepsis merupakan faktor resiko terjadinya trombositopenia. Akan tetapi bagaimana mekanisme sesungguhnya bagaimana terjadinya trombositopenia pada sepsis hingga saat ini belum jelas
21
(Sharma, 2006). Hack berpendapat bahwa penurunan jumlah trombosit pada sepsis dapat merupakan akibat adanya aktivasi koagulasi atau akibat proses yang lain. Hal ini didasari oleh hasil penelitian pada model binatang coba sepsis yang secara mengejutkan tidak ada penghambat pembekuan yang menunjukan penghambatan penurunan trombosit meskipun secara efektif agen tersebut dapat menghambat pembentukan trombin (Hack, 2002).
2.4 Etiologi Disfungsi Organ Multipel Mekanisme injury sel yang menyebabkan disfungsi organ pada sepsis belum diketahui secara pasti. Sindrom disfungsi organ múltiple berhubungan dengan injury sel parenkim dan sel endotel secara luas, melalui beberapa mekanisme sebagai berikut (Sharma, 2006);
2.4.1 Hipoksik-Hipoksia Lesi sirkulasi pada sepsis mengganggu hantaran oksigen dan oksigenasi jaringan serta berperan dalam timbulnya disfungsi organ. Abnormalitas mikrovaskuler dan endotel berperan menimbulkan defek mikrosirkulasi pada sepsis. Menurunnya hantaran atau pemakaian oksigen akan menghambat fungsí fisiologis sel secara normal (Marshall, 2001). Reactive oxygen species (ROS), enzim proteolitik, substansi vasoaktif (oksida nitrit, faktor pertumbuhan endotel/endothelial growth factor, EGF) menyebabkan jejas pada mikrosirkulasi (Marshall, 2001; Sharma, 2006)
22
2.4.2 Sitotoksisitas secara langsung. Endotoksin, TNF-alpha, oksida nitrit, mampu menyebabkan kerusakan transpor elektron di mitokondria, menyebabkan gangguan metabolisme energi. Hal ini dinamakan anoksia sitopatik atau histotoksik, suatu ketidakmampuan menggunakan oksigen meskipun oksigen cukup tersedia.
2.4.3 Apoptosis Apoptosis adalah kematian sel secara terprogram, merupakan mekanisme penting bagi sel-sel yang mengalami disfungsi untuk dieleminasi secara normal. Sitokin proinflamasi mampu memperlambat apoptosis pada makrofag dan neutrofil yang teraktivasi, tetapi di jaringan lain seperti usus akan mengalami apoptosis yang dipercepat. Oleh karena itu kegagalan pengaturan apoptosis memainkan peran yang penting pada kerusakan jaringan oleh karena sepsis (Jimenez, 1997).
2.4.4 Immunosupresi Interaksi antara mediator proinflamasi dan anti-inflamasi dapat menyebabkan ketidakseimbangan diantara keduanya. Reaksi inflamasi dan imunodefisiensi bisa saling menonjol, atau mungkin keduanya dapat timbul secara bersamaan.
5.2 Skor SOFA ( Sepsis Related Organ Failure Assessment) Beberapa tahun terakhir ini telah dikembangkan beberapa model penilaian untuk menggambarkan tingkat keparahan penyakit pada pasien yang dirawat di ruang
23
intensif atau untuk meramalkan outcome perawatan intensif. Sebagai contohnya adalah Sepsis-related Organ Failure Assessment, yang kemudian dikenal dengan Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) dan diperkenalkan pada tahun 1994 (Vincent et al., 1996). Tujuannya adalah untuk menilai keparahan penyakit berdasarkan derajat disfungsi organ secara serial setiap waktu. Meskipun sistem penilaian tingkat keparahan penyakit seperti Acute Physiology and Chronic Health Evaluation ( APACHE) II, dan Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II didasarkan atas perawatan 24 jam pertama di ICU, sedangkan sistem penilain SOFA mencatat
waktu
serangkaian
kondisi
pasien
secara
keseluruhan. Hal
ini
memungkinkan para klinisi untuk memantau keseluruhan proses penyakit (Acharya, 2007). Skor SOFA terdiri atas penilaian 6 sistem organ, masing-masing mempunyai nilai antara 0 – 4 berdasarkan derajat disfungsinya. Penetapan nilai masing-masing sistem organ didasarkan atas satu atau lebih variabel. Sebagai contoh, skor SOFA untuk fungsi ginjal berasal dari konsentrasi serum kreatinin dan produksi kencing seperti tercantum dalam tabel.1 (Vincent, 1996) Vincent et al., menyatakan bahwa salah satu kriteria suatu sistem yang menjelaskan derajat disfungsi/gagal organ seharusnya didasarkan pada sejumlah pembatasan sederhana tetapi merupakan variabel yang obyektif yang setiap saat dapat diukur secara rutin dan mudah (Vincent, 1996). Dengan total 12 variabel, skor SOFA
mempunyai variabel lebih sedikit
dibanding sistem penilaian tingkat keparahan penyakit di ICU yang lainnya, seperti
24
APACHE II dan SAPS II. Pengkajian disfungsi organ secara berturut-turut selama beberapa hari pertama perawatan di ICU merupakan indikator yang andal untuk menentukan prognosa. Nilai SOFA rata-rata ataupun nilai SOFA tertinggi merupakan prediktor outcome yang sangat bermanfaat. Terlepas dari skor awal, peningkatan skor SOFA dalam 48 jam pertama di ICU dapat memprediksi mortalitas sebesar 50% (Ferreira, 2001). Tabel 2.1. Skor SOFA Variabel
Skor SOFA 0
1
2
3
4
>400
≤ 400
≤ 300
≤ 200ж
≤ 100 ж
> 150
≤ 150
≤ 100
≤ 50
≤ 20
Bilirubin, mg/dL
1,2
1,2 – 1,9
2,0 – 5,9
6,0 – 11,9
>12,0
Kardiovaskuler
Tidak ada
MAP < 70
Dop≤ 5 atau dobutamin
Dop > 5, epi ≤ 0,1 atau norepi ≤ 0,1
Dop >15, epi ≤ 0,1 atau norepi ≤ 0,1
15
13-14
10-12
6-9
<6
Respirasi PaO2/FiO2, mmHg Koagulasi Platelet x 103/µL Hati
Hipotensi, mmHg Sistem Saraf Pusat GCS Ginjal : Kreatinin, mg/dL atau Produksi urine, ml/hari
<1,2
1,2-1,9
2.0-3,4
3,5-4,9 Atau
>5,0 Atau
< 500
< 200
(Dikutip dari Vincent,1996) Keterangan : Norepi = norepineprin; dop = dopamin FiO2 = fraction of inspiration oxygen
25
BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS
3.1 Kerangka Konsep
Infeksi LPS
APC
Makrofag Th 1
Th 2
B Cel Cel NK Cel
Aktivasi Neutrofil
Disfungsi Vaskuler
Perfusi jaringan
Disfungsi Mitokondria
Metabolisme Anaerobik
LAKTAT
MODS
Gambar 3. Kerangka konsep penelitian
26
3.2 Hipotesis Ada hubungan positif antara konsentrasi laktat darah dengan disfungsi organ multipel( Multy Organ Dysfunction / MODS ) pada pasien sepsis.
27
BAB IV METODOLOGI PENELITIAN
4.1 Jenis Penelitian Penelitian ini merupakan penelitian cross sectional.
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitianan Penelitian dilakukan di HCU ( High Care Unit ) Melati I Bagian Penyakit Dalam RSUD Dr Moewardi Surakarta
periode September 2008 sampai dengan
Februari 2009.
4.3 Subyek Penelitian 4.3.1 Populasi Sampel Populasi sampel penelitian adalah pasien rawat tinggal di HCU Melati I Bagian Penyakit Dalam RSUD Dr Moewardi Surakarta yang memenuhi karakteristik sebagai berikut;
4.3.1.1 Kriteria Inklusi 1)
Pasien yang baru memenuhi kriteria sepsis.
28
2)
Belum mendapat terapi sepsis sebelumnya.
3)
Atas persetujuan keluarga.
4)
Tidak mendapat terapi yang mengandung atau dapat meningkatkan laktat dalam 24 jam terakhir ; Ringer laktat, Metformin, phenormin, linezolid, Stavudin (NRTI lainya).
