CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Akreditasi IDI – 3 SKP
Strategi Pengobatan Akut Migren Isti Suharjanti Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya, Indonesia
ABSTRAK Migren menimbulkan nyeri kepala sedang hingga berat disertai foto-fonofobia, mual, muntah, dan aktivitas rutin umumnya memperparah gejala-gejala tersebut, sering kali berdampak nyata. Mengingat keparahan, durasi, dan disabilitas yang menyertainya, terapi akut serangan migren menjadi hal krusial. Tujuan pengobatan akut adalah sebagai terapi cepat yang cost-effective dengan reduksi disabilitas yang konsisten tanpa kekambuhan nyeri kepala. Sekurang-kurangnya ada tiga jenis strategi pengobatan akut yang telah diperkenalkan: stepped care across attacks, stepped care within attacks, dan stratified care. Kata kunci: migren, patofisiologi, pengobatan akut
ABSTRACT Migraine produces moderate to severe pain associated with photo-phonophobia, nausea, and vomiting, and routine activity typically worsens the symptoms, often resulting in profound impact. Because of the severity, duration, and associated disability, acute treatment of migraine attacks becomes crucial. The goals of acute treatment are rapid and cost-effective treatment, consistent reduction of disability without recurrence of headache. At least three different acute treatment strategies have been proposed: stepped care across attacks, stepped care within attacks, and stratified care. Isti Suharjanti. Strategies for Acute Migraine Therapy. Key words: migraine, pathophysiology, acute treatment
PENDAHULUAN Migren adalah nyeri kepala heterogen dengan nyeri hebat dan durasi lama dibandingkan dengan nyeri kepala lain. Walaupun kebanyakan penderita migren dilaporkan nyerinya sedang sampai berat selama serangan, pengobatan terbanyak adalah dengan menggunakan obat-obatan over-thecounter (OTC).1 World Health Organization (WHO) menyatakan bahwa migren adalah salah satu dari 20 penyakit terbanyak yang menimbulkan gangguan aktivitas kehidupan seseorang, selain itu juga menjadi beban biaya yang cukup tinggi setelah epilepsi, stroke, sindrom Parkinson, sklerosis multipel dan penyakit Alzheimer.2 Karena berat, lama dan gejala yang menyertai migren cukup berat, pengobatan saat serangan migren menjadi penting. Tujuan utama pengobatan akut adalah onset cepat, cukup efektif, secara konsisten dapat menurunkan nyeri tanpa menimbulkan Alamat korespondensi
serangan ulang nyeri kepala dan bermanfaat sebagai obat penolong saat serangan.3 PATOFISIOLOGI MIGREN Migren umum adalah proses sentral yang melibatkan baik kortikal melalui cortical spreading depression atau proses di batang otak. Proses sentral dibangkitkan melalui inflamasi neurogenik di meningen dan vasodilatasi, yang dalam hal ini disebut sebagai mekanisme nyeri perifer, kemudian nosiseptif aferen teraktivasi membawa sinyal nyeri ini melalui kompleks trigeminoservikal. Dari sistem trigeminoservikal ini sinyal nyeri secara ascending melalui talamus diteruskan ke korteks. Terjadi pelepasan calcitonin generelated peptide (CGRP) sebagai vasodilator endogen yang menimbulkan kaskade asam arakhidonat.3 Nukleus batang otak dan periaquaductal gray matter (PAG) dianggap berperan sentral dalam patofisiologi migren. Disfungsi primer terletak pada nukleus batang otak yang terlibat dalam proses antinosisepsi.
