19. fejezet Terápiás gyógyszer monitorozás és a toxikológiai laboratóriumi vonatkozásai
Bevezetés Három fő oka lehet annak, hogy a klinikai kémiai laboratóriumnak gyógyszerszint meghatározást kell végezni biológiai mintából: • • •
ha a gyógyszer túladagolásának gyanúja áll fenn, a diagnózis és a kezelés szempontjából fontos információt ad, a terápiás gyógyszer szedés kapcsán ad információt, kábítószerek jelenlétét mutathatja ki.
Ez a fejezet áttekinti ezeket a témákat, és néhány gyakori mérgezés metabolikus következményeit
Terápiás gyógyszer monitorozás Amikor egy orvos gyógyszert ír fel, fel kell tennie néhány kérdést, amit a 19.1. ábra összegez. Minden gyógyszerszedő beteg állapotát klinikailag monitorozni kell, hogy kövessék a kezelés hatékonyságát és felismerjék a mellékhatásokat. A laboratórium segítsége is fontos lehet ebből a szempontból. Így lehetséges az egyéni terápiás válasz mérése pl. a glükóz koncentráció inzulinnal kezelt diabetes mellitusos beteg esetében, vagy a tiroid funkcionális vizsgálat carbimazollal kezelt tireotoxikózisos betegnél. Ezen kívül, laboratóriumi vizsgálatokkal a lehetséges toxikus mellékhatásokat is követhetjük: pl. proteinuriát penicillinamin kezelés során, vagy tiroid funkció változását a jód tartalmú antiarritmiás szerrel; Amiodaronnal kezelt betegekben.
Gyógyszer rendelés Milyen pozitív hatás remélhető a gyógyszertől? A választott gyógyszer képes-e elérni a kívánt hatást? Mik a gyógyszer mellékhatásai, és ha ezek megjósolhatóak, a gyógyszer alkalmazásával várható haszon ellensúlyozza-e a hátrányokat? Nincsenek-e a beteggel kapcsolatos különleges tényezők, amik növelik a gyógyszerre adott rendkívüli válaszreakciók valószínűségét? Hogyan lehet a gyógyszer hatását monitorozni? Ha gyógyszer nem hatásos, vagy nemkívánatos mellékhatásai vannak, ennek mi lehet az oka? 1. ábra: Kérdések, amik fontosak egy gyógyszer rendelésekor
Az egyén válaszreakciója egy adott gyógyszerre sok mindentől függhet. Ezeket a tényezőket két kategóriába lehet sorolni: farmakokinetika: ami a szervezet gyógyszerre való hatását jelenti. (pl: felszívódás, szállítás, megoszlás, metabolizmus és kiválasztás) és farmakodinámia, ami a gyógyszernek a szervezetre való hatását jelenti. (Pl. receptorral való kölcsönhatás, agonisták és antagonisták jelenléte) A kornak, nemnek, vesefunkciónak és a párhuzamosan adagolt többi gyógyszernek lehet nagy jelentősége. Ezeket a tényezőket mind végig kell gondolni, amikor az orvos
eldönti a gyógyszer adagolását, de sok esetben az optimális adagolást csak az alapdózis fokozatos módosításával lehet elérni a terápia során, a megfigyelt válaszreakciók fényében. Ez a megközelítés megfelelő azoknál a gyógyszereknél, ahol a hatás megbízhatóan felmérhető, mint a vérnyomáscsökkentők, antikoagulánsok, inzulin és orális antidiabetikumok, de nem alkalmazható általánosan. Nyilvánvaló, hogy a gyógyszeradagolás optimalizálása ily módon lehetetlen akkor, ha a hatás nem állapítható meg könnyen. Ilyen példa az antiepileptikumok profilaktikus alkalmazása. A rohamok előfordulási valószínűsége a kezelés előtt sokszor kideríthetetlen, így nagyon nehéz megbecsülni a gyógyszer hatásosságát ezek megelőzésében. Szintén nehéz a gyógyszeradagolást beállítani azoknál a szereknél, amiknek alacsony a terápiás indexe (vagyis a hatékony dózis közel van a toxikus hatást kiváltó dózishoz, mint pl a lítium esetében), főleg, ha a káros mellékhatásokat nehéz felismerni. Ezekben az esetekben a plazma vagy szérum gyógyszer-koncentrációjának mérése értékes objektív információt tud nyújtani. A gyógyszerek dózisa és hatása közötti kapcsolatot befolyásoló rengeteg tényező tárgyalása meghaladná ennek a fejezetnek a kereteit. A 19.2. ábra felsorol közülük néhányat. Az ésszerűen belátható, hogy a gyógyszerhatás szorosabb korrelációban van a gyógyszer szérumban (plazmában) mért koncentrációjával, mint az alkalmazott dózissal. Ennek ellenére, lehetséges, hogy a szérum gyógyszer-koncentrációja és a gyógyszerhatás között sem nagyon jó a korreláció, hiszen a plazmából a gyógyszermolekulának még el kell jutni a hatás helyére és a szövetek válaszkészsége sem mindig állandó, vagy jósolható. Ráadásul, előfordul, hogy egyáltalán nem is látunk korrelációt, ha nem maga a gyógyszer csak a keletkező metabolitja aktív, vagy ha irreverzibilis a hatása.
