STUDI METABOLISME OBAT PAOA MANUSIA DENGAN ELIMINASI ANTIPIRIN SEBAGAI INDIKATOR

ADLN / tfET > f - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

SKRIPSI I

W AYAN

BUDHI

ARTAWAN

STUDI METABOLISME OBAT PAOA MANUSIA DENGAN ELIMINASI ANTIPIRIN SEBAGAI INDIKATOR

F A K U L TA S FARMASI UN1VERSITAS AIRLANGGA SUR ABAYA 1989

SKRIPSI

STUDI METABOLISME OBAT PAOA MANUSIA .....

I WAYAN BUDHI ARTAWAN

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

STUDI METABOLISME OBAT PADA MANUSIA DENGAN ELIMINASI ANTIPIRIN SEBAGAI INDIKATOR

SKRIPSI

DIBUAT UNTUK MEMENUHI SYARAT-SYARAT MENCAPAI GELAR SARJANA FARMASI PADA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA 1989

Oleh

S U R A E

A Y A

I W A Y A N BUDHI AR T A W A K

058410611

SKRIPSI




KA T A

Segala

puji

bagi

P E N G A N T A R

Tuhan

melimpahkan rahmatNya sehingga skripsi ini, yang berjudul

Yang

Naha

saya

Esa

dapat

yang

telah

menyelesaikan

: Studi Metabolisme

Obat

pada

Manusia dengan Eliminasi Antipirin sebagai Indikator, bagai salah satu syarat

mencapai

gelar

sarjana

se

farmasi

pada Fakutas Farmasi Universitas Airlangga. Dalam menyelesaikan tugas akhir

ini

banyak

yang telah saya peroleh dari berbagai pihak.

bantuan

Oleli

karena

itu pada kesempatan ini ijinkanlah saya menyampaikan

rasa

terima kasih yang tulus dan sedalam-dalamnya

pem-

kepada

bimbing saya yang terhormat : - Bapak DR. H.A. A 2 iz Hubeis dari Jurusan Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. - Bapak Drs. Harjana, MSc . dari Jurusan Kimia Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. - Ibu Dra. Umi Athiyah, MS dari

Jurusan

Farmasetika

Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. yang telah banyak memberikan petunjuk/bimbingan dan saran serta dorongan semangat selama

penelitian

sampai

dengan

selesainya naskah skripsi ini.

i i SKRIPSI




Rasa terima kasih

yang

sebesar— besarnya

juga

saya

sampaikan kepada : - Kepala Jurusan Farmasetika Fakultas Farmasi Univer— sitas Airlangga. - Kepala Jurusan Kimia Farmasi Fakultas Farmasi

Uni

versitas Airlangga. yang telah memberikan bantuan fasilitas laboratorium, alatan, serta kemudahan-kemudahan

lain

selama

per—

penelitian

ini. Kepada Bapak dr. S.P. Ediyanto dari

Bagian

Patologi

Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga saya sam paikan banyak terimakasih atas bantuannya yang tulus, mana dalam kesibukan-kesibukannya beliau masih dapat

dimem-

bantu demi kelancaran penelitian ini. Kepada Gogot, Sudana, Armawan, Ary Made Edi saya ucapkan terima

kasih

yang

W,

Yudi

P,

dan

tak

terhingga,

karena disela kesibukan-kesibukan kuliah masih

meluangkan

waktu untuk menjadi sukarelawan dalam penelitian ini. Selanjutnya terima kasih saya sampaikan kepada - Panitia skripsi

F a k u 1tas Farmasi

:

Universitas

Air

langga yang telah memeriksa naskah skripsi ini. - I putu Budhi Nanjaya yang telah banyak memberi ban tuan .fasilitas dalam pengetikan naskah skripsi ini. - Staf pengajar,

rekan-rekan mahasiswa, serta

karya-

wan Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. ill SKRIPSI




- Bapak,

lbu, serta saudara-saudara saya

mendorong

dengan

semangat

dalam

yang

telah

menyelesaikan

skripsi i n i . Semoga Tuhan Yang Naha Esa melimpahkan rahmatNya atas semua kebaikan yang telah

saya

terima.

segala kerendahan hati saya berharap dapat bermanfaat bagi

pengembangan

Akhirnya

semoga iimu

dengan

skripsi

kefarmasian

ini di

masa mendatang.

Surabaya, Desember 1989

SKRIPSI




D A F T

AR

I S I Halaman

KATA PENGAHTAR ..................................

ii

DAFTAR ISI ...................................... .... v DAFTAR T A B E L ................................... .

viii

DAFTAR GAMBAR ...................................

ix

DAFTAR LAMPIRAN .................................

xi

BAB: I. PENDAHULUAN ............................ ..... t II. TINJAUAN P U S T A K A .......................

4

1. Metabolisme Obat ......................

4

1.1 Tinjauan Umum ................... 1.2 Faktor - faktor yang

4

Mempengaruhi

Metabolisme Obat .................. 1.2.1 Faktor Genetik 1.2.2 Faktor Umur

.............

dan

Jenis

& &

Ke-

lamin .......................

9

1.2.3 Faktor Interaksi Obat ......

10

1.2.4 Faktor Penyakit

//

............

1.2.5 Faktor - faktor

yang

mempercepat atau

dapat

menghambat

aktifitas enzim mikrosom ha ti .......................... 1.2.6 Faktor Nutrisi

..... .......

/
v SKRIPSI




1.3 Metode-metode yang dipakai

untuk

memperkirakan aktifitas metabol isme obat .........................

14

2. ANTIPIRIN ..............................

15

2.1 Sifat fisika-kimia ...............

15

2.2 Farmakologi

.......................

16

2.3 Farmakokinetik antipirin .........

15

2.4 Penentuan kadar dalam cairan

bio

logis ..............................

19

III. BAHAN, ALAT DAN METODE PENELITIAN .......

23

1. Bahan 2. Alat

..................................

23

............................... ....

23

3. Metode penelitian

.....................

3.1 Ketentuan subyek 3.2 Protokol

23

..................

23

..........................

3.3 Metode penentuan

kadar

24

antipirin

dalam plasma ...................... 4. Tahapan percobaan

25

.................... .

4.1 Pembuatan larutan pereaksi

26

......

4.2 Pembuatan larutan

baku

4.3 Penentuan panjang

gelombang

26

antipirin

26

mak

simum .......................... .

26

4.4 Pembuatan kurva baku antipirin ... 4.5 Penentuan

kembali

rin dalam plasma

kadar

antipi

.... .............

‘

27

M I L I IC X: „ ^

"UNIVL.^ T , SKRIPSI

27

S U


./.OCA"

A ErtYA



5. Analisa data ........... ’................... 28 5.1 Penentuan waktu paruh bioJogis ... 5.2 Penentuan volume distribusi 5.3 Penentuan klirens total

28

..... .... 28

.......... .... 29

IV. HASIL PENELITIAN ....................... .... 30 V. PEMBAHASAN............................. .... 44

VI. KESIMPULAN DAN SARAN-SARAN............. .... 50 RINGKASAN ............................................ 5 2 DAFTAR PUSTAKA .................................. .... 54

VL t

SKRIPSI




B A B

I

P E N D A H U L U A N

Metabolisme obat, dalam hal ini oksidasi enzimatik di hati adalah salah satu dari disposisi obat dan manusia. nentu

proses-proses

bahan-bahan

kimia

penting

dalam

dalam

tubuh

lain

Kecepatan proses ini sering merupakan

tahap

(rate LimXtirt# step) pada eliminasi obat • atau

pepada

pembentukkan metabolit-metabolit yang aktif [1, 2, 3, 4]. Ada beberapa faktor

mempengaruhi

metabolisme

Keadaan-keadaan seperti : jenis kelamin [5], umur kebiasaan merokok [7], polusi yang berasal [8], obat-obat tertentu, makanan [9, 10],

C5,

dari

sangat besar terhadap aktivitas metabolisme

penyakit-

pengaruh obat.

dan

yang Selain

faktor— faktor seperti di atas, aktivitas metabolisme juga dipengaruhi oleh faktor-faktor lingkungan