Nukleus raphe dorsalis pada PAG merupakan penghasil 65% 5HT otak dan locus cereleus menghasilkan sekitar 96% norepinefrin di otak (gambar1).4,5 Mekanisme Nyeri pada Migren Proses nyeri pada migren idiopatik, karena tidak ditemukan kerusakan jaringan seperti pada nyeri nosiseptif dan juga tidak ditemukan kelainan patologis. Mekanisme nyeri pada migren berbeda dengan nyeri neuropatik maupun nyeri nosiseptif pada umumnya sehingga respons terapi farmakologi juga berbeda.5 Nyeri kepala pada migren terjadi karena saraf trigeminus bagian anterior dan saraf spinalis C2 dan C3 yang telah teraktivasi mengirim sensasi nyeri menuju kepala, wajah dan bagian atas leher sehingga hampir 75% penderita migren saat serangan mengeluh nyeri leher (gambar 2).4 Saraf trigeminus tidak hanya mensuplai
email:
[email protected]
CDK-201/ vol. 40 no. 2, th. 2013
87
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Gambar 1 Patofisiologi migren4
jaringan ekstrakranial tetapi juga struktur intrakranial, khususnya pembuluh darah di dura dan piamater, pembuluh darah besar otak, sinus-sinus dorsalis, dan duramater. (gambar 1). Pembuluh darah di dura dan piamater banyak sekali disuplai saraf trigeminus, sebagai akhiran dari saraf simpatis dan parasimpatis. Khusus pembuluh darah intrakranial mengandung reseptor 5-HT1B di post sinaps dan reseptor 5-HT1D di pre-sinaps. Reseptor 5-HT1B juga ditemukan di sistem trigeminal sentral; aktivasi sistem vaskuler trigeminal inilah yang menjadi dasar timbulnya nyeri kepala pada migren.5 Fase dan Gambaran Klinis Migren Migren adalah gangguan neurologis kronis yang ditandai dengan episode nyeri kepala paroksismal dan gejala penyerta yang berlangsung 4-72 jam. Migren dapat digambarkan sebagai kejadian neurologis akibat kerentanan otak terhadap serangan dan berbagai pemicu dari lingkungan. Penderita migren bereaksi terhadap stimuli
88
Gambar 2 Mekanisme nyeri pada migren4
normal, yang terjadi akibat keadaan neuronal yang hipereksitabel.6 Dapat terjadi tumpang tindih fase migren yang terdiri dari: fase prodromal, aura, nyeri kepala dan postdromal (gambar 3).7 Serangan migren dapat dipicu adanya faktor pencetus baik eksogen maupun endogen. Mekanisme pencetus serangan ini belum jelas diketahui,
sebagian besar diduga berdasarkan fenomena kortikal. Faktor pencetus eksogen adalah cuaca, sinar, gerakan, suara bising, makanan, minuman (alkohol), atau hal lain yang dapat mengaktivasi substansi-substansi di otak. Faktor pencetus endogen, antara lain, adalah gangguan tidur, turunnya kadar estrogen pada wanita, stres mental, dan ketakutan.5,7
Gambar 3 Fase dan gambaran klinis migren
CDK-201/ vol. 40 no. 2, th. 2013
CONTINUING MEDICAL EDUCATION Fase Prodromal Fase prodromal dapat ditemukan sekitar 1080% penderita migren, fase ini mendahului timbulnya fase nyeri kepala yang berlangsung 1-24 jam dengan gambaran klinis berupa iritabilitas, eksitabilitas, hiperaktif, atau depresi. Gejala awal ini juga termasuk hipoaktif, keinginan makan, menguap berulangulang, kaku leher, dan lain-lain. Gejalagejala prodromal ini menunjukkan sistem saraf sentral yang terlibat dalam serangan migren.5,8,9 Fase Aura Aura didapatkan pada 15-20% penderita migren. Fase ini kontradiktif dengan fase prodromal; merupakan fenomena fokal bisa berupa gejala “positif” (kelebihan sensasi) dan “negatif” (sedikit sensasi). Aura tipikal berlangsung 5-60 menit, 90% berupa aura visual, yang lain bisa berupa gangguan sensoris maupun gangguan bicara (disfasia).5,7,8 Aura tersering adalah berupa kilatan visual scotoma dengan pandangan kabur sebagian (gambar 4).