Gyógyszer - befolyásoló tényezők
Felírt adagolás compliance Bevett gyógyszer adag
Szérum koncentráció
Koncentráció a célszövetben Hatáserősség
2. ábra A gyógyszer alkalmazása és a hatás erőssége közötti összefüggést befolyásoló tényezők; Az utóbbi nem egyértelműen következik a szérumban mérhető gyógyszer szinttől, de szorosabb köztük a kapcsolat, mintha a felírt gyógyszer mennyiségéből következtetnénk.
Mindazonáltal a szérum gyógyszerszint és a farmakológiai hatás közötti összefüggés sok gyógyszer esetében meglepően jelentős, ami értelmet ad a gyógyszer-koncentráció mérésének a terápiás gyógyszer monitorozásban. Fontos, hogy a kísérletesen meghatározott kapcsolatot a szérum gyógyszer koncentráció és a hatás között klinikai körülmények között is igazolni kell, a mért koncentrációkat pedig egyénileg kell értékelni. A mintavétel időzítése az adagolás időzítéséhez viszonyítva nagyon lényeges. A célszerv érzékenysége változó lehet, az egyéni farmakokinetikus és farmakodinámiás tényezők befolyásolják. Még ha evidencia is, hogy a szérum gyógyszer-koncentrációjának mérése egy adott gyógyszer esetén hasznos információ lehet, egyedi esetekben ésszerű okkal érdemes kérni. (pl. egy konkrét kérdést válaszolhat meg a kapott eredmény, ami befolyásolni fogja a terápiát.). Szükséges a jó mintavétel (figyelembe véve az időzítést), legyen az analízis pontos, és az eredményt értékeljük helyesen. Végül ezekből megfelelő beavatkozás következhet. Az egyénre szabott gyógyszerterápián kívül a szérum gyógyszer koncentráció mérése hasznos lehet, ha mérgezés gyanú merül fel és a beteg együttműködésének felmérésében is. Habár a TDM főképp szérum vagy plazma minta mérésén alapul, esetleg érdekes lehet nyálmintákra tervezett tesztek fejlesztése. Ezek visszatükrözhetik a nem fehérjéhez kötött (szabad) gyógyszerek plazma koncentrációját, ami a szövetek számára közvetlenül hasznosul. Az előnye ennek a technikának, hogy nincs szükség vérvételre, de a mintavétel és a minta kezelése nem problémamentes (lehet nagy a vizskozitása), és csak korlátozottan használhatóak. Nyál tesztek nem használhatóak akkor, ha a gyógyszer a nyálba aktívan kiválasztódik (pl. Litium) vagy fiziológiás pH-n ionizált állapotban van (pl. valproinsav). Szérum (plazma) koncentráció mérése A leggyakrabban használt tesztek a teljes szérum koncentrációt mérik. Így a nagymértékben fehérjéhez kötött gyógyszerek esetében, ha a fehérjekoncentrációban változás következik be, eltolódik a kötött és a szabad gyógyszer aránya, és a gyógyszerhatás mértéke szokatlan lesz, hiszen ez a szabad gyógyszer koncentráció függvénye. A választott teszt legyen specifikus a gyógyszerre (vagy az aktív metabolitra), ne mérjen inaktív metabolitokat és ne befolyásolják az eredményt más gyógyszerek, amiket a beteg esetleg szed. Mint minden más biokémiai mérés esetében, standardokhoz viszonyítjuk a szérum (plazma) gyógyszer-koncentrációt is. A „referencia tartomány” fogalmának eben az összefüggésben nincs értelme, mert az egészséges emberek nem szednek gyógyszert. Ehelyett a „terápiás tartomány” vagy „céltartomány” fogalmakat használhatjuk. A terápiás tartomány alsó határa a gyógyszer minimális hatékony koncentrációja, felső határa a minimális toxikus koncentráció (maximális biztonságos koncentráció). Van úgy, hogy csak a felső határt állapítják meg, ha a gyógyszer egyes embereknél nagyon kis koncentrációban is hatékony. Az optimális kezelés néha megkívánhatja, hogy a gyógyszer koncentrációt a terápiás tartomány felső határa fölött tartsák. Ezek a tartományok nem abszolút érvényűek, sok egyéni tényezőtől, együtt szedett gyógyszerektől függhetnek, pl. a hipokalémia emeli a digoxinra való érzékenységet, a felső határ ilyenkor alacsonyabb. A terápiás gyógyszerek szérum