6]

industri

atau

penyakit tertentu [2, 11] dapat memberikan

obat.

obat gene-

tik [12, 13]. Branch [13] telah membuktikan

adanya

perbedaan

yang bermakna pada waktu paruh eliminasi dan klirens anti pirin pada orang Inggris dan orang Sudan, serta pada orang Sudan yang tinggal di Inggris. Hal ini menunjukkan perbedaan dalam aktivitas metabolisme obat ruhi oleh faktor— faktor

lingkungan

dan

yang

adanya dipenga

genetik,

Adanya

i SKRIPSI




pengaruh lingkungan dan

genetik

akan

memberikan

konse-

kuensi perlunya diperhatikan hubungan antara dosis dan kemampuan metabolisme obat,

terutama obat-obat dengan indeks

terapi yang sempit yang membutuhkan dosis individual [4], Untuk

mengetahui

perbedaan

interindividual

dalam

disposisi obat beberapa metode telah digunakan

seperti

pengukuran parameter senyawa-senyawa endogen

(

^-glutamil

6/?-hidroksi

kortisol),

transpeptidase, D-Glucaric

acid,

:

pengukuran kecepatan metabolisme obat in. vitro dengan sampel biopsi hati, atau pengukuran parameter

farmakokinetik

dari suatu model obat seperti: antipirin, aminopirin, amobarbital,

hexobarbital, diazepam, atau debrisoquin [4],

Secara umum pendekatan

yang

dilakukan

harus

dapat

memperkirakan secara kuantitatif aktivitas dari e n 2 im

me-

tabolik obat yang, akhirnya secara teoritis, dapat dipakai untuk memperkirakan aktivitas metabolisme obat lainnya. Sampai saat ini [14, 153, untuk memperkirakan aktivi tas metabolisme

obat

dilakukan

dengan

cara

menentukan

parameter farmakokinetik dari suatu model obat (drug

mcu—

fceiO. Untuk tujuan ini waktu paruh plasma antipirin sering dipakai sebab antipirin mempunyai sifat-sifat mendukung kesahihan data

yang

diperoleh

yang

seperti

absorbsi cepat dan ha/npir sempurna pada saluran an,

kecil SKRIPSI

:

di-

pencerna-

terdistribusi ke seluruh cairan tubuh (volume

busi 52 liter),

dapat

distri

ikatan dengan protein plasma atau jaringan

(kurang dari

10 7.), dimetabolisme hampir sempurna di




3 hati dengan rasio ekstraksi hepatik yang rendah, dan minasi renal yang dapat diabaikan. Oleh sebab tuan kecepatan eliminasi

antipirin

memperkirakan fungsi hati termasuk obat [6,

dapat

itu

penen-

dipakai

aktivitas

eli

untuk

metabolisme

16, 173.

Penelitian tentang pengaruh

lingkungan

dan

terhadap aktivitas metabolisme obat sebagian kukan pada orang-orang ras Kaukasia, hanya

genetik

besar

dila-

beberapa

saja

yang dilakukan pada orang bukan ras Kaukasia [10, 13, 18]. Untuk orang

Indonesia , dimana

faktor— faktor

makanan, dan ras/etnisnya berbeda

dengan

lingkungan,

keadaan-keadaan

di Afrika atau Amerika Utara, diperkirakan juga

mempunyai

aktivitas metabolisme obat yang berbeda. Berdasarkan hal-hal

tersebut di atas, maka penelitian

ini bertujuan untuk menentukan aktivitas metabolisme pada beberapa

subyek

menentukan waktu

Indonesia.

paruh

distribusi antipirin.

eliminasi,

Caranya

adalah

klirens,

dan

obat dengan volume

Dari hasil yang diperoleh diharapkan

dapat membantu dalam menunjang sistem pengobatan di

Indo

nesia.

SKRIPSI




B A B T I N J A U A N

II P U S T A K A

1. METABOLISME OBAT 1.1. Tinjauan Umum Metabolisme mempunyai tiga tujuan memberikan energi kepada tubuh, untuk

utama,

yaitu

memecah

suatu

senyawa yang lebih sederhana atau biosintesa senyawa yang

lebih kompleks, dan

untuk

senyawa

biatransfor-

masi senyawa-senyawa asing menjadi senyawa yang lebih polar,

larut dalam air dan dalam struktur

yang

ter—

ionisasi, sehingga dapat dieliminasi dengan mudah. Aktivitas metabolisme, atau dalam beberapa

[13],

taka disebut dengan kemampuan metabolisme pasitas metabolisme [6], atau

kecepatan

puska-

metabolisme

[233 semuanya merujuk pada proses oksidasi

enzimatik

di hati oleh enzim mikrosomal oksidase. Metabolisme obat adalah satu-satunya proses biotransformasi obat

oleh

lingkungan

biologis.

Meta

bolisme aobat sering juga disebut sebagai proses

de-

toksikasi atau detoksifikasi. Tetapi istilah ini

ti-

dak dapat dipakai pada semua keadaan. Metabolit

yang

terbentuk kadang-kadang lebih toksik dari obat induknya [2, 33, contohnya: piridin,

metabolisme

dari

fenasetin,

asetaminofen, be n z o (a )piren. Metabolit

rgaktif ini berikatan dengan asam nukleat tein sehingga menyebabkan efek toksis

atau

pada

sel

yang pro dan

l

nekrosis pada jaringan [1, 2], SKRIPSI

A




Tempat yang utama adalah

hati.

bolisme obat paru-paru,

terjadinya

Tempat-tempat misalnya

obat

terjadinya

meta

lain

ginjal,

salur'an

pencernaan,

kulit, adrenal, serta plasenta Cl, 2J.

Pada pemberian per

proterenol ,

oral,

meperidint

sorpsi dari usus

beberapa

pentazosin,

halus

dan

obat

(first-pass

sebelum effect).

(iso

morphin)

diab-

segera

mencapai

terjadi

Beberapa

obat

di

dibanding

dimetabolisme

seperti

: clonazepam., chlorpromazin

usus

first-pass effect merupakan salah perbedaan

waktu

[2].

sistemik

satu

lebih

di

hati,

Terjadinya alasan

yang

ter—

hidroksilasi,

konyugasi serta dibagi menjadi dua fase yaitu : 1 (reaksi-reaksi non sintetik) dan 1

pada

[33.

reduksi,

reaksi sintetik). Reaksi fase

tei—

biologis

Reaksi-reaksi dalam metabolisme obat oksidasi,

meta

bahkan

paruh

pemberian intravena dan per oral

utama adalah

melalui

sirkulasi

banyak

hadap adanya

obat

ditransportasi

sistem portal ke hati, dimana bolisme

metabolisme

fase biasanya

2

dan fase

(reaksimembentuk

metabolit yang polar yang dengan segera dapat

dieks-

kresi. Tetapi banyak metabolit pada fase 1 yang tidak segera dapat dieliminasi. dari fase 1 akan bereaksi endogen seperti asotat, SKRIPSI

atau

Dalam

hal

ini

metabolit

lagi dengan senyawa-senyawa

: as a m glxtkoronat, asam sulfate asam.

amino

untuk

membentuk


as am suatu



6

konyugat yang lebih polar lagi. Kadang-kadang reaksi reaksi fase 1, seperti metabolit

yang

fase

2

ditunjukan

hepatotoksik

dan

membentuk

oleh

dari

Pertama terjadi reaksi asetilasi, hidrolisa

dapat

mendahului pembentukan

isoniazid

yang

[2].

diikuti

a s e t i 1hidrazin

oleh

yang

ber-

sifat hepatotoksik.

ABSORPSI

ELIMINASI

METABOLISME FASE 1

FASE 2

me t a b o l i t dengan

a k -

t i v i l a s

be r -

k o n yu g a t

--------- >

-> konyugat

>

•>

ubah

Obat

met a b o l i t t i dak

a k I i f

Lipofilik

Hidrofilik

Gambar 1 . Reaksi fase 1 dan fase 2 dalam biodisposisi obat [2]. Pada proses metabolisme obat, dua som memegang peranan

penting.

