číslo 1
Únor 2013
Redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN Brno
MUDr. Zdeněk Linke Onkologická klinika FN Motol, Praha 5
MUDr. Petr Barabáš Komplexní onkologické centrum Nový Jičín
as. MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Jaroslava Barkmanová Onkologická klinika VFN, Praha 2
Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Beatrix Bencsíková Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno
MUDr. Věra Olšovská, Ph.D. II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Petr Beneš, Ph.D. Onkologická klinika FN Olomouc
Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové
MUDr. Dagmar Brančíková Interní hematoonkologická klinika FN Brno
Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN, Praha 2
Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. II. interní klinika FN Hradec Králové
MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA Onkologická klinika FN Motol, Praha 5
MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní klinika FN Hradec Králové
MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN, Praha 2
Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. III. interní klinika FN Olomouc
RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. Odbor rozvoje, vědy a výuky MOU, Brno
MUDr. Josef Gruna Komplexní onkologické centrum Nový Jičín
MUDr. Karel Starý Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno
Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D. Onkologické oddělení nemocnice České Budějovice.
Doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D. Radioterapeutické a onkologické oddělení a KOC FN Plzeň
MUDr. Helena Šiprová II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Hana Honová Onkologická klinika VFN, Praha 2
MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno
MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA Ústav radiační onkologie FN Bulovka, Praha 8
Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5
MUDr. Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové
Periodicita: 3× ročně Vychází: 28. 2. 2013 Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6 IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19104 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
2
Slovo úvodem Vážení přátelé, rád bych Vás přivítal nad stránkami prvního čísla Somatuline Bulletinu v roce 2013. Úvodem mi dovolte připomenout, že v tomto roce uplyne již 10 let od chvíle, kdy byl na trh v České Republice uveden přípravek Somatuline Autogel. Toto výročí nám bude po celý rok připomínat logo, kterého jste si jistě všimli na titulní stránce. V souvislosti s tímto výročím jsme se rozhodli rozšířit i obsah časopisu, proto v každém čísle najdete vloženou přílohu s abstrakty recentních studií týkajících se NEN a akromegalie. Společně s autory jsme pro Vás připravili 5 článků, které Vám jistě přinášejí zajímavé a hodnotné informace. Dva z příspěvků jsou věnovány klinickým studiím s lanreotidem. MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA z pražského Proton Therapy Center s. r. o. připravil kritickou analýzu studie „Long-term results of treatment of malignant carcinod syndrome with prolonged release Lanreotide (Somatuline Autogel)“ autorů Khan M. S. et al. Primárním cílem této studie bylo ověřit a popsat efekty lanreotidu v ovlivňování karcinoidového syndromu. MUDr. Vítek hodnotí jako zásadní přínos studie data o trvání efektu léčby (medián sledování byl 27 měsíců). Dalším cílem studie bylo hodnocení efektu lanreotidu na rozměry a počet nádorových ložisek. Autoři uvádějí, že lze dosáhnout jejich dlouhodobé stabilizace. Druhým příspěvkem z této oblasti je článek prof. MUDr. Josefa Marka, DrSc., který se věnuje shrnutí odborných prací věnovaných lanreotidu, které byly publikovány v loňském roce. Zmiňuje, mimo jiné, i dvě práce (v akromegalii i v NEN), které ukazují preferenci lanreotidu pacienty, kteří oceňují možnost podání injekce samotným pacientem či partnerem v domácím prostředí bez nutnosti návštěvy zdravotnického zařízení. Velmi zajímavá je i práce holandských autorů, která se zabývá imunohistochemickým vyšetřením hypofyzárních adenomů. Toto vyšetření by mohlo přispět k poznání, zda lze předem rozeznat adenomy, které budou citlivé na somatostatinová analoga či nikoliv.