(plazma) koncentrációját mindig a klinikai információkkal együtt kell értékelni: sosem szabad csak a koncentrációkra alapozva döntést hozni, kivéve, ha nyilvánvalóan toxikus értéket kapunk. A gyógyszerek biológiai mintákban mért koncentrációit többnyire tömeg egységekben adjuk meg (pl: mg/l) A moláris egységeket csak speciális esetekben használjuk (pl. Li, tiroxin). A gyógyszer első szedésekor a koncentráció először viszonylag gyorsan emelkedik, ahogy felszívódik. Ez nagyban függ az alkalmazás módjától: leggyorsabb az intravénás és az inhalációs adagolás esetén, ezt követi az intramuszkuláris adagolás, a szájon át történő adagolás esetében a felszívódás sebessége nagyban függ a gyógyszer formulázásától, végül bőrön át lehet viszonylag a leglassúbb felszívódást tapasztalni (tapaszok). A felszívódást követően a gyógyszer koncentráció csökken a plazmában: a szövetekben való megoszlás, a metabolizmus és a kiválasztás miatt. Sok gyógyszert meghatározott időintervallumban adagolt dózisokban kell szedni. Ezáltal a gyógyszer felezési idejének ötszörösének eltelte után kialakul a „steady state” koncentráció. Ezt a koncentrációt érdemes mérni. Néhány rövidebb felezési idejű gyógyszernél ebben a tartományban is jellemző a gyógyszerszint ingadozása. Ebben az esetben meg kell különböztetni csúcs és völgy koncentrációt, amit röviddel a gyógyszeradag bevétele után, illetve közvetlenül a bevétel előtt levett mintából mérhetünk. A plazma/szérum gyógyszer-koncentrációk mérésére manapság használt módszerek két nagy csoportra oszthatók: immunoassayk és elválasztás technikán alapuló módszerek. Az immunoassayk előnye, hogy jól beleilleszthetők egy klinikai laboratórium eszköztárába, automatizálhatók, legtöbbször nem igényelnek minta-előkészítést. Hátrányuk, hogy viszonylag drágák, és vannak keresztreakciók a metabolitokkal, amik még gyártóktól függően is eltérőek lehetnek. Az elválasztás technikai módszerek fő képviselője a TDM estében a HPLC, különböző: UV, MS vagy tandem MS detektálással. Előnye, hogy a módszerek rugalmasak, a metabolitok koncentrációi külön mérhetőek. Ezeknél a módszereknél a vegyszerköltség kisebb, de a készülék és karbantartási költség a nagyobb. A módszer érzékenysége és pontossága a detektálási technikától függ, a tandem MS technika belső standard használatával mindkét szempontból ideális. A minta többnyire külön lépésben előkészítést (fehérjementesítés, szilárd fázisú extrakció, stb.) igényel. A készülékek kezelése nem egyszerű, külön szakértelmet feltételez. A következő alfejezetben néhány jellemző és gyakran használt gyógyszert mutatunk be, amiknek a tárgyalásán keresztül illusztrálhatjuk a terápiás gyógyszerszint monitorozás általános alapelveit. Néhány gyógyszer monitorozása Antiepileptikumok Az antiepileptikumok sok évig, életszakaszokon átívelően adagolt gyógyszerek, ahol nem csak az akut, de a krónikus toxicitást is meg kell előzni. Előfordulhat, hogy bizonyos életszakaszokban a beteg együttműködése sem ideális, ennek a kontrollja is fontos lehet. Terápiás indexük sokszor elég kicsi, farmakokinetikai tulajdonságaik pedig egyes gyógyszereknél különleges lehet. Különösen fontos monitorozni az antiepileptikum szinteket kombinált kezelés esetén. Fenitoin
Feltétlenül szükséges monitorozni az alacsony terápiás indexe miatt, a toxicitás klinikai jelei nem egyértelműek, az alapbetegség tüneteként is értelmezhetőek. Ráadásul szokatlan farmakokinetikai tulajdonsága van: a metabolizáló enzim (CYP2C9) terápiás tartományon belül is telítődik, így az adagolás és a szérum (plazma) koncentráció közötti összefüggés nem lineáris: kis dózis emelés aránytalanul nagy steady-state szérum (plazma) koncentráció emelkedést okoz. Ugyanígy, ha a metabolizáló enzim aktivitása csak kicsit is változik, pl. valamilyen inhibitor hatású egyéb gyógyszer miatt, a szérum (plazma) fenitoin koncentrációja könnyen kerül toxikus tartományba. A különböző egyének, különböző CYP2C9 aktivitással rendelkezhetnek, ezért széles tartományban változik a terápiás tartomány eléréséhez szükséges dózis. Ezt mutatja a 19.3-as ábra. Ezek miatt a nehézségek miatt ma már Magyarországon ritkán, csak más szerekre terápiarezisztens esetekben használják.