Yang

enzim

ir.ikro-

pertama

adalah

suatu flavoprotein, yaitu NADPH-sitokrom P-450 (NADPH sitokrom c reduktase)

. Yang kedua adalah suatu hemo-

protein ( sitokrom P-450 ). Secara

SKRIPSI

sederhana


siklus



7

oksidasi obat

dapat

dijelaskan

sitokrom P-450 teroksidasi

sebagai

(Fe

)

berikatan

obat membentuk suatu kompleks (tahap 1). ber! sebuah elektron kepada yang selanjutnya mereduksi P-450 —

Obat]

berikut

flavoprotein kompleks

dengan

NADPH

mem

reduktase,

dari

[Sitokrom

(tahap 2). Elektron kedua didapat dari

NADPH melalui flavoprotein reduktase yang sama, selanjutnya mereduksi

oksigen

dan

kompleks [Oksigen teraktifasi — Obat]

membentuk

Sitokrom

(tahap 3). Kompleks ini memberi

kepada obat dan

membentuk

yang teroksidasi

(tahap 4).

Gambar 2

suatu

P

suatu 450

oksigen.

hasil

yang

—

aktif

(metabolit)

Siklus Sitokrom P-450 daiam oksidasi obat. (RH = obat ; ROH = metabolit teroksidasi Fp * flavoprotein ; e

SKRIPSI

:

= elektron)


;

[2].



e 1.2. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Aktivitas Metabolisme Obat. 1.2.1. Faktor Genetik. Adanya

variasi

genetik

tingkat aktivitas enzim akan

yang

mempengaruhi

memberikan

pula

va

riasi dalam kecepatan metabolisme obat. Variasi ge netik ini bisa dalam bentuk variasi enzim yang berperanan langsung dalam biotransformasi

obat,

atau

protein lain yang bukan enzim yang berperanan

pen-

ting dalam ika’tan atau transpor obat [12]. Succiniicholine sebagai contoh, hanya dimetabolisme setengah kali orang normal pada orang

yang

secara

genetik kekurangan enzim pseudocholinesterase. Perbedaan dalam kecepatan metabolisme juga tampak pada asetilasi dari isoniazid, dimana

terjadi

perbeda-

an dalam proses asetilasi pada orang-orang

Jepang,

Eskimo, Amerika Latin dan Amerika negro [19], Penelitian yang

dilakukan

oleh

membuktikan adanya pengaruh genetik an dalam disposisi obat. Hal ini adanya perbedaan yang

bermakna

Branch dan

lingkung

ditunjukkan pada

waktu

eliminasi dan klirens antipirin pada orang

eliminasi

antipirin

hampir

dua

kali

oleh paruh

Inggris

dan orang Sudan. Pada orang Sudan, harga waktu ruh

(13)

pa orang

Inggris.

SKRIPSI




9

1.2.1. Faktor Umur dan Jenis Kelamin Beberapa penelitian

membuktikan

bedaan kecepatan metabolisme obat

karena

umur dan jenis kelamin. Pada orang 77,6

tahun)

waktu

paruh

Alvares [6]

29

(rata-rata 26

ditunjukkan

tua

antipirin

butazon masing-masing 45 */. dan dibanding kontrol

adanya

(rata-rata phenil-

2ebih

tahun)

bahwa

pengaruh

dan

X

per

besar

[5].

kecepatan

Oleh

metabo

lisme obat pada anak-anak hampir dua kali lebih besar dibanding orang dewasa. Alasan yang dipakai un tuk menjelaskan keadaan ini adalah adanya perbedaan pada perbandingan (rasio) berat hati terhadap berat badan. Pada anak-anak umur 2 (dua) tahun, harga ra sio ini (40 - 50) 7. lebih besar, sedang umur 6 (enam) tahun

30

'/.

lebih

pada

anak

besar

dibanding

kelamin

terhadap

orang dewasa. Walaupun

pengaruh

kecepatan metabolisme jadi pada tikus

C19],

jenis

obat

baru

tetapi

dilaporkan

oleh

O'Malley

ter— [5]

ditunjukkan bahwa kecepatan metabolisme obat pada wanita lebih besar dibanding pria.

SKRIPSI




Gambar 3

Pengaruh umur dan jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat [53.

1.2.3. Faktor Interakgi Obat. Beberapa obat, disebabkan oleh liknya yang sangat tinggi, enzim pada

tempat

sifat

lipofi-

tidak saja diterima oleh

aktifnya

tetapi

secara

tidak

spesifik berikatan dengan membran lipida pada Reti culum endoplasma.

Pada

keadaan

menginduksi enzim mikrosom,

ini

mereka

atau secara

dapat menghambat metabolisme obat lain

kompetitif yang

rikan bersama-sama [1, 23. Hal ini dapat kan efek terapi suatu obat

menjadi

dengan

deks terapi yang sempit. Sebagai cantah pada yang rutin diberi barbiturat,

dibe-

menvebab-

menurun,

menyebabkan efek toksik pada obat-obat

dapat

atau inorang

seda1 1 *hipno1 1 k , atau

tranquilizer akan mempercepat metabol is.ne dari war farin atau dikumarol, Kan menjadi

lebih besar.

nambat metabolisme SKRIPSI

sehingga dosis yang

dan

dipe^lu-

Sebaliknya diKumaroi roengfemtoin


sehingga

aapat



ti

menyebabkan

efek

toksik

seperti

ataxia

dan

menunjukkan

ada

drowsiness. Penelitian oleh Carter [20]

nya pengaruh obat oral kontraseptik roid

(SOC)

ini

ditunjukkan

golongan

ste

terhadap aktivitas metabolisme obat. Hal oleh

meningkatnya

plasma antipirin pada subyek yang

waktu

selama

paruh 3

bulan

mendapat terapi SOC. 1.2.4. Faktor penyakit. Penyakit-penyakit akut atau kronis mengaruhi fungsi hati akan

yang

mempengaruhi

juga

tabolisme obat. Penyakit-penyakit seperti titis alkoholik9 inaktif,

cirrhosis

hemochromatisf

alkoholik

hepatitis

cirrhosis empedu atau hepatitis akut dapat merusak

enzim

mikrosomal oksidase,

metabolik dan

karena

di

:

aktif

kronis

me hepa atau

aktif,

karena hati

itu

mem-

virus

terutama

mempengaruhi

juga eliminasi obat [2]. Sakit jantung juga dilaporkan mengharnbat meta bolisme obat.

Hal

ini

disebabkan

karena

darah ke hati terganggu, sehingga

untuk

yang aliran darah merupakan tahap

penentu

aliran

obat-obat metabo-

lismenya juga akan terhambat. Penvakit-penyakit se perti kanker hati, sakit paru-paru, hipotiroid. ma laria,

skistosomiasis

juga

menghambat

aktivitas

metabolisme obat [1, 2]. SKRIPSI




Oleh Klotz [11] ditunjukan bahwa antipirin dan lorcainide pada

waktu

penderita

alkoholik jauh lebih panjang dibanding mal, sedangkan Kawasaki [153

cirrhosis orang

membuktikan

nya penurunan klirens antipirin sampai

paruh

nor—

terjadi-

61

'/.

pada

orang yang menderita sakit hati kronis. 1.2.5. Faktor— faktor yang

Dapat

Mempercepat

atau

Meng-

hambat aktivitas enzim mikrosom hati. Beberapa

obat

dan

bahan

pengaruhi aktivitas enzim

kimia

mikrosom

golongan barbiturat dan beberapa

dapat

hati.

obat

mem

Senyawa

lain

serta

senyawa - senyawa kimia seperti chlordane ' dan

DDT

[2, 33, polychlorinated biphenyls [83» dan kebiasaan merokok [73, dapat

menginduksi

enzim

mikrosom

hati sehingga kecepatan metabolisme meningkat. Wood [7] membuktikan bahwa klirens hepatik,

meskipun

umur

mempengaruhi

tetapi dipengaruhi juga oleh

fak

tor— faktor lingkungan seperti kebiasaan merokok. Aktivitas enzim mikrosom dapat

dihambat

pemakaian obat-obat tertentu seperti cim&tidine,

:

oleh

proadi fen*

secobarbital * furoxen, dll. [2, 33. Me-

kanisme kerjanya dapat berupa terhadap obat-obat lain,

hambatan

kompetitif

atau interaksi secara

valen dari metabolit

intermediat

yang

reaksi dengan protein

lain dalam sitokrom

dapat

kobe-

sehingga

aktifitas enzim terhambat. SKRIPSI




i3

0.10

SMOMM *— • I'O.tTt M W -t M H t n

o-

*11 |V*HC'»