ší zprávu ze sympozia NANETS 2012, které se konalo v říjnu 2012 v kalifornském San Diegu. Zmiňuje, že páteří antisekreční a tumoristatické léčby jsou nadále somatostatinová analoga. V souvislosti s tumoristatickou léčbou zmiňuje výsledky studie PROMID (s oktreotidem) i probíhající studii CLARINET (s lanreotidem). Velkým přínosem tumoristatické léčby se v posledních letech stala biologická léčba. Vedle již známých účinků sunitinibu a everolimu jsou dále testovány další látky z této skupiny – např. cixutumumab, axitinib nebo capozantinib. V bloku studií věnovaných antisekretorické léčbě byly zmíněny studie s lanreotidem a telotristat etipratem. Společnost Ipsen Pharma se dlouhodobě věnuje edukačním projektům v oblasti NEN. Jedním z nich je i mezinárodní sympozium pro mladé lékaře NET masterclass, jehož třetí ročník se konal v listopadu loňského roku v Berlíně. Tohoto sympozia se zúčastnilo i několik mladých lékařů z České Republiky a MUDr. Iva Slánská z FN Hradec Králové připravila stručné shrnutí pro čtenáře časopisu. Rádi bychom na tyto edukační aktivity navázali i v České Republice, proto připravujeme na květen letošního roku edukační seminář nazvaný Jarní škola NEN. O detailech tohoto setkání Vás budeme včas informovat. Posledním příspěvkem je zpráva MUDr. Evy Sedláčkové, MBA z výročního setkání poradního sboru ENETS, které se uskutečnilo v říjnu 2012 v Athénách. Letošní zasedání se věnovalo především přípravě guidelines pro plicní neuroendokrinní nádory. Jednání bylo často velmi bouřlivé, ale podnětné a konstruktivní. Vážení přátelé, děkuji Vám za přízeň, kterou Somatuline Bulletinu věnujete a těším se na další setkávání s Vámi.
S úctou Další dva příspěvky se zabývají zahraničními vědeckými konferencemi věnovanými NEN, které proběhly na konci minulého roku. MUDr. Oldřich Louthan přiná-
MUDr. Milan Šikut Medical Director Ipsen Pharma
3
Komentář ke studii: Long-term results of treatment of malignant carcinoid syndrome with prolonged release Lanreotide (Somatuline Autogel) Khan M.S., El-Khouly F., Davies P., Toumpanakis C. et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011; 34:235-242 MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA Proton Therapy Center s.r.o., Praha
Úvod Autoři Khan, El-Khouly, Davies Toumpanakis et al. prezentují retrospektivní studii u souboru symptomatických pokročilých resp. metastazujících neuroendokrinních nádorů původu „midgut“. Ve starší terminologii cílová diagnóza odpovídá „karcinoidu tenkého střeva“. Primárním cílem studie bylo ověřit, popsat efekty lanreotidu v ovlivňování karcinoidního syndromu. Jako další cíl bylo stanoveno hodnocení „radiologické odpovědi“, tzn. efektu na rozměry a počet nádorových ložisek. Lanreotid prokazuje dobré efekty, 94 % nemocných dosahuje úlevy v symptomech. V tom je studie jednoznačně přesvědčivá. Zdánlivě studie prokazuje známý fakt, karcinoidní syndrom lze tlumit somatostatinovým analogem, nyní lanreotidem. Bližší pohledem na studii ale ukazuje o něco více. Klinická odpověď, trvání efektu lanreotidu Objektivizovat efekty v ovlivňování karcinoidního syndromu, klinická odpověď, je primárně nelehké. Ve studii jsou sledované jen 2 příznaky, „flushing“ a průjmy, odpověď na terapii je hodnocena binárně, ano/ne s diskriminační hladinou 50 % ve frekvenci epizod, stejně tak progrese symptomů. Tato výrazná simplifikace pohledu na karcinoidní syndrom na jedné straně umožňuje přehledné hodnocení, naproti tomu může být základem určité bias. Vysoké podíly odpovědí 91 % resp. 62 % (v logickém součtu 94 %) přesto jsou přesvědčivé pro účely studie, jejímž cílem je prezentovat symptomatický efekt léčiva. Vedle vysoké účinnosti je patrné i dlouhé trvání efektu. V době sledování nemocných s mediánem sledování 27 měs. (7-93) více než polovina nemocných (37/69) stále má trvající symptomatický efekt. Z této hodnoty při velkém rozptylu v době sledování nelze dobře derivovat, jak dlouhé trvání efektu lanreotidu lze pravděpodobně očekávat, nicméně hodnota je přesvědčivá v tom smyslu, že přinejmenším několikaleté je. Obtížné a ve stádiu hypotéz je srovnání symptomatického efektu lanreotidu proti jiným somatostatinovým analogům, konkrétně octreotidu. Referencí o době trvání efektu analog je málo. Přibližná doba trvání s mediánem 12 měsíců u octreotidu skutečně referována byla(1), leč u souborů obtížně srovnávatelných, u nemocných výrazně předléčených. Data o trvání efektu jsou zásadním přínosem studie. S klinickou odpovědí souvisí i otázka účinnosti sekvence několika, spíše jen 2, somatostatinových analog. Účinnost dalšího analoga po ztrátě efektu prvního užitého je předpokládána, ale