4.3.1.2 Kriteria Eksklusi 1)
Tidak bersedia disertakan dalam penelitian.
2)
Memerlukan Ventilator Mekanik.
3)
Mempunyai Penyakit Ginjal Kronik.
4)
Mempunyai Penyakit Hati Kronik.
5)
Mempunyai Penyakit Paru Obstruktif Menahun.
6)
Pansitopenia
7)
Data Pengamatan tidak lengkap
4.3.2 Besar Sampel. Besar sampel dihitung dengan menggunakan rumus (Kachigan,1986) ;
n = pq
Zc E
2
29
p = proporsi populasi yang mempunyai karakteristik lengkap sebagaimana yang akan diteliti. q = proporsi populasi yang tidak mempunyai karakteristik lengkap yang akan diteliti. Zc = nilai Z berdasarkan nilai kepercayaan ( level of confidence ) yang dipilih. Dalam penelitian ini dipilih nilai kepercayaan ( level of confidence) sebesar 95%, maka Zc = 1,96. E = error yang ditolerir oleh peneliti ( 25%), Maka ; p=0,3 q = 0,7
Zc = 1,96
E = 0,25
sehingga ;
1,96 n
2
= 0,21 0,25 = 0,21 x 61,46 = 13
4.3.3 Pengambilan Sampel Tehnik pengambilan sampel dilakukan secara consecutive yaitu pasien-pasien yang memenuhi kriteria penelitian dimasukan dalam penelitian sampai dicapai jumlah sampel yang diperlukan, meliputi ;
30
4.3.3.1 Wawancara Dilakukan wawancara baik pada pasien lansung (autoanamnesa) bila pasien sadar dan /atau dengan kelurganya (alloanamnese) bila pasien tidak sadar /kesadaran menurun, sehingga didapat data responden mencakup identitas, perjalanan penyakit, riwayat penyakit sebelumnya, riwayat pengobatan sebelumnya serta adanya penyakit penyerta.
4.3.3.2 Pemeriksaan Fisik Dilakukan pemeriksaan fisik meliputi; tekanan darah, frekuensi nadi, frekuensi pernafasan, suhu, Glasgow Coma Scale (GCS), pemeriksaan sistem tubuh.
4.3.3.3 Pemeriksaan Penunjang 4.3.3.3.1 Pemeriksaan Laboratorium Pemeriksaan laboratorium meliputi ; leukosit,trombosit, bili-rubin total, analisa gas darah, laktat darah. Pemeriksaan laktat menggunakan alat I-Stat Analizer (200 series) dengan cartridge CG4+. Nilai dinyatakan dalam mmol/L.
4.3.3.3.2 Pemeriksaan Radiologi Pemeriksaan radiologi dilakukan untuk menunjang diagnostik penyakit yang mendasari terjadinya sepsis, yang meliputi pemerik-saan : Thoraks foto, USG. Pembacaan hasil pemeriksaan radiologi dilakukan oleh ahli radiologi.
31
4.4 Variabel Penelitian 4.4.1 Variabel Bebas Variabel bebas yang diteliti adalah konsentrasi laktat darah pasien yang memenuhi kriteria, batas nilai normal 0,3-1,25 mmol/L.
4.4.2 Variabel Tergantung Variabel tergantung adalah disfungsi multi organ yang dihitung dengan Skor SOFA.
4.4.3 Variabel Perancu Variabel perancu adalah variabel yang dapat mempengaruhi hasil pengukuran varibel bebas maupun variabel tergantung. dalam penelitian ini yang termasuk variabel perancu adalah; variabel umur, kadar gula darah dan kadar hemoglobin.
4.5 Definisi Operasional Variabel 4.5.1 Sepsis Sepsis adalah respon inflamasi sistemik yang disebabkan oleh mikroorganisme (infeksi). Diagnosa sepsis ditegakkan berdasarkan hasil anamnesis, pemeriksaan fisik
32
dan laboratorium dengan menggunakan kriteria
SCCM tahun 2001, yaitu bila
ditemukan dua atau lebih keadaan berikut; ditemukan dua atau lebih gejala SRIS : 1) Suhu badan >38°C atau <36°C 2) Frekuensi pernafasan >20 nafas/menit 3) Frekuensi denyut jantung >90 kali/menit 4) Hitung Leukosit >12,000/µL, <4,000/µL, atau >10% sel darah putih muda. 5) Penurunan pengisian pembuluh darah kapiler atau pucat. 6) Konsentrasi laktat > 2 mmol/L. Gejala klinis dan tanda-tanda infeksi antara lain ; 1) Infeksi saluran kencing ; ditandai dengan nyeri waktu berkemih, sering berkemih, rasa panas waktu berkemih, nyeri kostovertebral. 2) Infeksi saluran nafas ; ditandai dengan batuk-batuk, berdahak, nyeri dada, ronkhi. 3) Infeksi telinga hidung dan tenggorokan ; ditandai dengan otorhea, rhinorea, adinofagia, nyeri kepala. 4) Infeksi saluran cerna; ditandai dengan diare, nyeri abdomen, peritonitis. 5) Meningoensefalitis; nyeri kepala, muntah, stupor, koma, rangsang meningen. 6) Infeksi kulit dan jaringan lunak
33
Sepsis berat adalah sepsis dengan satu atau lebih tanda disfungsi organ, misal ; 1) Kardiovaskuler : tekanan darah sistolik arteri ≤90 mmHg atau Tekanan nadi rerata (mean arterial pressure) ≤70 mmHg yang respon terhadap pemberian cairan intravena 2) Ginjal : produksi urine <0.5 mL/kg per jam selama satu jam meskipun telah dilakukan resusitasi cairan dengan adekuat. 3) Pernafasan: PaO2/FIO2 ≤250 atau , bila paru-paru merupakan satu satunya yang mengalami disfungsi organ PaO2/FIO2 ≤200 4) Hematologi: Hitung trombosit <80,000/L or penurunan hitung trombosit 50% dari nilai tertinggi yang tercatat dalam 3 hari terakhir. 5) Asidosis metabolik yang tidak yang tidak dijelaskan pH ≤7.30 atau defisit basa ≥5.0 mEq/L dan kadar laktat plasma >1.5 kali nilai batas normal atas. 6) Setelah resusitasi cairan yang adekuat: Pulmonary artery wedge pressure ≥12 mmHg atau tekanan vena sentral ≥ 8 mmHg memerlukan vasopresor untuk mempertahankan tekanan darah sistolik ≥90 mmHg Syok septik adalah sepsis dengan hipotensi (tekanan darah arteri sistolik <90 mmHg, atau 40 mmHg kurang dari tekanan darah normal pasien) untuk sekurangnya 1 jam meskipun resusitasi cairan adekuat ; atau atau MAP ≤70 mmHg.
4.5.2 Konsentrasi Laktat Darah Konsentrasi laktat darah adalah konsentrasi laktat yang diambil dari darah arteri sampel dengan antikoagulansia heparin. Darah sampel kemudian diperiksa
34
dengan menggunakan alat I-STAT. Hasil dinyatakan dalam mmol per desiliter ( mmol/dL).
4.5.3 Disfungsi Organ Multipel Disfungsi organ multipel merupakan tingkat ketidakmampuan organ untuk melaksanakan fungsi fisiologisnya, diukur dengan menggunakan Skor SOFA. Organ yang dinilai adalah respirasi, koagulasi, hati, kardiovaskuler, sistem saraf pusat dan ginjal.
4.5.4 Skor SOFA SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) adalah sistem pengkajian disfungsi/gagal organ akibat sepsis. Skor SOFA terdiri atas penilaian 6 sistem organ, masing-masing organ mempunyai nilai antara 0 – 4 berdasarkan derajat disfungsinya. Nilai 0 (tidak ada disfungsi atau gagal organ), nilai 1-2 (disfungsi organ), nilai >2 (gagal organ). (tabel. ) Dalam penelitian ini skor SOFA dihitung sebanyak 4 kali pengamatan yaitu; pada jam ke-0, 24,28 dan 72. Penghitungan skor SOFA menggunakan kalkulator.