0.1*0 »• 0

I'OHl

VOOIO

0.08 0.06 0.04

0.02

20

40

-

60

60

AGE, yi«(t

Gambar 4

Pengaruh umur terhadap

klirens

antipirin

pada

subyek yang merokok dan tidak merokok [7]. 1.2.6. Faktor Nutrisi Diantara faktoi— faktor

lingkungan

pengaruhi aktivitas metabolisme

obat

yang

mem

adalah

fak

tor makanan. Oleh Anderson [9] dan Mucklow [10] di tunjukkan bahwa pada subyek yang mengkonsumsi

pro

tein setiap harinya, waktu paruh antipirinnya lebih pendek dibanding subyek vegetarian.

Kecepatan meta

bolisme obat juga dihambat pada keadaan vitamin A, riboflavin, asam

askorbat,

atau unsur— unsur seperti kalsium,

defisiensi vitamin

magnesium,

E, seng

serta tembaga [1, 19]. SKRIPSI




t4

1.3. Metoda-metoda yang Dipakai

untuk

Memperkirakan

Ak

tivitas Metabolisme Obat Beberapa kirakan seperti

metoda

aktivitas

telah

dipakai

metabolisme

obat

untuk

memper-

pada

manusia

:

1. Dengan mengukur senyawa endogen,

parameter— parameter

senyawa

yaitu :

- aktivitas ^-glutamil

transpeptidase (^-GT)

dalam plasma. - ekskresi D-glucaric acid dalam urin. - ekskresi <sf?-hidroksi kortisol dalam urin. 2. Dengan mengukur

metabolisme

pada sampel hati

(atau

obat

sampel

leh dari jaringan lain) dengan

in

yang

vitro dipero-

operasi

obat

yang cukup banyak. 3. Dengan mengukur parameter farmakokinetik dari suatu

model

obat

setelah

pemberian

dosis

tungga1. Model obat yang dipakai antara l a m pi r i n ,

aminopirin,

tal, diazepam, Pengukuran

amobarbital,

hexobarbi-

parameter

senyawa-senyawa yang

endogen

disebabkan

induksi enzim. Tidak ada hubungan

yang

ngan

Sedangkan,

kecepatan

anti-

debrisoquin, spartein.

hanya menunjukkan harga-harga

SKRIPSI

:

eliminasi

obat.


berarti

oleh de peng-



t5

ukuran aktivitas metabolisme sampel biopsi hati hanya

obat

in

menunjukkan

vitro

dengan

korelasi

yang

lemah dengan kecepatan eliminasi antipirin in vivo.

2 ANTIPIRIK 2.1., Sifat Fisika - Kimia Sifat fasika-kiroia antipirin Indonesia edisi

menurut

Farmakope

11 [20] adalah sebagai berikut :

Pemerian

: hablur

atau

serbuk

putih, tidak berbau,

hablur, rasa

warna

agak

pa-

hi t Kelarutan

: larut dalam lebih bagian

kurang

1

(satu)

air dan dalam lebih kurang 1

(satu) bagian

etanol

(90 V.)P, mudah

larut dalam kloroform P, sukar larut dalam eter P. Jarak lebur

: (110 - 113) °C

Rumus bangun C H

\

CH 9

(1-feni1-2, 3-dimetil-3-pirazolin-5-on) C

SKRIPSI

12

H

12

N D Z

BM = 188,23




i6

2.2. Farmakologi [1, 22] Antipirin mempunyai sifat non narkotik-analgesik dan antipiretik serta tergolong

pada

turunan

zolin. Antipirin juga mempunyai sifat anti yang baik. Secara topikal antipirin

pira-

inflamasi

mempunyai

sifat

anestesi lokal dan aksi stiptik (mencegah perdarahan) Larutan mengandung 5 7. antipirin

biasanya

digunakan

sebagai obat tetes telinga. Dalam aksinya sebagai analgesik antipirin bersifat seperti

-

salisilat

antipiretik, yaitu

merang-

sang saraf pusat pada hipotalamus dan saraf lieskipun efek agranulositosis jarang dilaporkan, atau tidak

banyak

Sekarang, antipirin

dari

antipirin

senyawa ini sudah lagi

dipakai

dipakai

perifer.

jarang

dalam

untuk

dipakai

pengobatan.

mengukur

tubuh total dan aktivitas enzim mikrosom hati. yang biasa dipakai

sudah

cairan Dosis

(300 - 600) mg.

2.3. Farmakokinetik Antipirin Antipirin cepat dan sempurna dimetabolisme setelah pemberian secara oral. Pada

pemberian

18

berat badan, konsentrasi puncak dalam plasma 15 yg/ ml, dan dicapai dalam (1 - 3)

jam.

terdistribusi merata ke seluruh cairan

mg/kg sekitar

Antipirin

tubuh

dengan

volume distribusi sekitar 52 liter. Juga disekresi di saliva dengan konsentrasi

SKRIPSI

yang

sama


seperti

dalam



plasma. {<10

Ikatan dengan

protein

plasma

kecil

Antipirin dimetabolisme di hati,

patan biotransformasi ini bervariasi ruhi oleh faktor -

faktor

sekali

dan

kece

serta

dipenga-

dan

genetik.

lingkungan

Sekitar (30 - 40) 7. dimetabol isme menjadi 4-hidroksiantipirin dan diekskresi dalam ronida. Sekitar 5

*/.

urin

diekskresi

sebagai

tidak

gluku-

berubah

dan

sekitar 6 V. sebagai norantipirin dalam urin [17, 221. Metabolisme antipirin dapat dilihat pada gambar 5. Pada orang normal, waktu 11-15 jam. Waktu

paruh

paruh

antipirin

sejumlah faktor seperti

: genetik,

jenis kelamin, pemakaian obat-obat penyakit-penyakit

tertentu.

Waktu

plasma

dipengaruhi lingkungan, lain, paruh

bisa bervariasi setiap waktu, dengan kata jadi variasi intraindividual

dalam

sekitar

atau

oleh umur, pada

antipirin lain

disposisi

pirin [23, 24], Pemberian antipirin secara oral

ter— anti atau

intravena memberikan harga yang sama pada waktu paruh plasma, volume distribusi, atau klirens [25].

SKRIPSI




Norantipirin

Antipirin

C H

C H OH

C H

<3 3

<5 4

<5 5

CH

9

CH

a

N /

3

CH

0

N /

N

\

CH

3-hidroksimetil antipirin

4*-hidroksi antipirin

4-hidroksi antipirin

C H

CH

C H OH

<5 5

4

4

CH

CH N /

\ 3-karboksi antipirin

N

COOH

OH /

\

CH

4, 4' -dihidroksi

antipirin

Oambar 5 : Skema Metabolisme antipirin

SKRIPSI




19

50

50

u.

40

40

30

30

20

20

10 1 ok % Ui J * II £ 0

M .G.

10 oi.v. • p.o.

12

15

12

50

15

DM .

