I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA(K), GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYDÓZIS(OK), ALKALMAZÁSI MÓD(OK), KÉRELMEZŐ(K), FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA(I) A TAGÁLLAMOKBAN
1
Tagállam
Forgalomba hozatali engedély jogosultja
Törzskönyvezett megnevezés Név
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
Csehország
EGIS Gyógyszergyár Nyrt Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Magyarország Actavis Group hf Reykjavikvegur 76-78 IS-220 Hafnafjördur Izland Forest Laboratories UK Limited Bourne Road Bexley Kent DA5 1NX United Kingdom Forest Laboratories UK Limited Bourne Road Bexley Kent DA5 1NX United Kingdom Actavis Group hf Reykjavikvegur 76-78 220 Hafnafjördur Izland Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories ABEE 14km Hational Highway Athens-Lamia, 14564 K.Kifissia Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories ABEE 14km Hational Highway Athens-Lamia, 14564 K.Kifissia
Scutamil C
150mg carisoprodol/ 100 mg paracetamol
tabletta
Szájon át
Somadril
350 mg
filmtabletta
Szájon át
Carisoma
125 mg
tabletta
Szájon át
Carisoma
350 mg
tabletta
Szájon át
Somadril Comp
200mg carisoprodol/ 160 mg filmtabletta paracetamol/ 32 mg koffein
Szájon át
Artifar
350mg
Szájon át
Relacton-C
200mg carisoprodol/ 300 mg Tabletta paracetamol
Dánia
Egyesült Királyság
Egyesült Királyság
Finnország
Görögország
Görögország
2
filmtabletta
Szájon át
Görögország
Izland
Izland
Magyarország
Norvégia
Olaszország
Olaszország
Spanyolország
Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories ABEE 14km Hational Highway Athens-Lamia, 14564 K.Kifissia Actavis Group hf Reykjavikvegi 76-78 220 Hafnafjördur Izland Actavis Group hf Reykjavikvegi 76-78 220 Hafnafjördur Izland EGIS Gyógyszergyár Nyrt Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Magyarország Actavis Group hf Reykjavikvegi 76-78 220 Hafnafjördur Izland TEOFARMA SrI Sede legale : via F.lli Cervi, 8 27010 Valle Salimbene (PV) Italy TEOFARMA Sr Sede legale : via F.lli Cervi, 8 27010 Valle Salimbene (PV) Italy Laboratorios BLEMAC SA Teide, 4-planta baja-Polígono Empresarial La Marina (28700 San Sebastian de los Reyes) Madrid Spain
Relacton-C
400mg carisoprodol/ 600 mg paracetamol
végbélkúp
rektális
Somadril
350 mg
filmtabletta
Szájon át
Somadril Comp
200mg carisoprodol/ 160 mg paracetamol/
filmtabletta
Szájon át
Scutamil C
150mg carisoprodol/ 100 mg paracetamol
tabletta
Szájon át
Somadril
350 mg
filmtabletta
Szájon át
Soma complex
140mg carisoprodol/ 500 mg metamizol natrium
filmtabletta
Szájon át
Soma complex
600mg carisoprodol/ kúp 1000 mg metamizol natrium
rektális
Mio Relax
350 mg
Szájon át
3
Tabletta
Spanyolország
Svédország
Svédország
Szlovákia
Laboratorios Rimafar Polígono industrial Malpica C, no 4 50057 Zaragoza Spain Actavis Group hf Reykjavikvegur 76-78 220 Hafnafjördur Izland Actavis Group hf Reykjavikvegur 76-78 220 Hafnafjördur Izland EGIS Gyógyszergyár Nyrt Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Magyarország
Relaxibys
200mg carisoprodol/ 500 mg paracetamol
tabletta
Szájon át
Somadril
350 mg
tabletta
Szájon át
Somadril Comp
200mg carisoprodol/ 160 mg paracetamol/ 32 mg koffein
tabletta
Szájon át
Scutamil C
150mg carisoprodol/ 100 mg paracetamol
filmtabletta
Szájon át
4
II. MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ILLETVE A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK FELFÜGGESZTÉSÉNEK EMEA ÁLTALI INDOKLÁSA
5
TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK A KARIZOPRODOL TARTALMÚ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ÉRTÉKELÉSÉNEK (lásd I. melléklet) ÁLTALÁNOS ÖSSZEFOGLALÁSA
TUDOMÁNYOS
A karizoprodol egy centrális támadáspontú gyógyszer, melynek fő javallata a hát alsó részén jelentkező akut fájdalmak rövid távú kezelése. Karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítmények 1959 óta kaphatók Európában, használatuk az EU számos tagállamában engedélyezett (Az EU-ban engedélyezett karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítmények listáját lásd az I. mellékletben). Ezek között vannak tabletták és végbélkúpok, melyek az EU 12 tagállamában receptre kaphatók. Az EU-ban az összes karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítményt nemzeti eljárás keretében engedélyezték. 2007. április 20-án a norvég illetékes hatóság (Norwegian Competent Authority, NoMA) gyorsriasztást tett közzé, melyben a módosított 2001/83/EK irányelv 107. cikkének megfelelően a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, az Actavisnak, arról a döntéséről tájékoztatta a tagállamokat, az EMEÁ-t és az Európai Bizottságot, hogy 2008. május 1-től önként visszavonja a karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítményekre a tagállamában kiadott forgalomba hozatali engedélyeket. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a norvég illetékes hatóság értékelése alapján döntött az önkéntes visszavonásról. Ebben az értékelésben a NoMA azt a következtetést vonta le, hogy a karizoprodol alkalmazásához abúzus, drogfüggőség, mérgezés és pszichomotoros zavarok társulnak. A CHMP az ügyet a 2007. szeptemberi plenáris ülésén tárgyalta és a módosított 2001/83/EK irányelv 107. cikk (2) bekezdése szerinti eljárás a CHMP 2007. szeptemberi ülésén kezdődött meg. Biztonságosság Bizonyíték van arra, hogy a karizoprodol az abúzus, pszichomotoros zavarok és a mérgezés kockázatával jár. Több olyan tudományos publikáció jelent meg, mely a mérgezést és a pszichomotoros zavarokat, mint nemkívánatos gyógyszerhatásokat elemzi. Ezen túlmenően ismeretesek olyan spontán beszámolók, valamint európai és Egyesült Államok-beli toxikológiai központokból származó jelentések, melyek a mérgezéssekkel kapcsolatos problémák létezéséről számolnak be. A Norvégiában, 2007-ben publikált három megfigyelésen alapuló vizsgálat a gyógyszerrel való visszaélésnek és zavaroknak a norvég spontán bejelentési rendszer által azonosított jeleiről tanúskodik. Az ilyen vizsgálatok egyikében azt a következtetést vonták le, hogy a karizoprodolt szedő betegek között észrevehetően megnőtt a személyi sérüléssel járó közlekedési balesetek kockázata. A vizsgálat alátámasztotta a karizoprodol zavaró hatásairól szóló egyik korábbi beszámoló megállapításait. Mivel a karizoprodollal végzett farmakológiai vizsgálatok egyszeri adagolással végzett vizsgálatokra korlátozódtak némi bizonytalanság alakult ki a karizoprodol megfigyelt hatásainak mechanizmusát illetően, és hogy vajon azok magához a karizoprodolhoz vagy a metabolitjaihoz társulnak-e. Az eljárás során benyújtott vizsgálati eredmények alapján szedáltság, pszichomotoros zavarok és más zavarok voltak megfigyelhetők körülbelül 1,5 órával a bevételt követően, ami azt jelzi, hogy ezek a hatások magához a karizoprodolhoz, nem pedig a metabolitjaihoz társulnak. A fent említett vizsgálat farmakokinetikai része azt mutatta, hogy a plazmakoncentráció görbéje növekvő, majd meredeken csökkenő. Ez azt jelenti, hogy a karizoprodol magas koncentrációival összefüggésben lévő nem kívánt gyógyszerhatásokat könnyebb azonosítani. Az ebben a vizsgálatban mért karizoprodol szérumkoncentrációk és azok aluszékonyságot eredményező farmakodinamikai hatásai egyértelműen igazolták a norvégok megfigyelésen alapuló vizsgálati eredményeit, miszerint az álmosságnak tulajdonítható komoly figyelmeztető jelek szólnak a gépkocsivezetés ellen a karizoprodollal végzett gyógyszeres kezelés ideje alatt.
6
A karizoprodol más, részletesebben tanulmányozott biztonságossági profillal rendelkező, ugyanabban a javallatban alkalmazott fájdalomcsillapító szerekkel mostanában végzett összehasonlításának hiánya a további szisztémás vizsgálatok szükségességét hangsúlyozza. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai több, kockázatot minimalizáló intézkedést javasoltak (így például a javallat korlátozását, ajánlást a csak rövid távú kezelésre, csak kisebb csomagolások forgalmazását és a kiadhatósági besorolás szigorítását). Ezeknek az intézkedéseknek a többségét Norvégiában már 1995-ben bevezették, anélkül hogy bármilyen hatásuk lett volna a készítmény felírási és alkalmazási szokásaira. A mostanában végzett megfigyelésen alapuló vizsgálatokban a felírási szabályokat tovább szigorították. Ebben a megvilágításban úgy ítélték meg, hogy amennyiben a kockázat-minimalizálási intézkedések nem monitorozhatók, és azok hatásai nem értékelhetők pontosan, akkor nem lehetnek a karizoprodol használat értékelésének értékes szempontjai. Előny/kockázat profil A karizoprodol az abúzus, a pszichomotoros zavarok és a mérgezés kockázatával jár. A hát alsó részének akut fájdalomcsökkentése az egyetlen indikáció, amit 350 mg karizoprodol alkalmazásával három randomizált, ellenőrzött klinikai vizsgálatban dokumentáltak a 60-as és 70-es években, ami nem felel meg a fázis III. klinikai vizsgálatokra vonatkozó jelenlegi szabványoknak. Ami a néhány más országban engedélyezett többi indikációt illeti, azt a következtetést kell levonni, hogy azok hatásossága nem dokumentált, hanem kontrollálatlan klinikai vizsgálati eredményeken alapul. Az érintett javallatokra alternatív kezelési opciók léteznek az EU-ban. Mindezeket az elemeket figyelembe véve a CHMP azt a következtetést vonta le, hogy a karizoprodol előny/kockázat profilja nem tekinthető kedvezőnek, és az I. mellékletben felsorolt gyógyszerkészítmények forgalomba hozatalai engedélyeinek felfüggesztését javasolta.