35
4.6 Alur Penelitian
Sampel
Anamnesis, Pemeriksaan Fisik dan Penunjang
Standar Terapi Sepsis
Kriteria Inklusi dan Eksklusi
Jam Ke-0 Jam Ke-24 Jam Ke-72 Jam Ke-48
Skor SOFA Laktat
Analisa
Hasil
Gambar 4. Alur penelitian
4.7 Etika Penelitian Semua pasien yang diikutsertakan sebagai subyek penelitian, diberikan penjelasan terlebih dahulu tentang tujuan dan manfaat penelitian. Setelah diberikan penjelasan kepada pasien atau keluarga yang mewakili dan bersedia diikutsertakan
36
dalam penelitian mengisi dan menandatangani lembar persetujuan. Etika penelitian ini didapatkan dari Komite Etik RSUD Dr Moewardi / FK UNS, Surakarta.
4.8 Analisis Statistik Data yang diperoleh kemudian
dilakukan analisis statistik dengan
menggunakan SPSS version16 for windows. Pertama dilakukan uji homogenitas data masing-masing variabel dengan menggunakan uji Kolmogorov-Smirnov. Kemudian uji jenjang bertanda Wilcoxon digunakan untuk uji beda rata-rata antar waktu pengamatan variabel yang tidak berdistribusi normal sedang Uji-t (t-test) digunakan untuk menguji beda rata-rata variabel yang berdistribusi normal.
Uji Korelasi
Pearson digunakan untuk menguji hubungan antara konsentrasi laktat dengan Skor SOFA untuk data variabel yang homogen (berdistribusi normal). Sedangkan untuk data variabel yang tidak homogen menggunakan uji Spearman.
37
BAB V HASIL PENELITIAN
5.1 Karakteristik Subyek Penelitian Selama periode September 2008 sampai dengan Februari 2009 tercatat 17 penderita sepsis yang memenuhi kriteria penelitian. Dari 17 penderita sepsis yang diikutsertakan dalam penelitian 13 memenuhi syarat untuk analisis, 2 sampel data tidak lengkap karena pulang paksa, 2 sampel mengundurkan diri. Dari 13 pasien yang memenuhi kriteria untuk analisis terdiri atas laki-laki 10 orang (76,9%) dan perempuan 3 orang (23,1%) (gambar 5.1)
Perempuan 23.08%
Laki-laki 76.92%
Gambar 5.1 Distribusi sampel menurut jenis kelamin. Rata-rata umur pasien penelitian itu secara keseluruhan adalah 53,77 tahun dengan standar deviasi 19,28 tahun. Rata-rata umur pasien wanita lebih tua dibandingkan dengan laki-laki, dimana rata-rata usia pasien wanita mencapai 62,67 tahun dengan standar deviasi 11,68 tahun, sedangkan pasien laki-laki memiliki rata-
38
rata usia 51,10 tahun dengan standar deviasi sebesar 20,76 tahun. Struktur umur dan jenis kelamin pasien yang menjadi obyek penelitian adalah sebagai berikut (gambar 5.2);
70
11.68
30 20
20.76
40
51.10
50
62.67
60
10 0 Perempuan Rata-rata
Laki-laki Std Deviasi
Gambar 5.2. Rata-rata dan standar deviasi umur pasien menurut Jenis kelamin (Tahun)
Konsentrasi laktat darah awal antara 0,73 sampai 18,7 dengan rata konsentrasi laktat awal 2,81 dan nilai Skor SOFA awal (jam ke-0) antara 0 hingga 7 dengan ratarata nilai skor SOFA awal 3,3. Secara berurutan rerata tekanan darah sistolik, diastolik dan tekanan arteri rerata (MAP) adalah 123,5 mmHg, 73,6 mmHg dan 89,5 mmHg. Satu pasien mengalami syok septik dengan MAP 61,3 mmHg dan mendapatkan terapi vasopresor ( Norephineprin 0.1 µg/KgBB/menit). Sebanyak 11 (86%) pasien mempunnyai jumlah leukosit >12.000 sel (leukositosis), 1 (7%) pasien dengan leukosit normal dan 1 (7%) dengan jumlah leukosit <4.000 sel (leukopenia). Rerata hitung leukosit semua
39
pasien adalah 17.800 sel (leukositosis). Secara lengkap karakteristik dasar sampel tampak dalam tabel 5.1
Tabel 5.1 Karakteristik Dasar Sampel N=13
Umur Jenis Kelamin Laki-laki perempuan Konsentrasi Laktat awal (Jam ke-0) Tekanan Darah Sistolik Tekanan Darah Diastolik MAP (Mean Arterial Pressure) Frekuensi Nafas Suhu Frekuensi Jantung GCS (Glasgow Coma Scale) Leukosit Hemoglobin Trombosit Gula Darah Sewaktu Albumin SOFA Jam ke-0
13
Minimum
15
Maksimum
Rata-Rata
Simpangan Baku
80
53.7
19.27
76.9(%) 23.1(%)
10 3 13
0.73
18.70
2.81
4.84
13 13
90 47
150 100
121.5 73.6
21.92 14.88
13
61
113
89.5
16.01
13 13 13 13 13 13 13 13 13
20 36.0 87 10 1900 3.20 9x103 77 1.9
36 39.5 144 15 29.400 14.6 687x103 247 3.5
29 38.3 109 13 17.800 9.95 305X103 135 2.6
5.85 .91 15.89 2.02 8.05 3.89 215.36 16.66 .49
13
0
7
3.3
2.13
5.2 Kosentrasi Laktat Darah Grafik dibawah ini (gambar 5.3) memperlihatkan hasil pengukuran rerata konsentrasi laktat darah 13 responden pada jam ke-0, 24, 48 dan 72. Ada kecende-
40
rungan rata-rata konsentrasi laktat yang menurun dari awal sampai pengamatan hari ketiga, yaitu dari kondisi awal sebesar 2,81 mmol/L menjadi 1,94 mmol/L pada pengamatan hari pertama, 1,69 mmol/L pada pengamatan hari kedua dan menurun lagi menjadi 1,60 mmol/L pada pengamatan hari ketiga.
2.5
2.81
3
1
1.60
1.5
1.69
1.94
2
0.5 0 Laktat_0
Laktat_24
Laktat_48
Laktat_72
Gambar 5.3 Rata-rata Konsentrasi Laktat Pada Pengamatan jam ke0,24,48 dan 72.
5.3 Skor SOFA
Perkembangan Skor SOFA pada pengamatan awal (jam ke-0), hari pertama
(jam ke-24), kedua (jam ke-48) dan ketiga (jam ke-72) menunjukkan perkembangan yang berfluktuasi. Skor SOFA pada pengamatan awal memiliki rata-rata 3,31 dan menurun pada pengamatan hari pertama dengan nilai Skor SOFA 2,62. Namun pada
41
pengamatan hari kedua dan ketiga menunjukkan peningkatan terus menerus yaitu mencapai 2,92 pada hari kedua dan 3,15 pada hari ketiga (gambar 5.4).
2.62
2.92
2.5 2
3.15
3
3.31
3.5
1.5 1 0.5 0 Sofa_0
Sofa_24
Sofa_48
Sofa_72
Gambar 5.4 Rata-rata Skor SOFA pada pengamatan jam ke-0,24,48 dan 72.
5.4 Analisis Hubungan Konsentrasi Laktat dan Skor SOFA Analisis penelitian ini dilakukan untuk mendapatkan pembuktian bahwa ada hubungan antara konsentrasi laktat dengan skor SOFA. Ada dua metode untuk membuktikan hubungan itu, yaitu: (1) Melakukan analisis korelasi antara nilai ratarata konsentrasi laktat dan nilai rata-rata skor SOFA. (2) Melakukan analisis korelasi antara nilai konsentrasi laktat keseluruhan dengan skor SOFA keseluruhan secara berpasangan tanpa mencari nilai rata-rata.
42
5.4.1. Hubungan Konsentrasi Laktat Awal dan Skor SOFA Awal Tabel 5.2 menunjukan korelasi konsentrasi laktat awal dengan skor SOFA awal adalah sebesar r = 0,565 dengan tingkat signifikansi sebesar 0,044 yang berarti hubungan antara konsentrasi laktat awal dan skor SOFA awal ini signifikan (meyakinkan) pada derajat signifikansi 5 persen. Tabel. 5.2 Uji korelasi konsentarasi laktat awal dengan skor SOFA awal No 1.