3. ábra A fenitoin adagolása és a steady-state koncentráció közötti összefüggés. A terápiás tartomány felső határa 20mg/l. 5 különböző beteg adatai láthatóak.
(Adapted from Richens A. and Dunlop A. (1975) Serum phenytoin levels in the management of epilepsy. Lancet 2: 247–248.) Karbamazepin A karbamazepin a leggyakrabban használt, és ezért a leggyakrabban monitorozott antiepileptikumok közé tartozik. Erősen indukálja a máj CYP-450 enzimjeit, így gyorsítja mind a saját metabolizmusát, mind más gyógyszerek lebomlását. Orálisan adagolva lassan, de nagy arányban felszívódik, felezési ideje 30 óra, így napi egyszeri adagolással el lehet érni steady state állapotot. Monitorozása különösen az alkalmazásának kezdetén fontos. Problémát okoz, hogy aktív metabolitja is van, ami a különböző immunkémiai tesztek esetében különbözőképpen ad keresztreakciót. A karbamazepint nemcsak antiepileptikumként, hanem fájdalomcsillapítóként és antipszichotikumként is alkalmazzák. Nem ritkán fordul elő szándékos túladagolása, öngyilkossági kísérletekben, ezért kimutatása
toxikológiai szempontból is fontos lehet. (Érdekesség, hogy újabban -kanadai szerzők szerintszennyvizekben is kimutathatóvá vált, így ökotoxikológiai vonatkozásai is lehetnek.) Valproinsav A valproinsav szintén gyakran használt antiepileptikum. A karbamazepinnel ellentétben gátló hatása van a metabolizáló enzimekre. Erősen kötődik a szérum (plazma) fehérjékhez. Előbbi két ok miatt befolyásolhatja a beteg által szedett többi gyógyszer hatását, emelheti azok toxicitását. Nem túl erős a korreláció a szérum koncentráció és a hatás között, a monitorozása mégis hasznos lehet, különösen, ha kombinációban alkalmazzák. Lamotrigine A lamotrigine gyakran használt antiepileptikum, orálisan adagolva jól felszívódik, felezési ideje 13,5 óra. Szérum (plazma) koncentrációja jól mutatja a hatás mértékét. Monitorozása ajánlott. Fenobarbital A fenobarbital manapság ritkábban használt antiepileptikum, de a kisgyermekkori görcshajlam kezelésében még mindig sokszor alkalmazzák. Anesztéziában is elterjedt. Felnőttekben nincs szoros korreláció a plazmában mérhető koncentráció és a hatása között, de kisgyermekkorban alkalmazva a monitorozása ajánlott. Digoxin Szívelégtelenség kezelésére gyakran használt gyógyszer. Kiürülése a vese állapotától függ. A terápiás hatását a szérum K+ koncentráció is befolyásolja, a mért koncentráció értékelésénél ezért a K+ koncentrációt is figyelembe kell venni. A koncentrációjának mérése fontos a digoxin mérgezés megitéléséhez, mert ennek tünetei részben nem specifikusak (émelygés, hányás), részben az alapbetegséggel is összefüggésbe hozhatóak (szívritmuszavarok). Litium A bipoláris zavar kezelésére alkalmazott gyógyszer, terápiás indexe alacsony, a dózis alapján nehéz a szérumban mérhető koncentrációját megbecsülni. Nefrotoxikus hatása lehet. Súlyos mérgezés is előfordulhat. Mérése a többi gyógyszertől eltérően fotometriásan vagy ionszelektív elektródával történhet. Fontosságára való tekintettel POCT módszerek (chip technológia) kidolgozása is folyamatban van. Teofillin Asztma kezelésére használt gyógyszer, recept nélkül kapható. Mérésének fő indikációja a sürgősségi osztályra érkező beteg asztmás rohammal, annak eldöntésére, hogy további teofillin adagolása segíthet-e a betegen, vagy toxicitás várható. (Émelygés, hasmenés, szívritmuszavaz, központi idegrendszer izgatottsága.) Ezért sürgős mérésre is szükség lehet. Immunszupresszív szerek Ciklosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus, mycofenolát; olyan gyógyszerek, amiket szervtranszplantációk (vese, szív, máj, cornea stb.) után széles körben alkalmaznak a szerv
