Tartalom:

XVI/60. 2015.

Tisztelt Kollégák!

Jelen számunkban a célvezérelt perioperatív volumenterápia fogalmával és a témával kapcsolatos releváns közleményekkel ismerkedhetnek meg. A fogalom és a módszer az 1980-as években született és nem lett az elmúlt években annyira elterjedt, mint amenynyire alkalmazása a perioperatív volumenterápiában fontos lenne. Cikkünk az alapvető hemodinamikai és oxigenizációs paraméterek magyarázatát nem részletezi, azokat ismertnek gondoljuk. Szeretnénk gyelmükbe ajánlani az ismertetett közlemények eredményeit és azt is hogy a jó eredményeket a legtöbb szerző kolloidok alkalmazásával és azok előnyös tulajdonságainak felhasználásával érte el. A referált közleményben közölt eredmények alapján a szerzők által kidolgozott módszer igen hasznosnak tűnik. Érdemes megfontolni és ha lehetőség van rá, követni. A szerkesztőség

Fresenius Kabi INFO

Tartalom: 1. Goal directed uid therapy – célvezérelt volumenterápia...................3. oldal szerkesztőségi közlemény 2. Individually Optimized Hemodynamic Therapy Reduces Complications and Length of Stay in the Intensive Care Unit

Az egyénre szabott hemodinamikai kezelés csökkenti a szövődményeket és a tartózkodási időt az intenzív osztályon..........................................12 .oldal Matthias S. Goepfert, M.D., Hans Peter Richter, M.D., Christine zu Eulenburg, Sc. D., Janna Gruetzmacher, M.D., Erik Rafenbeul, M.D., Katharina Roeher, M. D., Alexandra von Sandersleben, M.D., Stefan Diedrichs, M.D., Herrmann Reichenspurner, M.D., Ph.D, Alwin E. Goetz, M.D., Ph.D., Daniel A. Reuter, M.D., Ph.D.

Szerkesztőbizottság: Dr. Egri Erika, Dr. Gyetvai Béla, Dr. Kálmán István, Dr. Kurucz Nóra, Dr. Szijártó Tamás, Dr. Vánkos László Cím: 1025 Budapest, Szépvölgyi u. 6. Tel: 06 1 33 62 900, Fax: 0 61 33 62 901 E-mail: [email protected] Honlap: www.fresenius-kabi.hu ISSN: 2061-1846 Nyomdai előkészítés: Dr. Szijártó Tamás, Medi-Draw

Fresenius Kabi INFO XVI./60. 2015.

1

Szignifikánsan nagyobb volumenhatás és kiváló hemodinamikai stabilitás 1, 2, 3 a krisztalloidokkal szemben Kedvezőbb folyadékegyensúly a krisztalloidokkal szemben 1, 2, 4, 5 Csökkenti a gyulladásos választ műtétek után 6, 7 Alkalmazás elött, kérjük olvassa el a teljes alkalmazási előírást! Rövidített alkalmazási előírás.

Irodalom: 1) Feldheiser et al., Balanced crystalloid compared with balanced colloid solution using a goal-directed haemodynamic algorithm. Br JAnaesth 2013; 110(2): 231-240 2) Zhang et al., Intraoperative fluid management in open gastrointestinal surgery: goal-directed versus restrictive. Clinics (Sao Paulo) 2012; 67(10): 1149-1155. 3) Fas et al., Effects of crystalloids versus colloids for goal directed fluid therapy on postoperative procalcitonin levels after major abdominal surgery. Intensive Care Med 2012; 38: 151. 4) Lindroos et al., Stroke volume-directed administration of hydroxyethyl starch or Ringer's acetate in sitting position during craniotomy. Acta Anaesthesiol Scand 2013; 57(6): 729-736 . 5) Chappell et al., A rational approach to perioperative fluid management. Anesthesiology 2008; 109(4): 723-740. 6) Yang et al., Alternatives to albumin administration in hepatocellular carcinoma patients undergoing hepatectomy: an open, randomized clinical trial of efficacy and safety. Chin Med J 2011; 124(10): 1458-1464. 7) Volta et al., Influence of different strategies of volume replacement on the activity of matrix metalloproteinases: an in vitro and in vivo study. Anesthesiology 2007; 106(1): 85-91

1.

Goal directed uid therapy – célvezérelt volumenterápia – szerkesztőségi közlemény

Mottó: „A kezelés célja a normál élettani állapot és a szervek működésének helyreállítása, a vértérfogat, a test víztartalma és az elektrolitok normalizálásának segítségével. Ez elárasztással nem valósítható meg.” Moore Ann Surg 1967. 1. Bevezetés A fogalom első ránézésre ellentmondásosnak tűnhet. Miért van szükség célvezérelt terápiáról beszélni, hiszen minden általunk alkalmazott terápiát egy cél vezérel – a beteg gyógyítása, vagy ha ez nem lehetséges, állapotának javítása. A goal directed therapy (GDT) pontos értelmezése akkor lehetséges, ha ezt a fogalmat szűkítjük, konkrét terápiás beavatkozásokra tartjuk fenn. A goal directed uid/volume therapy fogalma már sokkal könnyebben megérthető: folyamatosan ellenőrzött volumenterápiát jelent, melynek elkezdését, fenntartását és befejezését egy előre meghatározott – nyilvánvalóan a keringés állapotát reprezentáló – célparaméter eléréséhez kötjük. Mivel, hosszú ideig a GDT elemeivel (célparaméter, monitorozási technika) kapcsolatban sem konszenzus, sem standardok nem születtek, fenti deníció sem tartalmazza ezek konkrét megnevezését. Napjainkban már konkrétabb deníció az elfogadott: a folyadék/volumen terápia során maximalizálni a stroke volument, ezáltal a keringési perctérfogatot, a legkevésbé invazív perctérfogat monitorozás mellett. Ez a meghatározás már sokkal precízebb, megnevezi az ajánlott, vagy inkább helyesnek gondolt célparamétert (SV). Lehetőséget ad ugyanakkor a monitorozási technika megválasztásához, felhívva a gyelmet az invazivitás fontosságára. Célvezérelt volumenterápiának helye van a műtőben és az intenzív osztályon egyaránt. Az elmúlt évtizedekben a sebészeti szakFresenius Kabi INFO XVI./60. 2015.