muntah. Mual terjadi pada 90% penderita sedangkan muntah terjadi pada sepertiga penderita. Dibedakan dari mual muntah pada meningitis yang mungkin hanya sekali sedangkan penderita migren berulangulang.5,7,8 Gejala lain adalah gangguan persepsi visual berlebihan berupa fotofobia, fonofobia, dan ketidaksukaan akan baubauan. Penderita lebih suka di ruangan gelap dan tenang. Selain itu, dapat juga disertai hipertensi ortostatik, dizziness, gangguan behavior, seperti irritable, gangguan memori, dan sulit berkonsentrasi.5,7,9 Fase Postdromal Setelah fase nyeri kepala penderita biasanya terganggu konsentrasinya dan merasa lelah, kehabisan tenaga, iritabel. Kemudian penderita merasa lemah, kesakitan, dan lapar.10 PENATALAKSANAAN Penting sekali mengetahui tujuan klinis dan harapan sebelum mengobati migren akut. The International Headache Society (IHS) menetapkan efikasi pengobatan migren akut dengan respons bebas nyeri pada 2 jam pertama.3 Penderita harus mengerti tentang migren dan cara penanganan saat serangan, menghindari faktor pencetus, misalnya dengan teratur tidur, makanan, latihan dan menghindari stres.2 Harapan pasien dalam pengobatan migren akut adalah (a) bebas nyeri, (b) tidak berulang, (c) onset cepat. Catatan harian nyeri kepala/kalender perlu dalam membantu identifikasi serangan migren, faktor pencetus, dan keberhasilan pengobatan.2 Pengobatan terbaik adalah efikasi tinggi, efek samping minimal, dan harga murah.2
Prinsip terapi farmakologis akut serangan migren adalah12: • menurunkan frekuensi, beratnya dan durasi serangan nyeri kepala, • menghindari meningkatnya nyeri kepala, • mencegah nyeri kepala yang komplet, • menurunkan disabilitas, • secara cepat dapat mengembalikan aktivitas normal, • memperbaiki kualitas hidup, • menghindari terjadinya medication overuse, • edukasi pasien tentang manajemen diri terkait penyakitnya (misalnya, menghindari faktor pencetus, hari-hati menggunakan pengobatan akut, perubahan gaya hidup— seperti tepat waktu tidur, makan dan latihan teratur), • Pengobatan yang tepat pada awal serangan (stratified care) dengan golongan triptan dalam dosis yang tepat biasanya memberikan hasil signifikan pada kasuskasus migren tertentu, ketimbang pemberian pengobatan non-spesifik. Strategi Pengobatan Terdapat dua pendekatan pengobatan akut serangan migren, yaitu stepped care dan stratified care.3,12 Stepped Care Terdapat dua langkah yaitu, step care across attacks dan step care within attack. Stepped care across attack dimulai dengan pengobatan non spesifik (pengobatan sederhana atau kombinasi), apabila tidak memuaskan dosis ditingkatkan sampai hasilnya memuaskan. Sedangkan pada stepped care within attacks, pada saat serangan dimulai dengan pemberian
Tabel 1 Daftar obat nonspesifik14,15,17 Gambar 4 Aura
Fase Nyeri Kepala Nyeri kepala pada penderita migren 60% unilateral, dapat berpindah-pindah, mungkin berbeda sisi pada serangan yang berbeda.5,7,8 Karakteristik nyeri kepala pada migren adalah unilateral atau bilateral, bisa di frontal, oksipital atau suboksipital dengan intensitas sedang sampai berat, berdenyut, dan diperberat dengan aktivitas fisik atau batuk, bersin, dan turun atau naik tangga.5,8 Gejala penyerta yang penting saat serangan migren adalah anoreksia, mual dan atau