4
klinické ověření chybí. Dostupné reference jsou na úrovni hypotéz nebo kasuistik(2,3). Prezentovaná studie přispívá i k této otázce, byť minimálně. Poskytuje ale důležitou informaci o dosažení klinického efektu lanreotidem u 4 nemocných z 6 po ztrátě účinnosti octreotidu LAR. Studie, která by řešila otázku překonání resistence záměnou analoga vedena nebyla a pravděpodobně vedena nebude. Biochemická odpověď Dyskorelace biochemické odpovědi a klinické odpovědi byla popsána i v jiných studiích(4) a její patofyziologický základ se vysvětluje v diskuzi studie. Více než 50 % redukce sérového chromograninu A (CgA) a exkrece hydroxyindoloctové kyseliny (HIAA) je patrná u poloviny nebo méně nemocných s klinickou odpovědí. Dyskorelace ukazuje, jak složité jsou mechanismy vzniku karcinoidního syndromu a jak nedostatečné může být spektrum omezeného počtu (dvou) analyzovaných markerů. Naproti tomu je známa dobrá korelace sérového CgA a rozsahu nádorového postižení. Z nějakého důvodu není v prezentované studii analyzován vztah mezi radiologickou progresí a vývojem hladin biochemických markerů. Prognostický význam biochemické odpovědi nelze potom jakkoliv komentovat. Radiologická odpověď, radiologická progrese vers. klinická odpověď U neuroendokrinních nádorů (NET) se objektivní odpověď na léčbu somatostatinovými analogy z přirozených důvodů hodnotí pouze jako jedna z kategorií efektu, ne ta prvořadá. Studie s lanreotidem prokazuje, že objektivní odpověď podle kritérií WHO nebo RECIST je výjimečný efekt, byť prokázaný a evidovaný(5). Naproti tomu stabilizace onemocnění v rámci zobrazovacího vyšetření je efekt hlavní a v době sledování stabilizace (SD) trvá u 78 % nemocných. Navíc 78 % SD současně s 94 % symptomatické odpovědi představuje zásadní benefit. Tento protiklad je běžný u mnoha dalších variant biologické léčby a pomalu progredujících a indolentních nádorových onemocnění. Ukazuje, jak problematické může být užití běžných kritérií odpovědi, která vycházejí jen z parametru rozměru nádorového ložiska. Výjimku tvoří pouze kritérium progrese, které vychází z parametru rozměru ale také počtu ložisek. Prezentovaná studie právě ukazuje, jak obtížné je zařazení resp. hodnocení „progrese pouze klinické“ tzn. stabilizace podle kri-
térií odpovědi. U nemocných s nárůstem symptomů bylo jako první krok zvýšeno dávkování lanreotidu, z 90 mg nebo 60 mg na 120 mg každých 28 dní, celkem ve 20 případech. Teprve další nárůst symptomů byl hodnocen jako „klinická progrese“ a nemocní, celkem 11, byli předáni k „additional treatment“. Vývoj onemocnění by proto bylo možné hodnotit i jako „druhá klinická progrese“ nebo „lanreotid resistentní klinická progrese“. Postup autorů studie je zcela pochopitelný, efekt zvýšení dávky lanreotidu byl dlouhodobý a léčba se principiálně neměnila. Reálná ztráta účinnosti lanreotidu byla patrná až po zvýšení dávek. Obtížnost objektivizace klinické progrese ještě zvyšuje absence sérového nebo jiného markeru, který by s odpovědí koreloval, což je mj. patrné i z prezentované studie. Složitější situace je při radiologické progresi a trvání klinické odpovědi. Je také asi nejméně pravděpodobná, nicméně prezentovaná studie prokazuje, že je možná a ne úplně raritní. Z hlediska léčby je ale závažnější. Podkladem je hypoteticky změna biologické povahy nádorového onemocnění, která lze ověřit jen na základě morfologie případně molekulární analýzy nádoru. Přirozeně v prezentované studii není pro tyto úvahy prostor.
