Syntetická léčiva
Léčiva mající jako farmakofor sulfonamidovou skupinu
Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
O OH
R
R
O
sulfinová kyselina
O
O S
R
Cl
O R
R
NH2 O
O 1
N H
R
R
karboxamidy
N R2
R1 R
O S
1
N H
R
O S
OH
sulfonová kyselina
O R
Cl
O S
O R
NH2
R
sulfinamidy
O S
Cl
chlorid sulfonové kyseliny
chlorid sulfinové kyseliny
chlorid karboxylové kyseliny
O S
R
OH
karboxylová kyselina
R
R
O S
N R2
R1
O R
NH2 O
O S
O S
N H
R1
sulfonamidy
R
O S
N R2
R1
Sulfonamidy
SO2 NH 2
možná substituce
NH 2
pro aktivitu nutné NH2
SO2 NHR
NHR 2
1
N 1- deriváty
N 4-deriváty -prodrugs
sulfanilamid O H N S O
N N
O NH S O
O NH S O
Me
S N
N O
R
NH NH2
NH 2 O
R = H sulfadiazin R = MeO sulfamethoxydiazin poločas 37 h - 1 x d
sulfamethoxazol (s trimethoprimem napr. biseptol) poločas 11h
COOH
fltalylsulfathiazol (střevní desinficiens) sulfathiazol poločas 3,5 h - jen lokálně
Sulfonamidy
Kyselina 4-aminobenzoová i kyselina pteroylglutamová zcela ruší aktivitu sulfonamidů.
Z toho plyne, že sulfonamidy fungují jako antimetabolity při syntéze kyseliny tetrahydrolistové, která je významným koenzymem (koenzym F) důležitým pro syntézu DNA.
Antimetabolit je zabudován do molekuly místo přirozeného prekursoru (kyselina 4-aminobenzoová) a vzniklá látka se dále nemůže zúčastnit příslušného biochemického procesu.
Z uvedeného mechanismu je zřejmé, že sulfonamidy působí jen na bakterie, které si kyselinu tetrahydrolistovou získávají syntézou z dihydropteridinu.
Nezabírají tedy proti enterokokům, které si ji získávají podobně jako člověk redukcí kyseliny listové.
Stříbrná sůl sulfadiazinu se užívá topicky na spáleniny jako prevence infekcí.
OH
COOH
H N
N
N H2N
H
CONH CH CH2
N
N
CH2
H
COOH koenzym F
OH N
N H2N
COOH
H N
CONH CH CH2
N
dihydrofolátreduktasa
N
TRIMETHOPRIM folátreduktasa
CH2 COOH kyselina listová
dihydropteroát synthasa
OH N
N H2N
N
CH2OH
N H
dihydropteridin
SULFONAMIDY
kyselina dihydrolistová
Inhibitory dihydrofolátredoktasy
NH2 N H 2N
Cl N Et pyrimethamin
NH 2
NH 2 OMe
N H 2N
OMe
N OMe trimethoprim
N H 2N
NH2
OMe O
N OMe
tetroxoprim
O
N
OMe H2 N
OMe
N OMe iclaprim
Diaveridin určen k veterinární léčbě, trimethoprim k humánní (možnost rezistence).
Tetroxoprim s podobným profilem jako trimethoprim objeven Jaroslavem Přikrylem – používán v kombinaci se sulfadiazinem (co-tetroxazin).
Nedávno byl schválen iclaprim k léčbě (i.v.) závažných bakteriálních kožních onemocnění způsobených bakteriemi resistentními k antibiotikům - výsledky většinou lepší než u linezolidu.
Syntéza sulfonamidů
SO2Cl
SO2NHR
SO2NHR'
SO2NHR'
NHCOCH3
NHCOCH3
NH2
RNH2
NHCOCH3 I
II
III
IV
Léčiva objevená díky sulfonamidům Perorální antidiabetika odvozená od sulfonamidů – sulfonylmočoviny
IPTD používaný k léčbě tyfu způsobil řadu úmrtí.
Jako příčina se ukázala náhlá hypoglykemie.
Další obměna struktury vedla k řadě léčiv této skupiny (viz níže).
Léčiva této skupiny – léčba diabetu typu II. O O S N H
O O O S N N H H
N N S
H 2N
H 2N IPTD
karbutamid O O O R2 S N N H H R1
O O O Bu S N N H H Me tolbutamid
Me
O
O N
Et Me
O O O S N N H H N H glimepirid
diuretika Diuretics Látky vyvolávající zvýšenou produkci moče (diurézu). Používají se v případech, kdy je zapotřebí vyloučit z organismu větší množství extracelulárních kapalin{∞tekutina extracelulární}, např. při léčbě otoků nebo pro snížení objemu cirkulující krve při léčbě hypertenze. Mechanismus účinku diuretik spočívá v ovlivnění řady transportních procesů přes membrány tubulů (kanálků) nefronů. Kuchař M. (Editor): Farmaceutický encyklopedický slovník (nakladatelství VŠCHT Praha, 2013???)