CDK-201/ vol. 40 no. 2, th. 2013
Nama obat
Dosis (mg)
Level of evidence
Efek samping
Asam asetilsalisilat (ASA)
1.000, oral
A
Saluran cerna
Asam asetilsalisilat (ASA)
1.000, IV
A
Saluran cerna
Ibuprofen
200-800, oral
A
Saluran cerna
Naproksen
500-1.000, oral
A
Saluran cerna
Diklofenak
50-100 oral
A
Saluran cerna
Parasetamol
500-1.000
A
Gagal ginjal, gagal hati
ASA+parasetamol+kafein
250+250+50
A
Saluran cerna
Metamizol
1.000, oral
B
Gagal ginjal, gagal hati
1.000, iv
B
Agranulositosis
Fenazon
1.000, oral
B
Hipotensi
Asam tolfenamat
200, oral
B
Gagal ginjal, gagal hati, saluran cerna
89
CONTINUING MEDICAL EDUCATION Tabel 2 Obat Abortif Migren Spesifik14-16
Nama Obat
Dosis
Dosis Maksimal
Level of Evidence
Sumatriptan Rizatriptan
25, 50, 100 mg
200 mg
A
5, 10 mg
30 mg
A
Zolmitriptan
2,5, 5 mg
10 mg
A
Naratriptan
1, 2,5 mg
5 mg
A
Almotriptan
12,5mg
25 mg
A
Frovatriptan Eletriptan
2,5mg
7,5 mg
A
20, 40 mg
80 mg
A
Tabel 3 Antiemetik yang direkomendasikan untuk pengobatan serangan migren akut
Nama Obat Metoklopramid
Dosis
Level of Evidence
10-20 mg (po)
B
Diskinesia; kontraindikasi pada anak, kehamilan, penggunaan analgesik
B
Lebih ringan dari metoklopramid; dapat diberikan pada anak
20 mg (supp)
Efek Samping
10 mg (im, iv, sc)
Domperidon
20-30 mg (po)
pengobatan non spesifik. Setelah 2 jam bila perlu diberi obat migren spesifik.3,12,13
Obat Migren Nonspesifik Digunakan sebagai lini pertama pengobatan migren dengan nyeri kepala derajat sedang.14-
Stratified Care Pemilihan awal pengobatan berdasarkan pengobatan yang dibutuhkan oleh pasien dengan mengevaluasi beratnya disabilitas dari serangan migrennya dan kemudian diberikan pengobatan spesifik untuk menghindari kelanjutan disabilitasnya. Pendekatan disabilitas ini sebagai petanda beratnya suatu penyakit.3,12,13
16
Obat migren abortif dibagi menjadi dua bagian yaitu: golongan non spesifik dan spesifik. • Abortif nonspesifik; untuk serangan ringan sampai sedang atau serangan berat atau berespons baik terhadap obat yang sama, dapat dipakai golongan analgesik yang dijual bebas (tabel 1).13,14 • Abortif spesifik; bila tidak responsif terhadap analgesik, dipakai obat spesifik, seperti golongan triptan (naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan), dihidroergotamin (DHE) (tabel 2).14,15
Obat-Obat Spesifik Triptan (agonis 5-HT1B/1D) Digunakan pada migren sedang sampai berat atau migren ringan sampai sedang yang tidak responsif terhadap analgesik atau NSAID. Sumatriptan subkutan lebih efektif karena cepat mencapai efek terapeutik (±15 menit) pada 70-82% penderita. Penderita harus mencoba satu macam obat untuk 2-3 kali serangan sebelum menukar dengan jenis triptan lain.15,16 Efek samping yang umum terjadi pada penggunaan semua jenis triptan: dada rasa tertekan, nausea, parestesi distal, fatigue. Kontraindikasi umumnya pada hipertensi arterial yang tidak diobati, penyakit jantung koroner, penyakit serebrovaskuler, penyakit Raynaud, kehamilan dan laktasi, usia di bawah 18 tahun (kecuali sumatriptan nasal spray)