kilökődésének megakadályozására. Alkalmazásuk hosszútávú, szerkezetük különböző. Többféle toxikus hatásuk közül a nefrotoxicitást érdemes kiemelni. Csak a monitorozásukkal lehet egyértelműen megkülönböztetni (vese transzplantáció esetében) a vesekilökődési reakciót a gyógyszer nefrotoxikus hatásától. Aminoglikozid antibiotikumok Ezek az anyagok nefro- és ototoxikusak, viszonylag rövid féléletidejűek. A toxicitásuk inkább a völgykoncentrációval, baktericid hatásuk pedig a csúcskoncentrációval van szorosabb összefüggésben. A kettő aránya a dózis és az adagolás frekvenciájának változtatásával bizonyos mértékig befolyásolható. naponta egyszer adagolva, normális vesefunkció mellett a völgykoncentráció monitorozása is elég lehet. Metotrexát Citotoxikus, egyes tumoros betegségeknél alkalmazott gyógyszer (dihidrofolát reduktáz enzim gátló). Nagy dózisú alkalmazása biztonságossá tehető a TDM által. A csontvelő lényegesen később károsodik, mint a tumor sejtek. A szokásosnál lassabb kiürülése csontvelő károsodást is okozhat, ami fólsav adással megelőzhető. Adagolás után 24 vagy 48 órával érdemes a szérum metotrexát koncentrációt meghatározni, és ez alapján dönteni az antidótum adagolásáról. Eritropoetin A vörösvértest termelés stimulálására használt gyógyszer krónikus veseelégtelenség esetén. (És doppingszerként.) A vérképben csak késéssel látható a kezelés eredménye, a drága gyógyszer felesleges adagolásának elkerülése érdekében érdemes monitorozni. Ópiát fájdalomcsillapítók Az Amerikai Egyesült Államokban szokás monitorozni a beteg complience követése érdekében: beszedi-e a beteg a neki felírt gyógyszert, vagy esetleg eladja drogként a feketepiacon. Egyéb gyógyszerek Intenzív terápia monitorozására, az egyénre szabott gyógyítás érdekében, a beteg complience követésére vagy toxikológiai esetekben bármelyik gyógyszer koncentrációjának monitorozása fontossá válhat. Ez a feladat túlnő egy átlagos laboratórium lehetőségein.
Toxikológia A mérgezés rendszeres oka a kórházi felvételnek. Leggyakoribb a gyógyszerek túladagolása öngyilkossági szándékból, vagy a kábítószer túladagolás. Előfordulhatnak még véletlen mérgezések (pl. gyerekeknél), környezeti vagy munkahelyi mérgezések is. A potenciális mérgek palettája rendkívül széles, hiszen bármilyen anyag mérgező lehet, csak a mennyiségtől függ, hogy mi válik mérgezővé. A mérgező anyag kimutatása emiatt nem mindig lehetséges. Ilyen esetekben gyakran nem tudunk semmilyen előzményt, ha mégis, az lehet téves, vagy szándékosan félrevezető is.
Sok méreg okoz klinikai laboratóriumi módszerekkel kimutatható metabolikus eltérést (sav-bázis zavart, hipokalémiát, hipoglikémiát), enzimváltozásokat (rabdomiolízist)), de ez nem minden esetben törvényszerű. A mérgezések legelterjedtebb előidézői manapság a gyógyszerek és kábítószerek. Nagyon sokszor fordul elő, hogy nem egyetlen mérgező anyagot találunk, hanem egyszerre többet: alkohol és gyógyszer, többféle gyógyszer, gyógyszerek és kábítószerek együtt. Ezek a kombinációk a fellépő szinergista (egymást erősítő) hatások miatt veszélyesebbek, mint az egyszerű mérgezések. Mérgezés gyanújával vagy anélkül, eszméletlenül vagy zavartan érkező betegnél fontos lehet a toxikológiai analízis. Igazságügyi jelentősége lehet, ha a toxikus mennyiségű gyógyszert nem maga a beteg, hanem más adagolja gyilkosság vagy elkábítás céljából. Ezeknél az eseteknél a klinikai laboratóriumi toxikológia szorosan kapcsolódik az igazságügyi toxikológiához. További kapcsolódási pont az illegális kábítószerek kimutatása, amelyek gyakran okoznak mérgezést. Antidótum nem mindig létezik az adott mérgezést okozó szerre, a kezelés ilyenkor általános jellegű. Mégis hasznos a mérgezést okozó gyógyszerek kimutatása: ha a beteg ismeretlen okból eszméletlen állapotban kerül felvételre, a mérgezés azonosítása segít kizárni egyéb lehetséges okok jelenlétét, valamint a kezelés módjának, intenzitásának a megválasztását (infúzió, diuretikum, dialízis, hemoperfúzió). A toxikológiai analízis felhívhatja a figyelmet arra is, hogy milyen további szövődmények várhatóak, ill. hol helyezzék el a beteget. (sürgősségi osztály fektető, pszichiátria, intenzív terápiás osztály.) Szükség lehet gyógyszerek kimutatására akkor, ha az agyhalál diagnózisát szeretnénk alátámasztani, mert a központi idegrendszerre ható szerek is hasonló tüneteket idéznek elő. Így egy megbízható toxikológiai laboratóriumi részleg gazdaságosabbá és hatékonyabbá teheti a betegellátást. Kvantitatív meghatározásokra ritkán van szükség, legtöbbször vizeletből mutatjuk ki a mérgező anyagokat. A vizeletminta kezelése egyszerűbb a kisebb mátrixhatás és nagyobb gyógyszerkoncentráció miatt, hosszabb ideig lehet benne kimutatni egyes szereket. Súlyosabb esetben, ha több napos intenzív kezelés szükséges, indokolttá válhat a szer szintjének monitorozása is szérumból vagy vizeletből kvantitatívan vagy szemikvantitatívan.
