číslo 1
Březen 2012
Redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN Brno
MUDr. Zdeněk Linke Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha 5
MUDr. Petr Barabáš Komplexní onkologické centrum Nový Jičín
as. MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Jaroslava Barkmanová Onkologická klinika VFN, Praha 2
Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Beatrix Bencsíková Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno
MUDr. Věra Olšovská, Ph.D. II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Dagmar Brančíková Interní hematoonkologická klinika FN Brno
Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové
Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. II. interní klinika FN Hradec Králové
Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN, Praha 2
MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní klinika FN Hradec Králové
MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha 5
Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. III. interní klinika FN Olomouc
MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN, Praha 2
MUDr. Josef Gruna Komplexní onkologické centrum Nový Jičín
RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. Odbor rozvoje, vědy a výuky MOU, Brno
Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D. Onkologické oddělení nemocnice České Budějovice.
Doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D. Radioterapeutické a onkologické oddělení a KOC FN Plzeň
MUDr. Helena Šiprová II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno
Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA Ústav radiační onkologie FN Bulovka, Praha 8
MUDr. Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové
Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5
Periodicita: 3× ročně Vychází: 7. 3. 2012 Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6 IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19104 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
2
Slovo úvodem Vážení přátelé, vítám Vás nad stránkami prvního čísla Somatuline Bulletinu v roce 2012. Tímto číslem zahajujeme již třetí ročník vydávání tohoto odborného časopisu, který se za dobu své existence již stal (jak Víme z Vašich ohlasů) Vaším milým společníkem. Toto vydání otevírá příspěvek hlavních autorů MUDr. Gabriely Krákorové, Ph.D. a Prof. MUDr. Miloše Peška, CSc. z Kliniky TRN ve Fakultní nemocnici v Plzni věnovaný prvním zkušenostem s radiopeptidovou terapií metastazujícího karcinoidu. Tato terapie zatím není v České republice dostupná, autoři se proto ve svém příspěvku věnují teoretickému úvodu, který je následován kazuistikami několika pacientů z České republiky, kteří tuto léčbu podstoupili ve Spolkové republice Německo na klinice v Bad Berka u profesora Richarda Bauma. Profesor Baum byl na jaře loňského roku hostem i na schůzi Kooperativní skupiny pro neuroednokrinní nádory, v rámci které o radiopeptidové terapii velmi zasvěceně hovořil. Prof. MUDr. Václav Mandys, CSc., přednosta Ústavu patologie Fakultní nemocnice Královské Vinohrady připravil pro toto vydání Somatuline Bulletinu velmi zajímavý přehled historického vývoje klasifikace gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů. Tento přehled je zakončen prezentací nové WHO klasifikace, která byla publikována v roce 2010. Tato klasifikace je výsledkem práce expertní skupiny, jejímiž členy byli lékaři z Evropy i USA. Třetím článkem v pořadí jsou Lanreotidové postřehy Prof. MUDr. Josefa Marka, DrSc. z III. Interní kliniky VFN v Praze 2. Profesor Marek přináší rešerši recentních publikovaných studií a článků s lanreotidem. Dovolil bych si Vás upozornit např. na výsledky studií autorů z Velké Británie (Khan et al.) a Itálie (Bianchi et al.) věnovaným neuroednokrinním nádorům, které přinášejí kromě informací o léčbě symptomů také zajímavá data o antiproliferativním účinku lanreotidu. V říjnu loňského roku se v Brně uskutečnil kongres XXXIV. endokrinologické dny. Toto setkání je největším česko-slovenským setkáním endokrinologů a tradičně
se místo jeho konání střídá mezi Českou a Slovenskou republikou. Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. z II. Interní kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové, připravil velmi podrobnou informaci o tomto kongresu. Společnost Ipsen Pharma patří dlouhodobě k partnerům tohoto vědeckého setkání a jsme velmi hrdi na to, že v loňském roce jsme se zařadili do kategorie Zlatého sponzora. Toto partnerství nám umožnilo uspořádat v rámci kongresu satelitní sympozium, na kterém vystoupil jako hlavní řečník profesor Pietro Maffei z italské Padovy s přednáškou věnovanou primární medikamentózní léčbě akromegalie. Abstrakt z tohoto satelitního sympozia naleznete v Bulletinu vložený jako přílohu. Poslední dva příspěvky jsou věnovány dvěma zahraničním setkáním. Jedním z nich byl druhý ročník workshopu Masterclass in NET, který se konal v květnu loňského roku v irském Dublinu za podpory společnosti Ipsen Pharma. Tento workshop je určen především pro mladší lékaře, kteří mají možnost se setkat se staršími zkušenými kolegy. Celý program byl velmi interaktivní a umožňoval hlubokou a intenzivní výměnu názorů a zkušeností. Loňského ročníku se zúčastnila MUDr. Beatrix Bencsíková z Masarykova onkologického ústavu v Brně a pro čtenáře Somatuline Bulletinu připravila shrnutí tohoto setkání. Posledním příspěvkem je zpráva MUDr. Oldřicha Louthana ze IV. Interní kliniky VFN v Praze o sympoziu NANETS, které proběhlo v říjnu loňského roku v Minneapolis v USA. Toto podzimní sympozium je již tradičním severoamerickým vědeckým setkáním odborníků věnujících se neuroednokrinním nádorům. Vážení přátelé, přeji Vám pevné zdraví a mnoho úspěchů v roce 2012.
S úctou MUDr. Milan Šikut Medical Director Ipsen Pharma
3
Radiopeptidová terapie metastazujícího karcinoidu – první zkušenosti Prim. MUDr. Gabriela Krákorová, Ph.D. – Klinika TRN FN Plzeň Prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc. – Klinika TRN FN Plzeň Prim. MUDr. Eva Sedláčková, MBA – Onkologická klinika VFN Praha MUDr. Oldřich Louthan – IV. interní klinika, VFN Praha Prof. Dr. med. Richard P. Baum – Zentralklinik Bad Berka, Německo Prim. MUDr. Dagmar Slípková – ONM FN Plzeň
Klíčová slova: karcinoid, radiopeptidy, neuroendokrinní tumory Úvod Neuroendokrinní tumory představují relativně málo četnou skupinu onemocnění v populacích různých zemí. Jejich roční incidence se pohybuje mezi 2,5–5/100 tis. obyvatel, nejčastěji jde o neuroendokrinní tumory gastroenteropatické lokalizace.(1) Prognóza těchto nádorů je relativně dobrá, více než 60 % nemocných přežije 5 let od stanovení diagnózy. Dokonce i nemocní s metastatickým postižením jater mají střední dobu přežití 2–4 roky.(4)
né množství nemocných je diagnostikováno i před 35. rokem. Roční incidence se odhaduje na 0,34/100 tis. obyvatel. Až 50 % endokrinních nádorů slinivky je nefunkčních, zbytek se může manifestovat specifickými endokrinními symptomy. Z těchto funkčních nádorů je až 50 % insulinomů, z nichž až 90 % bývá tzv. benigních, i když dle nového konceptu žádný z neuroendokrinních nádorů nemůže být označen jako absolutně benigní. Další významně zastoupené jsou gastrinomy, z nichž 60-90% je maligních s rizikem rozvoje vzdálených metastáz. Zbytek vzácných funkčních nádorů z pankreatických ostrůvků tvoří glukagonomy, VIPomy, somatostatinomy a pankreatické polypeptidomy. Pankreatické endokrinní nádory mohou produkovat i ektopický ACTH působící Cushingův syndrom, GHRH působící akromegálii, calcitonin s průjmy a serotonin s karcinoidovým syndromem.
Nemocní s typickými karcinoidy bronchu bývají obvykle kandidáty úspěšné radikální chirurgické léčby. Nádory se obvykle vyskytují intrabronchiálně či v perihilární lokalizaci, zřídka vyvolávají karcinoidový syndrom a metastazují v méně než 15 % případů. U nádorů léčitelných radikálně chirurgicky se v současnosti doporučuje jako minimální výkon lobektomie s disekcí mediastinálních uzlin. Konzervativní léčba typických karcinoidů bronchu je s ohledem na výše uvedené skutečnosti relativně málo častá. Využívá se zejména chemoterapie, bioterapie somatostatinovými analogy a interferonem, v úvahu přicházejí i paliativní invazivní výkony při léčbě jaterních metastáz a metody radioterapeutické.(3,4,5) Posledně zmíněná léčba izotopovými zářiči vázanými na nosiči, s vazbou na somatostatinové receptory, zatím není v České republice dostupná. V našem sdělení podáváme zprávu o zatím první radiopeptidové terapii (peptide receptor radionuclide therapy – PRRT) u našich nemocných, která se uskutečnila díky spolupráci s německým pracovištěm.
Pozorování 1 Nemocný E.B., 66 letý, polymorbidní, byl na naší klinice poprvé vyšetřen v červnu 2004. Tehdy byla stanovena diagnóza typického karcinoidu spojného bronchu s atelektázou dolního a středního plicního laloku, s postižením uzlin mediastina, pohrudničním výpotkem a s metastázami do jater.