dan di atas 65 tahun, penyakit hati, atau gagal ginjal. Alkaloid ergot Penelitian komparatif melaporkan bahwa efikasi triptan lebih baik daripada alkaloid ergot. Keuntungan penggunaan alkaloid ergot adalah rekurensinya lebih rendah pada beberapa pasien. Obat golongan ini sebaiknya digunakan terbatas pada pasien dengan serangan migren yang sangat panjang atau dengan rekurensi yang reguler. Senyawa satu-satunya yang memiliki bukti efikasi cukup adalah ergotamin tartrat dan dihydroergotamine 2 mg (oral dan suppositoria). Alkaloid ergot dapat menginduksi drug overuse headache sangat cepat pada dosis sangat rendah. Karena itu, penggunaannya dibatasi hanya sampai 10 hari saja per bulan. Efek samping utama adalah nausea, muntah, parestesia, dan ergotisme. Kontraindikasi obat ini pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler dan serebrovaskuler, penyakit Raynaud, hipertensi, gagal ginjal, kehamilan dan masa laktasi.14-16 Antiemetik Antiemetik pada serangan migren akut direkomendasikan untuk pengobatan nausea dan potensi emesis; diasumsikan obat-obat antiemetik ini meningkatkan resorbsi analgetik. Metoklopramid 20 mg direkomendasikan untuk dewasa dan remaja. Anak anak sebaiknya diberi domperidon 10 mg karena kemungkinan efek samping ekstrapiramidal pada penggunaan metoklopramid (tabel 3).14-16 RINGKASAN Terapi farmakologi migren akut ditujukan untuk menghentikan proses migren secara menyeluruh dengan cepat dan konsisten. Gunakan stratified care menggunakan golongan triptan dengan dosis dan formula optimal pada kunjungan awal kasus berat. Apabila golongan triptan tidak mengurangi serangan dalam waktu 2-3 jam, atau menyebabkan efek samping, ganti dengan triptan urutan ke tiga. Pertimbangkan menambah golongan NSAID dosis tinggi untuk meningkatkan efektivitas kerja triptan.
DAFTAR PUSTAKA 1.
Sumelahti ML, Mattila K, Sillanmaki L, Sumanen M. Prescription pattern in preventive and abortive migraine medication. Cephalalgia. 2011;31(16);1659-63.
2.
Chang M, Rapoport AM. Acute treatment of migraine headache. Techniques in Regional Anesthesia and Pain Management. 2009;13:9-15.
3.
Tepper SJ, Spears RC. Acute treatment of migraine. Neurol Clin. 2009;27:417-27.
4.
Lance JW, Goadsby PJ. Migraine pathophysiology. In: Lance JW, Goadsby P, editors. Mechanism and management of headache. 7th ed. Philadelphia; 2005. p. 87-121.
90
CDK-201/ vol. 40 no. 2, th. 2013
CONTINUING MEDICAL EDUCATION 5.
Mathew NT. Migraibe. In Evans RW, Mathew NT. Handbook of headache. 2nd ed. Philadelphia; 2005. p. 28-59.
6.
International Headache Society. The international classification of headache disorders. 2nd ed. Cephalalgia. 2004;24(Suppl 1):24-5.
7.
Sheftell F, Cady R. Migraine without aura. In: Lipton RB, Bigal ME, editors. Migraine and other headache disorders. New York; 2006. p. 173-87.
8.
Lance JW, Goadsby PJ. Migraine: Varieties. In: Lance JW, Goadsby P, editors. Mechanism and management of headache. 7th ed. Philadelphia; 2005. p. 41-58.
9.
Kalra AA, Elliott D. Acute migraine: Current treatment and emerging therapies. Her Clin Risk Manag. 2007;3(3):449-59.