mák és az aneszteziológia fejlődésének következtében egyre több idős, társult betegségekkel rendelkező, komoly kockázatú beteg kerül műtétre. Ugyanakkor egyre több esetben végeznek kiterjesztett, „nagy”, a beteg számára jelentős megterheléssel járó műtétet. Ezeknek a műtéteknek a sikeres elvégzése nem jelent automatikusan gyógyulást. A pozitív kimenetelhez szükség van korrekt műtéti előkészítésre (optimalizált preoperatív szak) és megfelelő posztoperatív kezelésre is. Nem szabad elfeledkezni arról sem, hogy ezek a nagy műtétek jelentős anyagi és humán erőforrást igényelnek. Gazdaságosan csak akkor végezhetőek el, ha sikerül minimalizálni a szövődmények számát és a szükséges kórházi/intenzív osztályos ápolási időt. Ezért érdemes megfontolni, minden magas kockázattal járó műtét esetében, a célvezérelt perioperatív folyadékterápia alkalmazását. A (hemodinamikai) cél vezérelte terápiás szemlélet fontosságát és egyáltalán lehetőségét Shoemaker vetette fel közel 30 évvel ezelőtt. Logikailag hibátlan feltételezése az volt, hogy kritikus állapotú sebészeti betegek kevesebb szövődménnyel és rövidebb idő alatt gyógyulnak, ha hemodinamikai státuszukat és ezzel oxigénháztartásukat gyorsan sikerül optimalizálni. 1988-ban a Chest-ben közölt tanulmánya ezt a feltételezést alá is támasztotta. Igazolta, hogy a hemodinamikai és oxigenizációs paraméterek elérendő célként való kitűzése és azok folyamatos monitorozása pozitívan befolyásolja a terápia (folyadék, vazopresszor, inotróp) eredményességét, standard ellátásban részesülő betegekkel összehasonlítva. A vizsgált betegcsoportban alacsonyabb volt a mortalitás és kevesebb volt a túlélő betegek között a szervi károsodás. A vizsgálat során a betegek cardiac indexét (CI), oxigen delivery indexét (DO2I) oxigen consumption indexét (VO 2 I) mérték és monitorozták. A mérésekhez artéria pulmonális katéterezést végeztek. Elérendő célként a fenti paramétereknek a konvencionális normál érték feletti értékét (supranormal) határozták meg, vagyis a CI > 4,5 l/min/m, 3

a DO2I>600ml/min/m2, a VO2I>170 ml/min/m2 felett kellett, hogy legyen. Azért tűztek ki szupranormális hemodinamikai és oxigenizációs paramétereket elérendő célként, mert egy korábbi vizsgálatukban azt találták, hogy sokkot vagy magas kockázatú műtétet túlélő betegekre hasonló paraméterek voltak jellemzőek. A két vizsgálat alapján, azt a következtetést vonták le, hogy egyrészt, az igazán eredményes terápia érdekében mérni és monitorozni kell a magas kockázatnak kitett betegek hemodinamikai és oxigenizációs paramétereit, másrészt, ha ezeket a paramétereket az eddig elfogadott normál értéknél magasabb értékre hozzuk fel, az segít a műtét túlélésében. A szupranormális hemodinamikai és oxigenizációs értékekkel rendelkező betegek mortalitása és morbiditása is kedvezőbb volt. A közlemény és a koncepció amellett, hogy a szerzőknek nagy sikert és ismertséget hozott, sok vitát és újabb vizsgálatokat is generált. Ezek közül Boyd és munkatársai vizsgálata igazolta Shoemaker eredményeit. Jelentős mértékű mortalitás csökkenést közöltek GDT és standard terápia összehasonlítása kapcsán, magas kockázatú sebészeti betegeknél. Érdekes eredményeket közölt Wilson munkacsoportja. Koncepciójuk szerint, a DO2 preoperatív optimalizálása (DO 2 ≥ 600 2 ml/min/m ) csökkenti a műtéti kockázatot elektív, nagy sebészeti beavatkozásoknál. A meggyőző, pozitív eredmények ellenére a GDT a 80-as és 90-es években megmaradt klinikai vizsgálatok tárgyának. A napi gyakorlatban részben azért nem szerepelt nagyobb súllyal, mert az akkori monitorozási technika invazív, nehézkes, drága és időigényes volt. Műtői és intenzív osztályos körülmények között ugyanis csak az artéria pulmonális katéterezése állt rendelkezésre, mint a keringési perctérfogat meghatározására alkalmas módszer. A kezdeti népszerűség után a 2000-es évekre lassan ki is ment a divatból. Mivel a korai időkben a GDT szorosan az artéria pulmonális katéter

4

használatához kötődött, vele együtt háttérbe is szorult. A „szupranormális koncepciónak” napjainkban is vannak hívei, akik azt mondják, hogy a CO-t és a DO2-t minimum a normál érték felső határáig kell emelni. A korszerű, napjainkban egyre inkább teret nyerő, modern GDT koncepciója nem támogatja a szupranormális hemodinamikai és oxigenizációs paraméterek célértékként való megnevezését. 2. Korszerű célvezérelt volumenterápia A napjainkban is korszerűnek és követendőnek tartott célvezérelt folyadék/volumen terápia elveinek és módszereinek kialakulása a 2000-es évek elejére tehető. 2001-ben jelent meg Rivers közleménye a NEJM-ben, ami címében is használja a fogalmat: „EARLY GOAL-DIRECTED THERAPY IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK”. A vizsgálat igazolta a korai célvezérelt folyadékterápia előnyét akár az akkor legjobbnak gondolt standarddal szemben is. A szerzők az esetek nagy részében nem végeztek artéria pulmonális katéterezést és CO, CI meghatározást. Célparaméterként a centrális vénás vér oxigén szaturációját határozták meg. Ennek alapján végeztek azonnali és a szokottnál agresszívebb folyadékterápiát. A közleményt óriási visszhang, de nem kevés kritika is kísérte. A kritikusok elsősorban a centrális vénás vér oxigén szaturációjának szerepét kérdőjelezték meg. Azóta több vizsgálat is igazolta, hogy a ScvO2 jól korrelál mind a hemodinamikai státusszal, mind a számított DO2-vel és oxigén extrakciós rátával. Mérése és monitorozása egyszerű, csak centrális véna kanülre van szükség (a monitorozáshoz mindenképpen 3 lumenű kanül használandó). 2.1. Mikor van szükség célvezérelt volumenterápiára? Minden olyan esetben, amikor a betegünk fokozott kockázatnak van kitéve, várható,