40 30

20 10

12

IS

0

3

6

HOURS AFTER A N T I P Y RI N t

Gambar 6

Kadar

antipirin

sukarelawan

dalam

setelah

plasma

dari

pemberian

4

peroral

dan intra vena. 2.4. Penentuan Kadar dalam Cairan Biologis Ada beberapa metode menentukan kadar

yang

antipirin

Beberapa penelitian yang

dapat

dalam

dipakai

cairan

dilakukan

untuk

biologis.

menggunakan

tode Spektrofotometri [5, 6, 8, 9, 13, 23,

25,

me 20],

metode Kromatografi Gas [10,

15, 18, 24], metode HPLC

[7, 11,

metode

14],

atau

dengan

Radioimmunoassay

[26], Dari metode-metode tersebut yang

paling

dipakai adalah metode Spektrofotometri. SKRIPSI


banyak

Prinsip

me-



20

tode ini

adalah

mengkonversi

4-nitrosoantipirin. Metode

ini

antipirin

ke

mempunyai

yaitu pembacaan absorbsi harus tepat

kelemahan

pada

sebab absorbsi meningkat sampai maksimum

bentuk

waktunya, sekitar

menit setelah penambahan nitrit dan kemudian

20

menurun

[27], Pemakaian

metode

Kromatografi

Gas

memberikan

hasil yang lebih teliti dan lebih cepat. Prinsip tode ini adalah antipirin ditentukan kadarnya

secara

langsung (tartpa mengkonversi menjadi derivatnya) telah diekstraksi dulu dengan kloroform. bandingkan hasil

penentuan

kadar

Untuk

antipirin

spektrofotometri dengan cara GLC, oleh

se mem-

secara

Prescott

[27] dilakukan penentuan kadar dari 67 sampel

me

dkk

plasma

dari 12 pasien dengan kedua cara tersebut. Dari hasil penelitian tersebut ternyata metode

spektrofotometri

memberikan harga waktu paruh yang lebih besar (11,4 ± 3,1 jam) dibanding

metode

GLC

(10,6

±

3,9

jam).

Perbedaan rata-rata kedua cara tersebut adalah 13,2 ± 5,8 */.. Meskipun

didapatkan

harga

berbeda, tetapi secara statistik

waktu

paruh

perbedaan

yang

tersebut

tidak bermakna.

SKRIPSI




i ■ a r Spectrophotometryfigmt_l

u

Gambar 7 : Perbandingan penentuan kadar antipirin dalam plasma dengan cara

spektrofoto

metri dan GLC [27], Penelitian sejenis

dilakukan

oleh

[26], untuk membandingkan penentuan

Chang

kadar

dkk.

antipirin

dalam plasma dan dalam saliva dengan metode

R1A

dan

spektrofotometri. Untuk masing-masing 30 sampel plas ma dan saliva,

kedua metode

tersebut

ternyata

mem-

berikan harga koefisien korelasi yang baik (r =

0,90

untuk plasma dan r = 0,97 untuk saliva). (gambar 8)

SKRIPSI




Gambar 8 : Perbandingan penentuan kadar antipirin dalam plasma dan dalam

saliva

dengan

cara RIA dan spektrofotometri.[26] Dari data di

atas

dapat

nentuan kadar antipirin dalam

dikatakan plasma

bahwa

dengan

pe

metode

spektrofotometri masih dapat dijamin kesahihannya.

SKRIPSI




BAB

III

BAHAM ALA T, DAN METODE PENELITIAN

1 . BAHAN - Serbuk antipirin dari PT.CENDO PHARMACEUTICAL TRIES , No. Batch

40063

dengan

sertifikat

INDUS analisa

seperti pada lampiran 3 - Serbuk Seng Sulfat p.a (Merck) - Natrium Hidroksida p.a (Merck) - Natrium Nitrit p.a (Merck) - Asam Hidroklorida p.a (Merck) - Larutan Heparin 5000 Ul/ml 2. ALAT - Double Beam

-

Double

Wavelength

Spectrophotometer

Hitachi 557 - Electric Centrifuge Model Piccolo - Vortex Genie Model K - 550 - GE - Venous canule “Venflon"

3. METODE PENELITIAN 3.1. Ketentuan Subyek Subyek adalah orang berumur 20 - 30 tahun,

Indonesia asli, sehat

berat

badan

tidak merokok, dan telah menyetujui

50

-

untuk

60

dan kg,

menjadi

sukarelawan. Pemilihan subyek sehat didasarkan atas

23 SKRIPSI




24

basil pemeriksaan k l i m s

meliputi

taal

hati

dan

faa] ginjal. 3.2. Protokol Satu minggu sebelum percobaan dilakukan, yek tidak diperbolehkan meminum utama antipirin mempengaruhi

atau

aktivitas

sub

obat-obatan,

obat-obat

lain

metabolisme

ter—

yang obat

dapat seperti

fenobarbital dan senyawa barbiturat lainnya,

feni-

toin, teofilin, atau senyawa-senyawa golongan

ste

roid. Menjelang hari percobaan subyek diminta

ber—

puasa mulai malam hari

pada

sampai

pagi

waktu percobaan. Antipirin diberikan

harinya dalam

bentuk

kapsul dengan dosis tunggal 1000 mg, diikuti dengan minum satu gelas air. Subyek diberi makan 2 jam setelah pemberian obat. Sampel darah diambil dari ve na cubiti sebanyak 7 ml dengan menggunakan pada waktu-waktu

: 0, 2, 4, 6, 8, 10, 24,

venflon 27,

30,

33 jam setelah pemberian obat. Pemilihan waktu

in

terval sampling didasarkan atas waktu pirin yang

lama

(11 - 15 jam)

paruh

anti

[17], karena yang di-

utamakan adalah penentuan kecepatan eliminasi, maka pengambi1an sampel darah hanya dilakukan pada

fase

eliminasi. Untuk mencegah pembekuan darah pada vena maka pada setiap pengambilan sampel dengan penyuntikkan

SKRIPSI

heparin

5000

darah Ul/ml


diikuti sebanyak



25

0,1 ml ke dalam kanula. Sampel darah ditampung pada tabung sentrifuse yang

telah

diberi

heparin

se-

darah

di-

banyak 0,1 ml lalu disentrifuse. Plasma

pisahkan pada tabung lain. Plasma yang tidak

lang-

sung digunakan disimpan pada freezer sampai dilakukan analisa selanjutnya.

3.3. Metode Penentuan Kadar Antipirin dalam Plasma Penentuan kadar antipirin dalam

plasma

kukan menurut metode dari Cury [26] dengan

dilasedikit

modifikasi disesuaikan dengan alat yang dipakai

:

Sampel plasma 2,0 ml dalam

di-

tabung

sentrifuse

tambah 2,0 ml air kemudian ditambah 2,0 ml pereaksi Seng Sulfat dan 2,0 ml Natrium Hidroksida

0,75

kemudian dikocok kuat selama setengah menit. kan selama 10 menit dan sentrifuse

pada

2000

N,

Diamrpm

selama 15 menit. Dipipet 4,0 ml supernatan, tambahkan 0,2 ml asam hidroklorida 4N. Selanjutnya ditam bah 0,4 ml Natrium Nitrit 0,05 ‘ /. pada selang

waktu

30 detik dan dibaca absorbsinya 12 menit - 15 menit setelah penambahan Natrium Nitrit pada panjang

ge-

lombang maksimumnya. Sebagai blanko digunakan

sam

pel yang diambil pada t * 0 menit.

SKRIPSI




26

4. TAHAPAN PERCOBAAN 4.1. Pembuatan Larutan Pereaksi - Pereaksi ZnSO

: 10,0 g ZnSO 4

ditambah asam 4

sulfat 6 N selanjutnya di tambah air sampai 100,0 ml - Larutan NaNO

2

0,05 7. : 50 mg NaNO

dilarutkan

2

da-

lam air sampai 100,0 ml. - Larutan NaOH 0,75 7.

: 3,0 g NaOH dilarutkan

da

lam air sampai 100,0 ml.

4.2. Pembuatan Larutan Baku 4.2.1. Larutan baku antipirin 500 ^jg/ml. Larutan baku antipirin dengan cara

500

pfg/ml

dibuat

: ditimbang ± 125 mg serbuk antipi

rin kemudian dilarutkan dengan air

dalam

labu

ukur 250 ml sampai tepat garis tanda. 4.2.2. Larutan baku kerja antipirin. Larutan baku kerja dibuat

dengan

cara

:

larutan baku induk diencerkan dengan air sampai volume tertentu sehingga didapat kadar 1,6 ;

5

; 10 ; 20 ; 40 ; 60 ; BO /ig/ml.