Neuroendokrinními nádory pankreatu představují 6,4 % všech neuroendokrinních nádorů. Podle populačních studií endokrinní nádory pankreatu tvoří asi 1 % incidence nádorů slinivky břišní a vzhledem k lepší prognóze oproti pankreatickým adenokarcinomům 10 % prevalence nádorů slinivky břišní. Maximum těchto nádorů se objevuje mezi 40.–60. rokem věku, ale znač-
Nemocný byl postupně léčen třemi cykly kombinace Vepesid-cisplatina, dále pak do 1. 7. 2005 pěti cykly kombinace Vepesid-carboplatina. Bylo dosaženo částečné regrese plicního nálezu a rovněž došlo k poklesu hodnot kyseliny hydroxiindoloctové a chromograninu. Progredující metastatický rozsev postihující játra však byl důvodem indikace dalších léčebných
4
Většina nefunkčních nádorů (až 90 %) je maligních. Dobře diferencované neuroedokrinní nádory pankreatu mají pětileté přežití asi 65 % a desetileté přežití 45 %. Jen nefunkčních maligních nádorů patří mezi špatně diferencované karcinomy s vysokým počtem mitóz a proliferační aktivitou více jak 20 % a s nepříznivou prognózou přežití.
postupů. Terapie lantreotidem a interferonem alfa – do srpna 2006, při progresi nálezu jsme přešli na léčbu depotním octreotidem, která byla podávána spolu s interferonem alfa až do března roku 2007. V této době jsme zvažovali možnosti radiofrekvenční ablace jaterních metastáz, která však pro rozsah postižení nebyla proveditelná, a dále možnosti chemoembolizace, jež nebyla proveditelná z téhož důvodu. Protože byl nemocný i nadále v subjektivně dobrém stavu, s dobrou kvalitou života, zvážili jsme možnost obrátit se na nejbližší zahraniční pracoviště, které má s terapií radiopeptidy bohaté zkušenosti. Náš první nemocný byl shledán pro tuto terapii vhodným. Způsob léčby a náklady na ni jsme konzultovali s ústředím VZP, kde revizní lékař doporučil ještě vyloučit eventuelní metastázy do mozku pomocí magnetické rezonance. Ta byla provedena s negativním výsledkem a nemocný obdržel potřebná povolení pro úhradu nákladné péče v zahraničí. Nemocný, přijatý do nemocnice Bad Berka v květnu 2008 s aktuálními výsledky našich klinických vyšetření, měl během hospitalizace pomocí izotopových vyšetření potvrzeno snížení renálních funkcí (glomerulární filtrace 54 % a tubulární extrakce 57 % hodnot adjustových na věk), byla zjištěna mírná anemie a elevace poměru kreatinin/ močovina. PRRT byla podána v dávce 6500 MBq (176 mCi)177 Lu DOTA-TATE. Předléčebné skeny PET/CT receptorů Ga 68 DOTA-TATE (obr. 1), stejně jako po léčbě provedené skeny Lu 177 doložily vysoké aktivity izotopů v patologických lézích nemocného. Nemocný léčbu toleroval bez obtíží, laboratorní kontrola po dvou týdnech od léčby byla rovněž v mezích normy, hladiny chromograninu A byly stále zvýšené na hodnotu 1200 j. U nemocného byly aplikovány celkem 4 cykly terapie radiopeptidy, s celkovou kumulativní aktivitou 4×6,5GBq. Po-
Obr. 1: Pozorování 1: Ga-68 DOTA-TATE před léčbou radiopeptidy
slední cyklus byl podán v listopadu 2009. Léčba byla ukončena pro nově vzniklé metastatické postižení skeletu. I nadále žil nemocný s výbornou kvalitou života, byla podána reindukční léčba Sandostatin LAR do května 2011 a 4 cykly chronometrické léčby COMBAT do února 2011. Od prázdnin 2011 se stav nemocného progresivně zhoršuje, v červenci 2011 byl podán 1 cyklus léčby s Temodalem, v další léčbě již nebylo možno pokračovat. Léčebné možnosti jsou vyčerpány, nemocný exituje 14. 9. 2011. Nemocný přežíval s generalizovaným karcinoidem bronchu 6 let, kromě posledních měsíců s velmi dobrou kvalitou života. Pozorování 2 Nemocný J.H., 64 letý lékař, záchranář, byl léčený v řadě jiných zařízení pro neuroendokrinní karcinom v oblasti hlavy pankreatu. Po vyčerpání dosavadních léčebných možností si vyžádal vyšetření na naší klinice a zvážení vhodnosti radiopeptidové terapie. Nemocný měl nevýznamnou rodinnou anamnézou, do 50 let byl zdráv, od roku 1995 byl léčen pro arteriální hypertenzi, v roce 1996 prodělal laminektomii disku L5-S1 pro výhřez. Od mládí pozoroval občasný flush po kávě a alkoholu, míval sklon k průjmovitým stolicím. Od listopadu 1997 trpěl na stálé průjmy, kolikovité bolesti břicha, meteorismus. Obtíže byly interpretovány a léčeny jako dráždivý tračník. Přidala se steatorea a kreatorea a nemocný postupně ztratil na váze cca 15 kg. Nemocný byl podrobně vyšetřen v IKEM se závěrem: Expanzivní proces hlavy pankreatu velikosti 31 mm se stenózou ductus pancreaticus major s prestenotickou dilatací v těle. Stenoza intrapeankreatické části d.choledochus s nálezem útlaku v.portae v délce 10 mm, nález byl indikovan k chirurgické intervenci. 3. 5. 1998 byla provedena operace podle Whippleho (operaci provedl doc. MUDr. Ryska). Byly provedeny duodenohemipankreatektomie, cholecystektomie, anastomoza end to end pankreatikojejunální, end to side hepatikojejunální, gastroenteroanastomóza a enteroenteroanastomóza dle Brauna. Histologické vyšetření resekátu provedené 14. 5. 1998 (Institut klinické a experimentální medicíny, IKEM Praha), který představoval část hlavy pankreatu s paketem 6 uzlin velikosti 5–30 mm. Histolog uzavřel nález jako metastázy neuroendokrinního tumoru do lymfatických uzlin. Primární tumor nebyl v zaslaném materiálu nalezen ani po revizi (resekát duodena a části žaludku v délce 23 cm). Nemocný byl bez subjektivních obtíží až do dubna 2002, kdy došlo k rozvoji obtíží. Před vznikem potíží byl nemocný vystaven intenzivnímu stresu v důsledku mediálního inzultu. Následně se objevily série febrilií. Od května se přidaly bolesti levého kyčle, od června navíc úporné bolesti páteře (zejména hrudní). Docházelo k rychlé progresi obtíží, v červnu bylo již viditelné kulhání, nemocný nebyl schopen běhu. CT břicha a pánve 7. 7. 2002 prokázalo dvě nádorová ložiska, jedno v pravém, jedno v le-
5
vém jaterním laloku, a také ložisko v horním raménku stydké kosti vlevo. Biopsie jater prokázala metastázu NET. Scintigraficky byly rovněž prokázány mnohočetné metastázy do skeletu. Prof. Dunglem na Ortopedické klinice FN na Bulovce byla dne 29. 10. 2002 provedena exkochleace metastázy a plombáž stydké kosti. Nemocný byl dále trvale léčen analogy somatostatinu a bisfosfonáty. V listopadu roku 2004 byla prokázána progrese metastáz v játrech a ve skeletu pomocí CT a metabolického FDG PET trupu. V květnu 2005 při vyšetření oktreotidovou scintigrafií se našla vícečetná ložiska zvýšené koncentrace somatostatinových receptorů, odpovídající metastázám neuroendokrinního tumoru. Proti předchozím vyšetřením bylo nalezeno nové ložisko v dolním pólu pravého laloku jaterního. V mírné progresi bylo i ložisko v levé stydké kosti, ostatní ložiska zůstala beze změny. V říjnu 2005 bylo provedeno sonografické vyšetření jater a zjištěna další progrese zvýraznění zejména dvou menších ložisek při spodní ploše jater. V lednu 2006 doporučila ošetřující onkoložka nemocného prim. MUDr. Sedláčková po konzultaci s chirurgy a radiologemodstranění jaterních metastáz. Postupně byly provedeny: Radiofrekvenční ablace (RFA), perkutánním přístupem – 15. 3. 2006 (VFN Praha – prim. Hořejš), radiofrekvenční ablace z laparotomie 30. 5. 2006 (FN Plzeň – doc. Skalický), kdy bylo popsáno celkem 8 jaterních meta – největší v S7 průměr cca 7 cm. Operace sestávala z provedení RFA 4× single, 2× cluster, resekce drobné meta S3. Následovaly další radiofrekvenční ablace z laparotomie 5. 3. 2007 (FN Plzeň – doc. Skalický). Ošetřeny byly objemné meta v S7, s progredujícími nekrotickými oblastmi v centru. Další ložiska 2 vpravo a 1 vlevo bez podstatných změn. Operace: 2× RFA (cluster), plastika kýly síťkou. Léčba pokračovala po roce radioterapií pro metastázy do skeletu. Bylo aplikováno X záření 18 MV a 6 MV ze dvou kontra polí na oblast levé kosti stydké s měkkotkáňovým útvarem v okolí, boost na tumor zmenšenými poli ve frakcionačním režimu 42 Grayů (Gy) tj. 52 Gy ekv. Postupně docházelo k progresi metastáz ve skeletu, v obratlech Th 2,4,6,7,9 a 11, oktreotidová scintigrafie prokazovala i patologická ložiska zvýšené kumulace v žebrech, dolní čelisti, lopatě kosti kyčelní, pravé lopatce i levé stydké kosti. Pro paliaci jaterních metastáz byla provedena i chemoembolizace 17.3.2009 (Klinika zobrazovacích metod FN Plzeň – MUDr. Duras), při které byl proveden nástřik a.hepatica l.dx. + a.phrenica inf.l.dx. a bylo aplikováno 80 mg doxorubicinu + želatinová pěna. V této fázi jsme žádali schválení úhrady PRRT zdravotní pojišťovnou s poukazem, že u nemocného byly vyčerpány všechny dosavadní léčebné postupy a že léčba radiopeptidy představuje jeho poslední šanci na prodloužení života. Nemocný byl léčen
6
Obr. 2: Pozorování 2: PET/CT před zahájením léčby léčby radiopeptidy
na klinice prof. Bauma (PET/CT před léčbou viz obr. 2) v červenci, v říjnu 2009 a v březnu 2010, radioreceptorovou terapií 90Y DOTA-TATE iv, s aktivitou 3,5, 3,5 a 3,1 Gbq v jednotlivých kůrách. Kontrolní vyšetření oktreotidovým scanem a receptorovým PET/CT s užitím Ga-68 DOTA-TOC prokázalo parciální regresi nálezu ve všech patologických lézích. Nemocný absolvoval celkem 3 cykly léčby radiopeptidy v nemocnici Bad Berka, dle PET/CT byla při léčbě prokázána parciální remise nádoru. Byl v dobrém klinickém stavu, nadále pracoval jako lékař záchranné služby. V listopadu 2011 byla doložena progrese nemoci, nemocný byl léčen metronomickou léčbou COMBAT, v celkově dobrém klinickém stavu, nadále pracovně aktivní. Pozorování 3 Muž, věk v době diagnózy 63 let. Neuroendokrinní, dobře diferencovaný karcinom pankreatu, metastazující do jater a vs. do skeletu. Z anamnézy: Počátek nemoci listopad 2007 – bolesti v epigastriu s propagací do zad, nausea, nejprve po dietní chybě, posléze intermitentně i bez vyvolávající příčiny. Karcinoidový syndrom nepřítomen. Endosonograficky a dle CT zjištěn tumor v těle a v kaudě pankreatu, mnohočetné meta v játrech. Provedeny biopsie z pankreatu a z jaterních metastáz. Histologie: V pankreatu zastiženo drobné ložisko neuroendokrinního nádoru s expresí keratinu synaptofyzinu a chromograninu a AE1/3. V játrech histologicky potvrzen solidní nádor či trabekulární úpravy, uniformní kulatá jádra bez větších atypií, výrazně exprimují CEA, synaptofyzin a chromogranin. Neuroendokrinní karcinom s nižším maligním potenciálem. Mitózy nezastiženy. Ki67 = 1%. T3 NX M1, stadium IV klasifikace ENETS. Pomocná vyšetření: CT břicha 11/2007: dvě ložiska v oblasti přechodu těla a kaudy pankreatu, mnohočetná ložiska isodenzní až lehce hypertenzní, ve větších ložiscích je nekrotické centrum. CT břicha: 07/2008: při srovnání s předchozím CT vyšetřením jsou nově v pravém jaterním laloku další hypodenzní
ložiska, velikosti od 6 do 30 mm. Trvá oválné denzní ložisko v oblasti těla pankreatu, které pravděpodobně odpovídá primárnímu tumoru. Progrese metastatického postižení pravého laloku jater. Při dalších CT kontrolách byla na terapii analogem dosažena stabilizace, jež trvala od 11/2008 – 02/2011, tj. cca 28 měsíců. Octreoscan: 11/2007 mnohočetná ložiska v obou lalocích jater, relativně nižší ložisko akumulace RF v ložisku mediálně od horního polu levé ledviny. Opakovaný octreoscan 02/2011: progrese onemocnění v porovnání s předchozím vyšetřením (jde tedy o druhou zaznamenanou progresi). 5HIO kys.odpad: 19,2 … 38,1 …52,6… 30,6 umol/d (norma do 50 umol/d) S-chromogranin A 165,5 …57,2… 64,2 …48,0 ng/ml (norma do 98,1 ng/ml), Gastrin: 47,6 mU/l, (norma 28-115mU/l). Serotonin 18 µg/l (norma 40-200) (Bad Berka).