hogy szövődmények alakulnak ki. A perioperatív kockázat becslésére jól használható módszerek állnak rendelkezésre. Azt is tudjuk, hogy a kísérőbetegségek mellett, mik azok a tényezők, melyek a kockázatot növelik. Ilyenek például a műtét hossza, adott esetben maga a műtét típusa, a várható vérvesztés, a hipotermia, az esetleges extrakorporális keringés, vagy a preoperatív szakban nem korrigált hemodinamikai instabilitás, sav-bázis-, elektrolit-, folyadék háztartásban mutatkozó eltérés. Általánosságban kimondhatjuk, hogy az olyan esetekben, mikor kiterjesztett monitorozásról (hemodinamikai és/vagy oxigenizációs paraméterek) döntünk, a folyadékterápiát mindenképpen célvezérelt módon kell végezni. A legutóbbi, folyadékterápiával foglalkozó guideline magas kockázat esetén mindenképpen kontrollált volumen és folyadékbevitelt javasol. A monitorozást integrálni kell a terápiás protokollokba, algoritmusokba. (ajánlási szint: ajánlott)

2.2. Mit monitorozzunk, mi legyen, az a célparaméter mely alapján a terápiát vezetjük? A bevezetőben a GDT denícióját az alábbiak szerint adtuk meg: a folyadék/volumen terápia során maximalizálni a stroke volument, ezáltal a keringési perctérfogatot, a legkevésbé invazív perctérfogat monitorozás mellett. Kézenfekvő tehát, hogy elérendő célparaméterként az optimális keringési perctérfogatot határozzunk meg. Ez azonban nem ilyen egyszerű és egyértelmű. A keringési perctérfogat a stroke volumen és a pulzusszám szorzata. Azonos lehet a keringési perctérfogat normális SV és pulzusszám, vagy csökkent SV de magasabb pulzusszám esetén is. Természetesen a tahikardiával kompenzált SV csökkenés nem kizetődő és ami a nagyobbik baj, hogy nem feltétlenül jelent jó perfúziót.


Mérjük tehát a stroke volument, ami a bal kamra végdiasztolés és végszisztolés térfogatának különbsége, optimális értéke felnőttben, nyugalomban 70-80 ml. SV= EDV - ESV Hipovolémia esetén értéke azonnal csökken, mivel a hipovolémiás állapot törvényszerűen alacsonyabb töltési térfogatot (EDV) eredményez. A képlet szerint az alacsonyabb végdiasztolés térfogat alacsonyabb stroke volument eredményez. Természetesen, a szív a kontrakció erejének fokozásával megpróbál kompenzálni, de ez hosszabb távon eredménytelen. Hiányzó térfogatot „erőből” nem lehet pótolni. A SV és következményesen a CO, CI természetesen a bal kamra megromlott teljesítőképessége miatt is csökkenhet. Mivel önmagában a hemodinamikai állapot és a normál keringési perctérfogat nem garantálja a keringés elsődleges céljának – a szövetek oxigénnel való ellátása – teljesülését, jogosan merül fel a kérdés, hogy miért nem a szöveti oxigén ellátást reprezentáló paraméterek alapján határozzuk meg a kezelést. A szöveti oxigenizációt leginkább jól reprezentáló szöveti oxigéntenzió (tpO2) jelenleg csak kísérletes körülmények között mérhető. A klinikai gyakorlatban az oxigenizáció megítélése a globális oxigénkínálat (DO2), az oxigénfogyasztás VO2 és az oxigén extrakciós ráta (O2ER) használható. Mindegyik kalkulált paraméter, meghatározásukhoz néhány egyéb mért érték ismeretére van szükség. A DO2 a keringési perctérfogat ismeretében kiszámolható: DO2 = CO x [1,39 x Hb x SaO2+(0,003 x PaO2)]

A VO2 meghatározása is hasonló elven alapul: Vo2= CO x (CaO2 - CvO2) Az artériás vér és a vénás vér oxigéntartalmának a különbségét és a keringési perc-

5

térfogatot vagy szívindexet kell hozzá ismerni. A kissé macerás számítási módok miatt az oxigén extrakciós ráta kevés tanulmányban szerepel, mint célparaméter. Többen mérik viszont a centrális vénás oxigén szaturációt (ScvO2) ami jól korrelál az oxigén fogyasztással és az extrakciós rátával. Az elmúlt évek vizsgálataiban egyre gyakrabban szerepel a stroke volume variation (SVV) mint célparaméter és annak mérése, mint monitorozási technika. Az SVV az úgynevezett dinamikus hemodinamikai paraméterek közé tartozik. A megfelelő monitor az artériás pulzusgörbe alapján az átlagos stroke volumentől eltérő legnagyobb és legkisebb értékek alapján gyakorlatilag egy szórási mutatót határoz meg. Ha ez meghaladja a 10%-ot a beteg nagy valószínűséggel hipovolémiás és folyadékbólus adására reagálni fog. A módszer tanulmányozása során jó szenzitivitási és specicitási mutatókat találtak. Hátránya, hogy csak lélegeztetett betegnél használható. Az optimális célparaméter és a monitorozási technika kiválasztása fontos, elsősorban az alapján kell választani, hogy az adott betegnél, mi az ami a keringés állapotát legjobban reprezentálja. Természetesen gyelembe kell venni azt is, hogy milyen monitorozási technika áll rendelkezésre és annak használatában megvan-e a kellő jártasság. Kimondható, hogy az optimális célparaméter tekintetében konszenzus van. A legtöbb szakember megkerülhetetlennek tartja a stroke volumen vagy a szívindex meghatározását. Emellett a DO2 ismeretét és a dinamikus hemodinamikai paraméterek (SVV) monitorozását tartják fontosnak. A monitorozási technikát illetően alapszabály, hogy lehetőleg ne legyen invazív, ugyanakkor műtői körülmények között is legyen könnyen használható.