Mérgező anyagok Szén-monoxid Szagtalan, levegőnél könnyebb gáz. Tűzeseteknél, valamint a fűtési szezonban a rosszul karbantartott kémények és fűtési rendszerek hibájából igen gyakran előforduló mérgezés. 0,5% CO koncentráció a levegőben már veszélyes mérgezést okozhat. A CO reverzibilisen kötődik a hemoglobinhoz az oxigén kötőhelyen, de 200-szoros affinitással. Terápia: (nagynyomású) oxigén kezelés. A CO antidótuma az oxigén (szabad levegő, tiszta oxigén, nagynyomású kamra). Kimutatható a COHgb meghatározással, amit sok vérgáz-mérő készülék mér fotometriás eljárással, illetve elérhetők un. oximéterek. Az eredmény értékelésénél figyelembe kell venni, hogy a CO kötődése a hemoglobinhoz reverzibilis, így a mérés idején a COHgb koncentrációja már kisebb lesz, mint a mérgezés helyszínén volt. (Indokolt lenne, hogy az oximéter a mentő felszereléséhez is tartozzon, de a sürgősségi osztályok számára mindenképpen elérhetővé kell tenni a mérést.) Etilalkohol
Az etilalkohol a leggyakrabban előforduló mérgező anyag. Krónikus hatásai mellett életveszélyes akut mérgezést okozhat, ez leginkább fiataloknál fordul elő. Gyógyszerekkel együtt is használhatják, amikkel szinergista hatású. Mérése egyszerű klinikai laboratóriumban is kivitelezhető, alkohol dehidrogenáz alapú enzimatikus teszttel, klinikai kémiai automatán. Igazságügyi, rendőrségi mérése gázkromatográfiásan történik. Metanol, etilén-glikol Két folyadék, amik csak viszonylag nagyobb dózisban mérgezőek, de mivel széles körben használják őket (ipar, fagyálló), és nincs kellemetlen ízük, gyakran okoznak véletlen mérgezéseket. Ezek oka sokszor az, hogy élelmiszeres (üditő, ásványvíz, sörös) palackokban tárolják őket, de az is előfordul, hogy alkoholos italokat hamísítanak velük. A mérgezés jele acidózis, kreatinin szint emelkedés (vese elégtelenség). Az osmoláris gap növekedése is utalhat jelenlétükre, illetve etilénglikoll esetében a vizelet üledég vizsgálatnál oxatátkristályokat láthatunk. Kimutatásuk, és mérésük gázkromatográfiásan történik. Szerves aktív foszfátészterek Rovarirtószerekként és harci gázokként használt vegyületek. Hatásuk alapja a kolinészteráz enzim irreverzibilis bénítása, így a szérum pszeudokolinészteráz alacsony koncentrációja utalhat a mérgezésre. Antidótumuk az atropin. Gyógyszerek A gyógyszerek a leggyakoribb mérgezést okozó vegyületek. Azok a gyógyszerek okoznak legtöbbször mérgezést, amelyeket legtöbbször használják. Így a recept nélkül is kapható, a beteg számára könnyen hozzáférhető lázcsillapítók: paracetamol, szalicilátok az első helyen állnak. Az igen elterjedt vérnyomáscsökkentőkkel, fájdalomcsillapítókkal szintén sokszor találkozunk. A pszichiátriai betegséggel kezeltek hajlamosabbak gyógyszeres öngyilkosság elkövetésére, ezért rendszeresek az antidepresszáns vagy antipszichotikum mérgezések. Az eddigiekből az is következik, hogy a gyógyszerszedési és gyógyszerfelírási szokások változása közvetlenül befolyásolja a mérgezést okozó szerek spektrumát. Logikusan a terápiás gyógyszerszint monitorozás tesztjei használhatók gyógyszermérgezések kimutatására is, ha tudjuk, milyen gyógyszerről lehet szó. Toxikus mennyiségek esetében a gyógyszer koncentrációján kívül több tényező is befolyásolhatja a mérgezés mértékét. Előfordul, hogy olyan metabolikus útvonalak működnek, amik terápiás mennyiség esetén nem, és ezúton toxikus metabolitok keletkeznek, másrészt több gyógyszer és/vagy alkohol kombinációja váratlan szinergista hatásokat okozhat. A mérgezést okozó gyógyszerek kimutatása HPLC-vel történhet, kvalitatívan, szemikvantitatívan vagy kvantitatívan vizeletből vagy szérumból. A mintaelőkészítés megkönnyíthető on-line extrakcióval A detektor lehet dióda soros UV detektor, ami alkalmas anamnézis nélküli esetben is szűrésre. Ebben az esetben a retenciós idő és az UV spektrum alapján azonosíthatóak a vegyületek. Ismeretlen anyagok esetében az UV spektrum alapján a szerkezet kromofór csoportjára is következtethetünk. Az MSMS detektor érzékenyebb és pontosabb mérést tesz lehetővé, de szűrésre való alkalmazása körülményesebb, drágább, és csak ismert anyagok kimutatására alkalmas, igazságügyi esetben viszont nélkülözhetetlen.