Diskuse: S léčbou radiopeptidy mají v současnosti mají zkušenosti dvě pracoviště – oddělení nukleární medicíny Centrální kliniky Bad Berka, v Německu, pod vedením prof. Bauma, a oddělení nukleární medicíny v Erasmus Medical Center v Rotterdamu, Holandsko.(3,5) Nemocní jsou vybíráni k léčbě na základě výsledku octreotidové scintigrafie; podle toho, zda jejich tumory exprimují ve vysoké míře receptory SST. Pro ochranu ledvin se podává po dobu 4 hodin 1,5 l roztoku aminokyselin-arginin-lysin. Iniciální stanovení rozsahu nemoci, podobně jako i přestážování před dalšími cykly RPPT, se provádějí pomocí CT / PET molekulárního zobrazení Ga 68 DOTA-NOC. Dále se provádějí vyšetření funkcí ledvin Tc99m MAG3 scan-clearence a TC99mDTPA měření glomerulární filtrace, vyšetřují se nádorové markery (chromogranin A, serotonin) a dle potřeby se provádí FDG PET/CT vyšetření. Pacientům se podává Lu 177 DOTA-TATE, poté se provádí měření dozimetrie nádoru.
Receptorová PET/CT studie s použitím Ga-68, provedená v dubnu 2011 v Bad Berka: Jaterní metastázy exprimující s vyšší denzitou somatostatinové receptory v apikodorzálním S7 segmentu (SUV 13,4 IMA 113) a ventrálním S3 (SUV 23,6 IMA 103). Výrazná receptorová pozitivita primárního tumoru v těle a zčásti v kaudě pankreatu - (SUV 21,6 IMA 95). Slabá receptorová pozitivita v L3 obratli ventrolaterálně (SUV 3,5 IMA 73). SUV = standardized uptake value. Renální funkce v mezích normy.
Všechny tři demonstrované případy nemocných, kteří měli metastazující neuroendokrinní tumor a u kterých byla prokázána vysoká denzita somatostatinových receptorů, byli vhodní kandidáti k léčbě PRRT.
Průběh: S ohledem na uvedenou progresi prokázanou v 07/2008 dle CT, byla zahájena terapie analogem somatostatinu, aplikován octreotid 30 mg à 4 týdny. Bylo dosaženo stabilní nemoci od počátku 11/2008, která trvala do února 2011. Tehdy zjištěna další progrese při klinicky dobrém stavu. Proto byl proveden switch na lanreotid 120 mg a navržena terapie cílenou peptidovou receptorovou radionuklidovou terapií (PRRT) v Bad Berka v SRN. Léčba analogy byla přerušena.
Druhý nemocný, J.H., s rozsáhle generalizovaným neuroendokrinním tumorem pankreatu, byl léčen od roku 2009 3 cykly PRRT, léčbu výborně toleroval, byl nadále pracovně aktivní. Stabilizace trvala 27 měsíců do října 2011.
PRRT: Pacientovi bylo v rámci 1. léčebné série 20. 4. 2011 intravenózně aplikováno 5000 MBq Y-90-DOTATOC. Aplikaci radionuklidu předcházela nefroprotektivní aplikace 1500 ml roztoku aminokyselin v intravenózní infuzi v intravenózní infuzi (Lysin HCl 5% + 250 ml L-Arginin HCl 10% + 250 ml NaCl), dále byla proběhla forzírovaná diuréza pomocí 40 mg furosemidu v 1000 ml roztoku krystaloidů. Léčba byla dobře tolerována. Další aplikace je proběhla v červenci 2011, bylo aplikováno 6200 MBq Lu-177 DOTATATE. Také tato kúra proběhla bez vedlejších účinků, renální funkce zůstaly intaktní. Zaznamenána lehká anémie a leukopenie grade 1. Restaging pomocí 68Ga-PET/CT a celotělového 18-FDG-PET/CT potvrzuje stabilizaci nemoci. Poslední expozice PRRT proběhla v listopadu 2011.
První nemocný, E.B., s metastazujícím typickým karcinoidem bronchu, těžce předléčený, byl léčen celkem 4 cykly PRRT, léčbu velice dobře toleroval. Stabilizace trvala 16 měsíců. Nemocný přežíval s generalizovaným tumorem celkem 6 let.
Třetí nemocný, s dobře diferencovaným, endokrinně nefunkčním neuroendokrinním tumorem pankreatu, metastazujícím do jater a skeletu. S dostatečně vysokou denzitou somatostatinových receptorů byl pacient indikován k aplikaci PRRT vzhledem k progresi onemocnění, kdy předtím dosaženo 28 měsíční stabilizace nemoci na terapii analogy. První dvě expozice v dubnu a červenci 2011 toleroval nemocný dobře, restaging v červenci 2011 potvrzuje stabilizaci nemoci. Poslední expozice proběhla v listopadu 2011. Od listopadu 2011 byl pro progresi léčen metronomickou léčbou a zůstával nadále pracovně aktivní. V populaci České republiky je ročně diagnostikováno cca 100– 250 nových onemocnění neuroendokrinními tumory. Ke zlepšení vyhlídek těchto nemocných přispívá v posledních letech významně také léčba somatostatinovými analogy.(2) Ty mohou samy o sobě dosáhnout stabilizace, ale i někdy regrese, například jaterních metastáz.(4)
7
Baum a spol. (2007) referují o zkušenostech PRRT z terapie po 5-letém sledování 360 nemocných, kterým bylo podáno celkem 1150 cyklů terapie. Šlo o nemocné s progredujícími neuroendokrinními tumory exprimujícími somatostatinové receptory. Většinou se jednalo o nemocné s gastroenteropankreatickými neuroendokrinními tumory (GEPNET), stabilizace nemoci bylo dosaženo u 76 % nemocných, 17 % mělo částečnou či kompletní remisi a 7 nemocných v průběhu léčby progredovalo. Objektivní odpověď včetně zlepšení klinické symptomatologie pozorovali u 88 % nemocných, celkem 36 pacientů s pokročilou nemocí na její progresi zemřelo. Autoři pozorovali velmi nízkou toxicitu a málo časté nežádoucí účinky. Hematologická toxicita vyššího stupně byla pozorována u 15 % nemocných, obvykle u nemocných po chemoterapii anebo s mnohočetnými metastázami do skeletu. U nikoho nedošlo ke vzniku renální nedostatečnosti. Výběr nemocných pro terapii radiopeptidy se odvíjí od výsledku octreotidové scintigrafie. Nemocní jsou indikováni při průkazu vysoké exprese somatostatinových receptorů.(3,6) Jako citlivější metoda nádorů, vhodných k této léčbě, se jeví podle německých autorů 5-HTP pozitronová emisní tomografie.(3) Kwekkeborn a spol. z Rotterdamu (2008) léčili PRPT s množstvím 177 Lu DOTA, Tyr3 octreoTATE více než 500 nemocných, u 504 provedli analýzu toxicity, u 310 vyhodnotili účinnost léčby. Hematologickou toxicitu st. 3–4 viděli po 3,6 % aplikací radiofarmaka. U tří nemocných registrovali myelodysplastický syndrom, dočasná, život neohrožující postižení jater viděli u dvou nemocných. Kompletní remisi viděli u 2 %, parciální u 28 % z 310 GEPNET pacientů, minimální odpověď u 16 % nemocných. Střední čas do progrese nemoci činil 40 měsíců, střední doba přežití od diagnózy byla 128 měsíců, benefit přežití při porovnání souboru s historickými kontrolami činil 40–72 měsíců od diagnózy. Za somatostatinový analog s názorným izotopem se jako lék volby pokládá 177 Lu octreotate, spíše než 177 Lu-octreotid.
Závěr: Uvedený léčebný postup může být léčbou volby ještě spíše než pro nemocné s karcinoidy plic, pro nemocné s GEPNET typu gastrinomů, inzulinomů a VIPomů. V době, kdy nemáme v ČR pracoviště vybavené pro tento způsob PRRT, je možné dohodnout tuto léčbu na některém z pracovišť v Evropské unii, jak o tom svědčí naše zkušenost. Odhadem i nás existují desítky až stovky nemocných, u kterých by tato léčba přinesla významné zlepšení kvality života i jeho prodloužení (benefit přežití při této léčbě uvádí Kwekkeboom a spol. 23–69 měsíců). Granberg z Uppsaly v rámci setkání Kooperativní skupiny pro neuroendokrinní nádory v lednu 2011, referuje o více než 100 nových ošetřených nemocných ze Švédska za 9 měsíců předchozího roku, přičemž Švédsko a Česká republika mají prakticky shodně početné populace i podobnou incidenci neuroendokrinních nádorů. V současnosti připravujeme český registr NET, který umožní v blízké budoucnosti získat přehled o konkrétních pacientech indikovaných k této terapii. Léčba radiopeptidy je nákladná, víceméně je biologicky cílená, prodlužuje život nemocných a v řadě zemí EU je hrazena z prostředků zdravotních pojišťoven. Zároveň tato léčba ušetří náklady za jiné léky, např. za rovněž nákladná somatostatinová analoga, interferon a cytostatika. U našeho druhého pacienta odmítl revizní lékař tuto léčbu hradit, třebaže šlo o pracujícího lékaře a o poslední léčebnou možnost ke zlepšení jeho vyhlídek quad vitam. V dalších jednáních na nejvyšší úrovni se podařilo léčbu a její úhradu prosadit a léčbou dosáhnout prozatím parciální léčebné odpovědi i zlepšení stavu výkonnosti nemocného.