6

2.3. A témában megjelent releváns vizsgálatok áttekintése – a reszuszcitációs célként megjelölt paraméterek és az alkalmazott monitorozási technikák szempontjából is. (lásd.1. számú táblázat) Először nézzünk két állatkísérletet, ezek azért fontosak, mert vizsgálati végpontjuk egy olyan paraméter volt (szöveti oxigén parciális nyomás, tpO2), amit jelenleg klinikai körülmények között nem tudunk mérni. Ugyanakkor igazán jól reprezentálja a sejtek, szövetek oxigén ellátását, mint a keringés egyik céljának teljesülését. A két közlemény ugyanattól a munkacsoporttól származik, és ugyanannak a kísérlet sorozatnak az eredményeit dolgozza fel, ezért egyben tárgyaljuk a lényeges elemeit. A kísérleti sertéseken bél anasztomózist készítettek. Az intra- és posztoperatív szakban mérték a keringési perctérfogatot és a szívindexet, a kevert vénás szaturációt (SvO2), regionális vérátáramlást az érintett területen és a májban, valamint a szöveti oxigenizációt (tpO2). Természetesen a vérgáz vizsgálatokat és a rutin laboratóriumi vizsgálatokat elvégezték. A vizsgálathoz használt állatokat mindkét vizsgálatban három csoportba osztották. Az első csoport állatai restriktív folyadékterápiában részesültek, folyamatosan, meghatározott mennyiségű Ringer-laktát oldatot kaptak. A másik két csoportban a bázis infúziót folyadék bólus adásával egészítették ki, ha az ScvO2 60% alá csökkent. Az egyik csoportban 250 ml Ringer-laktát, a másikban 250 ml kolloid (HEK 130/0,4 Voluven) volt az intervenciós folyadék. A következő ábrákon látható, hogy mind a bélfal, mind az anasztomózis környéki szövetek oxigén ellátása abban a csoportban (GD-C) volt a legjobb, ahol célvezérelt módon kolloidot (HEK 130/0,4) használtak.


1. számú ábra. A bélfal szöveti oxigén tenziója

2. számú ábra. Az anasztomózis környékének szöveti oxigén tenziója Az oxigenizációs paraméterek mellett mind a makro hemodinanikát, mind a mikrocirkulációt jelentősen javította a kolloid (HEK 130/0,4 Voluven) alkalmazása. lásd GD-C csoport értékei

3. számú ábra. A szívindex alakulása

4. számú ábra. Mikrokeringés a bélfalban. Sajnálatos módon ez a mérési technika is csak kísérletes körülmények között használható. Természetesen az állatkísérletek adatai és az ott alkalmazható mérési technikákkal nyert adatok nem extrapolálhatóak egy az egyben, de az így nyert ismeretek hasznosak, terápiás döntéseinket pozitívan befolyásolhatják. A kísérletek igazolták, hogy a célvezérelt módon adott kolloid (HEK 130/0,4 Voluven) adása jobb hemodinamikai státuszt, mikrocirkulációt és ezáltal a műtéti területen jobb oxigén ellátást biztosít, szemben a csak krisztalloid oldatokkal végzett folyadékpótlással. A vizsgálatoknak még egy fontos eredménye van, mégpedig az, hogy nagyon úgy tűnik, hogy a kevert vénás vér oxigén szaturációja (SvO2) megfelelő célparaméter a volumenterápia vezetéséhez. (lásd 1-5 ábrák)

A mikrocirkulációt különböző régiókban mérték lézer Doppler eljárással.


7

a mérőfej pozícióját gyakran kell ellenőrizni, mivel a beteg mozgatásakor az könnyen elmozdul.

5. számú ábra. A kevert vénás vér oxigénszaturációja A kolloidot (HEK 130/0,4 Voluven) is kapott csoportban (GD-C) sikerült csak a szaturáció értékét a kívánatos 60% felett tartani. Napjainkban az SvO2 (az artéria pulmonális kevert vénás véréből) mérése, annak invazív módja miatt háttérbe szorult, helyette több vizsgálat az ScvO2 (centrális vénás vérből) mérését javasolja. Négy hasonló vizsgálatban használtak özofágeális Doppler-t, mint a SV (stroke volumen) monitorozás legkevésbé invazív eszközét. Mindegyik esetben értelemszerűen a stroke volumen volt az elérendő célparaméter. Meg kell jegyezni, hogy az özofágeális Doppler nem közvetlenül a stroke volument méri. Minden Doppler elven működő készülék sebességet, így áramlási sebességet is képes mérni. Adott keresztmetszeten (aorta) átáramló folyadék (vér) sebességéből (FTc corrected ow time) határozható meg a stroke volumen és a keringési perctérfogat. A módszer pontosságát és használhatóságát tesztelték és klinikai, elsősorban műtői körülmények között jól használhatónak találták. Mindegyik vizsgálat arról számolt be, hogy a célvezérelt volumenterápia alkalmazása esetén csökkent a szövődmények száma és a kórházi ápolási idő is rövidebb volt. Wakeling és munkatársai költség/haszon elemzést is végeztek, miszerint a goal directed csoport betegeinek a kezelése mintegy 25 000 angol fonttal került kevesebbe, mint a másik csoporté. Az özofágeális Doppler vizsgálat tehát nem invazív, ugyanakkor egyszerűen használható, pontos, informatív, de költséghatékony is. Hátránya, hogy 8

6. számú ábra. Gyakran használt, özofágeális Dopplerrel végzett SV mérésen alapuló folyadékterápiás algoritmus Mind a négy közleményben, az intervenció eszköze kolloidális plazmapótszer volt, négyből három esetben hidroxietil-keményítő. Az idézett vizsgálatokban albumint és krisztalloidokat önmagukban egyáltalán nem használtak. Cecconi professzor munkássága meghatározó a volumenterápia témakörében. 2011-ben a Critical Care-ben megjelent közleményében a téma talán legrészletesebb élettani és kórtani összefoglalását adja. Vizsgálatának elsődleges végpontja a kimenetel volt. Eredményei egyértelműen igazolták, hogy cél vezérelt volumenterápia alkalmazása esetén 20%-os csökkenés következett be a posztoperatív szövődmények tekintetében. Vizsgálati metodikájuk alapján készült el a napjainkban egyik legjobbnak tartott és számos szerző által követett és ajánlott perioperatív GDT protokoll. (7. számú ábra) A vizsgálatban célparaméterként a SV-t és a DO2-t határozták meg. Intervenciós lehetőség a kolloid (HEK 130/0,4 Voluven) adása volt, illetve a protokoll szerint dobutamin akkor, ha folyadék adásával nem sikerült megfelelő stroke volument és oxigenizációt biztosítani. (lásd 7. számú ábrát) Fresenius Kabi INFO XVI./60. 2015.