Historie diuretik
Paracelsus (1493-1541) – objevil diuretické účinky kalomelu – HgCl a využíval je k léčbě edémů.
1900-1910 – merbaphen
1924-1950 – mersalyl
1940… – objeven diuretický efekt sulfanilamidu vedoucí k objevení inhibitorů karboanhydrasy (CAIs)
1950… – modifikací struktury CAIs vedlo k objevení thiazidových diuretik.
1960… – objevení kličkových diuretik, K+-šetřících diuretik a spironolaktonu.
Organortuťnaté sloučeniny, už se nepoužívají
Inhibitory karboanhydrasy
Krátce po objevení sulfanilamidu byla pozorována jeho mírná diuretická aktivita spojená se zvýšenou koncentrací Na+ a HCO3- v moči.
Tato aktivita je způsobena inhibicí enzymu karboanhydrasy.
Obměnou struktury sulfonamidů objevena řada dalších diuretik, jen některá z nich účinkují jako inhibitory karboanhydrasy (CA).
Hlavní směry vedoucí k účinným inhibitorům CA bylo zavedení pětičlenného heterocyklického jádra a zavedené druhé sulfonamidové skupiny do polohy meta. Heterocyclické sulfonamidy
meta-Disulfamoylbenzeny
N N H 2NO2 S
NH
S
C CH3 O
Cl Cl
Acetazolamid H2 NO2 S N N H 2NO2 S
NH 2
CH 3 N
C CH3 O Methazolamid S
Dichlorfenamid
H 2NO2 S
Sulfanilamid
Cl H2 NO2 S
NH 2 SO2NH 2
Chloraminofenamid
N SO2 NH 2 EtO
SO2NH 2
S Ethoxazolamid
Karboanhydrasa = karbonátanhydrasa = karbonáthydrolyasa Carbonic anhydrase = carbonate dehydratase = carbonate hydrolyase
Je to metaloenzym (Zn) s jedním polypeptifdickým řetězcem.
Hydratuje oxid uhličitý.
Ovlivněním rovnováhy H+/HCO3- ovlivňuje pH a obsah tekutin v různých orgánech. CO2 + H2O
H 2CO 3
O H O O H
H+ + HCO 3-
R O S
N O H
H
Inhibitory karboanhydrasy
Nejznámějšími léčivy této skupiny jsou acetazolamid, dorzolamid a brinzolamid.
V současné době se používají téměř výhradně k léčbě glaukomu – snižují nitrooční tlak inhibicí karboanhydrasy v oku.
Tato léčiva také snižují frekvenci epileptických záchvatů.
Preventivně se používají pro oddálení vysokohorské nemoci.
Et O Me
N N N H
S
NH 2
S O O
acetazolamid DILURAN
Et
NH NH 2
(S) (S)
Me
S O O
S
S O O
dorzolamid COSOPT, TRUSOPT
MeO
NH NH2
(R)
N
S O O
S
brinzolamid AZOPT
S O O
Thiazidy a podobné látky
Obměnou struktury sulfonamidů objevena řada dalších diuretik, jen některá z nich účinkují jako inhibitory karboanhydrasy (CA).
Reakcí chloraminofenamidu s kyselinami byly získány látky s vysokou diuretickou aktivitou – thiazidy.
Podobnou reakcí s aldehydy nebo ketony byly objeveny (di)hydrothiazidy.
Hlavně HCT je běžnou součástí kombinované léčby hypertense, často ve fixních kombinacích. O RCOOH
H2 NO2 S Cl
O
O
H 2 NO2 S
S
Cl
N
NH R
O
H 2NO2 S
S
Cl
N
NH
chlorothiazid
SO2NH 2 NH 2
chloraminofenamid O R 1COR 2
H 2NO2 S Cl
O
O S
NH R2 N 1 H R
H 2NO2 S
O S
NH
N H hydrochlorothiazid HCT Cl
Thiazidy a podobné látky
Do stejné skupiny „thiazide-like“ léčiv patří i chlorothalidon, který je vzhledem k delšímu poločasu perspektivní do kombinací (např. s azilsartanem).
Metozalon byl objeven v 70. letech 20. století v Indii a je vyráběn firmou Zydus Cadilla.
O H 2NO2 S
O
O S
NH H 2NO2 S
Cl
H 2NO2 S
HO
N H
N H
Cl hydrochlorothiazid HCT
chlorothalidon
N
O Cl
N H metozalon
Me
Thiazidy a podobné látky
Další saluretikum klopamid funguje jako „thiazide-like“ diuretikum, ve srovnání s ostatními ale více šetří draslík.