Literatura: 1. Öberg, K.; Castellano, D.: Current knowledge on diagnosis and
Uvedený způsob léčby je referován i jako léčba neoadjuvantní v případě nemetastazujících nádorů. Léčebná odpověď závisí na procentu dělících se nádorových buněk, které u pomalu rostoucích nádorů může být relativně nízké, proto k redukci velikosti nádorů může docházet pomalu a spíše než zmenšení může být patrné jejich ohraničení.
staging of neuroendocrine tumors. Cancer and Metastasis Reviews, 2011, 30: 3–7. 2. Arnold R. Controlling the Growth of NET: Results From PROMID. Advances in the Treatment of Metastatic Neuroendocrine Tumours: Reviex of the Latest Clinical Data. Endocrinology. J Clin Oncol. 2009: 27: 4656-4663 (www.peerviewpress.com/m1/j1). 3. Baum RP, Prasad V, Hommann M, Hőrsch. Receptor PET/CT Ima-
K nepříznivým prognostickým faktorům patří masivní postižení jater nádorem či vícečetné metastázy do skeletu, proto je lépe začít s léčbou u méně pokročilých stádií nemoci, a jako kritéria růstu nádoru využívat kromě zobrazovacích technik i vzestup hladin nádorových markerů, hubnutí či progresi obtíží. Potenciálními prognostickými faktory jsou – octreotidová akumulace v nádoru a Karnofski skóre > 70, délka přežití nemocných záleží dle výsledku holandských autorů na léčebné odpovědi na PRRT.
8
ging of Neuroendocrine Tumors. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, Recent Results in Cancer Research, 2008:Vol. 170: 225-242. 4. Bondanelli M, Ambrosio MR, Zatelli MC, et al. Regression of liver metastases of occult carcinoid tumor with slow release Lanreotide therapy. World Gastroenterol 2005: 11(13): 2041-2044. 5. Kwekkeboom DJ, Herder WW, Kam BL, et al. Treatment With the Radiolabeled Somatostatin Analog /177Lu-DOTA0,Tyr3/ Octreotate: Toxicity, Efficacy, and Survival. J Clin Oncol 2008: 26: 2124-2130.
Vývoj klasifikace gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (1907–2010) Prof. MUDr. Václav Mandys, CSc. Ústav patologie, 3. lékařská fakulta, Univerzita Karlova a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha 10
Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory GEP-NEN představují skupinu relativně vzácných, nicméně z klinického hlediska významných nádorových onemocnění trávicího ústrojí. Při historickém ohlédnutí zjistíme, že první popisy těchto nádorů se objevují koncem 19. století. Již v této době bylo zřejmé, že se jak mikroskopickou stavbou, tak biologickým chováním odlišují od běžných gastrointestinálních karcinomů. Z těchto nálezů vychází ve své práci publikované v roce 1907 mnichovský patolog Siegfried Oberndorfer, který odlišnost NEN od obvyklých karcinomů vyjádřil termínem „karzinoide“, tedy nádory karcinom připomínající. Termín „karcinoid“ byl všeobecně přijat a pro označování NEN byl používán dlouhá desetiletí. Blízký histogenetický vztah karcinoidu k enterochromafinním (Kultšitského) buňkám GIT byl popsán v roce 1914 Gossetem a Massonem, kteří zjistili argentafinitu buněk apendikálního karcinoidu. Postupem času bylo však prokázáno, že jen část nádorů morfologicky odpovídajících karcinoidům vykazuje argentafinitu. Od tohoto nálezu bylo odvozeno dělení karcinoidů na argentafinní a non-argentafinní. Vysvětlení rozdílů v argentafinitě karcinoidů bylo umožněno až po zavedení přesnějších histochemických metod. Původní Stoutův předpoklad publikovaný v roce 1942, že non-argentafinní karcinoidy vycházejí z nezralých endokrinních buněk, se nepotvrdil. Výsledky histochemických reakcí prokázaly, že argentafinita je spojena s produkcí serotoninu; nádory produkující jiné substance argentafinitu nevykazují. Vývoj dalších specielních histologických barvení (argyrofilní techniky) a elektronmikroskopická vyšetření prokázala v buňkách karcinoidu přítomnost sekrečních granul s densním centrem, ohraničených membránou. Přítomnost těchto neurosekrečních granul, spojená se schopností buněk karcinoidu produkovat, hromadit a uvolňovat substance hormonální povahy, se stala jedním z definujících znaků karcinoidů. V průběhu první poloviny 20. století byla získána řada poznatků o histologickém obrazu, biologickém chování a klinickém průběhu nádorových onemocnění. Tyto poznatky však nebyly utříděny a navíc v hodnocení nádorů a v jejich názvosloví existovaly regionální rozdíly. Snahy o mezinárodní sjednocení názvosloví nádorů, jejich klasifikace a kódování se začaly prosazovat až po Druhé světové válce, kdy byla založena Světová zdravotnická organizace (WHO). Jako zcela nezbytná se ukázala nutnost vytvoření mezinárodně uznávané klasifikace nádorových onemocnění, která by byla široce přijata lékaři různých oborů, především onkology, chirurgy, radiology a patology a byla by
použitelná i pro účely zdravotnické statistiky. V roce 1976 se objevuje první vydání Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii (MKN-O), která má topografickou a morfologickou část s příslušnými číselnými kódy. Zatím poslední u nás vydaná verze Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii (MKN-O) je její třetí vydání z roku 2000 (ICD-O-3). První WHO histologická klasifikace nádorů trávicího ústrojí byla publikována v roce 1980. Nejnovější vydání WHO klasifikace nádorů trávicího ústrojí vyšlo v roce 2010. Diagnóza nádorových onemocnění vychází na prvním místě z přesného určení histologického typu nádoru, založeném na jeho mikroskopické stavbě a cytologických vlastnostech nádorových buněk. Základní histomorfologické údaje jsou v dnešní době ještě často doplňovány údaji o imunohistologickém profilu nádorových buněk, popřípadě identifikací genových alterací. K dalším důležitým údajům patří i jeho primární lokalizace a určení rozsahu lokální progrese. Základní histomorfologická diagnostická kritéria a další vlastnosti jednotlivých typů nádorů jsou od 80. let minulého století publikovány ve vydáních WHO histologické klasifikace nádorů. Klasifikace WHO 1980 V první WHO klasifikaci endokrinních nádorů vydané v roce 1980 jsou separátně uvedeny nádory difúzního endokrinního systému a nádory endokrinního pankreatu. Ve skupině nádorů difúzního endokrinního systému byly uvedeny: I. Karcinoidy A. Enterochromafinní karcinoidy B. Karcinoid z G buněk C. Ostatní karcinoidy II. Mukokarcinoid III. Smíšené formy karcinoidu-adenokarcinomu IV. Pseudotumorózní léze Ve skupině nádorů endokrinního pankreatu byly uvedeny: I. Insulom (nesidioblastom) A. Adenom B. Karcinom II. Nádory difúzního endokrinního systému III. Špatně diferencované endokrinní karcinomy IV. Pseudotumorózní léze A. Hyperplasie B. Ektopický pankreas
9
V průběhu dalších let se ukázalo, že toto dělení nádorů je z hlediska klinicko-patologické spolupráce nevyhovující. Klasifikace nezohledňovala zejména zjevnou heterogenitu „karcinoidních“ nádorů, a to jak s ohledem na primární lokalizaci nádorů, tak na jejich další vlastnosti. Nově získané poznatky o biologii endokrinních buněk GIT, praktické zkušenosti z diagnostiky NEN, kritické připomínky zaznamenané v průběhu následujících dvaceti let a větší důraz na klinicko-patologickou spolupráci vedly k vytvoření zcela nově koncipované klasifikace endokrinních nádorů. Klasifikace WHO 2000 Druhé vydání WHO klasifikace endokrinních nádorů bylo publikováno v roce 2000. GEP-NEN jsou uvedeny v oddílu „Endokrinní tumory gastrointestinálního traktu“. Diagnostická kritéria vycházela jako u ostatních klasifikací z histologického obrazu nádoru a cytologických vlastností nádorových buněk a byla doplněna pro jednotlivé oddíly GIT a pro pankreas hodnocením mitotické aktivity nádorových buněk, popřípadě proliferačního (Ki-67) indexu, přítomností/absencí angioinvaze a tzv. klinicko-patologickou korelací zahrnující velikost nádoru a rozsah jeho lokální progrese. Klasifikace uváděla 3 základní typy nádorů: 1. Dobře diferencovaný endokrinní tumor – karcinoid M-8240/1 2. Dobře diferencovaný endokrinní karcinom – maligní karcinoid M-8240/3 3. Špatně diferencovaný endokrinní karcinom – malobuněčný karcinom M-8041/3 Jako další kategorie byly uvedeny: 4. Smíšený exokrinní-endokrinní karcinom M-8244/3 5. Nádorům podobné léze Pro jednotlivé oddíly GIT a pro pankreas byly uvedeny další subtypy nádorů, definované produkcí hormonálního působku, velikostí nádoru, rozsahem jeho lokálního růstu a mitotickou nebo proliferační aktivitou nádorových buněk. Tato základní klasifikace byla v následujících letech (2003–2006) upravována a upřesňována zejména odborníky z Evropské společnosti pro neuroendokrinní nádory (ENETS). Úpravy znamenaly změnu názvosloví „endokrinní tumor“ na „neuroendokrinní tumor – NET“. Větší důraz byl kladen na imunohistologickou detekci znaků neuroendokrinní diferenciace, především chromograninu A a synaptofysinu a na přesné hodnocení proliferační aktivity nádorových buněk, vyjádřené Ki-67 indexem. I když úpravy WHO klasifikace z roku 2000 byly v řadě směrů přínosné, začaly v druhé polovině tohoto desetiletí sílit kritické hlasy volající po její revizi. Jako jeden z nejzávažnějších nedostatků se ukázalo příliš složité diagnostické schéma, v dílčích ukazatelích se lišící v jednotlivých lokalizacích trávicího ústrojí. Kritizováno bylo i neodpovídající hodnocení biologických vlastností nádorů ve vztahu ke kódování. Poměrně značná část nádorů byla uváděna jako „benigní“, nebo „nejistých vlastností“,
10