Keep: ź SaO2 > 95% ź Hb > 8 mg/dl

ź HR < 100 bpm ź MAP between 60 and 100 mmHg

Achieve SV max and then target DO2I to 600 ml/min*m2 250 ml Voluven bolus

Increase of SV > 10% or blood loss > 250 ml during fluid challenge

További pozitívuma a vizsgálatnak, hogy a preoperatív szakban már meghatározták az oxigén szaturációt, a centrális vénás oxigén szaturációt és az oxigén extrakciós rátát. Ezeket igyekeztek a műtét előtt optimalizálni. Méréseiket a műtét után is elvégezték és szükség esetén a volumenterápiát ekkor is az intraoperatív szakhoz hasonlóan vezették. A 8. sz. ábrán látható a vizsgálati protokoll.

YES

NO

SV stable >20 min

NO

YES

See oxygen delivery

DO2I ≥ 600ml/min*m2

NO

Részben azért, mert célparaméterként az oxigén extrakciós rátát használta. Beteganyaga kiterjesztett hasi és hasi aorta műtéten átesett, magas kockázatú betegekből állt. Az eredményeket tekintve ez a vizsgálat igazolta a posztoperatív szövődmények számának legnagyobb mértékű csökkenését (60% !).

Dobutamine: Increase by 3 mcg/kg*min Decrease or STOP if HR >100 bpm or signs of cardiac ischemia

YES

Check every 10 minutes 2 If DO2I falls below 600 ml/min*m , restart algorithm

7. számú ábra. Cecconi protokoll A stroke volumen variáció mérése és célparaméterként való alkalmazása található Ping, Ramsingh, Benes és Geopfert munkáiban is. Utóbbi vizsgálatot részletesen is elemezzük és referáljuk. Mindegyik vizsgálatban közös, hogy a volumenpótlást a SVV értéke alapján kezdték meg, kolloidot alkalmaztak (Ramsingh albumint, a többi vizsgálatban HEK-t). A célvezérelt terápiát az egyébként rutinszerűen alkalmazott volumenterápiás gyakorlatukkal vetették össze. Az eredmények tekintetében is „egyetértés” van. Mindegyik vizsgálat igazolta, hogy a célvezérelt terápia alkalmazása esetén csökken a szövődmények száma és a kórházi tartózkodás időtartama. Az eredmények tükrében kimondható, hogy a stroke volumen variáció – mint a keringés dinamikus paramétere – megfelelő a célvezérelt volumenterápia vezetéséhez. A relevánsnak tartott vizsgálatok közül is kiemelendő Donati 2009-ben a CHEST-ben megjelent tanulmánya. Fresenius Kabi INFO XVI./60. 2015.

A műtét előtti, alatti és utáni szakot egyre inkább egységesen kezeli a szakirodalom. A legutóbb megjelent folyadékterápiás guideline már egységesen periintervencionális szakról beszél. A sebészeti betegek kimenetelét nem csak a műtét befolyásolhatja. A posztoperatív szak és az akkor alkalmazott kezelések (folyadékterápia, korai táplálás, fájdalomcsillapítás) szerepével és fontosságával tisztában vagyunk. Ugyanakkor kevesebb hangsúlyt kap a műtétet megelőző időszak. Ekkor történik a beteg állapotának, a lehetséges kockázatoknak a felmérése. Ekkor szükség lenne a beteg hemodinamikai és oxigenizációs állapotának optimalizálására is. Különösen magas kockázat, akut vagy sürgős műtétek esetében. Napjainkban a technikai fejlődésnek köszönhetően olyan nem invazív vagy alig invazív vizsgálati és monitorozási módszerekkel és eszközökkel rendelkezünk, melyek könnyen használhatóak, mobilisak, minden helyzetben alkalmazhatóak. A korszerű szemlélet elterjedésének és napi gyakorlattá válásának technikai akadálya nincs. Az említett vizsgálatok mellett két a célvezérelt folyadékterápia eredményeit feldolgozó metaanalízis is megjelent. Azt igazolták, hogy az ilyen módon kezelt betegek esetében kisebb a veseműködés zavarának és a gasztrointesztinális rendszer diszfunkciójának a kockázata. 9

Ez azért is fontos, mert mindkét szervrendszer érzékenyen és gyorsan reagál a nem megfelelő oxigén ellátásra és a posztoperatív szövődmények nagy részéért felel.

Arterial and central venous line

Check SaO2 – ScvO2 – calculate O2ER

Pre-op (T0)

Group A

Group B

Standard management (MAP, urine output, CVP)

O2ER(hourly)

Intra-op (T1)

≤27%

>27%

No change (or decrease Dobutamine)

CVP or SVV

CVP < 10 cmH2O or SVV > 12%

CVP > 10 cmH2O or SVV < 12%

Fluid challenge challenge Fluid ź Colloids (when Hb > 10 g/dl) ź PBC (when Hb < 10 g/dl)

If O2ER still > 27%

Dobutamine

Similar management to intra-op

Post-op (T2) Checks of O ER at the end of anesthesia, 0.5, 1, 2 and 6 hours, and day +1 2

általában a kórházban. Ellátásuk az esetlegesen magasabb költségek mellett is gazdaságosabb. A célvezérelt perioperatív folyadék és volumenterápia sikere mögött egyértelműen a szervek, szövetek oxigénellátásának optimalizálása áll. A vizsgálatok többségében a hemodinamikai állapot rendezésére hidroxietil-keményítőt adtak. Az alkalmazott dózis, egyben a betegek kolloid szükséglete általában magasabb volt, mint amennyit a betegek kiterjesztett monitorozás nélkül egyébként kaptak. A hemodinamikai monitorozás alapján könnyebb volt eldönteni azt a kérdést, hogy a beteg aktuálisan volumenpótlásra vagy inotrop/vazoaktív szer adására szorul. A célvezérelt perioperatív volumenterápiát a fentiek miatt egyre gyakrabban alkalmazzák. További megfontolásra érdemes eredményeket hozó vizsgálatok és a kismértékben invazív, kedvező árú, könnyen kezelhető monitorok pozitív változásokat hozhatnak ebben a tekintetben. A szakmai közönség mellett a módszer az egészségügyi nanszírozással és beszerzésekkel foglalkozó szakemberek gyelmére is érdemes.