Strukturně podobný indapamid je pouze slabým diuretikem mechanismus není znám) a má vlastní hypotensivní složku účinku.
Ve VÚFB vyvinutý metipamid má podobné vlastnosti.
O H2 NO 2S
N H
Cl
O
O N
H 2 NO2 S
N H
H 2NO2 S
N H
Cl
Cl klopamid
N
indapamid
metipamid
N
Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Oxikamy Skupina NSAI, zavedená do klinické praxe koncem 70. let (piroxikam r. 1979). Vysoká účinnost a dlouhý poločas setrvání v krevní plazmě - léčiva typu one pill a day). OH O
S O2
N
N H Me
N
piroxikam ARTHREMIN, FELDEN, REUMADOR
Me OH O N H N S Me O2 isoxikam MOXIKAM
OH O
O N
S
N H N S Me O2
tenoxikam DOLMEN, MOBIFLEX
OH O N
N H N S Me O2
N
Me S
meloxikam MOBIC, RECOXA Preferenèní inhibitor COX-2
Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Inhibitory COX-2 Poslední generace protizánětlivých látek s účinkem lokalizovaným pouze v H místě zánětu. N MeSO2
Nimesulid – preferenční COX-2 inhibitor
O
NO2 nimesulid ALGOLIDE, FOLID, MESULID, NIMESIL
Coxiby – selektivní COX-2 inhibitor
Přes značné úspěchy na trhu byly rofecoxib a valdecoxib v r. 2004 staženy z trhu po několika úmrtích spojených s jejich užíváním (problémy s kardiovaskulárním systémem). Později stažen i lumiracoxib pro hepatotoxicitu. Me
O N N
H 2N
O N
celecoxib CELEBREX
Cl
F NH
CF3 Me
S O2
O H 2N
S O2 rofecoxib VIOXX
Me S O2 valdecoxib BEXTRA
COOH lumiracoxib PREXIGE
Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Některé triptany Triptany jsou moderní antimigrenika. Některé z nich mají v poloze 5 sulfonamidovou skupinu (není ale nutná). Me HN
Me
O
H N
NH2
O
S OO
N Me Me N H sumatriptan IMIGRAN
H N
N Me Me
O
N H
N H frovatriptan FROVAN
N N
Me N H rizatriptan MAXALT
HN O S O
N O
Me
naratriptan NARAMIG
zolmitriptan ZOMIG
N Me
N
Me N
N H
N Me
S O
Me N H
almotriptan AXERT (US) ALMOGRAN
O S O
N Me N H eletriptan RELPAX
Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Některé proteasové inhibitory (léčiva HIV)
H O
O H
O
H N O O N S O
H2N
O N S O
OH
HO OH P O H N
H2N
fosamprenavir
darunavir H2N O S NH O
HO
O
O
tipranavir
O O
O
Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu
Podobně jako acetazolamid, dorzolamid a brinzolamid se k léčbě epilepsie používá i zonisamid a topiramat.
Hlavním mechnismem není inhibice karboanhydrasy.
Topiramat je používán také k prevenci migrény a je součástí kombinované léčby obezity (s fenterminem).
O S O H
NH2
O S NH2 O
O
O
O
O
NH2
O HH topiramat TOPAMAX
N O
fentermin
zonisamid ZONEGRAN
Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Probenacid Probenacid je urikosurikum, zvyšující vylučování močové kyseliny močí. Používá se k léčbě dny a hyperuricemie (větší hladiny kys. močové v krvi než 60 (M)-68 (F) mg/l). Probenacid snižuje vylučování řady léčiv (vyšší hladiny léčiva). Za 2. světové války se používal v kombinaci s penicilinem, kdy snižoval množství penicilinu nutného k léčbě. Podobný efekt byl zaznamenán i v kombinaci s oseltamivirem. Zneužívá se k maskování použití některých zakázaných léčiv sportovci. O OH N
S O O probenacid PROBALAN
Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Tamsulosin Tamsulosin je selektivním α1a antiadrenergikem. Protože se uvedený subtyp nachází hlavně v hladkém svalstvu prostaty, snižuje tamsulosin napětí svalstva prostaty a močové trubice. Použití: nezhoubné zbytnění prostaty (BHP)
Me O
N H
(R)
OEt tamsulosin Fokusin
SO2NH2 OMe
SHRNUTÍ Během této lekce jsme si objasnily následující okruhy: Sulfonamidová skupina jako farmakofor Antibakteriální sulfonamidy Antidiabetika odvozená od sulfonamidů – sulfonylmočoviny Diuretika odvozená od sulfonamidů Inhibitory karbonanhydrasy Thiazidová diuretika Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Protizánětlivé látky Triptany Různé
DĚKUJI ZA POZORNOST