kódování podle MKN-O3 u těchto nádorů bylo „nejisté“ (/1). Příliš velký důraz na tzv. klinicko-patologickou korelaci a zahrnutí hodnocení progrese nádoru do histologické typizace se ukázaly jako problematické pro přesné zařazení nádoru v případech hodnocení endoskopicky odebíraných bioptických vzorků. Kritické připomínky se týkaly i skutečnosti, že jsou podstatné rozdíly mezi klasifikací endokrinních nádorů GIT a plicních NEN. V neposlední řadě bylo zdůrazňováno, že klasifikace WHO z roku 2000 byla používána především v evropských zemích, a to zásluhou ENETS, ale mimo Evropu, zejména v USA, nebyla většinově akceptována. Pro řešení kritických připomínek a pro vytvoření nové klasifikace GEP-NEN byla ustavena skupina expertů, vedená dvěma odborníky z Evropy a dvěma z USA . Výsledkem byla nová WHO klasifikace GEP-NEN, která byla publikována v roce 2010 jako součást histologické klasifikace nádorů trávicího ústrojí. Klasifikace WHO 2010 Nová WHO klasifikace z roku 2010 uvádí 3 základní typy GEP-NEN: 1. Neuroendokrinní tumor (NET) – NET G1 (karcinoid) M-8240/3 – NET G2 M-8249/3 2. Neuroendokrinní karcinom (NEC) – velkobuněčný NEC M-8013/3 (G3) – malobuněčný NEC M-8041/3 (G3) 3. Smíšený adenoneuroendokrinní karcinom (MANEC) M-8244/3 Separátně jsou v klasifikaci uvedeny hyperplastické a prekancerózní léze. Hodnocení stupně malignity nádoru (grade) vychází z počtu mitóz /10HPF a z Ki-67 indexu (%buněk s Ki-67 pozitivními jádry v 500-2000 buňkách, počítáno v úsecích s největší pozitivitou). Pro jednotlivé stupně platí: NET G1: <2 mitózy/10 HPF; Ki-67 index ≤2 % NET G2: 2–20 mitóz/10HPF; Ki-67 index 3–20 % NEC – všechny G3: >20 mitóz/10HPF; Ki-67 index >20 % V případech, kdy je v neuroendokrinním tumoru (NET) prokázána hormonální produkce, jsou v jednotlivých lokalizacích uvedeny i další nádorové typy, podle příslušného produktu: NET produkující serotonin (z EC buněk) M-8241/3 NET produkující histamin (z ECl buněk) M-8242/3 NET produkující gastrin (gastrinom) M-8153/3 NET produkující glukagon (glukagoonom) M-8152/3 NET produkující inzulin (inzulinom) M-8151/3 NET produkující somatostatin (somatostatinom) M-8156/3 NET produkující VIP (VIPom) M-8155/3 Je doporučeno používat označení nádorů podle hormonálního produktu („gastrinom“, „glukagonom“, apod.) pouze v přípa-
dech, kdy je klinicky vyjádřen příslušný syndrom z nadprodukce hormonu.
Literatura: 1. Bosman, F.T., Carneiro, F., Hruban, R.H., Theise, N.D.: WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 4th Edition, World
Podle nové klasifikace jsou všechny NEN hodnoceny a kódovány jako maligní (/3). Výjimku z tohoto pravidla tvoří: V tenkém střevě NET z L buněk; produkující glukagon-like peptid; produkující PP/PYY M-8152/1 V apendixu Tubulární karcinoid apendixu M-8245/1
Health Organization classification of tumours. IARC: Lyon 2010 2. Fenoglio-Preiser, C. et al. Neoplastic lesions of the small intestine. In.: Gastrointestinal Pathology an Atlas and Text. Lippincot-Raven Publishers, Philadelphia, New York, 1999, s. 481-495. 3. Hamilton, S.R., Aaltonen, L.A.: Pathology & Genetics Tumours of the Digestive System. World Health Organization Classification of Tumours. 2000. Lyon, IARC Press. 4. Mandys, V.: Neuroendokrinní nádory trávicího ústrojí – histologická
Souhrn Klasifikace GEP-NEN prodělala v posledních třiceti letech významné změny, odrážející jak podstatné rozšíření poznatků o jejich biologii a chování, tak výsledky stále se prohlubující klinicko-patologické spolupráce. Poslední WHO klasifikace GEP-NEN z roku 2010 přináší několik zásadních změn proti klasifikaci z roku 2000. Jedná se především o hodnocení biologického chování nádorů. Až na dvě výjimky jsou všechny NEN klasifikovány a kódovány jako maligní (/3), stupeň maligního chování (agresivity nádoru) je vyjádřen hodnocením grade(G). Z kritérií pro určení typu nádoru a jeho grading bylo odstraněno hodnocení lokální progrese; to je uváděno separátně podle kritérií TNM. Uvedené změny umožňují přesnou klasifikaci nádorů i v případech, kdy jsou pro histologickou diagnózu k dispozici pouze endoskopicky odebrané bioptické vzorky a kdy není možné přesně určit velikost nádoru a rozsah jeho růstu. K přínosům nové klasifikace z roku 2010 patří i její podstatné přiblížení ke klasifikaci plicních NEN.
klasifikace. Farmakoterapie, speciální příloha Neuroendokrinní nádory 2011: 8-11. 5. Modlin, I.M., Zikusoka, M, Kidd, M. et al.: The history and epidemiology of neuroendocrine tumours. In: Handbook of Neuroendocrine tumours. Their current and future management. Caplin, M., Kvols, L. Eds., 2006, , Bristol, BioStientifica. 6. Plöckinger, U., Rindi, G., Arnold, R. et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. Neuroendocrinology, 2004, 80: 394-424. 7. Plöckinger, U., Couvelard, A., Falconi, M. et al.: Consensus guidelines for the management of patiens with digestive neuroendocrine tumours: Well-differentiated tumour/carcinoma of the apendix and goblet cell carcinoma. Neuroendocrinology, 2008, 87: 20-30. 8. Rindi, G., Klöppel, G.: Endocrine tumors of the gut and pancreas tumor biology and classification. Neuroendocrinology, 2004, 80 (Suppl 1): 12-5. 9. Rindi, G., Bordi, C.: Classification of neuroendocrine tumours. In: Handbook of Neuroendocrine tumours. Their current and future management. Caplin, M., Kvols, L. Eds., 2006, Bristol, BioStien-
WHO histologická klasifikace GEP-NEN z roku 2010 je nesporným přínosem pro upřesnění diagnostiky a následně i terapie těchto nádorů. Vzhledem k některým významným změnám proti klasifikaci předcházející je nutné, aby nová klasifikace vešla do širokého povědomí jak patologů, tak klinických lékařů.
tifica. 10. Solcia, E., Klöppel, G., Sobin, L.H.: Histological typing of endocrine tumours, Second Edition, World Health Organization International Histological Classification of Tumours. 2000. Berlin, Heidelberg, New York, Springer. 11. Williams, E.D., Siebenmann, R.E., Sobin, L.H.: Histological typing of endocrine tumours, World Health Organization International Histological Classification of Tumours. 1980. Geneva.
11
Lanreotidové postřehy (aneb: přehled literatury o lanreotidu v r. 2011) Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. Interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha 2
Lanreotid u akromegalie Lze zvýšením dávky lanreotidu zlepšit jeho účinek na aktivitu akromegalie? V literárním přehledu Ludlama a Anthonyho(1) se sice citují práce s vystupňováním dávky oktreotidu na 60 mg za měsíc u akromegalie a na 90 mg za měsíc u neuroendokrinních tumorů se zlepšením účinku a bez vystupňování nežádoucích účinků, ale u lanreotidu autogel znají autoři maximální dávku 120 mg/měsíc. Pouze Fleseriu(2) zjistil v literatuře 3 autory, kteří popisují každý dvě až tři kasuistiky (celkem 8 pacientů), kde autoři použili lanreotid v dávce 180 mg za měsíc. V předložených kazuistikách se účinek lanreotidu se dal vystupňovat bez potencionace nežádoucích účinků, ale ke konečným závěrům mají tyto kasuistiky pochopitelně ještě daleko. Snižuje či zvyšuje léčba lanreotidem glykemii? K tomuto tematu se vrací práce francouzských autorů Couture et al.(3). Glykemii sledovali v průběhu léčby u 42 nemocných s akromegalií dlouhodobě léčených lanreotidem autogel v průměrné dávce 108 mg/měsíc (74 % nemocných mělo dávku 120 mg/měsíc). Před léčbou bylo 62 % normoglykemických, osm (19 %) mělo zhoršenou glycidovou toleranci a osm (19 %) mělo diabetes mellitus. Glykémie se zhoršily u sedmi (17 %) pacientů a ze 16 nemocných se zhoršenou glycidovou tolerancí či diabetem mellitem se 10 nemocných co do glykémií zlepšilo. U ostatních nedošlo k žádným změnám. Zhoršení glykemií bylo pozorováno obvykle tam, kde lanreotid měl nejmenší vliv na snížení hladin růstového hormonu a IGF-I. Porovnání oktreotidu a lanreotidu bylo předmětem dvou sdělení. Turečtí autořu Tutuncu et al.(4) porovnávali oktreotid a lanreotid autogel u 68 akromegaliků s pooperačním residuem. I když hormonální normalizace byla 63,9% u oktreotidu a 78,1 % u lanreotidu autogel a zmenšení residua adenomu 28,5 % u oktreotidu versus 34,9 % u lanreotidu, tato čísla se od sebe statisticky signifikantně nelišila. Německá skupina vedená J. Schopolem(5) studovala výměnu oktreotidu za lanreotid, a to oktreotid LAR 10 mg aplikovaný jednou za 4 týdny za lanreotid autogel 120 mg aplikovaný jedenkrát za 56 dnů, oktreotid LAR 20 mg/4 týd. za lanreotid autogel 120 mg aplikovaný jednou za 42 dnů a konečně oktreotid LAR 30 mg/4 týd. za lanreotid autogel 120 mg aplikovaný také jednou za 28 dnů. Hladiny IGF-I se přitom při této změně neměnily – po oktreotidu byla normalizace u 60 % nemocných, u následně lanreotidem léčených u 62,9 %. Více nemocných
12
preferovalo lanreotid autogel, pochopitelně zejména tam, kde se aplikoval pouze 1× za 8 týdnů. Čím je způsobena rezistence na somatostatinová analoga? Colao et al.(6) ji vysvětlují především druhem a kvantitou podtypů somatostatinových receptorů v buňkách hypofyzárních adenomů, z nichž jen podtyp SSTR 2 je dostatečně citlivý na lanreotid a oktreotid. Byly však již také popsány genové mutace receptorů a genové alterace postrecepčních signálních mechanismů v buňkách adenomů. Autoři však upozorňují, že rezistenci je možno posuzovat až po dlouhodobé léčbě při dostatečně vysoké dávce somatostatinového analoga. Tam, kde není dostatečný efekt somatostatinových analogů, nastupuje léčba pegvisomantem. Proti monoterapii pegvisomantem, který se musí aplikovat denně, je ekonomicky výhodnější kombinovaná léčba pegvisomantu se somatostatinovými analogy. Holandští autoři Neggers et al(7) však ukazují na to, že rozdíly v potřebě pegvisomantu mohou být i při kombinaci s lanreotidem výrazné. Popisují nemocného, kterému stačila kombinace lanreotidu autogel 120 mg/28 d. a 60 mg pegvisomantu týdně, zatím co jiný potřeboval k hormonální normalizaci kromě stejné dávky lanreotidu autogel ještě 100 mg pegvisomantu 2× týdně. Lanreotid a neuroendokrinní tumory Studie z Royal Free Hospital v Londýně(8) sledovala retrospektivně po dobu 9 let 69 nemocných s metastatickým karcinoidem ze středního střeva a karcinoidním syndromem léčených lanreotidem autogel. 94 % léčených mělo symptomatologickou úlevu po prvé injekci, ale u téměř poloviny z nich (46 %) byla úleva pouze přechodná. Ve 44% však reagovala příznivě na zvýšení dávky lanreotidu. Celkem tedy reagovalo dlouhodobě příznivě co do symptomatololgie 74 % nemocných. Radiologicky zjištěná progrese se manifestovala u 30% nemocných. Je zajímavé, že 11 symptomatických nemocných, kteří byli převedeni z oktreotidu LAR na lanreotid autogel ztratilo po této výměně své subjektivní příznaky. Italští autoři(9) sledovali také vliv lanreotidu autogel na metastasující dobře diferencované karcinoidy, které měly v posledních 6 měsících před zařazením do studie nádorovou progresi (23 nemocných). Lanreotid byl aplikován nejméně 2 roky. Flushe se zlepšily v 85,7 %, průjem v 55,6 %. Ve velikosti tumoru pozorovali autoři 2× parciální regresi (8,7 %), 15× stabilizaci nádoru
(65,3 %) a u 6 nemocných (26 %) nádor navzdory léčbě progredoval.