Variabel Laktat Awal – Skor SOFA Awal
Hasil Analisis Nilai r
Sign
0,565
0,044*
5.4.2 Hubungan Rata-rata Konsentrasi Laktat dengan Rata-rata Skor SOFA Korelasi rata-rata konsentrasi laktat dengan rata-rata skor SOFA adalah sebesar r = 0,769 dengan tingkat signifikansi sebesar p = 0,002 (tabel 5.3). Hal itu berarti hubungan / korelasi antara konsentrasi laktat dan skor SOFA positif dan signifikan. Artinya jika ada peningkatan konsentrasi laktat ada kecenderungan terjadi peningkatan skor SOFA, atau sebaliknya jika terjadi penurunan konsentrasi laktat maka ada kecende-rungan penurunan skor SOFA. Korelasi kedua variabel utama penelitian itu meyakin-kan pada derajat signifikansi sebesar 1 persen. Dengan demikian dengan mengguna-kan nilai rata-rata masing-masing variabel utama dapat dibuktikan bahwa variabel konsentrasi laktat memiliki
korelasi positif dan
meyakinkan dengan skor SOFA.
43
Tabel. 5.3. Hasil Korelasi Rata-rata Konsentrasi Laktat dan Rata-rata Skor SOFA No 1.
Variabel Konsentrasi SOFA
Laktat–Skor
Nilai r
Signifikansi
0,769
0,002
Keterangan p<0,01
5.4.3 Hubungan Kosentrasi Laktat Darah dengan Skor SOFA Seluruh Pengamatan Data yang digunakan dalam analisis korelasi ini adalah seluruh data pengamatan pada jam ke-0, 24, 48 dan 72, sehingga jumlah data yang digunakan adalah 52 data. Data ini dapat disebut sebagai data panel atau gabungan antara data time series (urut waktu berdasarkan pengamatan) dan cross section (13 obyek responden). Kemudian dilakukan uji normalitas data untuk menentukan jenis analisis korelasi yang akan digunakan. Hasil pengujian normalitas data mendapatkan bahwa variabel konsentrasi laktat berdistribusi tidak normal dan variabel konsentrasi SOFA berdistribusi normal (tabel 5.4). Tabel. 5.4 Hasil Uji Normalitas Data Variabel Konsentrasi Laktat dan Skor SOFA No
Variabel
Z - KS
Signifikansi
Keterangan
1.
Konsentrasi Laktat
2,518
0,000
Tidak Normal
2.
Skor SOFA
1,234
0,095
Normal
44
Karena konsentrasi laktat berdistribusi tidak normal dan variabel skor SOFA berdistribusi normal, maka diputuskan untuk menggunakan analisis korelasi product moment Pearson. Hasil analisis korelasi konsentrasi laktat dan skor SOFA itu adalah sebagai berikut (tabel 5.5):
Tabel. 5.5 Hasil Korelasi Konsentrasi Laktat dan Skor SOFA No
Variabel
Nilai r
Signifikansi
Keterangan
1.
Konsentrasi Laktat–Skor SOFA
0,401
0,003
P<0.01
Korelasi konsentrasi laktat dengan skor SOFA adalah sebesar r = 0,401 dengan tingkat signifikansi sebesar p = 0,003. Hal itu berarti hubungan / korelasi antara konsentrasi laktat keseluruhan dan skor SOFA positif dan meyakinkan. Artinya jika ada peningkatan konsentrasi laktat ada kecenderungan terjadi peningkatan skor SOFA, atau sebaliknya jika terjadi penurunan konsentrasi laktat maka ada kecenderungan penurunan skor SOFA. Korelasi kedua variabel utama penelitian itu meyakinkan pada derajat signifikansi sebesar 1 persen. Dengan demikian dengan menggunakan nilai seluruh pengamatan untuk masing-masing variabel utama dapat juga dibuktikan bahwa variabel konsentrasi laktat memiliki hubungan/ korelasi positif dan meyakinkan dengan skor SOFA.
45
5.5
Hubungan Konsentrasi Laktat Darah dengan Unsur-Unsur SOFA Korelasi antara konsentrasi laktat dengan unsur-unsur SOFA dilakukan
berdasarkan data hasil pengamatan. Pengamatan dilakukan dengan empat kali kesempatan yaitu jam ke 0, 24, 48 dan jam ke 72. Unsur-unsur yang digunakan untuk mengukur SOFA meliputi kardio-vaskuler, respirasi, koagulasi, ginjal, saraf, hati, sehingga dari unsur-unsur itu didapatkan Skor SOFA total. Analisis korelasi antar variabel konsentrasi laktat dan unsur SOFA menggunakan analisis korelasi jenjang Spearman karena variabel-variabel yang diteliti tersebut memiliki distribusi tidak normal. Hasil analisis korelasi konsentrasi laktat darah dengan kardiovaskuler adalah sebesar r = 0,393 dengan derajat signifikansi sebesar 0,004 (p<0,01) yang berarti pada derajat signifikansi sebesar 1 persen hubungan konsentrasi laktat dan kardiovaskuler itu signifikan. Korelasi konsentrasi laktat darah dengan ginjal adalah sebesar r = 0,340 dengan derajat signifikansi sebesar 0,014 (p<0,05) yang berarti signifikan dengan derajat signifikansi sebesar 1 persen. Dan korelasi konsentrasi laktat darah dengan saraf adalah sebesar 0,323 dengan derajat signifikansi 0,019 (p<0.05) yang berarti hubungan kedua variabel itu meyakinkan pada derajat signifikansi 5 persen. Nilai korelasi konsentrasi laktat darah dengan unsur respirasi adalah sebesar r = - 0,251 dengan tingkat signifikansi sebesar 0,072 (p hubungan dengan koagulasi sebesar r = - 0,067 dengan tingkat signifikansi sebesar 0,638 dan hubungan dengan hati adalah sebesar r = - 0,012 dengan tingkat signifikansi sebesar 0,931.
46
Konsentrasi laktat darah secara keseluruhan memiliki hubungan positif yang meyakinkan dengan Skor SOFA Total. Nilai korelasi kedua variabel itu adalah sebesar r = 0,651 dengan tingkat signifikansi sebesar 0,000 (p<0.01) yang berarti dengan derajat signifikansi sebesar 5 % hubungan kedua variabel tersebut signifikan.
Tabel.5.6 Korelasi Konsentrasi Laktat darah dengan Unsur-Unsur SOFA Hasil Analisis No
Variabel Nilai r
Siknifikansi
1.
Laktat – Kadiovaskuler
0,393
0,004**
2.
Laktat – Respirasi
-0,254
0,069
3.
Laktat – Koagulasi
-0,153
0,277
4.
Laktat – Renal
0,340
0,014*
5.
Laktat – Neuro
0,323
0,019*
6.
Laktat – Liver
0,004
0,975
Keterangan: *: Signifikan pada 5 persen **: Signifikan pada 1 persen Konsentrasi Laktat darah secara keseluruhan memiliki hubungan positif yang meyakinkan dengan unsur-unsur Skor SOFA. Adapun unsur-unsur SOFA yang memiliki korelasi kuat dengan konsentrasi laktat darah adalah kardiovaskuler, renal dan saraf, dimana unsur kadiovaskuler merupakan paling dominan yang memiliki hubungan positif kuat dengan konsentrasi laktat darah.
47
BAB VI PEMBAHASAN
6.1 Konsentrasi Laktat Darah
Ada kecenderungan rata-rata konsentrasi laktat yang menurun dari awal sampai
pengamatan hari ketiga, yaitu dari kondisi awal sebesar 2,81 menjadi 1,94 pada pengamatan hari pertama, 1,69 pada pengamatan hari kedua dan menurun lagi menjadi 1,60 pada pengamatan hari ketiga. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh adanya perbaikan perfusi dan berkurangknya hipoksia jaringan sehingga glikolisis anaerobik juga berkurang dengan hasil akhir pengurangan produksi laktat.
6.2. Skor SOFA Hasil pengamatan terhadap skor SOFA berfluktuasi pada jam ke-0, 24, 48 dan 72 dimana didapatkan penurunan pada jam-24 dan peningkatan pada jam ke-48 dan 72, akan tetapi hasil tersebut masih dibawah hasil pengamatan pada pertama masuk HCU (jam ke-0). Hal ini berbeda dengan pengamatan pada konsentrasi laktat darah dimana didapat hasil yang terus menurun pada rentang pengamatan yang sama. Hal ini sejalan dengan teori yang ada bahwa disfungsi/gagal organ tidak hanya dipengaruhi oleh faktor perfusi/hipoksia jaringan yang diwakili oleh konsentrasi laktat darah tetapi ada faktor lain seperti pengaruh sitokin lansung, apoptosis dll.