Závěr Prezentovaná studie prokazuje podle očekávání výrazný efekt lanreotidu v eliminaci symptomů pokročilých NET. Vedle toho přináší i další nové informace, možná také předpokládané, ale ještě neprezentované nebo neověřené. Doba účinnosti je dlouhá a zásadně překračuje 12 měsíců, perioda sledování ve studii zatím neumožňuje její dobrý odhad. Stále se udržuje dobrá tolerance. Účinnost lze prodloužit zvyšováním dávek a pravděpodobně i záměnou za další somatostatinový analog. Lanreotidem nelze dosáhnout změny v rozměru nádorových ložisek, naproti tomu lze dosáhnout jejich dlouhodobé stabilizace. Studie prezentuje lanreotid u pokročilých symptomatických NET původu „midgut“ jako účinný prostředek biologické terapie, který je vhodný pro terapii první řady. Literatura 1. Welin S.V., Janson E.T., Sundin A., Stridsberg M. et al. High-dose treatment with a long-acting somatostatin analogue in patients with advanced midgut carcinoid tumors European Journal of Endocrinology 2004; 151:107–112. 2. O´Toole D., Ducreux M., Bommelaer G. et al. Treatment of carcinoid
Data přežívání V parametru přežívání referuje prezentovaná studie příznivá data a neidentifikuje prognostické faktory. Nicméně získat údaje o přežívání nebylo a nemohlo být primárním cílem studie z řady důvodů, včetně omezené doby sledování nemocných.
syndrome: a prospective crossover evaluation of lanretoide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance. Cancer 2000; 88:770–6. 3. Raderer M., Kurtaran A., Scheithauer W., Fiebiger W. et al. Different response to the long-acting somatostatin analogues lanreotide and octreotide in a patient with a malignant carcinoid. Oncology 2001;
Nežádoucí efekty V neposlední řadě studie přináší informaci o toleranci terapie lanreotidem, která je podle očekávání dobrá. Nicméně 50% nemocných vyžaduje suplementaci pankreatickými enzymy pro steatorrhoeu, která nikdy nedosahuje závažnosti třídy SAE (serious adverse event). Nejde sice o informaci zásadní, ale o to více praktickou při komunikaci s nemocným a kompenzaci jeho potíží.
60.141–5. 4. Modlin I.M., Gustafsson B.I., Moss S.F., Pavel. M. et al. Chromogranin-A biological function and clinical utility in neuroendocrine tumor disease. Ann Surg Oncol. 2010;17:2427–43. 5. Rinke A., Muller H.H., Schade-Brittinger C. et al. Placebo-controlled, dobule blind, prospective, randomized study on the effect of Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J. Clin. Oncol. 2009; 27:4656–63.
Poznámky
5
Symposium NANETS v San Diegu, USA MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinka VFN a 1. LF UK, Praha 2
Symposium americké společnosti pro neuroendokrinní nádory NANETS proběhlo v loňském roce ve dnech 11.–13. října 2012 v San Diegu v jižní Kalifornii. Jak napovídal jeho název: „NET Management Strategies: What´s New and Relevant“, tématicky se symposium zabývalo novinkami v managementu neuroendokrinních nádorů. Úvodní část byla věnována novým klinickým studiím, které probíhají anebo které byly realizovány v posledních několika letech. Přehled studií potvrdil, že páteří antisekreční a tumoristatické léčby neuroendokrinních nádorů (NEN) jsou nadále somatostatinová analoga, jak ukázaly výsledky známé studie PROMID. Ta jako první potvrdila tumoristatický účinek octreotidu. Dále byly v té souvislosti uvedeny studie COOPERATE používající octreotid a další probíhající studie CLARINET s lanreotidem. Nelze si nevšimnout nástupu nových látek pro biologickou léčbu v tumoristatické léčbě neuroendokrinních nádorů. Významným zástupcem je everolimus použitý u studie RADIANT-2 a osvědčený v léčbě NEN pankreatu, jak potvrdila studie RADIANT-3. Z dalších prezentovaných trialů lze zmínit studii fáze II kombinující everolimus, erlotinib