Literatura: 1. Ludlam WH, Anthony L.: Safety review: Dose optimization of somatostatin analogs in patients with acromegaly and neuroendo-
Lanreotid a jiné nádory Italští autoři(10) zkoušeli léčbu hormonálně independentního karcinomu prostaty, který byl rezistentní na konvenční protinádorovou terapii, kombinací ethinyl-estradiolu a lanreotidu, Dosáhli tak prodloužení střední doby přežití o 10 měsíců.
crine tumors. Adv, Ther. 2011; 28 (10): 825-841. 2. Fleseriu M.: Clinical efficacy and safety results for dose escalation of somatostatin receptor ligands in patients with acromegaly: a literature review. Pituitary 2011; 14(2): 184-193. 3. Couture E., Boingard V. Maiza JC et al.: Glucose status in patients with acromegaly receiving primary treatment with the somatostatin
Řečtí autoři(11) přidávali lanreotid k paclitaxelu a karboplatině u malobuněčného karcinomu plic. Překvapivě uvádějí, že pozorovali vliv na dobu přežití při použití 30 mg lanreotidu SR 1× za 14 dnů, ale již ne u 60 mg somatulinu autogel 1× za 4 týdny.
analog lanreotide. Pituitary 2011, Epub ahead of print. 4. Tutuncu Y, Berker D, Isik S. et al.: Comparison of octreotide LAR and lanreotide autogel as post-operative medical treatment in acromegaly. Pituitary 2011. Epub ahead of print. 5. Schopohl J, Strasburger CJ, Caird D. et al.: Efficacy and accept-
Borbath a Stärkel z Lovaně(12) uvádějí efekt lanreotidu na hepatocelulární karcinom u krys. Lanreotid podporoval apoptosu, snižoval proliferaci nádorových buněk a měl antiangiogenní a antifibrotické účinky.
ability of lanreotide Autogel® 120 mg at different dose intervals in patients with acromegaly previously treated with octreotide LAR. Exp. Clin. Endocrol. Diabetes 2011; 119(3):156-162. 6. Colao A, Auriemma RS, Lombardi G. et al.: Resistance to somatostatin analogs in acromegaly. Endocr. Rev. 2011; 32(2):247-271.
Lanreotid v jiných indikacích Autoři z Izraele(13) léčili úspěšně lanreotidem autogel dvě děti s kongenitálním hyperinsulinismem po dobu 3 a 5 let. Somatuline autogel® 30 mg / měs. spolehlivě nahradil předchozí léčbu diazoxidem, hydrochlorothiazidem, častým krmením a okterotidem podávaným insulinovou pumpou.
7. Neggers SJ, de Herder WW, Feelders RA, van der Lely AJ: Conversion of daily pegvisomant to weekly pegvisomant combined with long- acting somatostatin analogs, in controlled acromegaly patients. Pituitary 2011; 14(3): 253-258. 8. Khan MS, El-Khouly F, Davies P et al.: Long-term results of treatment of malignant carcinoid syndrome with prolonged release lanreotide (Somatuline Autogel). Aliment. Pharmacol. Ther. 2011;
Dvě práce referují o úspěšné léčbě jaterní polycystosy lanreotidem(14,15). Lanreotid snižuje akumulaci tekutiny v jaterních cystách a tím snižuje i celkový objem jater. Léčba však musí být trvalá. Podobně může zmenšit léčba somatostatinovými analogy i volum polycystických ledvin(15).
34(2): 235 – 242. 9. Bianchi A, De Marinis L, Fusco A et al.: The treatment of neuroendocrine tumours (NETs) with long-acting somatostatin analogues: a single centre experience with lanreotide autogel. J Endocrinol Invest. 2011 Epub ahead of print. 10. Sciarra A, Innocenzi M, Ravaziol M et al.: Neuroendocrine target therapies for prostate cancer. Urologia 2011; 78(2): 137-141. 11. Zarogoulidis K, Eleftheriadou E, Kontakiotis T. et al.: Long acting somatostatin analogues in combination to antineoplastic agents in the treatment of small cell lung cancer patients. Lung Cancer 2011, Epub ahead of print. 12. Borbath I, Stärkel P: Chemoprevention of hepatocellular carcinoma. Proof of concept in animal models. Acta Gastroenterol Belg. 2011; 74(1):34-44. 13. Modan-Moses D, Koren I., Mazor-Aronovitch K et al.: Treatment of congenital hyperinsulinism with lanreotide acetate (Somatuline autogel). J Clin Endcorinol Metab 2011; 96(8(:2312-2317. 14. Chrispijn M, Nevens F, Gevers TJ et al.: The long-term outcome of patients with polycystic liver disease treated with lanreotide. Aliment Pharmacol Ther 2011; Epub ahead of print. 15. Gevers T.J, Drenth JP: Somatostatin analogues for treatment of polycytic liver disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2011; 27(3): 294300.