7
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK FELFÜGGESZTÉSÉNEK INDOKLÁSA Tekintettel arra, hogy A bizottság a karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban figyelembe vette a módosított 2001/83/EK irányelv 107. cikke szerinti eljárást; A bizottság úgy ítélte meg, hogy növekvő számú bizonyíték áll rendelkezésre a karizoprodolhoz társuló abúzus, pszichomotoros zavarok és mérgezések kockázatával kapcsolatban. Ezek a tünetek a karizoprodol alacsony terápiás indexének tulajdoníthatók. A visszaélési lehetőségeket, a toxicitást és a függőséget számos publikációban leírták. Ezen túlmenően a toxikológiai információs központokból is rendelkezésre állnak ezeket megerősítő adatok. A bizottság figyelembe vette, hogy a karizoprodolt elsősorban a hát alsó részének akut fájdalmára javasolják, ez azonban az alsóhát fájdalmak természetéből kifolyólag a gyógyszer inkább krónikus alkalmazási tendenciáját eredményezi, ami növeli a függőség kockázatát. Ezért sok betegnél nehéz a gyakorlatban megvalósítani a karizoprodol tartalmú készítmények biztonságos adagolási sémáját. A bizottság úgy ítélte meg, hogy a karizoprodol tartalmú készítmények hatásossága rosszul dokumentált: csak három viszonylag régi vizsgálat eredményei állnak rendelkezésre a hatásosság dokumentálására az alsóhát akut fájdalomcsökkentésében. A különböző karizoprodol adagok hatásosságának és a kombinációban történő alkalmazás igazolása teljesen hiányzik. A karizoprodol tartalmú készítmények forgalomba hozatalai engedélyeinek jogosultjai nem nyújtottak be egyetlen olyan megbízható klinikai adatot sem, ami a karizoprodol hatásosságát igazolná. A CHMP ezen túlmenően azt is megjegyezte, hogy más, kedvezőbb biztonságossági profilú, hatásos gyógyszeres terápiák állnak rendelkezésre az alsóhát akut fájdalmának kezelésére. A fenti megállapítások figyelembe vételével a bizottság azt a következtetést vonta le, hogy a karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítmények előny/kockázat egyenlege már nem pozitív. Ezért a CHMP az I. mellékletben felsorolt valamennyi karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztését javasolta. A felfüggesztés megszüntetéséhez a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak a következőket kellene benyújtaniuk: •
Adatokat annak igazolására, hogy az európai toxikológiai központokból származó mérgezésre vonatkozó információk figyelembe vételével a készítmény biztonságosan alkalmazható.
•
Megfelelően megtervezett (egy hatásos komparátor készítményt is magában foglaló) klinikai vizsgálatokból származó, a hatásosságot és a biztonságosságot meggyőzően bizonyító adatokat és a javasolt adag indokoltságát alátámasztó adatokat.
•
Részletesen kidolgozott, a kockázatokat minimálisra csökkentő intézkedéseket és olyan módszereket, melyekkel biztosítható az ilyen intézkedések hatásainak a bevezetést követő megfelelő értékelése.
8
III. MELLÉKLET A FELFÜGGESZTÉS MEGSZÜNTETÉSÉNEK FELTÉTELEI
9
A felfüggesztés megszüntetéséhez a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak a következőket kellene benyújtaniuk az nemzeti illetékes hatóságoknak: •
Adatokat annak igazolására, hogy az európai toxikológiai központokból származó mérgezésre vonatkozó információk figyelembe vételével a készítmény biztonságosan alkalmazható.
•
Megfelelően megtervezett (egy hatékony komparátor készítményt is magában foglaló) klinikai vizsgálatokból származó, a hatásosságot és a biztonságosságot meggyőzően bizonyító adatokat és a javasolt adag indokoltságát alátámasztó adatokat.
•
Részletesen kidolgozott, a kockázatokat minimálisra csökkentő intézkedéseket és olyan módszereket, melyekkel biztosítható az ilyen intézkedések hatásainak a bevezetést követő megfelelő értékelése.
10