48
6.3 Hubungan Konsentrasi Laktat Darah dengan Skor SOFA Secara bermakna terdapat hubungan antara konsentrasi laktat awal dengan SOFA awal
yang ditunjukkan oleh adanya uji korelasi r=0,565 dengan tingkat
siknifikansi 0,044 (p<0,05). Adanya hubungan tersebut
menunjukan bahwa
konsentrasi laktat awal (saat masuk HCU) mempunyai korelasi dengan derajat disfungsi/gagal organ. Hasil ini hampir sama dengan penelitian yang dilakukan oleh Moreno et al., bahwa skor SOFA awal berhubungan dan dapat digunakan untuk menilai derajat disfungsi/gagal organ pada saat masuk ICU.(Moreno,1999; Ferreira, 2001) Sehingga konsentrasi laktat darah awal dapat digunakan untuk menilai beratnya disfungsi/gagal organ pada saat pertama dirawat di HCU. Rata-rata konsentrasi laktat darah secara bermakna berhubungan dengan ratarata skor SOFA, r = 0,769 dengan tingkat signifikansi sebesar p = 0,002. Korelasi konsentrasi laktat keseluruhan dengan keselurhan skor SOFA adalah sebesar r = 0,401 dengan tingkat signifikansi sebesar p = 0,003. Hal itu berarti hubungan / korelasi antara konsentrasi laktat keseluruhan dan skor SOFA positif dan meyakinkan. Artinya jika ada peningkatan konsentrasi laktat ada kecenderungan terjadi peningkatan skor SOFA, atau sebaliknya jika terjadi penurunan konsentrasi laktat maka ada kecenderungan penurunan skor SOFA.
49
6.4 Hubungan Konsentrasi Laktat Awal dengan Unsur-Unsur SOFA 6.4.1 Hubungan Konsentrasi Laktat Darah dengan Disfungsi Kardiovaskuler Hasil temuan pada penelitian ini didapatkan adanya korelasi yang bermakna antara konsentrasi laktat dengan fungsi sistem kardiovaskuler. Hasil analisis korelasi jenjang Spearman didapatkan korelasi yang bermakna r = 0,393 dengan derajat signifikansi sebesar 0,004 (p<0,01). Hasil ini mendukung penelitian terdahulu (Suitoma, 2000; Koch, 2001), bahwa pada sepsis dan SIRS terjadi gangguan mikrosirkulasi.
Akibat disfungsi mikrosirkulasi terjadi perpindahan aliran darah
(shunting) dari daerah dengan disfungsi mikrosirkulasi ke daerah dengan mikrosirkulasi yang masih baik sehingga terjadi hipoperfusi dan hipoksia pada daerah yang mengalami disfungsi mikrosirkulasi. Kondisi ini menyebabkan terjadinya gap pO2 antara aliran arteri dan vena di mikrosirkulasi.(Ince C 1999; Buwalda, 2002.) Bila hantaran oksigen tidak mencukupi kebutuhan oksigen jaringan, terjadi mekanisme kompensasi dengan meningkatkan ekstraksi oksigen. Bila mekanisme kompensasi telah mengalami kelelahan maka terjadi hipoksia jaringan yang menyebabkan metabolisme anaerobik dan sebagai akibatnya terjadi peningkatan produksi laktat (Gladen, 2004).
6.4.2 Hubungan Konsentrasi Laktat Darah dengan Disfungsi Paru. Pada kondisi fisiologis produksi laktat oleh paru sama dengan penggunaanya sehingga keseimbangan antara keduanya sama dengan nol. Akantetapi pada kondisi
50
patologis keseimbangan ini akan menjadi berubah. De Bcker et al., mendapatkan bahwa produksi laktat oleh paru meningkat pada pasien Acute Lung Injury (ALI) atau Acute Respiratory Response Syndrome (ARDS) yang kedua keadaan tersebut sering terjadi pada sepsis. Produksi laktat paru berhubungan dengan rasio antara tekanan oksigen arterial (PaO2) dengan fraksi inspirasi oksigen (FiO2) (De Backer, 1997). Mekanisme peningkatan produksi laktat pada paru karena injury tidak hanya dipengaruhi oleh onset metabolisme anaerobik tetapi juga karena pengaruh langsung sitokin pada sel paru (Iscra F, 2002). Pada penelitian ini didapatkan korelasi korelasi negatif antara konsentrasi laktat darah dengan disfungsi respirasi dengan r = - 0,254 dan tingkat signifikansi sebesar 0,069 (p<0,05). Hasil ini jelas berbeda dengan hasilhasil penelitian terdahulu. Perbedaan ini kemungkinan bias disebabkan oleh karena jumlah sampel yang terlalu kecil sehingga menyebabkan bias sample yang besar.
6.4.3 Hubungan Konsentrasi Laktat dengan Disfungsi Ginjal Pada kondisi fisiologis yang normal ginjal merupakan organ penting dalam menurunkan laktat darah melalui metabolisme intrarenal dan eksresi bersama urin(Bellomo, 2002). Beberapa penelitian sebelumnya dengan binatang coba didapatkan bahwa kemampuan ginjal dalam membuang laktat berkisar antara 20%30%, dimana mayoritas melalui peningkatan uptake dan metabolisme korteks ginjal dibanding melalui eksresi (Mizock,1996; Pinto,1973) Peningkatan ekskresi laktat bersama urine terjadi pada kondisi konsentrasi laktat darah yang sangat
51
tinggi.(Hohmann et al., dalam Bellomo, 2002) Pada kondisi patologis hingga menyebabkan hipoksia ginjal justru terjadi peningkatan produksi laktat intra medular (Nellimarkka,1984). Temuan pada penelitian ini terdapat korelasi yang bermakna antara konsentrasi kaktat darah dengan disfungsi ginjal adalah sebesar r = 0,340 dengan derajat signifikansi sebesar 0,014 (p<0.05). Sehingga adanya disfungsi ginjal akan menurunkan metabolisme laktat di korteks ginjal dan ekskresi laktat melalui urin serta peningkatan produksi laktat intra renal sehingga konsentrasi laktat darah terukur akan meningkat.
6.4.4 Hubungan Konsentrasi Laktat dengan Disfungsi Sistem Saraf Korelasi konsentrasi laktat darah dengan disfungsi sistem saraf adalah sebesar r=0,323 dengan derajat signifikansi 0,019 (p<0.05). Ini berarti peningkatan darah laktat dalam darah
berkorelasi secara bermakna de-ngan disfungsi sistem saraf.
Disfungsi sistem saraf digambarkan dengan penurunan tingkat kesadaran yang diukur dengan Glasgow Coma Scale (GCS). Hasil ini mendukung penelitian-penelitian sebelumnya bahwa pada sepsis terjadi gangguan perfusi serebral serta gangguan metabo-lisme oksidatif yang menyebabkan ensefalopati sepsis atau delirium akibat sepsis (Seaman, 2006), menyebabkan menurunnya hantaran dan penggunaan oksigen di otak, serta gangguan fungsi mitokondria (Maekawa,1991; Chuang 2002).
52
Otak merupakan organ dengan tingkat konsumsi ATP yang sangat tinggi, dan kekurangan (menurunnya) metabolisme oksidatif akan dikompensi oleh metabolisme anaerobik dengan peningkatan laktat dan jumlah ATP yang lebih kecil yang kemudian menyebabkan delirum (Seaman, 2006).
6.4.5 Hubungan Konsentrasi Laktat Darah dengan Disfungsi Hati Penelitian ini mendapatkan hubungan konsentrasi laktat darah dengan dengan disfungsi hati tidak bermakna dengan koefisien korelasi r = 0,004 dan tingkat signifikansi sebesar 0,975 (<0,05). Wang 1996, mendapatkan bahwa terjadi penekanan fungsi hepatoseluler pada awal sepsis atau hiperdinamik sepsis yang tidak berhubungan dengan penurunan perfusi hepatik tetapi berhungan dengan peningkatan sitokin proinflamasi TNF-α. Kegagalan fungsi hati merupakan komplikasi yang timbul terakhir setelah kegagalan/disfungsi ginjal dan pulmonal (Wang, 1996).