8. számú ábra. Donati protokoll 3. Összefoglalás A célvezérelt folyadékterápiával foglalkozó közlemények áttekintése alapján egyértelműen kimondható, hogy ez a terápiás módszer és szemlélet eredményes a magas kockázatú betegek perioperatív ellátásában. Gyakorlatilag az összes vizsgálat a szövődmények számának csökkenéséről számolt be a célvezérelt perioperatív folyadék és volumenterápia alkalmazása esetén. A nemrégiben megjelent metanalízisek azt igazolták, hogy a két leggyakoribb posztoperatív szövődmény forrás – a vese és a gasztrointesztinális rendszer működési rendellenessége – tekintetében is jelentős kockázat csökkenést hozott a célvezérelt terápia. Nem elhanyagolható az sem, hogy az ilyen módon kezelt betegek rövidebb ápolást igényeltek, mind az intenzív osztályon, mind 10

Felhasznált források: 1. Shoemaker et al.: Prospective trial of supramormal values of survivors as therapeutic goals in highrisk surgical patients Chest 1988;94:1178-86 2. Boyd O et al.: A randomized clinical trial of the effect of deliberate perioperative increase of oxigen delivery on mortality in high-risk surgical patients. JAMA 1993;270: 2699-2707 3. Mythen MG et al.: Perioperative plasma volume expansion reduces the incidence of gut mucosal hypoperfusion during cardiac surgery. Atch Surg 1995;130: 423-9 4. Gan TJ et al.: Goal directed intraoperative uid administrationreduces lenght of hospital stay after major surgery. Anesthesiology 2002;97:820-6 5. Wakeling HG et al.: Intraoperative oesophageal Doppler guided uid management shortens postoperative hospital stay after major bowel surgery. Br J Anaesth 2005; 95: 634-42 6. Noblett SE et al.: Randomized clinical trial assessing the effect of Doppler-optimmized uid managemenr on outcome after elective colorectal resection. Br J Surg 2006; 93:1069-76


7. Donati A, Loggi S, Preiser JC, et al. Goal directed intraoperativa therapy reduces morbidity and lenght of hospital stay in high-risk surgical patients,Chest 2007;132(6):1817-1824 8. Benes J, Chytra I, Altmann P, et al. Crit Care 2010;14(3): R118 9. Cecconi M et al.: Goal directed haemodynamic therapy during elective total hip arthroplasty under regional anaesthesia Crit Care 2011;15(3): R132 10. Ping W, Hong-Wei W, Tai-Di Z. Effect of stroke volume variability guided intraoperative uid restriction on gastrointestinal functional recovery. Hepatogastroenterology 2012;59 (120) 11. Ramsingh DS, et al.: Outcome impact of goal directed uid therapy during high risk abdomi-nal surgery in low to moderate risk patients. J Clin Monit December 2012 12. Goepfert MS et al. Individually Optimized Hemodynamic Therapy Reduces Complications and Length of Stay in the Intensive Care Unit. Anesthesiology 2013;119: 824-36 13. Oliver Kimberger, et al.: Goal-directed Colloid Administration Improves the Microcirculation of Healthy and Perianastomotic Colon Anesthesiology 2009; 110:496–504 14. Luzius Hiltebrand et al.: Crystalloids versus colloids for goal directed uid therapy in major surgery Critical Care 2009 13:R40

15. Brienza N et al.: Does perioperativehemodynamic optimization protect renal function in surgical patients? A meta-analytic study. Crit Care Med 2009;37: 2079-90. 16. Giglio MT et al.: Goal directed haemodynamic therapy and gastroisntestinal complications in major surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials Br J Anaesth 2009;103:637-46 17. Matthias Jacob, Boris Nohé: Rational Fluid and Volume Therapy in Anesthesia and Intensive Care Medicine UNI-MED Verlag AG 2013 18. Robert G. Hahn: Clinical Fluid Therapy int he Perioperative Setting Cambridge University Press, 2011 19. R. Zander: Fluid Management second edition Bibliomed mbH, 2009 20. Dileep Loboet al.: Basic Concepts of Fluid and Electrolyte Therapy Bibliomed mbH 2012 21. Intravascular Volume Therapy in Adults Editor: German Society for Anaesthesiology and Intensive Care Medicine (primary responsibility) Roritzerstrasse 27 90419 Nürnberg 22. British Consensus Guidelines on Intravenous Fluid Therapy for Adult Surgical Patients GIFTASUP 2007. Jeremy Powell-Tuck, Peter Gosling, Dileep N Lobo, Simon P Allison, Gordon L Carlson, Marcus Gore, Andrew J Lewington, Rupert M Pearse, Monty G Mythen

1. számú táblázat. Célvezérelt perioperatív folyadékterápiával foglalkozó vizsgálatok szerző

sebészet típusa

célparaméter

intervenció

CI, DO2 szupranormális

kolloid dobutamin

végpont és eredmény

Shoemaker 1988

magas rizikójúnak ítélt vegyes sebészeti betegek

Boyd 1993

Sebészet, szívsebészet

DO2, szupranormális

kolloid

mortalitás↓ 75%

Mythen 1995

szívsebészet

özofágeális Doppler SV

kolloid

szövődmények száma ↓ 30% kórházi tartózkodás ↓ 3,5 nap

Gan 2002

nagy sebészeti beavatkozás


kolloid

posztoperatív hányás ↓ kórházi tartózkodás ↓ 2 nap

Wakeling 2001

vastagbél sebészet


kolloid

kórházi tartózkodás ↓ 1,5 nap gasztrointesztinális szövődmények ↓↓

Noblett 2006

vastagbél sebészet


kolloid, dobutamin

kórházi tartózkodás ↓ 2 nap gasztrointesztinális szövődmények ↓↓

Donati 2007

elektív hasi sebészet hasi aorta aneurizma műtét

CVP, OER

kolloid, dobutamin

Benes 2010

elektív hasi sebészet > 2 h várt vérvesztés > 1000 ml

CVP, SVV, CI

kolloid dobutamin

posztoperatív szövődmények száma ↓↓,56% kórházi ápolási idő ↓ 10%

Cecconi 2011

csípőprotézis műtét

SV, DO2

kolloid dobutamin

posztoperatív szövődmények száma ↓ 20 %

Ping 2012

gasztrointesztinális tumorok miatt végzett műtétek

SVV

kolloid folyadék

Ramsingh 2012

GI, urológiai, nőgyógyászati tumorok

SVV

albumin krisztalloid

Geopfert 2014

szívsebészet

SVV, PPV, CI, GEDVI, ScvO2

kolloid

posztoperatív szövődmények száma ↓↓ 43% ITO ápolási idő ↓ 20 h

Kimberger 2009

Állatkísérlet, kísérletes bélműtét

SvO2 , tpO2

kolloid

szöveti oxigenizáció (tpO2) ↑↑

Hiltebrand 2009

Állatkísérlet, kísérletes bélműtét

SvO2 , tpO2

kolloid

szöveti oxigenizáció (tpO2) ↑↑, szérum laktát ↓


mortalitás↓, morbiditás ↓

szövődmények száma ↓ 60% kórházi tartózkodás ↓ 16 %

kórházi tartózkodás ↓ 19% gyorsabb per os táplálhatóság kórházi tartózkodás ↓ 33% gyorsabb per os táplálhatóság 2,5 nap