Paracetamol Recept nélkül kapható láz és fájdalomcsillapító gyógyszer. Normálisan glukuronid vagy szulfát konjugációval, ártalmatlan termék képződésével metabolizálódik. Erősen túladagolva, vagy a máj funkció zavara miatt viszont jelentőssé válhat az oxidációs metabolizációs út, amelyik közti terméke p-benzokinon származék, erősen hepatotoxikus és nephrotoxikus hatású. Ez a vegyület glutathion konjugáció során válik ártalmatlanná. A paracetamol mérgezés antidótuma az N-acetil-cisztein, ami elősegíti a glutathion keletkezését, és így a toxikus metabolit gyorsabb átalakulását. A mérgezés megítélésénél tudni kell, hogy a paracetamol felezési ideje a plazmában rövid, mindössze 4 óra, így csak a gyógyszer alkalmazás pontos idejének ismeretében értékelhető a mérgezés veszélyességének mértéke. Tramadol Opioid típusú fájdalomcsillapító. Az utóbbi időkben ajánlott alkalmazási területe jelentősen kibővült, ezért mérgezésekben is sűrűbben fordul elő. Több irányban metabolizálódhat, inaktív és aktív metabolitjai is keletkezhetnek. Előfordulhat abúzusszerű használata. Az emberek eltérően reagálhatnak, vannak, akik érzékenyebbek, mások toleránsak a toxikus hatásaira. Legveszélyesebb a légzésbénító hatása. Propafenon Antiarritmiás gyógyszer, túladagolva életveszélyes bradikardiát, szívelégtelenséget okoz. Kiürülése toxikus esetben lassú. Gyakran halálos kimenetelű a propafenon mérgezés. Benzodiazepinek Elterjedten használt központi idegrendszerre ható gyógyszercsoport. Szorongásgátló, antidepresszív, görcsoldó és altató hatásuk is lehet. Önállóan alkalmazva ritkán okoznak életveszélyes mérgezést, de más gyógyszerekkel, alkohollal adagolva komoly veszélyt jelentenek. Nem ritka az abúzusszerű használatuk. Toxikus hatásukra az emberek toleranciája különböző. A klinikai mérgezett esetek 80%ában kimutatható benzodiazepin. Antipszichotikumok Pszichiátriai betegségekre ajánlott gyógyszerek széles, és gyorsan változó csoportja. Igen gyakran fordulnak elő klinikai esetekben, öngyilkosság eszközeként, legtöbbször kombinációban. Legtöbbször használt képviselőik: quetiapin, clozapin, olanzapin, risperidon, tiaprid. Barbiturátok Manapság ritkán használt altató és görcsoldó hatású szerek. Ritkák a barbiturátmérgezések, de amikor előfordulnak, a hosszú felezési idejük miatt veszélyesek. Drogok Drognak nevezünk minden olyan természetes vagy mesterséges anyagot, amely a központi idegrendszerre hatva hangulati, gondolkodásbeli változásokat okoz, és hatása potenciálisan káros a szervezet testi-lelki folyamataira. Ebben a definícióban nem szerepel, hogy a szer tiltott vagy nem
tiltott. Hatásuk alapján lehetnek narkotikumok, stimulálószerek és hallucinogének. Az ember történelme során a különböző társadalmakban különböző drogokat használtak. A hagyományos drogok növényi eredetűek, szárított növényi részek, vagy azokból izolált anyagok. Amíg ezeket a társadalom hagyományaiba beépülve fogyasztják, nem okoznak nagyobb problémát. Jellemzőjük, hogy rendszeres fogyasztásuk esetén kialakul függőség, ami a kontroll elvesztéséhez vezet. Ezen veszélyek miatt lettek ezek a szerek tiltottak a világ különböző részén eltérő formában. A rendszeres drogfogyasztás krónikus mérgezést, különböző egészségügyi problémát okozhat. Akut kórházi ellátást igénylő, vagy halált okozó mérgezés a hagyományos drogokkal nem gyakori, ezek kimutatásának sokkal inkább igazságügyi jelentősége van. 2010-ben azonban jelentősen megváltozott a drogfogyasztás a világban, és Magyarországon is: a „designer drogok” kezdtek robbanásszerűen terjedni. A designer drog egy ismert, központi idegrendszerre ható tiltott anyag szerkezetének kisebb módosításával tervezett és előállított anyag, melynek várhatóan az eredeti, tiltott anyaghoz hasonló hatása van. Tervezése, szintézise megengedőbb országokban: pl. Kínában, Indiában történik. Elterjedésében az internet is szerepet játszik. Az új szerek kipróbálása a fogyasztók feladata, a „jobban” sikerült anyagok jobban elterjednek, hosszabb ideig maradnak a „piacon”. Eleinte „fürdősó” vagy „növény tápsó”-ként árulták, majd amikor a számuk megugrott leginkább kutatási vegyszerként. A különböző országok törvényei igyekeznek lépést tartani az újabb és újabb anyagokkal. 