6.4.6 Hubungan Konsentrasi Laktat Darah dengan Disfungsi Koagulasi Hubungan dengan koagulasi r = - 0,153 dengan tingkat signifikansi sebesar 0,277 (p<0,05). Ini berarti bahwa konsentrasi laktat tidak berhubungan dengan disfungsi hematologi dimana dalam penelitian ini yang diukur adalah jumlah trombosit. Hasil ini sejalan dengan teori yang ada bahwa penurunan trombosit pada
53
sepsis terjadi karena hiperkonsumsi trombosit akibat koagulasi intravaskuler diseminata dan fagositosis megakariosit oleh monosit maupun makrofag (Levy, 2005)
6.5
Keterbatasan Penelitian Pada penelitian ini ditemui beberapa keterbatasan antara lain ;
1) Pada kriteria inklusi diagnosis sepsis ditegakan secara klinis kemudian dilkukan kultur, sehingga apabila dalam perjalanan pengamatan pada hari berikutnya didapatkan hasil kultur yang negatif sulit membedakan sampel yang apakah benar-benar sepsis atau SIRS. Sehingga perlu kiranya untuk penelitian berikutnya memeriksa biomarker sepsis yang lain seperti Prokalsitonin. 2) Jumlah sampel yang terlalu kecil (13 sampel) menyebabkan beasarnya bias sampel (sampling error).
54
BAB VII Kesimpulan dan Saran
7.1 Kesimpulan 1) Konsentrasi laktat darah mempunyai korelasi positif dengan sindrom disfungsi/gagal organ multipel yang diukur dengan Skor SOFA. Korelasi ini ditunjukan adanya hubungan yang bermakna antara konsentrasi laktat awal dengan skor SOFA awal, rata-rata konsentrasi laktat darah dengan rata-rata skor SOFA dan konsentrasi laktat darah dan skor SOFA keseluruhan pengamatan. 2) Korelasi/hubungan antara konsentrasi laktat darah dengan unsur-unsur SOFA bermakna pada organ ; kardiovaskuler, Ginjal, sistem saraf pusat. Sedangkan pada organ ; paru, liver, dan koagulasi. tidak bermakna
7.2 Saran-saran Penelitian-penelitian selanjutnya dengan perlum mempertimbangkan beberapa hal berikut; 1) Diagnosis sepsis ditegakan selain dengan kriteria klinis dan kultur mikroorganisme
juga
dengan
memeriksa
biomarker
sepsis
seperti
prokalsitonin.
55
2) Dalam menghitung jumlah sampel penelitian, penetapan kesalahan sampel (sampling error) tidak terlalu besar karena akan mempengaruhi tingkat kepercayaan (level of significancy)
56
DAFTAR PUSTAKA
Acharya SP, Pradhan B, Marhatta MN, 2007. Application of “the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score” in predicting outcome in ICU patients with SIRS. Kathmandu University Medical Journal; 5(4) Issue 20:475-483 Annane D., Sebille C., Charpentier PE., Bollaert B., Francois JM., Korach G., Capellier Y., Cohen E., Azoulay G., Troche P., Chaumet-Riffaut, Bellissant E. 2002. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288: 862– 871. Bakker J, Coffernils M, Leon M, Gris P, Vincent JL, 1991. Blood lactate levels are superior to oxygen-derived variables in predicting outcome in human septic shock. Chest. 99:956-962. Bathia M, Moochhala S, 2004. Role of inflamatory mediators in the pathophysiology of acute respiratory distress syndrome. J Pathol ;202(2) :145-56 Bellomo R, 2002. Bench-to-Bedside Review : Lactate and the Kidney. Critical care 6:322-326 Bennet D, 2005. Arterial Pressure: A personal View. In MR Pinsky, D Payen, eds, Functional Hemodynamic Monitoring. Springer-Verlag, Germany, pp 89–97 Bernard G, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson L, Lamy M, Legall JR, Morris A, Spragg R (1994). The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial co-ordination. American Journal of Respiratory Critical Care Medicine 149(3 Pt 1): 818-24. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Frein AN, Knaus WA, Schein AM, Sibbald WJ, 1992. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference : definitions for sepsis and organ failure and guideline for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 20: 664-674.
57
Bonventre J V, 2004. Pathophysiology of Ischemic Acute Renal Failure. In : Ronco C, Bellomo R, Brendolan A (eds): Sepsis, Kidney and Multiple Organ Dysfunction. Contrib Nephrol. Basel, Karger : pp 19–30 Brealey D, Singer M, 2000. Multi-organ dysfunction in the critically ill : epidemiology, pathophysiology and management. J R Coll Physicians Lond; 34:424-7 Buwalda M, Ince C, 2002. Opening the microcirculation: Can vasodilators be usefull in sepsis ? Intensive Care Med. 28(9):1208-09 Chuang YC, Tsai JL, Chang AY, et al., 2002. Dysfunction of the mitochondrial respiratory chain in rostral ventrolateral medulla during experimental endotoxemia in rat. J Biomed Sci;9:542-548 De Backer, Creteur J, Zhang H, Norrenberg M, Vinccent JL. 1997. Lactate production by the lungs in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med.156:1099-1104 Fall PJ, Szerlip HM, 2005. Lactic acidosis: from sour milk to septic shock. J Intensive Care Med 20: 255–271 Ferreira FL, Bota DP, Bross A, Vincent JL, 2001. Serial Evaluation of the SOFA Score to Predict Outcome in Critically Ill Patients. JAMA. Vol 286;14: 17541758 Gladen I B.2004. Lactate metabolism : a new paradigm for the third millenium. J Physiol.558: 5-30 Gutierrez G, Wulf M E, 1996. Lacic acidosis in sepsis : a Commentary. Intensive Care Med; 22:6-16 Guntur HA, 2001. Perbedaan respon imun yang berperan pada sepsis dan syok septik : Suatu penedekatan imunopatobiologik sepsis dan septik pada immunocompromise dan non immunocompromise. Desertasi. Program Pasca Sarjana Universitas Airlangga: 46-48 Guntur HA. 2008. SIRS, SEPSIS dan SYOK SEPTIK (Imunologi, Diagnosis dan Penatalaksanaan). Sebelas Maret University Press. Surakarta.