11

Individually Optimized Hemodynamic Therapy Reduces Complications and Length of Stay in the Intensive Care Unit A Prospective, Randomized Controlled Trial Az egyénre szabott hemodinamikai kezelés csökkenti a szövődményeket és tartózkodási időt az intenzív osztályon

Matthias S. Goepfert, M.D., Hans Peter Richter, M.D., Christine zu Eulenburg, Sc. D., Janna Gruetzmacher, M.D., Erik Rafenbeul, M.D., Katharina Roeher, M. D., Alexandra von Sandersleben, M.D., Stefan Diedrichs, M.D., Herrmann Reichenspurner, M.D., Ph.D, Alwin E. Goetz, M.D., Ph.D., Daniel A. Reuter, M.D., Ph.D.

A szerzők azt a hipotézist állították fel, hogy meghatározott, funkcionális és volumetriás hemodinamikai paraméterek alapján vezetett, „cél vezérelt” volumenterápia javítja a kimenetelt szívsebészeti betegeknél. Ezért összehasonlítottak egy stroke volumen variáció, optimalizált végdiasztólés térfogat, szívindex és artériás középnyomás alapján vezetett cél vezérelt volumenterápiát és egy korábbi protokoll szerinti kezelést. A goal directed – cél vezérelt perioperatív volumenterápiáról – az előzőekben részletes összefoglalót találhatnak. Sokak meggyőződése, hogy ennek a módszernek az elterjedése valódi előrelépést jelent a magas kockázatú betegek perioperatv ellátásában. A vizsgálat céljából 100 szívsebészeti beavatkozásra váró beteget random szerint két csoportba osztottak. A terápiás és a kontroll csoport között az alapvető különbség és az összehasonlítás alapja a betegek monitorozása volt. A két csoport az elvégzett műtétek, nem, életkor és egyéb paraméterek tekintetében azonos volt. Hasonló volt a műtét időtartama (259-270 perc) illetve az extrakorporális keringés időtartama is (121-126 perc) Mindkét csoportban azonos módon végezték az anesztéziát és a műtét alatti lélegeztetést is.

12

Amennyiben szükséges volt, mindkét csoportban hidroxietil-keményítőt (HEK 130/0,4 Voluven) adtak a hipovolémia korrigálására. Az alap folyadék szükségletet Ringer-laktát oldattal biztosították. Az intenzív osztályon a betegek posztoperatív kezelése is hasonló módon folyt, a két csoport között továbbra is a monitorozásban volt a különbség, de a monitorozás alapján szükségessé vált intervenciókban nem. A kétféle volumenterápiás módszert, az alábbi algoritmusok szerint határozták meg és végezték is:

1. ábra. A kontroll csoport kezelési protokollja A standard kezelési protokoll valódi hemodinamikai mérést nem tartalmaz. A szükséges intervencióról (folyadék adása, dobutamin) az artériás középnyomás, a CVP és a pulzusszám alapján döntöttek. A betegek kezelése (transzfúziók adása, szedálás, lélegeztetés, analgézia) mindkét csoportban standardizálva, az intézeti protokollok szerint folyt. (Ezzel a két csoport esetében a standard körülményeket is biztosították). A terápiás csoportban használt algoritmus szerint a lehetséges hipovolémiára a SVV (stroke volumen variáció) szórása hívta fel a gyelmet. A volumenpótszert (HEK 130/0,4 Volumen) addig adták, míg ennek mértéke nem csökkent és a kívánt végdiasztólés térfogatot el nem érték, vagyis a goal directed terápia goal-ja (célja) nem teljesült.


2. ábra. A terápiás (monitorozott) csoport kezelési protokollja Nagyon fontos, hogy az esetleges folyadék/volumen túladagolást érzékenyen és korán jelző ELWI (extravascular lung water index) mérése és értékelése is szerepel a protokollban. Az optimális GEDI és ELWI értékek garantálják, hogy a folyadék/volumen bevitel hatására nem alakul ki pozitív folyadék és térfogat egyensúly. A beteg hemodinamikai állapota mind a vénás (GEDI), mind az artériás oldalon (SVV) optimálisnak mondható. A méréseket és az egyéb vizsgálatokat mindkét csoportban a műtét alatt, az intenzív osztályra való felvételkor, majd ezt követően 6 óra múlva végezték el. A továbbiakban méréseket és vizsgálatokat 12 óránként, mindaddig végeztek, míg az intenzív osztályról való elbocsátás feltételei teljesültek. A kontroll csoportnál alkalmazott konvencionális volumenterápiás protokoll alkalmazása esetén a beteg hemodinamikai állapotáról kevesebb információt kapunk és ezek az információk nem elégségesek a keringés állapotának pontos megítéléséhez. Ebben a protokollban a CVP, az artériás középnyomás és a pulzusszám alapján dől el, hogy a beteg kap-e volumenpótlást. Ha ez a három paraméter rendben volt, a beteg keringését is rendben levőnek tekintették. Az esetek jelentős részében biztosan elég a fenti módszer szerinti monitorozás és az eszerint végzett volumenterápia, de ha nagyobb a vérvesztés kockázata, vagy a szív teljesítőképessége korlátozott, mindenképpen érdemes optimalizálni a volumenpótlást.