10. Silberstein SD, Saper JR, Freitag FG. Migraine: Diagnosis and treatment. In: Silberstein SD, Lipton AB, Dalessio DJ, Wolff S. Headache and other head pain. 7th ed. Oxford University Press; 2001. p. 121-238. 11. Rapoport AM. Pharmachologic treatment of acute migraine. In: Levin M, editor. Comphrehensive review of headache medicine. New York; 2008. p. 209-29. 12. Methew NT. Treatment of acute attacks of migraine. In: Evans RW, Mathew NT, editors. Handbook of headache. 2nd ed. Philadelphia; 2005. p. 60-87. 13. Lipton RB, Stewart WF, Stone AM. Stratified care vs step care strategies for migraine. The disability in strategies of care (DISC) study: A randomized trial. JAMA. 2000;294(20):2599-2606. 14. Konsensus Nasional III Diagnostik dan Penatalaksanaan Nyeri Kepala. Kelompok Studi Nyeri Kepala PERDOSSI. 2010. 15. Gilmore B, Michael M. Treatment of acute headache. Am Fam Physician. 2011;83(3):271-80. 16. Kelley NE, Tepper DE. Rescue therapy for acute migraine. Part 1. Triptan, dehidroergotamin, and magnesium. Headache. 2012;52(1):114-28. 17. Pardutz A, Schoenen J. NSAID in acute treatment of migraine: A review of clinical and experimental data. Pharmaceutical. 2010;3:1966-87. 11. Australia New Zealand Food Standards. Initial assessment report application A594 Addition of lutein as nutritive substance in infant formula [Internet]. [cited 2007 Apr 27]. Available from: http://www.foodstandards.gov.au/standardsdevelopment/. 12. Trumbo PR, Ellwood KC. Lutein and zeaxanthin intakes and risk of age - related macular degeneration and cataracts: an evaluation using the ood and Drug Administration’s evidence based review system for health claims. Am J Clin Nutr. 2006;84:971-4. 13. Zaripheh S, Erdman JW. Factors that influence the bioavailability of Xantophylls. J Nutr. 2002;132:531s-4s. 14. Mc. Eligot AJ, Rock CL, Shanks TG, Flatt SW, Newman V, Faerber S, Pierce JP. Comparison of serum carotenoid responses between women consuming vegetable juice and women consuming raw f cooked vegetables. Cancer Epidemiol Biomark. Prev J. 1999;8:227-31. 15. Roodenburg AJC, Leenen R, van het Hof KH, Westrate JA, Tijburg LBM. Amount of fat in the diet affects bioavailibility of lutein esters but not of α - carotene, β- carotene, and vitamin E in humans. Am J Clin Nutr. 2000;71:1187-93. 16. Bowen PE, Herbst - Espinosa SM, Hussain EA, Stacewics – Saputzakis M. Esteri- fication does not impair lutein bioavalibility in humans. J Nutr. 2002; 132:3668-73. 17. Hininger IA, Meyer-Wenger A, Moser U, Wright A, Southon S, Thurnham D, et al. No significant effects of lutein, lycopene or β-carotene supplementation on biological markers of oxidative stress and LDL oxidizability in healthy adult subjects. J Am Coll Nutr. 2001;20:232-8. 18. Lyle BJ, Mares-Perlman JA, Klein BE, Klein R, Greger JL. Antioxidant intake and risk of incident age-related nuclear cataracts in the Beaver Dam Eye Study. Am J Epidemiol. 1999;149:801-9. 19. Richer , Stiles W, Statkute L, Pulido J, Frankowski J, Rudy D, et al. Double- masked, placebo - controlled, randomized trial of lutein and antioxidant supplementation in the intervention of trophic age-related macular degeneration: The Veteran LAST study (Lutein Antioxidant Supplementation Trial). Optometr. 2004;75:216-30. 20. Bahrami H, Melia M, Dagnelie G. Lutein supplementation in retinitis pigmentosa: PC-based vision assessment in a randomized-masked placebo-controlled clinical trial. BMC Ophtalmology 2006;6:23. 21. Falsini B, Piccardi M, Iarossi G, Fadda A, erendino E, Valentini P. Influence of short - term antioxidant supplementation on macular function in age-related maculo- pathy: A pilot study including electrophysiologic assessment (abstract). Ophtalmology. 2003;110:51-60. 22. Hammond BR, Johnson EJ, Russel RM, Krinsky NI, Yeum KJ, Edwards RB, et al. Dietary modification of human macular pigment density. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997;38:1795-1801. 23. Evans JR. Antioxidant vitamin and mineral supplements for slowing the progression of age-related macular degeneration. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.:CD000254. DOI:10.1002/14651858.CD000254.pub2.
CDK-201/ vol. 40 no. 2, th. 2013
91