58
Hack CE, 2002. The coagulation system in sepsis. In: Vincent JL. Carlet J, Opal SM, eds. The Sepsis Text 2nd edition Massachusetts: Kluwer Academics Publisher. pp 29-46 Ince C, Sinaasappel M, 1999. Microcirculatory oxygenation and shunting in sepsis and shock. Crit Care Med. 27(7):1369-77. Iscra F, Gullo A, Biolo Gianni, 2002. Bench-to-bedside review : Lactate and the lung. Crit Care Med;6:327-329 James MJ., Naeem AA., and Edward A. 2005. Year in review in Critical Care, 2004: sepsis and multi-organ failure. Crit Care Med. 9(4): 409–413. Jimenez MF, Watson RW, Parodo J. 1997. Dysregulated Expression of neutrophil apoptosis in the systemic inflammatory response syndrome. Ach Surg;132:1263-1270 Johnson D and Mayers I, 001. Multiple Organ Dysfunction Syndrome : a narrative review. Canadian Journal of Anaesthesia;20:502-508. Karlsson, 1971. Lactate and phosphagen concentrations in working muscle of man with special reference to oxygen deficit at the onset of work. Acta physiol Scand Supll, 358:1-72 Koch T, Geger S, Ragaller MJ, 2001. Monitoring of organ dysfunction in sepsis/systemic inflammatory response syndrome : Novel Srategies. J Am Soc Nephrol. 12 suppl 17:S53-9 Kruse J, 2002. Blood Lactate Concentration in Sepsis. In: Vincent JL. Carlet J, Opal SM, eds. The Sepsis Text 2nd edition Massachusetts: Kluwer Academics Publisher. pp 323-8 Levy M, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G, 2003. International Sepsis Definitions C 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. International Sepsis Definitions Conference. Levy M, 2005. Platelets in sepsis. Hematology;10 suppl 1: 129-131 Levy B, 2006. Lactate and shock state: the metabolic view. Curr Opin Crit Care 12: 315–321
59
Maekawa T, Fujii Y, Yadamitsu, et al., 1991. Cerebral Circulation and metabolism in patients with septic encephalopathy. Am J Emerg Med;9:139-143 Marshall J C, 2001. Inflammation, coagulopathy, and the patogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care Med; 29(7) : suppl 99-105. Mizock BA, Falk JL, 1992. Lactic acidosis in critical illness. Crit Care Med; 20:8083. Moreno R, Vincent JL, Matos A, et al. The use of maximum SOFA score to quantify organ dysfunction/failure in intensive care: Result of prospective , multicenter study. Intensive care Med. 1999;25:686-696 Moreno R, Matos R, fevereiro, 2002. Organ Failure. In: Vincent JL. Carlet J, Opal SM, eds. The Sepsis Text 2nd edition Massachusetts: Kluwer Academics Publisher. pp 29-46 Nellimarkka O, Halkola L, Ninikoski, 1984. Renal Hypoxia and Lactate Metabolism in Hemorragic shock in Dog. Crit Care Med,12:656-660 Nguyen HB, Rivers E, Knoblich BP et al.,2004. Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med;32:1637-1642. Pinto E, Park HC, King F, MacLeod M, Pitts RF, 1973. Metabolism of lactate by the intact functioning kidney of the dog. Am J Physiol; 224:1463-1467. Phypers B, Pierce JT, 2006. Lactate physiology in health and disease. Contin Educ anaesth Crit Care Pain; 6(3):128-32 Pudjiastuti. 2008. Imunoglobulin Intravena pada Anak dan Bayi dengan Sepsis. Kumpulan Makalah. National Symposium: The 2nd Indonesian Sepsis Forum. Surakarta, March 7th-9th. p:100. Rice TW., and Bernard GR. 2005. Therapeutic intervention and targets for sepsis. Annu. Rev. Med. 56:225–248. Seaman JS. Schillerstrom J, Carroll D. Brown TM, 2006. Impaired Oxidative Metabolism Precipitates Delirium : A Study of 101 ICU Patients.Psychosomatics;47:56-61
60
Shapiro NI, Howell MD, Talmor D, Nathanson LA, Lisbon A, Wolfe RE, Weiss JW, 2005. Serum lactate as a predictor of mortality in emergency department patients with infection. Ann Emerg Med 45: 524–528 Sharma, 2006. Multysistem Organ Failure of Sepsis. Available at : http://www.eMedicine.com /article/169640-overview Suitomaa M, Boukonen E, Kari M, Takala J. Time pattern of lactate and lactate to piruvate ratio in the first 24 hours of intensive care emergency admissions. Shock. 14:8-14 Trzeciak S, Rivers E P, 2005. Clinical manifestations of disordered microcirculatory perfusion in severe sepsis. Critical Care; 9(suppl 4):S20-S26 Vervloet MG, Piepot HA, Groeneveld J, 2002. The Kidney in sepsis. In: Vincent JL. Carlet J, Opal SM, eds. The Sepsis Text 2nd edition Massachusetts: Kluwer Academics Publisher. pp 665-685 Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonca A, Bruining H, Reinhart CK, Suter PM, Thijs LG.1996.The SOFA (Sepsisrelated Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med, 22:707-710. Vincent JL, De Mendonca A, Cantraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, et al: Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care unit: results of a multicenter, prospective study. Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Crit Care Med 1998; 26: 1793–1800 Vincent JL. De Backer D, 2005. Microvascular dysfunction as a cause of organ dysfunction in severe sepsis. Critical care. 9 Suppl 4:S9–12 Wang P, Chaudry I H, 1996. Mechanism of hepatocellular dysfunction during hyperdynamic sepsis. Am. J. Physiol.270:R297-R938. Xiao H., Siddiqui J., and Remick DG. 2006. Mechanisms of Mortality in Early and Late Sepsis. Infection And Immunity, Sept. p. 5227–5235.
61
LAMPIRAN LAMPIRAN 1. Tabel data pengamatan sampel No
Jenis
Pasien
Umur
Kelamin
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
50 18 69 49 65 58 59 51 47 80 15 73 65
P L L L P L L L L L L P L
L0
L24
L48
L72
Kdl0
KDL24
KDL48
KDL72
R0
R24
R48
R72
Koa0
Koa24
Koa48
Koa72
0.73 2.12 1.32 1.9 18.7 0.73 1.35 3.77 1.87 0.73 0.86 1.14 1.31
0.53 0.92 1.07 0.32 10.21 1.58 1.07 0.45 2.08 1.58 1.47 1.94 1.94
0.73 1.41 1.5 1.98 5.4 0.56 1.55 0.35 1.05 2.56 1.94 0.87 2.01
0.81 1.42 0.87 1.15 2.85 0.87 2.52 0.52 1.71 1.94 2 2.1 1.98
0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0
1 0 0 3 0 0 0 1 0 0 0 0 0
1 0 0 3 0 0 0 2 0 0 0 0 0
1 2 1 2 0 0 0 2 1 1 1 0 0
0 0 2 2 0 0 0 1 0 1 0 0 1
0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 1 1
0 0 0 0 0 0 0 3 0 1 0 0 2
LAMPIRAN 1. Tabel tabulasi data pengamatan sampel (lanjutan)
Re0
Re24
Re48
Re72
Neu0
Neu24
Neu48
Neu72
Liv0
Liv24
Liv48
Liv72
SOFA 0
SOFA 24
SOFA 48
SOFA 72
0 0 0 1 2 2 3 0 4 2 1 0 2
0 0 0 0 2 1 2 0 3 1 0 0 2
0 0 0 0 3 1 1 0 3 1 0 0 2
0 0 0 0 4 1 1 0 2 1 0 0 2
0 0 0 0 1 1 2 0 0 1 0 2 0
0 0 0 0 1 0 2 0 0 0 0 2 0
0 0 0 0 3 0 1 0 0 3 0 0 0
0 0 0 0 4 0 1 0 2 3 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 3 2 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 0
1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0
1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0
1 0 0 4 7 3 5 6 4 3 4 4 2
2 0 0 3 6 1 4 6 3 1 2 4 2
2 2 1 2 6 1 2 5 4 5 2 3 3
1 0 2 2 12 1 2 4 4 6 1 1 5
LAMPIRAN 1. Tabel tabulasi data pengamatan sampel (lanjutan)
TDS
TDD
MAP
RR
Suhu
HR
GCS
Leuko
Hb
Trombo
GDS
Alb
110
70
83.3
32
38.8
120
15
13.8
100
60
73.3
36
38.4
144
15
15.1
13.7
67
188
2.8
3.2
671
95
2.2
150
70
96.7
21
39.4
108
11
7.1
10.9
242
130
2.8
140
90
106.7
24
38.4
120
15
29.4
13.3
555
174
3.2
90
47
61.3
36
37.8
87
13
14.7
5.3
687
103
2.5
120
80
93.3
24
38.6
100
13
17.75
8.8
224
118
2.2
90
60
70.0
32
38.5
112
10
18.5
14.1
161
123
2.2
130
90
103.3
32
38.8
128
15
1.9
12.8
9
84
3.5
140
100
113.3
32
37.9
110
15
17.3
14.6
245
247
2.5
150
80
103.3
36
37.6
104
10
27.6
9.8
279
200
2.2
120
80
93.3
32
39.2
100
15
24.1
8.9
415
110
1.9
140
70
93.3
24
39.5
100
12
28
3.7
170
110
3.3
100
60
73.3
20
36.5
88
15
16.2
10.2
241
77
2.4
LAMPIRAN 2. Tabel Uji normalitas variabel konsentrasi laktat darah berdasarkan waktu pengamatan
No
Variabel
KolmogorovSmirnov
Signifikansi
Keterangan
1.
Laktat_0
1,452
0,029
Tidak Normal
2.
Laktat_24
1,444
0,031
Tidak Normal
3.
Laktat_48
0,890
0,407
Normal
4.
Laktat_72
0,547
0,926
Normal
5.
Rata2 Laktat
1,653
0,008
Tidak Normal
LAMPIRAN 3. Tabel Uji normalitas variabel SOFA berdasarkan waktu pengamatan
No
Variabel
1.
Skor Sofa_0
2.
Kolmogorov-
Signifikansi
Keterangan
0,597
0,869
Normal
Skor Sofa_24
0,578
0,891
Normal
3.
Skor Sofa_48
0,922
0,363
Normal
4.
Skor Sofa_72
0,922
0,363
Normal
5.
Rata2 Skor Sofa
0,706
0,701
Normal
Smirnov
LAMPIRAN 4. Tabel Uji Jenjang Bertanda Wilcoxon variabel konsentrasi laktat
No
Variabel
Nilai Z
Signifikansi
Keterangan
1.