a somatostatinový analog pasireotid (Strosberg a spol), rovněž studii fáze I (studie číslo NCT01204476) kombinující everolimus + cixutumumab (monoklonální protilátka) + octreotid. Dále studii fáze II číslo NCT01204476 (Strosberg a spol) s axitinibem (inhibitor tyrozinkinázy, včetně VEGFR1-3, PDGFR (platelet derived growth factor receptor) a cKIT -CD117), studii fáze II (Ryan a spol.) s použitím capozantinibu (capozantinib je perorální inhibitor thymidin kináz c-Met a VEGFR2). Konečně lze zmínit studii „Efficacy and Safety of BEZ235 Compared to Everolimus in Patients With Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors“ porovnávající efektivitu BEZ235 vůči everolimu. BEZ235 je duální inhibitor mTOR a fosfatidylinozitol-3-kinázy. Studie NCT01525082 kombinuje chemoterapii s bevacizumabem u pokročilých neuroendokrinních nádorů pankreatu. Jde o „A Phase II Study of Capecitabine, Temozolomide and Bevacizumab for Metastatic or Unre-
6
sectable Pancreatic Neuroendocrine Tumors“, která byla zahájena v prosinci 2012, s plánovaným ukončením v prosinci 2014. Druhá skupina studií se zabývá symptomatickou, antisekretorickou léčbou. V této souvislosti lze zmínit dosud probíhající studii s lanreotidem porovnávající placebo v potlačení karcinoidového syndromu a dále zajímavou studii s telotristat etipratem (inhibitorem tryptofan-hydroxylázy) v potlačení karcinoidového syndromu, zejména průjmů, u funkčních nádorů resistentních na somatostatinová analoga. Další část symposia byla rozdělena do čtyř souběžných bloků, autor článku se zúčastnil bloku o novinkách v diagnostice – „Diagnosing NETs – Where Can We Improve?“ Tento blok uvedl dr. Metz, jenž se věnoval endoskopické problematice. Správná diagnostika NEN je v praxi nezřídka opožděná. Až 90% nemocných je v první fázi diagnostikováno chybně. Na NEN se v rámci diferenciální diagnostiky často nepomýšlí. V praxi průměrně uplyne 5 – 7 let do správné diagnózy, nejčastější jde o záměnu střevních NEN za idiopatické střevní záněty. Značným přínosem v posledních letech je (jedno)dvoubalónková enteroskopie a endosonografie pankreatu pro NEN pankreatu včetně inzulinomů.
Prof. Klimstra se zabýval nádorovými markery. Markery PAX8 a PDX1 jsou perspektivní pro diagnostiku NEN pankreatu, CDX12 pro střevní NEN, PAX8 pro rektální a TTF1 pro NEN plic. Závažnou prognózu onemocnění signalizuje zvýšená exprese CD19, CD115. Otázkou je, které markery nakonec budou reálně použitelné v klinické praxi a v jakém časovém horizontu. Dobře organizovanou části symposia byly bloky s prezentací kazuistik. Byly uvedeny velmi zajímavé kazuistiky s možností hlasování o volbě vhodného postupu. Další část bloku byla věnována diagnostice NET neznámé primární lokalizace – využití imunohistochemického vyšetření a využití funkčních zobrazovacích metod. Další program se zabýval terapií medulárního karcinomu tyreoidey a MEN2 syndromu a dále proběhl edukační blok týkající se plicních tumorletů, metastazujících NEN ilea a nefunkčních NET pankreatu, opět formou kazuistik a testů s více variantami odpovědí a opět šlo o didakticky velmi dobře organizovaný blok. Sobotní dopoledne dne 13. 10. bylo věnováno signálním drahám a souvisejícím léčebným možnostem. Těžištěm zájmu byla signální dráha dráha mTOR/PI3K/AKT a everolimus, jakožto lék, který se inhibicí této dráhy nadměrně exprimované u nádorů využívá dnes již i rutinně v léčbě NEN pankreatu, které progredují po předchozí terapii. Efektivita léku byla potvrzena známou studií RADIANT-3. Dále byl zkoumán výše zmíněný BEZ235 a antiangiogenetické látky. Pozornost byla zacílena zejména na sunitinib ve studii fáze III v léčbě NEN pankreatu a dále na studii porovnávající pazopanib proti placebu ve stejné indikaci.