4.3. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Panjang gelombang maksimum

ditentukan

menggunakan baku kerja antipirin 20, 80 ^g/ml dengan

cara

sebagai

masing larutan tersebut dipipet SKRIPSI

40,

berikut 2,0


ml,

dengan 60,

s

dan

masingmasukkan



27

tabung sentrifuse lalu ditambah 2,0 ml air kemudian dikerjakan seperti pada 3.3 dan diamati absorbsinya pada panjang gelombang antara 320 - 360 pengamatan digambarkan dalam hadap panjang gelombang,

kurva

kemudian

nm.

Hasil

absorbsi

ter

ditentukan

pan

jang gelombang maksimum. 4.4. Pembuatan Kurva Baku Antipirin. Dari masing-masing larutan baku kerja 2.0 ml, masukkan tabung sentrifuse,

lalu

2.0 ml air, kemudian dikerjakan seperti

dipipet ditambah

pada

3.3.

dan diamati absorbsinya pada panjang gelombang maksimumnya. Hasil pengamatan digambarkan

pada

kurva

absorbsi terhadap kadar. 4.5. Penentuan Kembali Kadar Antipirin dalam Plasma Untuk menentukan kembali kadar antipirin dalam plasma dibuat larutan antipirin dalam plasma dengan kadar 1,6 ; 5 ; 10 ; 20 ; 40 ; 60 ; BO

^g/ml.

Se

lanjutnya dikerjakan seperti pada 3.4. pada panjang gelombang maksimumnya. Hasil

pengamatan digambarkan

pada kurva absorbsi terhadap kadar, yang untuk lanjutnya dipakai untuk menentukan kadar

se

antipirin

dalam plasma setiap waktu.

SKRIPSI




28

5. PENG OLAHAN DAT A

Setelah pemberian per oral antipirin diabsorbsi secara sepat dan sempurna pada saluran

pencernaan.

dkk [25] membuktikan bahwa harga waktu paruh, volume distribusi antipirin

ternyata

sama

Andreasen

klirens, dan setelah

berian per oral ataupun intravena (gambar 6). sorbsinya yang sempurna

(diasumsikan

pem

Karena

ab

bioavai1ibi1itasnya

100 */.), dan metabolismenya yang lambat oleh enzim mikrosom hepar, maka secara keseluruhan

kinetika

pirin mengikuti sistem kompartemen satu

eliminasi terbuka

13, 15, 18]. Eliminasinya mengikuti persamaan

dimana :

~

kadar

dalam

plasma

yang

anti

[9,

10,

:

didapat

dengan

dalam

plasma

ekstrapolasi pada t = 0.

5.1. Penentuan Waktu Paruh Biologis Dari kurva log kadar terhadap waktu

antipirin

ditentukan

titik-titik

fase

eliminasi. Titik-titik ini diregresi secara

least-

squares sehingga didapatkan suatu persamaan

garis.

Koefisien arah (slope) yang didapat = Harga

K

2 ""303

t^ dapat dihitung berdasarkan persamaan 1 _ 2 “

SKRIPSI

pada

’

:

0,693 K




29

5.2. Penentuan Volume Distribusi Dengan asumsi bahwa antipirin diabsorbsi parna (fraksi obat terabsorbsi, ngalami

first-pass

effect,

F = 1),

dan

sem-

tidak

mengikuti

me-

sistem

kompartemem satu terbuka [9, 10, 13, 15, IB],

maka

volume distribusi dapat ditentukan dengan persamaan V

=

D ose o Cp

d

. F

r

Untuk F = 1, maka : Dose Cp dimana : V. d

= volume distribusi

Dose = dosis yang diberikan Cp°

= konsentrasi plasma pada

t * 0, yang

dengan ekstrapolasi kurva

ke

arah

didapat t

-

0

5.3. Penentuan Klirens Total Klirens total mengalikan volume

dapat

distribusi

tetapan laju eliminasi Cl

SKRIPSI

ditentukan

t

dengan

dengan ( 4/ )

cara dengan

(AT) . =

d

x K




B A B

H A S I L

IV

P E N E L I T I A N

1. Penentuan panjang gelombang maksimum (X

) antipirin. m ake

Panjang gelombang maksimum antipirin jakan menurut metode Cury dkk.

yang

didapat

pada

rentang

kadar

diker— 342

nm.

(tabel I, gambar 9). 2. Pembuatan kurva baku antipirin. Kurva baku dibuat tercantum pada tabel

dengan

seperti

II, gambar 10.

3. Penentuan kembali kadar antipirin dalam

plasma

(reco

very ). Hasil

penentuan

kenbali

plasma dapat dilihat pada tabel

kadar

antipirin

dalam

III, gambar 10.

4. Penentuan kadar antipirin dalam plasma dari

subyek

sampai S . Kadar antipirin dalam plasma dari subyek S 5.

5

dapat dilihat pada tabel

Waktu

paruh

eliminasi,

IV, gambar 11 - 15. klirens

distribusi antipirin, dari subyek S Waktu paruh eliminasi

sampai

total, A

dan

volume

sampai S . 5

, klirens total, dan

distribusi antipirin diditentukan dengan

cara

volume seperti

30 SKRIPSI




3t

pada Bab III ad 5, dan

contoh

perhitungannya

seperti

tercantum pada lampiran 1. Waktu paruh eliminasi, klirens total,

dan

distribusi antipirin untuk semua subyek tercantum

volume pada

tabel V.

31 SKRIPSI




32

TABEL I N1LAI ABSORBSI

LARUTAN ANTIPIRIN

DARI EMPAT M A C A M K A D A R UNTUK PENENTUAN PA N J A N G GEL O M B A N G MAKSIMUM

Panjang

(nm)

20 fjg/ml

40 fJg/ml

60 pg/ml

80 jjg/ml

320

0,113

0,231

0,344

0,473

328

0,132

0,259

0,396

0,539

336

0,147

0,289

0,442

0,594

340

0,150

0,294

0,456

0,608

341

0,152

0,296

0,458

0,611

342

0,154

0,299

0,464

0,614

343

0,153

0,298

0,460

0,613

344

0,152

0,294

0,458

0,612

348

0,148

0,288

0,455

0,601

352

0,146

0,283

0,443

r-s CD in o

Gelombang

ABSORBSI

356

0,140

0,273

0,425

0,562

360

0,131

0,254

0,395

0,529

...........................

Panjang gelomgang maksimum

(X.

maka

) = 342 nm

(gambar 9)

SKRIPSI




ABSORBSI

33

PANJANG GELOMBANG (run)

Gambar 9 : Kurva nilai absorbsi larutan antipirin dap panjang gelombang untuk penentuan

terha panjang

gelombang maksimum.

SKRIPSI




34

TABEL II

NILAI ABSORBSI LARUTAN ANTIPIRIN DARI BEBERAPA MACAM KADAR PADA \

m ake

« 342 nm

UNTUK PEMBUATAN KURVA BAKU

KADAR (pg/ml)

ABSORBSI RATA-RATA

1,6

0,019

5,0

0,039

10,2

0,088

20,4

0,153

40,8

0,299

61,1

0,460

81,5

0,614

Dengan persamaan

regresi

r = 0,9997 (r

- 0,B74

la b e l

didapatkan

koefisien

korelasi

, p = 0,01 ; d, * 5). T

Persamaan garis kurva baku : V = 7,4345

. 10-S x

+

4,3956 . 10'9

(gambar 10)

SKRIPSI




35

TABEL III

PENENTUAN KEMBALI KADAR ANTIPIRIN DALAM PLASMA CRECOVERY) PADA X

KADAR

, - 342 nm mok*

KADAR YANG DIDAPAT KEMBALI ABSORBSI

(pg/ml)

7.

1,6

0,016

1,5

95,69

5,1

0,037

4,4

85,06

10,2

0,082

10,4

102,42

20,4

0,159

20,8

102,02

40,8

0,308

CD O

100,17

61,1

0,462

61,5

100,65

81,5

0,613

81,9

100,40

Prosen recovery rata-rata = 98,06 t 6,14 7. (Mean ± SD). Dengan persamaan r = 0,9999 ( r ^ ^

regresi

didapatkan

= 0,874 , p = 0,01

Persamaan garis recovery

koefisien ; d

korelasi

- 5 >.