Laktat_24 – Laktat_0
- 0,594
0,552
Sama
2.
Laktat_48 – Laktat_0
- 0,471
0,638
Sama
3.
Laktat_72 – Laktat_0
- 0,035
0,972
Sama
4.
Laktat_48 – Laktat_24
- 0,035
0,972
Sama
4.
Laktat_72 – Laktat_24
- 0,804
0,422
Sama
5.
Laktat_72 – Laktat_48
- 0,384
0,701
Sama
LAMPIRAN 5. Tabel Uji Beda Mean Data berpasangan Variabel Skor SOFA
No
Variabel
Nilai t
Signifikansi
Keterangan
1.
Sofa_24 – Sofa_0
2,635
0,022
Berbeda
2.
Sofa_48 – Sofa_0
0,835
0,420
Sama
3.
Sofa_72 – Sofa_0
0,208
0,839
Sama
4.
Sofa_48 – Sofa_24
- 0,716
0,487
Sama
4.
Sofa_72 – Sofa_24
- 0,704
0,495
Sama
5.
Sofa_72 – Sofa_48
- 0,399
0,697
Sama
LAMPIRAN 6. Tabel Uji Normalitas Data Variabel Konsentrasi Laktat dan Skor SOFA
No
Variabel
Z - KS
Signifikansi
Keterangan
1.
Kadar Laktat
2,518
0,000
Tidak Normal
2.
Skor Sofa
1,234
0,095
Normal
LAMPIRAN 7. Tabel Uji Normalitas Data Variabel Kardiovaskuler berdasarkan waktu pengamatan
No
Variabel
Kolmogorov-Smirnov
Signifikansi
Keterangan
1.
KDL_0
1,919
0,001
Tidak Normal
2.
KDL_24
1,919
0,001
Tidak Normal
3.
KDL_48
(Tidak ada Variance)
-
-
4.
KDL_72
1,919
0,001
Tidak Normal
5.
Rata2 KDL
1,919
0,001
Tidak Normal
LAMPIRAN 8. Tabel Uji Jenjang Bertanda Wilcoxon Variabel Kardiovaskuler.
No
Variabel
Nilai Z
Signifikansi
Keterangan
1.
KDL_24 – KDL_0
- 1,000
0,317
Sama
2.
KDL_48 – KDL_0
- 1,000
0,317
Sama
3.
KDL_72 – KDL_0
- 1,000
1,000
Sama
4.
KDL_48 – KDL_24
- 1,000
0,317
Sama
4.
KDL_72 – KDL_24
- 1,000
0,317
Sama
5.
KDL_72 – KDL_48
- 1,000
0,317
Sama
LAMPIRAN 9. Tabel Uji Normalitas Variabel Respirasi berdasarkan waktu pengamatan
No
Variabel
Kolmogorov-Smirnov
Signifikansi
Keterangan
1.
Respirasi_0
1,587
0,013
Tidak Normal
2.
Respirasi_24
1,632
0,010
Tidak Normal
3.
Respirasi_48
0,863
0,446
Normal
4.
Respirasi_72
1,339
0,055
Normal
5.
Rata2 Respirasi
0,870
0,436
Normal
LAMPIRAN 10. Tabel Uji Beda Mean Data berpasangan variabel respirasi
No
Variabel
Nilai t
Signifikansi
Keterangan
1.
Res_24 – Res_0
- 1,000
0,337
Sama
2.
Res_48 – Res_0
- 2,144
0,053
Sama
3.
Res_72 – Res_0
- 0,693
0,502
Sama
4.
Res_48 – Res_24
- 1,806
0,096
Sama
5.
Res_72 – Res_24
- 0,322
0,753
Sama
6.
Res_72 – Res_48
1,298
0,219
Sama
LAMPIRAN 11. Tabel Uji Normalitas Variabel Koagulasi berdasarkan waktu pengamatan
No
Variabel
Kolmogorov-Smirnov
Signifikansi
Keterangan
1.
KOA_0
1,919
0,010
Tidak Normal
2.
KOA_24
1,732
0,005
Tidak Normal
3.
KOA_48
1,587
0,013
Tidak Normal
4.
KOA_72
1,632
0,010
Tidak Normal
5.
Rata2 KOA
1,449
0,030
Tidak Normal
LAMPIRAN 12. Tabel Uji Jenjang Bertanda Wilcoxon Variabel Koagulasi
No
Variabel
Nilai Z
Signifikansi
Keterangan
1.
KOA_24 – KOA_0
- 1,000
0,317
Sama
2.
KOA_48 – KOA_0
- 0,577
0,564
Sama
3.
KOA_72 – KOA_0
- 0,818
0,414
Sama
4.
KOA_48 – KOA_24
0,000
1,000
Sama
4.
KOA_72 – KOA_24
- 0,378
0,705
Sama
5.
KOA_72 – KOA_48
- 0,577
0,564
Sama
LAMPIRAN 13. Tabel Uji Normalitas Variabel Renal berdasarkan waktu pengamatan
No
Variabel
Kolmogorov-Smirnov
Signifikansi
Keterangan
1.
Renal_0
0,809
0,529
Normal
2.
Renal_24
1,169
0,130
Normal
3.
Renal_48
1,113
0,168
Normal
4.
Renal_72
1,066
0,206
Normal
5.
Rata2 Renal
1,000
0,271
Normal
LAMPIRAN 14. Tabel Uji Beda Mean Data berpasangan variabel Renal
No
Variabel
Nilai t
Signifikansi
Keterangan
1.
Renal_24 – Renal_0
3,207
0,008
Berbeda
2.
Renal_48 – Renal_0
2,144
0,053
Sama
3.
Renal_72 – Renal_0
1,585
0,139
Sama
4.
Renal_48 – Renal_24
0,000
1,000
Sama
4.
Renal_72 – Renal_24
0,000
1,000
Sama
5.
Renal_72 – Renal_48
0,000
1,000
Sama
LAMPIRAN 15 Tabel Uji Normalitas Variabel Neuro berdasarkan waktu pengamatan
No
Variabel
Kolmogorov-Smirnov
Signifikansi
Keterangan
1.
Neuro_0
1,339
0,055
Normal
2.
Neuro_24
1,821
0,003
Tidak Normal
3.
Neuro_48
1,646
0,009
Tidak Normal
4.
Neuro_72
1,694
0,006
Tidak Normal
5.
Rata2 Neuro
1,389
0,042
Normal
LAMPIRAN 16. Tabel Uji Jenjang Bertanda Wilcoxon Variabel Neuro
No
Variabel
Nilai Z
Signifikansi
Keterangan
1.
Neuro_24 – Neuro_0
- 1,414
0,157
Sama
2.
Neuro_48 – Neuro_0
- 0,138
0,890
Sama
3.
Neuro_72 – Neuro_0
- 0,744
0,457
Sama
4.
Neuro_48 – Neuro_24
- 0,552
0,581
Sama
4.
Neuro_72 – Neuro_24
- 1,089
0,276
Sama
5.
Neuro_72 – Neuro_48
- 1,342
0,180
Sama
LAMPIRAN 17 Tabel Uji Normalitas Variabel Liver berdasarkan waktu pengamatan
No
Variabel
Kolmogorov-Smirnov
Signifikansi
Keterangan
1.
Liver_0
1,632
0,010
Tidak Normal
2.
Liver_24
1,821
0,003
Tidak Normal
3.
Liver_48
1,646
0,009
Tidak Normal
4.
Liver_72
1,694
0,006
Tidak Normal
5.
Rata2 Liver
1,389
0,042
Tidak Normal
LAMPIRAN 18. Tabel Uji Jenjang Bertanda Wilcoxon Variabel Liver
No
Variabel
Nilai Z
Signifikansi
Keterangan Sama
1.
Liver_24 – Liver_0
- 1,414
0,157
2.
Liver_48 – Liver_0
- 0,816
0,414
Sama
3.
Liver_72 – Liver_0
- 1,134
0,257
Sama
4.
Liver_48 – Liver_24
0,000
1,000
Sama
5.
Liver_72 – Liver_24
- 0,577
0,564
Sama
6.
Liver_72 – Liver_48
- 1,000
0,317
Sama
LAMPIRAN 19. Lembar Kelaikan Etik