Symposium NANETS proběhlo v tradičně komornějším duchu, nežli tomu bývá u evropského protějšku ENETS. Je zajímavé, že Evropa zaznamenala určitý předstih v některých diagnostických a terapeutických postupech, což konstatovali i američtí kolegové. Jde např. o peptidovou receptorovou radionuklidovou terapii (PRRT). V USA s touto modalitou sbírají teprve první zkušenosti (Delpassand et al.). Použití lanreotidu bylo FDA v USA schváleno pro akromegalii teprve v poslední době. V diagnostice jde o využití PET/CT s galiem 68. Logisticky byl kongres dobře zajištěn, kongresové aktivity se odehrávaly v lokalitě zvané Coronado Island poblíž San Diega v prostorách hotelu Coronado Island Marriott Resort bez nutnosti zdlouhavých přesunů. Pro milovníky filmové historie může být zajímavý fakt, že na Coronado Island se nedaleko dějiště kongresu nachází hotel Del Coronado, kde se odehrává část děje filmu „Někdo to rád horké“ z roku 1959. Filmový děj je situován převážně na Floridu, ale filmaři zřejmě výhodně využili interiéry a exteriéry, které měli „za humny“. Na kvalitě filmu to jistě pranic neubírá.
Závěr Jak ukázal kongres NANETS v říjnu 2012, analoga somatostatinu (lanreotid a octreotid) zůstávají nadále základními léky v terapii projevů endokrinní hypersekrece a v dosažení tumoristatického efektu. V posledních letech však nové klinické studie uvádí do klinické praxe nové léky, zejména sunitinib a everolimus v léčbě pNEN. Bez zajímavosti není ani stále narůstající význam PRRT.
Poznámky
7
Postřehy o lanreotidu ze současné literatury Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. Interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha 2
Akromegalie Nová klinická pozorování o účinku lanreotidu autogel u akromegalie potvrzují v podstatě starší informace. Skupina lékařů z Ankary(1) léčila 68 randomizovaných nemocných s akromegalií po neúplném odstranění hypofyzárního adenomu transsfenoidálním přístupem buď lanreotidem autogel do dávky 120 mg/4 týdny nebo oktreotidem LAR do dávky 30 mg/4 týdny po dobu 18 měsíců. Biochemickou normalizaci (normální IGF I dle věku a pohlaví a STH nalačno < 2,5 ug/l a < 1,0 ug/l při OGTT) zjistili u 78,1 % nemocných léčených lanreotidem a u 63,9 % u nemocných léčených oktreotidem. Velikost adenomu MR hodnotili po 12 měsících: k zmenšení došlo u 34,9 % nemocných na lanreotidu a u 28,5% na oktreotidu. Rozdíly mezi oběma léky však nebyly při obou hodnoceních statisticky významné (p=0,454 a 0,166). Dosud nevyřešenou otázkou je, zda předoperační podávání lanreotidu zlepšuje neurochirurgické výsledky. Nevyřešily to ani práce r. 2012. Šanghajská skupina(2) zjistila, že stačí 3 měsíční předoperační podávání lanreotidu k tomu, aby došlo k biochemické normalizaci u 11 z 24 operovaných, zatím co ve skupině bez předoperační léčby to bylo pouze 5 z 25 nemocných. Rozdílně vyznívají výsledky ze španělského registru akromegaliků REA(3) – předoperační podávání somatostatinových analogů nemělo vliv na operační výsledky. V přehledném článku o depotním lanreotidu John D Carmichael(4) poukazuje na podkladě zpráv z písemnictví na dvě výhody depotního lanreotidu před oktreotidem: Většina nemocných, kteří vyzkoušeli oba léky, preferovala subkutánní injekce lanreotidu autogel před intramuskulárně aplikovaným oktreotidem. Lanreotid autogel si mohou aplikovat sami nemocní nebo jejich příbuzní doma a injekce aplikované krátkou podkožní jehlou jsou méně bolestivé. Druhou výhodou je možnost prodloužit intervaly mezi injekcemi na 6 až 8 týdnů u nemocných, kteří se biochemicky normalizují 60 mg nebo 90 mg a je jim aplikován lanreotid autogel v dávce 120 mg. Podobné výsledky uvádí Maria Fleseriu(5). Uvádí také možnost zvyšovat dávku somatostatinových analogů nad doporučená množství, což je u lanreotidu autogel nad 120 mg/28 dnů. Zjistila, že o použití vyšší dávky – 180 mg/28 dnů – referují pouze tři studie, celkem u 8 nemocných. Tolerance byla však dobrá a efekt lanreotidu se zvýšil. Akromegalie vzniklá na podkladě ektopické sekrece somatolibernu (GH-RH) z maligních nádorů je vzácná. O jejich léčbě v případě, že operační výkon nebyl dostatečný, nejsou zatím informace. Celofrancouzská studie(6) referuje o 21 nemocných s akromegalí na podkladě ektopické sekrece somatoliberinu.