13
XXXIV. Endokrinologické dny Brno 20.–22. 10. 2011 Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. 2. interní klinika LFUK a FN, Hradec Králové Česká endokrinologická společnost ČLS JEP ve spolupráci se Slovenskou endokrinologickou společností pořádala koncem října již 34. endokrinologické dny. Konaly se v příjemném prostřední Hotelu Internacionál a Besedního domu v Brně. Velký dík patří za dokonalou organizaci lokálnímu organizačnímu výboru pod vedením MUDr. Věry Olšovské, Ph.D. Akce se setkala s velkým zájmem, zúčastnilo se jí více než pět stovek endokrinologů z České a Slovenské republiky a téměř stovka zástupců z 27 vystavujících firem. Generálním sponzorem byla firma Merck Serono a zlatými sponzory potom Ipsen, Novartis, Berlin-Chemie a Menarini group. Program zahrnoval celou šíři endokrinologie dětského a dospělého věku, ale také příbuzných oborů diabetologie a obezitologie. Prestižní Charvátovu přednášku pronesl letos pan profesor MUDr. et RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. Byla věnována samozřejmě steroidním hormonům a to jejich vztahu k civilizačním chorobám. Věnoval se jednak kortizolu a jeho významu při vzniku metabolického syndromu, obezity, diabetu a dalších civilizačních chorob. Vyzdvihl význam 11 -hydroxysteroidních dehydrogenáz na rovnováhu účinného kortizolu a neúčinného kortizonu lokálně ve tkáních. Informoval o vývoji selektivních inhibitorů 11 -hydroxysteroidní dehydrogenázy typu 1, které vykazují v experimentu na zvířatech a prvních klinických studiích slibné výsledky v ovlivnění lipidového a glukózového metabolizmu. Další možnost jak ovlivnit enzymový systém 11 -hydroxysteroidních dehydrogenáz je kompetice se substrátem. Tuto schopnost vykazují některé deriváty dehydroepiandrostendionu substituované kyslíkatým substituentem v poloze 7. Vztah k civilizačním chorobám má také testosteron u mužů. Nízká hladina testosteronu je v epidemiologických studiích rizikovým faktorem pro ischemickou chorobu srdeční, obezitu a diabetes a muži s nízkou hladinou testosteronu mají vyšší úmrtnost. Není však jasné, zda nízký testosteron je příčinou, nebo následkem těchto chorob a nebylo prokázáno, že by substituce testosteronem příznivě ovlivnila úmrtnost. Panel přednášek byl věnován ing. Milanu Zaoralovi, DrSc., který zemřel 4. ledna 2011. Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. shrnul život a dílo ing. Zaorala, zejména jeho objev DDAVP, který byl zařazen WHO mezi 15 nejvýznamnějších léčiv 20. století. Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. měl přednášku o molekulárně genetických příčinách diabetes insipidus. Příčinou autozomálně dominantního familiárního diabetes insipidus jsou mutace AVP genu s dominantně negativním efektem. Ten je způsoben vzájemnou vazbou fyziologické a abnormální frakce molekul vazopresinu s nemožností tento produkt secernovat. Hromadění abnormálního AVP vede k postupné apoptóze sekrečních buněk a postupný vznik diabetes insipidus v prvních letech života. Jinou
14
genetickou příčinou diabetes insipidus je defekt WFS 1, který je příčinou Wolframova syndromu, do jehož obrazu patří také diabetes mellitus, atrofie optiků, hluchota a progresivní neurologická deteriorace. Diabetes insipidus vzniká také u autoimunitního polyglandulárního syndromu 1, jehož příčinou je mutace AIRE genu. Doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc. a prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. se věnovali léčbě diabetes insipidus u dětí, respektive u dospělých. U dětí se desmopresin užívá také k léčbě noční enuresy. Shrnuta byla diagnostika, a praktický pohled na léčbu diabetes insipidus a výhody a nevýhody současně dostupné lékové formy. Přednášku prof. Píšařovicové-Čížkové přednesla MUDr. Božena Kalvachová, CSc. Přednáška byla věnována dětské obezitě a šlo o historický přehled přístupu k obézním dětem v posledním čtvrtstoletí. V sekci hypofýz přednesl prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. přednášku o novém somatostatinovém analogu pasireotidu. Tento analog váže více podtypů somatostatinového receptoru, tj. nejen receptor typu 2, jako dnes běžně používaná analoga, ale také typ 5 (což je nejdůležitější, afinita je větší čtyřicetkrát), jakož i typ 1 a 3. Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. informoval u jeho využití k léčbě Cushingovy choroby. Právě afinita k receptoru typu 5 umožňuje jeho účinnost i při hyperkortisolismu, který tlumí expresi podtypu receptoru 2. Prezentoval předběžné výsledky studie u nemocných s Cushingovou chorobou. Normalizace hyperkortizolemie bylo dosaženo asi u pětiny případů, zřetelné snížení bylo potom asi u poloviny pacientů. Při kombinaci s blokátorem steroidogenese ketokonazolem a s dopaminergním agonistou cabergolinem bylo dosaženo remise u většiny nemocných s Cushingovou chorobou. Intenzivní stimulace somatostatinových receptorů však přináší i nejzávažnější vedlejší účinek – zhoršení glukózové tolerance nebo vznik diabetu. Ten je způsoben blokádou sekrece inzulínu a nejúčinnějším lékem při jeho léčbě jsou inzulínové sekretagoga odvozená od GLP-1. Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. hovořil ve své přednášce o hormonálních interakcích při diagnostice a terapii hypopituitarismu. Zmínil mimo jiné negativní vliv perorálně podávaných estrogenů na dávku, kterou je nutno podat při substituci růstovým hormonem k dosažení optimální substituce, což má i ekonomický dopad. Substituce estrogeny také zvyšuje vazebné bílkoviny pro kortizon (CBG) a hormony štítné žlázy (TBG), což vede ke vzestupu celkových hladin hormonu. V případě štítné žlázy to lze obejít vyšetřením hladin volných hormonů. U kortisonu však může substituce estrogeny maskovat přítomnost adrenokortikální nedostatečnosti. Substituce GH vede také ke snížení konverze
kortisonu na kortisol a může tak být demaskována nedostatečnost kortikotropní. Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. přednášel o novinkách v léčbě agresivně rostoucích hypofyzárních tumorů. Po charakterizaci těchto naštěstí vzácných nádorů a shrnutí molekulárně biologických charakteristik se věnoval jejich terapii. Zde na prvním místě zůstává léčba chirurgická a radioterapie. Z možností medikamentózní léčby jmenoval nová analoga somatostatinu, alkylačně působící chemoterapeutikum temozolamid a inhibitor m-TOR kaskády everolimus. MUDr. Zuzana Jarkovská shrnula zkušenosti s léčbou prolaktinomů v Čechách a na Slovensku, jak se je podařilo shromáždit v databázi RESET. Následovaly spíše technicky zaměřené přednášky neurochirurgů z ÚVN Praha (doc. MUDr. David Netuka, Ph.D., MUDr. Václav Masopust) a Plzně (MUDr. Petr Vacek) věnované technice operace hypofyzárních adenomů s důrazem na endoskopickou techniku a využití intraoperační magnetické resonance. MUDr. Mikuláš Kosák přednesl data své doktorandské práce o výskytu poruch hypofyzárních funkcí u nemocných s chronickým subdurálním hematomem. Podobně jako u nemocných po úrazu mozku nebo po subarachnoidálním krvácení nejsou tyto poruchy (zejména parciální nedostatečnost růstového hormonu) výjimečné, ale oproti těmto stavům asi méně časté. V sekci nadledviny shrnul prof. MUDr. Jiří Widimský mladší současné problémy diagnostiky a léčby primárního hyperaldosteronismu. V podstatě vycházel z mezinárodně uznaných guidelines, ale doporučil například před operací verifikovat lateralizaci u naprosté většiny nemocných katetrizačním vyšetřením. Jen v jasných případech u mladších jedinců s typickým klinickým obrazem a jasným nálezem adenomu na CT se doporučil spokojit s posturálním testem.
na diskusi s přítomnými. Značný prostor byl věnován endokrinní orbitopatii. Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. z Olomouce měl na toto téma setkání s odborníkem. Dále byla zařazena panelová diskuse trvající 2 hodiny, kde byla tato problematika probírána z hlediska imunologa, očního lékaře a endokrinologů zkušených s touto problematikou. Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. měl tradiční Schreiberovu přednášku, věnovanou novinkám v endokrinologii v uplynulém roce. Po ní následovala přednáška zahraničního hosta, prezidenta Evropské endokrinologické společnosti prof. P. Boucharda, věnovaná hypogonadotropnímu hypogonadismu. Autor shrnul genetické příčiny tohoto syndromu, který dnes zdaleka nepředstavuje jen Kallmanův syndrom, jejich klinický obraz a terapii. Zajímavé bylo symposium společnosti Ipsen Pharma. Pozvaným řečníkem byl profesor Pietro Maffei z Padovy. Shrnul současný pohled na léčbu akromegalie a to konzervativní i chirurgickou, včetně charakteristiky nemocných vhodných pro primárně konzervativní terapii. V diskusi prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. zdůraznil specifika přístupu v naší zemi, kdy je větší benevolence k terapii zářením, konkrétně gamanožem a léčba konzervativní je vyhrazena až po operaci a radioterapii. Vlastní sekci měly zdravotní sestry, tentokrát hojně zastoupenou. Odeznělo celkem 16 přednášek zabývajících se z pohledu sestry laboratorní diagnostikou (správnými odběry k zamezení chybných výsledků), problematikou endokrinologie, diabetologie i osteologie. Všechny citace: Diabetes, metabolismus, endokrinologie a výživa, Suppl 2, 2011. http://www.tigis.cz/casopisy/pro-lekare/diabetologie-metabolismus-endokrinologie-vyiva/itemlist/category/688-suppl-2/2011. html
Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. přednášel o novinkách v Cushingově syndromu. Kromě diagnostického algoritmu hovořil o nové možnosti léčby pomocí pasireotidu. Doc. MUDr. Tomáš Zelinka, CSc. věnoval přednášku přehledu o paragangliomech hlavy a krku a jejich endokrinní aktivitě. Doc. MUDr. Robert Holaj, CSc., MBA poté hovořil o orgánových komplikacích u nemocných s primárním hyperaldosteronismem, které jsou častější než u jiných příčin hypertenze. V závěru sjezdu se konala ještě panelová diskuse na téma tumory nadledvin. Koordinoval ji prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. a účastnil se doc. MUDr. Tomáš Zelinka, CSc., prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. a doc. MUDr. Jiří Ceral, Ph.D. z Hradce Králové. Po skutečně krátkých, prakticky zaměřených novinkách o incidentalomu a hormonálně aktivních tumorech nadledvin, bylo dostatek času
15
Masterclass in NET, Dublin 2011 MUDr. Beatrix Bencsiková Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno
V pořadí druhý Masterclass věnovaný problematice neuroendokrinních tumorů (NET) se uskutečnil 13.–14. května 2011 v Dublinu. Program obsahoval souhrnné přednášky poskytující update znalostí epidemiologie, klasifikace, molekulární biologie, diagnostiky, terapie neuroendokrinních tumorů. Velká část setkání byla věnována kazuistikám a interaktivním diskuzím. Pro mne novou zajímavou formou byla aktivní účast v interaktivním řešení 3 modelových případů on-line v malých skupinách lékařů a jejich zajímavé vyhodnocení, včetně úspěšnosti léčby. Stručně zmíním některá sdělení přinášející spektrum nových informací a pohledů na neuroendokrinní tumory. P. Ruszniewski (Beaujon´s Hospital, Clichy, France), koordinátor setkání, ve svém sdělení analyzoval specifické NET receptory, do jaké míry jsou reálné pro cílenou léčbu. Somatostatinové receptory a jejich subtypy (sst-R1-5) jsou dobře charakterizované v GEP NET, vykazují heterogenitu a závisí na typu tumoru. Efektivita somatostatinových analog se projeví supresí sekrece hormonů, kontrolou symptomů vyvolaných produkcí hormonů a může dojít ke stabilizaci/redukci růstu nádoru. Rinke publikoval data týkající se oktreotidu LAR vs placebo v léčbě pacientů s midgut NET s jaterním postižením (JCO 2009). TTP (Time To Progression) byl 14,3 vs 6 měsíců. Léčebná efektivita závisela na rozsahu jaterních metastáz, lepších výsledků bylo dosaženo v případě nádorového postižení jater ≤ 10% (27,1 vs 7,2 měsíců). Zatím nebyl dosažen medián přežívání. Protinádorový efekt somatostatinových analog objasní prospektivní studie fáze III CLARINET. Celkem zařazených 200 pacientů pouze s midgut NET bez hormonální aktivity, randomizovaně léčeni lanreotidem proti placebu. Cílem studie je hodnocení TTP. Hledají se nové ligandy s posílenou receptorovou afinitou, které působí na několik subtypů receptorů; příkladem jsou nové látky bi-specifické (BIM-23244, vazba na sstR2 a 5), multi-specifické (SOM-230, vazba na sstR1,2,3 a 5; slibné v léčbě akromegalie a symptomatických GEP NET rezistentních na standardní terapii), chimérické (somatostatin- dopaminové molekuly).