2010 óta évente 80-100 új pszichoaktív anyag is megjelenik, ezek egy része átmenetileg nem tiltott drog. Toxikológiai szempontból az új pszichoaktív anyagok megjelenése új problémákat is jelent. Egyrészt a terjesztők és a fogyasztók számára az anyagok tulajdonságai, adagolása, mellékhatásai teljesen ismeretlenek, gyakran azt sem tudják, milyen szerről van szó, ezért a hagyományos drogoknál lényegesen gyakrabban okoznak orvosi ellátást igénylő akut mérgezést. Másrészt a hagyományos drogok esetében jól működő immunkémiai tesztek, szemikvantitatív assayk vagy kvalitatív gyorstesztek mára teljesen használhatatlanná váltak, hiszen az új pszihoaktív anyagokra sokszor egyáltalán nem érzékenyek. A kromatográfián (GC, HPLC) alapuló módszerek esetében is szükség van referencia anyagokra, amiknek a beszerzése problémát jelenthet. Az új pszichoaktív anyagoknak két fő csoportjuk van: 1. Stimulálószerek: Triptamin, fenetilamin vagy katinonszármazékok. A háromféle alapváz kisebb nagyobb módosításával állítanak elő különböző hatású, de fő hatásában stimuláló jellegű szereket. Vannak köztük régebben ismert, de azelőtt csak ritkán használt anyagok (főképp triptamin és amfetaminszármazékok), és vannak újonnan tervezett molekulák is. Tabletta, kapszula, kristály vagy por formában árulják, intravénásan is adagolják. 2. Szintetikus kannabinoid receptor agonisták: gyógyszergyárak kutatói igyekeztek olyan vegyületeket előállítani, amik a cannabinoidok jótékony hatásával rendelkeznek, a mellékhatások nélkül. Ezek közül a sikertelen termékekből lettek a drogpiacon a szintetikus kannabinoid receptor agonisták. Különböző szerkezetű anyagok, növényi anyagra porlasztva cigarettaként elszívva fogyasztják leginkább. Hatásuk többé kevésbé hasonlít a marihuana hatásaira, de előfordulnak váratlan tünetek is. Túladagolásuk veszélye igen nagy; a THC-hez képest kb. 10x nagyobb affinitással kötődnek a kannabinoid receptorokhoz (CB1, CB2). Kimutatásuknál problémát okoz, hogy erősen hidrofób molekulák, melyeknek csak a metabolitja ürül a vizeletben. A metabolizáció folyamatainak feltérképezése, az ilyen standardok előállítása pedig még több időt igényel.
Esetek: 17 éves fiút kollégiumi szobatársai eszméletlenül találták, mentő szállította a Gyermekklinikára. Anamnézisként nevelőtanára elmondta, hogy régebben szereket használt, előző este pedig kimenős volt a kollégiumból. Hullámzó tudatzavart (aluszékonyság, de néha agitáltság) észleltek, aluszékony volt, de ébreszthető, beszéde meglassult. Vitális paramétereiben és rutin laboratóriumi eredményeiben eltérés nem volt észlelhető. Toxikológiai vizsgálata szerint alkoholt nem tudtunk kimutatni (a feltételezett fogyasztás ideje előző este volt, ennyi idő alatt az alkohol kiürülhet a szervezetből), de a vizeletében HPLC-DAD vizsgálattal karbamazepint és metaboltjait láttuk a kromatogrammon. Az eredmény ismeretében a szérumból immunoassay módszerrel meghatároztuk a karbamazepin szintet: 42mg/l volt. (terápiás tartomány 8-12mg/l, tehát igen toxikus érték) 24 órás Intenzív terápiás osztályon történt diuretikus kezelés és megfigyelés után még 6 napot töltött a klinikán, ezalatt neurológiai tünetei megszűntek. Közben elmondta, hogy 21 szem általa ismeretlen tablettát vett be. Az eset mutatja, hogy a toxikológiai vizsgálat ismeretlen előzmények mellett is fel tudja deríteni a mérgező ágenst, minek pontos mennyisége is mérhető volt a TDM-ben használt módszerek felhasználásánál.
..ábra: Karbamazepin és metabolitjai a beteg vizeletében.
Environ Int. 2015 Feb;75:223-33. doi: 10.1016/j.envint.2014.11.020. Epub 2014 Dec 6. (CBZ szennyvízekben)