:

V = 7,4870 . 10"9 x

+

3,4536 . 10‘9

(gambar 10)

SKRIPSI




ABSORBSI

36

■v KADAR ( ^g/ml)

Gambar tO : Kurva nilai absorbi

larutan antipirin

antipirin yang didapat kembali rapa macam kadar pada \

SKRIPSI

maki

(A )

(B) dari

dan

be be-

342 nm.




37

TABEL IV

KADAR ANTIPIRIN DALAM PLASMA SETELAH PEMBERIAN DOSIS TUNGGAL 1000 mg PER ORAL PADA SUBYEK S. SAMPAI S_

WAKTU

SKRIPSI

5

* l> H-l

1

) A R

(pg/ml)

(jam)

Si

S2

Ss

S4

Ss

2

25,183

27,854

25,985

21,710

19,173

4

22,779

24,916

23,714

19,573

18,906

6

20,909

21,577

22,245

17,570

17,036

a

19,707

20,375

21,443

16,635

15,700

10

17,837

18,505

20,375

14,498

14,498

24

12,62B

11,426

14,231

7,285

6, 0B3

27

10,224

9,957

12,62B

6,618

5,282

30

9,289

9,690

12,094

5,549

3,813

33

0,621

9,155

11,292

4,080

3,011




WAKTU (jam)

Gambar 11 : Kurva kadar antipirin dalam plasma se telah

pemberian

per

oral

dengan

dosis

tunggal 1000 mg pada subyek S^.

SKRIPSI




ANTIPIRIN

dalam

plasma

(/jg/ml)

39

Gambar

: Kurva kadar antipirin d a l a m plasma setelah

pemberian

per

oral

dengan

dosis

tunggal 1000 mg pada subyek 5_.

SKRIPSI




ANTIPIRIN

dalam

plasma

40

WAKTU (jam)

Gambar 13 : Kurva kadar antipirin dalam plasma se telah tunggal

SKRIPSI

pemberian

per

oral

dengan

dosis

1000 mg pada subyek 5_. o




ANTIPIRIH

dalam

plasma

(pg/ml)

4t

W A K T U (jam)

Gambar i4 : Kurva kadar antipirin dalam plasma setelah tunggal

SKRIPSI

pemberian

per

oral

dengan

dosis

1000 mg pada subyek S^.




ANTIPIRIN

dalam

plasma

(jjg/ml)

42

W A K T U (jam)

Gambar 15 : Kurva kadar antipirin dalam plasma se telah tunggal

SKRIPSI

pemberian

per

oral

dengan

dosis

1000 mg pada subyek S .




43

TABEL V

HARGA WAKTU-PARUH ELIMINASI, KLIRENS TOTAL DAN VOLUME DISTRIBUSI ANTIPIRIN SETELAH PEMBERIAN PER ORAL DENGAN DOSIS TUNGGAL 1000

V

d

PADA SUBYEK S± - Sg

Cl

T

t

1/2

SUBYEK (L/kg BBJ si S2

V S4 S5

ml/menit/kg

j am

0,663

0,370

20,68B

0,666

0,397

19,363

0,648

0,286

26,215

0,654

0,553

13,651

0,697

0,693

11,605

Waktu paruh eliminasi rata-rata * 18,304 t 5,629 jam Klirens total rata-rata

= 0,460 ± 0,162 ml/mnt/kg

Volume distribusi rata-rata

* 0,666 t 0,019 l^k9

SKRIPSI




BAB

V

P E M B A H A S A N

Metabolisme obat, dalam hal ini oksidasi

oleh

mikrosom hati, sering merupakan tahap penentu pada

enzim proses

eliminasi obat. Beberapa faktor dapat mempengaruhi aktivi tas metabolisme obat, seperti : jenis kelamin,

umur,

ke-

biasaan merokok, makanan, ataupun lingkungan dan genetik. Dalam penelitian Indonesia asli,

ini

dipilih

subyek

sehat,

orang

laki-laki dan tidak merokok, umur 21 -

24

tahun (rata-rata 22,60 ± 1,14 tahun), dan berat badan 54 63 kg (rata-rata 58,60 ± 3,29

kg).

Persyaratan

pc?rlukan untuk mengurangi variabel utama

yang

ini

diperkira-

kan dapat mempengaruhi aktivitas metabolisme obat, ti yang diuraikan dalam Bab obat-obat lain sebelum dan

II

ad

selama

1.2.

benar-benar

ngaruhi hanya oleh enzim mikrosom hati,

tanpa

adanya

duk-si atau inhibisi. Selain itu juga untuk mencegah antipirin

secara

minum

berlangsung

dimaksudkan supaya disposisi antipirin

guari pada penetapan kadar

seper—

Larangan

percobaan

di—

dipe— ingang-

spektrofoto-

•etri (misal obat-obat golongan sulfonamida).

44

SKRIPSI




45

Pada penelitian

ini

diperoleh

hasil-hasil

sebagai

berikut : - waktu paruh eliminasi rata- rata = 18,304 ± 5,029 jam. - klirens total rata-rata = 0,460 ± 0,162 ml/menit/kg. - volume distribusi rata-rata « 0,666 1 0,019 L/kg. Bila

diambil

berat

badan

rata-rata

dari

subyek

yang

diteliti, maka volume distribusi antipirin adalah 0,666

x

58,60 = 39,06 liter atau sekitar 66,65 7. dari berat badan. Harga tersebut hampir sama dengan cairan tubuh total berat badan).

Kalau

dilihat

volume

masing subyek yang berjarak antara

distribusi

0,648

-

(60 7.

masing-

0,697

maka perbedaannya cukup kecil. Oleh karena itu

L/kg,

dapat

katakan tidak terjadi variasi interindividual pada distribusi antipirin. Harga

volume

distribusi

di-

volume

antipirin

yang diperoleh pada penelitian di negara lain adalah

0,71

± 0,15 l/kg (Mean ± SD) untuk subyek Gambia [10] ; 0,60 0,021 l/kg (Mean ± SEM) untuk subyek

Inggris [13].

Kecepatan eliminasi antipirin ditentukan waktu paruh eliminasi dan klirens

±

total.

paruh eliminasi rata-rata yang diperoleh

oleh

harga

Besarnya

waktu

pada

penelitian

ini adalah 10,304 + 5,829 jam dengan jarak 11,605 - 26,215 jam. Dari 5 subyek yang diteliti,

tiga

harga waktu paruh eliminasi sekitar dua lainnya (tabel V). Dapat dikatakan bahwa

SKRIPSI

subyek kali

mempunyai dua

terjadi


subyek variasi



46

interindividual dalam eliminasi antipirin. Harga waktu pa ruh eliminasi yang diperoleh pada penelitian di negara la in adalah 13,6 ± 4 , 1 jam (Mean ± SD) untuk untuk

subyek subyek

Gambia

[183

I 12,5 ± 0,9 jam {Mean ± SEM)

Inggris

[133

; 20,4 ± 1,9 jam (Mean ± SEM) untuk subyek Sudan [133

dan 13,0 ± 2,5 jam (Mean ± SD) untuk subyek USA [24}. Klirens total rata-rata yang diperoleh adalah 0,460 ± 0,162 ml/menit/kg. Bila berat badan rata-rata subyek lah 58,60 kg, maka klirens total rata-rata

sekitar

ml/menit. Hasil yang diperoleh pada penelitian lain adalah 0,462 ± 0,04B ml/mnt/kg (Mean 47,5 ± 9,0 ml/mnt (Mean ± SD)

ada

±

di SE)

29,96 negara [153

;

[243-

Terjadinya perbedaan-perbedaan selain dipengaruhi oleh faktor— faktor

pada

penelitian

genetik

dan

ini ling

kungan, juga dipengaruhi oleh faktor diet/nutrisi.