16
Aldo Scarpa (ARC-NET Centre for Applied Research on Cancer, University of Verona, Italy) prezentoval možnosti cílené léčby pankreatických NET založené na genomice a orientované na somatostatinové receptory, mTOR a receptorové tyrozin kinázy. Stanovování profilů exprese pankreatických NETů metodou mRNA a microRNA , konkretně exprese TSC2 a PTEN (inhibitory dráhy mTOR) (Missiaglia et al., JCO 2010;28:245-255). Hladina exprese miR-21 je silně vázaná na přítomnost jaterních metastáz a vysokého Ki67 indexu (Roldo, JCO 24:467784,2006). Přínosné jsou informace získané výzkumem hereditárních syndromů, MEN1 u pankreatických endokrinních tumorů. Distribuce a intenzita Meninu je alterovaná přibližně v 80 % případů. Tumor supresorový protein Menin inhibuje aktivaci AKT regulací její celulární lokalizace (Corbo, 2010). Sekvenováním byly nalezeny 3 mutace v protein kinázových genech u primárních pankreatických NETů: ATM a KIT. ATM mutace se vyskytují v nepřítomnosti MEN1abnormalit. Nonsense mutace postihují KIT katalytickou doménu. Membránová exprese KIT je spojena s kratším přežívání pacientů po operaci. Závěrem Dr. Scarpa konstatoval, že pankreatickým endokrinním tumorům chybí aktivační mutace, tudíž vylučují potenciální léčebnou odpověď na TKI. Je potřeba hledat nové buněčné systémy signální dráhy, na které bude zaměřena specifická cílená terapie. KIT exprese se jeví jako prognostický marker vhodný k dalšímu bádání. Jean-Yves Scoazec (Service central d´Anatomie et Cytologie Pathologiques, Lyon Cancer Research Center) prezentoval léčebné strategie zaměřené na angiogenezi. Endokrinní nádory jsou hypervaskularizované; hledá se nový prognostický marker antiangiogenní terapie. Stanovení mikrovaskulární denzity (MVD) u pankreatických NETů koreluje s přežíváním (Couvelard, Br J Cancer 2004; Takahashi, Clin Cancer Res, 2007). Výrazněji vaskularizovaný nádor se jeví jako méně agresivní, dobře diferencovaný a méně angiogenní (= „neuroendokrinní paradox“). Vaskulární architektura a mechanizmus angiogeneze je u GEP-NET specifická, závisí na lokalizaci nádorů (pankreas, ileum, atd). VEGF je konstitutivně exprimován normální peptid produkující endokrinní buňkou v GI traktu a pankreatu(Terris, Histopathology 1998). Mezi další „non-VEGF“ angiogenní faktory patří růstové faktory (EGF, IGF1 a 2, PIGF, FGF, PDGF), angiopoietiny (Ang1 a Ang2), chemokiny (CXCR4/ CXCL12,CXCL8), Notch pathway a „Axon guidance molecules“ (Detjen et al, Clin Cancer Res:16(2)January 15,2010).
Anti-angiogenní molekuly užívané v praxi jsou: antiVEGF (bevacizumab), TKIs (sunitinib), thalidomid a další látky s antiangiogenním potenciálem: somatostatinová analoga, interferon, mTOR inhibitory (everolimus). SMS a SMS analogy jsou potentní inhibitory proliferace endoteliálních buněk a syntézy VEGF in vitro. Není však jistá jejich funkce in vivo (Villaume, Neuroendocrinology, 2011). Jaké jsou konsekvence dlouhodobé anti-angiogenní terapie? Předpokládá se vznik rezistence. Inhibice jedné pro-angiogenní molekuly může vést k indukování alternativní pro-angiogenní dráhy. Dále hypoxie vzniklá inhibicí angiogeneze (po krátkodobém podávání antiangiogenní terapie) může spouštět dráhu vedoucí k akcelerovanému metastazování (Cancer cell 15, 2009). Preklinické studie jsou potřebné k lepšímu porozumění mechanismům působení a následků antiangiogenní terapie.
V diagnostice neuroendokrinních tumorů jsou významné metody nukleární medicíny (Prasad, Berlin). Heterogenní charakter NETů vyžaduje selektivní použití radiofarmaceutik ke stagingu a restagingu . Většina GEP NET vykazuje vysokou expresi sstR2, proto SMS-R PET/CT( Ga-68 DOTA-TOC, Ga-68-DOTA-NOC PET/CT) a scintigrafie (In11-octreoscan) používající značený SSA mají dobrou diagnostickou hodnotu. F-18 DOPA je slibnou metodou u serotonin produkujících SMS-R negativních NET ilea atd. Další studie jsou potřebné k posouzení role radioisotopem značených pansomatostatinových analog jako Ga-68 SOM230 v diagnostice NET. Massimo Falconi (University of Verona, Italy) přednesl velice dynamickou přednášku o postavení chirurga v léčbě NET, jak v léčbě sporadických tumorů, tak i hereditárních MEN1 a v léčbě pokročilého onemocnění.
Beata Kos-Kudla (Department of Endocrinology, Medical Univ of Silesia, Katowice,Poland) přednášela biochemickou diagnostiku NET. Zajímavá byla část věnována diagnostice endoskopické (Dermot O´Toole), zobrazovacím metodám (Stephen Skehan, Dublin).
Ramon Salazar (Institut Catalá d´Oncologia) shrnul možnosti molekulární cílené terapie dobře diferencovaných GEP NET (viz obr 1.,2.). Léčba pankreatických NET everolimem a sunitinibem vede k prodloužení PFS proti placebu, s přijatelnou toxicitou (studie RADIANT-2, RADIANT-3).
Obr. 1
Obr. 2
Obr. 3
Obr. 4
17
Zpráva o účasti na symposiu NANETS 2011 MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN, Praha
Zúčastnil jsem se konference pořádané Severoamerickou společností pro neuroendokrinní nádory NANETS ve dnech 20.– 21. 10. 2011 v Minneapolis, Minnesota, ve Spojených státech. Symposium proběhlo pod názvem NET Diagnosis and Treatment: New Era – A New Direction. Tento název předznamenával nástup nových léků v rámci biologické léčby. První den byl věnován zejména diagnostice a standardům léčby NET zažívacího traktu – žaludku, pankreatu, tlustého a tenkého střeva. Druhý blok se věnoval feochromocytomu, medulárnímu karcinomu thyreoidey, plicním NET a špatně diferencovaným formám NET. U špatně diferencovaných forem byl mimo kombinaci platina-etoposid kladen důraz na temozolomid, u něhož byl prokázán dobrý efekt v kombinaci s kapecitabinem na NET pankreatu. V závěru prvního dne byla zdůrazněn význam širokého interdisciplinárního týmu pro diagnostiku a léčbu těchto onemocnění. Prof. Ruszniewski postuloval výhodnost široké spolupráce mezi evropskou ENETS a americkou NANETS (hovořil o alianci), což je jistě významné, nicméně transatlantické kontakty a vzájemná účast na symposiích probíhají již řadu let. První den symposia se také zabýval činností mladých výzkumníků z USA a ocenění nejlepších prací. V pátek 20. 10. 2011 byl věnován významný prostor klinickým edukačním blokům plicních NET a problematice MEN1. Pozornost byla věnována také preklinickým a experimentálním tématům, perspektivní se jeví např. ovlivnění signálních drah Hedgehog nebo Notch 1, 2 a 3. Dráha Hedgehog je aktivní na embryonální úrovni, později její aktivita vyhasíná, k reaktivaci dochází v nádorové tkáni s nárůstem buněčné proliferace a invaze. Suprese Hedgehog potlačuje nádorový růst, v experimentu se zkracuje přežití NET nádorových buněk BON. V dalším sdělení byl např. prezentován synergistický efekt pasireotidu a Raf1 aktivační látky u karcinoidů. K uvedení do klinické praxe ovšem potrvá jistě delší dobu. Je zajíma-
18
vé, že nebyly zmíněny novější inhibitory mTOR zacílené na rapamycin-resistentní C komplex, které byly zmiňovány např. na ASCO Chicago 2011. Z interaktivních kasuistických prezentací lze zmínit témata o nefunkčních metastazujících pankreatických NET a o NET rekta. Z témat posledního dne 21. 11. 2011 mě zaujala problematika kontroly jaterních metastáz, byl kladen důraz na chirurgický a (chemo)embolizační debulking, popř. radiofrekvenční ablaci. Z dalších paliativních postupů lze zmínit dobrý efekt telotristat etipratu na potlačení serotoninem podmíněných příznaků. Tato látky, též zvaná LX1031 je inhibitor tryptofan hydroxylázy, enzymu působícímu v metabolické dráze zapojené do syntézy serotoninu. Lze zmínit i význam resekce rizikových lymfatických uzlin u pacientů s karcinoidy tenkého střeva se zlepšením léčebných výsledků, jemuž byla věnována jedna z přednášek. Přínosem symposia bylo i několik velmi dobře vybraných a dobře prezentovaných kazuistik. Ohlas účastníků byl velmi dobrý, soudě i podle řady diskusních příspěvků. Pochvalně lze hodnotit i logistické zajištění kongresu. K vysoké účasti mimo atraktivní program přispělo možná i dosti chladné počasí v Minneapolis.
120 mg 90 mg 60 mg
Zkrácená informace o přípravku: Název přípravku: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Lanreotidum 60 mg, 90 mg, 120 mg (jako lanreotidi acetas). Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu. Terapeutické indikace: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hladiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů, pro které není chirurgická léčba a/nebo radioterapie možností volby. Úleva od příznaků spojených s akromegalií. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. Dávkování a způsob podání: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou. V případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. Kontraindikace: Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. Zvláštní upozornění: Lanreotid může snižovat motilitu žlučníku a vést ke vzniku žlučových kamenů. Pacienti by měli být pravidelně sledováni. Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit hypoglykémie nebo hyperglykémie. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. U pacientů bez kardiálních problémů může vést lanreotid ke snížení pulsové frekvence. U pacientů trpících na srdeční poruchy před léčbou lanreotidem se může objevit sinusová bradykardie. Pozornosti je třeba, pokud se zahajuje léčba lanreotidem u pacientů s bradykardií. U pacientů s karcinoidními tumory nesmí být lanreotid předepsán před tím, než se vyloučí přítomnost obstruktivního intestinálního tumoru. Interakce: Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: průjem, únik stolice, bolest břicha, cholelitiáza. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě 2°C–8°C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Registrační číslo: 6/002/03-C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: 8. 1. 2003/23. 9. 2009. Datum poslední revize textu: 12. 8. 2011 Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P.
19
MK ČR E 19104/1-2012
Pokud máte jakékoliv další informace obraťte se, prosím, na adresu: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6, tel.: 242 481 821, fax:242 481 828 e-mail:
[email protected], www.ipsen.cz www.neuroendokrinni-nadory.cz www.netipedia.org