3. ábra. Folyadékbevitel és krisztalloid/ kolloid arány a vizsgálat során A két különböző algoritmus alapján végzett volumenterápia során a krisztalloid és kolloid oldatok felhasználása és az alkalmazott mennyisége jelentősen különbözött. A szerzők a műtét alatti és a műtétet követő intenzív osztályos kezelés során végzett folyadékbevitelt is összehasonlították. Mint a 3. számú ábra mutatja, szignikánsan több kolloidot használtak a monitorozott csoportban (SG) mind a műtét alatt, mind az intenzív osztályon. Ebben a csoportban jelentősen, közel 1000 ml-rel több volt az összes folyadék bevitel is. Az intenzív osztályon a bevitt folyadékmennyiség kisebb volt a monitorozott csoportban, de ezen belül nagyobb arányban volt a kolloid (HEK 130/0,4 Voluven), átlagosan mintegy 500 ml-rel több HEK-t kaptak ezek a betegek. Az adatokból az (is) következik, hogy precíz hemodinamikai mérés nélkül a betegek kolloid igényét, a hipovolémia mértékét alulbecsüljük, a reszuszcitáció során kevesebb kolloidot adunk a szükségesnél. A Voluven napi maximális adagja 30 ml/kg, egy 70 kg-os, átlagos felnőttnél ez több mint 2 liter/4 palack adását engedi meg. (A referáló megjegyzése).

13

Ami az egészségügyben igazán drága az a kórházi, azon belül is az intenzív osztályos ápolás. Ami pedig igazán pénzkidobás, az a megelőzhető szövődmények kezelésére költött pénz. Az eredmények között meg kell említeni azt is, hogy a műtét alatt a monitorozott betegek kevesebb vazopresszort, de több kolloidot igényeltek, mint a kontroll csoportban. A vizsgálat eredményei megfontolásra érdemesek. 4. ábra Szövődményes esetek számának összehasonlítása Az elmúlt években megjelent vizsgálatok közül némelyek a HEK vesekárosító hatását vélték igazolni. Ebben a vizsgálatban a terápiás (több HEK-t kapott) csoportban kevesebb volt az akut vesekárosodás száma! Kiemelendő még az eredmények közül a neurológiai szövődményekben mutatkozó nagy különbség. Több vizsgálatban is fellelhető, és itt is igazolódott, hogy megfelelő keringési állapot esetén az infekciók száma is alacsonyabb. A monitorozott csoportban hamarabb teljesültek az intenzív osztályról történő elbocsátás feltételei és ezek a betegek ténylegesen is rövidebb időt töltöttek az intenzív osztályon (42 óra versus 62 óra). Érdemes belegondolni ennek a költség és humán ráfordításra gyakorolt hatásába is, amellett, hogy a rövidebb intenzív osztályos kezelés jó a betegnek, a hozzátartozónak és az ápoló személyzetnek.

A betegek jobban és gyorsabban gyógyultak egy korszerű, élettani alapokon nyugvó beteg ellenőrzési és terápiás módszer alkalmazása esetén. Kiterjesztett monitorozás és célvezérelt terápia esetén jelentős mértékben csökkent azoknak a szövődményeknek a száma, melyek nagymértékben meghatározzák a kimenetelt. Kiemelendőek ezek közül: a neurológiai szövődmények, az akut veseelégtelenség és a fertőzéses szövődmények. Az intenzív osztályos ápolási idő rövidebb volta jelentős megtakarítást eredményezhet mind az anyagi, mind a humán ráfordításokban. Jobb kihasználtságot és nagyobb „teljesítményt” is generál: több szabad hely az intenzíven, több műtét elvégzését teszi lehetővé. A vizsgálat eredményei újabb bizonyítékot szolgáltatnak annak a megértéséhez, hogy adott esetben érdemes, megéri egy költségesebb, de eredményesebb kezelési módszert választani és az ahhoz szükséges anyagi és tárgyi eszközöket biztosítani. Elolvasásra ajánljuk a cikket az aneszteziológus és sebész kollégáknak, és az eredmények alapján megfontolásra azoknak akik döntéshozók a beszerzéseket, fejlesztéseket illetően. Referálta: Dr. Vánkos László

5. ábra. Az intenzív osztályos ápolás időtartama órákban 14


®

Út a fájdalommentesség felé

Neodolpasse® oldatos infúzió.

Rövídített alkalmazási előírás. Alkalmazása előtt kérjük, olvassa el a részletes alkalmazási előírást!

ACT: M01AB55

Cl ** (mmol/l) átlagos pH * –

forgalomban lévő infúziók

®

Isolyte

plazma 103

154

127

106

110

7,4

5,75

5,5

6

7,4

Rövidített alkalmazási előírás. Alkalmazás előtt kérjük olvassa el a részletes alkalmazási előírást. +

+

++

-

-

Isolyte oldatos infúzió. Összetétel: Na 137,0 mmol/l, K 4,0 mmol/l, Mg 1,5 mmol/l , Cl 110,0 mmol/l, CH3COO 34,0 mmol/l. Terápiás javallatok: extracelluláris dehidráció, függetlenül a kiváltó októl (hányás, hasmenés, fisztula, stb.); hypovolaemia, függetlenül a kiváltó októl (hemorrhagiás sokk, égés, műtéttel összefüggő víz- és elektrolitveszteség); enyhe metabolikus acidózis. Adagolás és alkalmazás: Felőtteknek, időskorúaknak és serdülőknek (12 éves és annál idősebb korúak): napi 500 ml-től 3 l-ig. Infúziós sebesség: a szokásos infúziós sebesség felnőttekben 40 ml/ttkg/24 óra. Terhesség és szoptatás: Az Isolyte oldatos infúzió biztonságosan alkalmazható terhesség alatt és szoptatás idején, amíg az elektrolit- és folyadékegyensúly ellenőrzés alatt áll. Ellenjavallatok: folyadék túlterhelés (hiperhidráció), különösen tüdőödéma és kongesztív szívelégtelenség esetén; súlyos veseelégtelenség; metabolikus alkalosis; hiperkalémia. Különleges figyelmeztetések és az alkal-mazással kapcsolatos óvintézkedések: Kombinálása kálium visszatartó diuretikumokkal nem javallt. Csak elővigyázatossággal szabad alkalmazni angiotenzin konvertáló enzim inhibitorokkal, angiotenzin II receptor antagonistákkal, suxamethoniummal, takrolimusszal és ciklosporinnal kombinálva. Az acetát ionok jelenléte miatt az Isolyte oldatos infúzió metabolikus alkalosist válthat ki. Nem alkalmas azonban súlyos metabolikus és légzési acidózis kezelésére. *,**: OEP honlap: 2015. 03. 01. Isolyte® infúzió KabiPac 10 x 500 ml bruttó kórházi ár: 1995 Ft. Fresenius Kabi honlap: 2015. 03. 01. Lezárva: 2015. 03. 14.

Tartalom:

Recommend Documents