SKRIPSI




BAB

VI

K E S 1 M P U L A N

Dari hasil-hasil penelitian yang telah dilakukan

da

pat diambil kesimpulan sebagai berikut : 1. Volume distribusi antipirin rata-rata = 0,666

±

0,019

L/kg (koefisien variasi 2,8 7.) atau sekitar 66,5 7.

be

rat badan. 2- Terdapat variasi interindividual dalam

kecepatan

minasi antipirin dengan jarak 11,605-20,600 waktu paruh eliminasi 0,286-0,693

jam

(koefisien variasi 31,8

ml/menit/kg

(koefisien

variasi

eliuntuk

"/.), 35,2

dan 7.)

untuk klirens total.

SKRIPSI




R I N G K A S A N

Telah dilakukan penelitian untuk memperkirakan fitas metabolisme obat (oksidasi enzimatik obat) pada subyek Indonesia dengan cara eliminasi,

menentukan

klirens total dan volume

akti-

di

hati

waktu-paruh

distribusi

antipirin

sebagai model obat. Antipirin diberikan dalam bentuk sul dengan dosis tunggal

1000 mg

dengan umur 21 - 24 tahun

kepada

5

kap-

orang

subyek

1,14

tahun)

(rata-rata 22,60 ±

dan berat badan 54 - 63 kg (rata-rata 58,60 ± 3,29 kg). Antipirin dalam plasma ditentukan kadarnya kan metode spektrofotometri dari Cury HS, dan penelitian didapatkan

berdasardari

hasil

:

- waktu-paruh eliminasi rata-rata » 18,304 ± 5,829 jam. - klirens total rata-rata = 0,460 ± 0,162 ml/menit/kg. - volume distribusi rata-rata * Hal ini jika dibandingkan dengan negara lain)

ternyata

waktu

0,666 ± 0,019 pustaka

paruh

L/kg.

(penelitian

eliminasi

pada subyek Indonesia lebih besar. Diduga faktor

di

rata-rata nutrisi,

atau genetik mempengaruhi aktifitas metabolisme obat

pad a

subyek Indonesia. Selanjutnya diharapkan dapat lebih

lanjut . tentang

aktifitas

subyek Indonesia dalam jumlah yang

dilakukan metabolisme lebih

besar

penelitian obat

pada

sehingga

49 SKRIPSI




dapat

memberikan

hasil

dengan

harga-harga

teliti dan dapat memberikan kesimpulan

tentang

yang

lebih

kecepatan

eliminasi antipirin rata-rata pada orang Indonesia.

SKRIPSI




DAFTAR

PUSTAKA

1. Craig CR, Stitzel RE, Modern Pharmacology, lsi

Edition

Little Brown and Company, Boston, 19B2, p.37-53. 2. Katzung BG, Basic and

Clinical

Pharmacology,

Second

Edition, Lange Medical Publications, Los Altos, fornia,

Cali

19B4, p.35-43.

3. Ritschel WA, Handbook of Basic Pharmacokinetics, First Edition,

Drug Intelligence Publications,

Inc.,

Hamil

ton, 1976, p.125-142, 168. 4. Breimer DD et al, Assessment

and

vivo Oxidative Drug Metabolising

Predictions Activity,

at the Riegelman Memorial Symposium at San

of

in

Presented Fransisco,

1982. 5. O'Malley K et al, Effect of Age and Sex on Human Metabolism, Br.Hed.J.

3 : 607-609, 1971.

6. Alvares AP et a l , Drug Metabolism in Normal

Children,

Lead-poisoned Children, and Normal Adult, Clin. macol.Ther.

Drug

Phar

17 : 179-183, 1975.

7. Wood AJJ et a l t Effect of Aging and Smoking on Antipyrine and Indocyanine green Elimination, Clin. col. Ther.

Pharma

26 : 16-20, 1979.

B. Alvares AP et a l , Alterations in Workers Exposed to

Drug

Polychlorinated

Metabolism

biphenyls,

in

Clin.

PharmacoI.Ther. 22 : 140-146, 1977.

51 •U; SKRIPSI


■Yi I WAYAN BUDHI ARTAWAN


52

9. Anderson KE et al, Nutrition and Oxidative Drug bolism in Man

: Relative Influence of Dietary

Carbohydrate, and Protein, Clin. Pharmacol. 493-501,

Meta Lipida,

Th&r.26

:

1979.

10. Mucklow JC, et al, The Relationship between Individual Dietary

Constituents

Indo-Pakistani 13 : 401-486, 11.

Klotz

U

and

Antipyrine

Immigrants to Britain,

in

Br. J. Clin. Pharm.

1982.

et

al,

Alterations

in

Disposition

Differently Cleared Drug in Patients Clin. Pharmacol. Ther.

with

of

Cirrhosis,

26 : 221-227, 1979.

12. Aviado DM, Pharmacologic Principle tice, 8 th Edition, The Williams and Baltimore,

Metabolism

of

Medical

Wilkins

Prac

Company,

1972, p.23-29.

13. Branch RA et a l , Racial Differences

in

Drug

Metabo

lising Ability : A Study with Antipyrine in the Sudan, Clin. Pharmacol. Ther.

24 : 283-286, 197B.

14. Nelson EB, Egan JM, Abernethy DR, The Effect of Propy lene Glycol on Antipyrine Clearance Pharmacol.Ther.

in

Human,

Clin.

41 : 571-573, 1987.

15. Kawasaki,Seiji et al, Hepatic Clearance of

Antipyrine

Indocyanine Green, and Galactose in Normal Subject and in

Patients

with

Pharmacol.Ther.

SKRIPSI

Chronic

Liver

Disease,

Clin.

44 : 217-214, 1908.




53

16. Vessel ES, The Antipyrine Test in

Clinical

logy : Conceptions and Misconceptions, Ther.

26 : 275-206,

Pharmaco

Clin. Pharmacol.

1979.

17. The Pharmaceutical Codex, ceutical Press, London,

18th Editions,

The

Pharma

1979, p.679.

18. Fraser HS et al» Factors Affecting Drug Metabolism West African Villagers, Clin.Pharmacol. Ther. 379,

in

20 : 369-

1976.

19. Testa B and Jener P, Drug Metabolism Biochemical Aspect,

Marcel

Dekker

:

Chemical

Inc.,

New

amd York,

1976, p.387,415. 20. Carter,DE et a l 9 Effect of Oral Contraceptives on Drug Metabolism, Clin. Pharmacol. Ther. 21. Departemen

Kesehatan

Republik

15 .* 22-31,

1975.

Indonesia,

Farmakope

Indonesia, Edisi Kedua, Jakarta, 1979, p.457. 22. Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28lh Edition, Pharmaceutical Press, London,

1982, p.272.

23. Alvares AP et a l ► Intraindividual Clin. Pharmacol. Ther. 24. Vessel ES et a l ,

26 : 407-419,

Temporal

The

in Drug Disposition, 1979.

Variations

of

Half-life in Man, Clin.Pharmacol.Ther. 22

Antipyrine :

843-851,

1977.

SKRIPSI




25. Andreasen PB and

Vessel

Level of Antipyrine,

ES,

Comparisons

Ther. 16 : 1059-1065, et

at»

Plasma

Tolbutamide, and Warfarine

Oral and Intravenous Administrations,

26. Chang RL

of

after

Clin.Pharmacol.

1974.

Antipyrine

:

Plasma and Saliva Following of a

Radioimmunoassay High

dose

dose, Clin. Pharmacol. Ther. 20:205-207,

1976.

and

Low

27. Prescott L F , Adjepon-Yamoah KK, Roberts E, Rapid Liquid Chromatographic

Estimation

of

Plasma, J .Pharm.Pharmae. 25 : 205-207,

Crofts, New York,

SKRIPSI

Second

Edition,

in

1973. Third

1980, p.120-123

29. Shargel L and Andrew BC, Applied Biopharmaceutics Pharmacokinetics,

Gas-

Antipyrine

28. Cury HS, Manual of Laboratory Pharmacokinetics, Edition, John Willey & Sons, New York,

in

and

Appleton-Century

1980.



STUDI METABOLISME OBAT PAOA MANUSIA DENGAN ELIMINASI ANTIPIRIN SEBAGAI INDIKATOR

Recommend Documents