8
U nemocného, kde operace nepřinesla kompletní odstranění tumoru (1 nemocný), nebo tam, kde nebyla možná (3 nemocní) došlo po lanreotidu k normalizaci hladin růstového hormonu a IGF I přesto, že hypersekrece GH-RH z maligního residua trvala. Je možné nějakým způsobem rozeznat adenomy, které budou rezistentní na somatostatinová analoga? Jistá předpověď je možná již z imunohistochemického vyšetření adenomů(7). Řídce granulované adenomy, které se vyskytují zejména u mladších nemocných a jsou obvykle objemově velké, mívají sníženou expresi somatostatinových receptorů a časté mutace v extracelulární části receptoru pro růstový hormon. Jsou proto často rezistentní na léčbu somatostatinovými analogy. Holandská skupina vyvinula protilátky proti subtypu somatostatinového receptoru sst2, a to sst2A(8). Je-li tento subtyp přítomen, je vysoce pravděpodobné, že adenom bude citlivý na léčbu somatostatinovými analogy (sensitivita 86 %, specificita 91 %). Kromě toho britská skupina badatelů zjistila, že účinky somatostatinových analogů v buněčných receptorech hypofyzárních adenomů jsou zprostředkovány proteinem AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein)(9). Tento protein zvyšuje v buňkách expresi tumor supresního genu ZAC1, který brzdí nádorový růst. Pokud dojde k mutaci genu pro AIP, účinek somatostatinových analogů je snížen nebo zcela blokován. TSH secernující adenom Účinky somatostatinových analogů na adenomy se sekrecí TSH jsou již dlouhodobě známy. Nově je potvrzuje kasuistika z Milána, popisující normalizaci sekrece TSH u TSH secernujícího adenomu u 13 leté dívky(10). Jednalo se o gigantický adenom, kde operace by bývala mohla přinést operační komplikace. Po somatostatinových analozích došlo k rychlému zmenšení nádoru a manifestovala se hypothyreosa. Autoři deklarují, že se jedná o prvý případ TSH secernujícího adenomu v dětském věku, který byl úspěšně léčen somatostatinovými analogy jako primární léčbou. Neuroendokrinní nádory Řada sdělení hovoří v léčbě neuroendokrinních tumorů (NET) o výhodách kombinace s inhibitory proteinové kinázy mTOR, jejíž aktivita indukuje buněčný růst, proliferaci a přežívání, především s everolimem či sunitinibem(11,12,13). Nejcitlivější k této kombinaci se zdají být pankreatické neuroendokrinní tumory(13). Somatostatinová analoga nemají totiž pouze význam v symptomatickém potlačení karcinoidního syndromu, ale samy působí
antiproliferativně(14, 15). Studie RADIANT-2(17) prokázala prodloužení intervalu přežití bez progrese (PFS) při kombinační léčbě everolimu se somatostatinovými analogy(16). Zdá se pravděpodobné, že i somatostatinová analoga působí antiproliferativně prostřednictvím suprese mTOR, stejně jako everolimus či sunitinib(12). Prognosticky je nejvíce informativní stanovení proliferačního indexu Ki67 v nádorových buňkách: pokud je proliferační index do 5%, pak je vysoká naděje, že somatostatinová analoga (v článku se hovoří konkrétně o lanreotidu) budou mít dobrý antiproliferativní účinek(18). Inhibice mTOR se uplatňuje také v léčbě epiteliálních tumorů thymu. Somatostatinová analoga jsou zde v léčbě používána již delší dobu. Italští autoři z Neapole zveřejňují nyní kasuistiku o úspěšné léčbě somatostatinovým analogem a everolimem(19). Stejně jako u akromegalie byla i u neuroendokrinních tumorů porovnávána preference subkutánního podávání lanreotidu autogel. Z 25 nemocných 22 (88 %) dávalo lanreotidu autogel přednost(20). Jiné aplikace lanreotidu Skupina pediatrů z Charité v Berlíně zkoušela dlouhodobé podávání lanreotidu u nemocných dětí s kongenitálním hyperinsulinismem(21). U 3 dětí z 6 se jim podařilo zvýšit glykemie a snížit významně počet hypoglykemických episod. Polští autoři z Wroclavi zveřejnili kasuistiku(22) inoperabilního insulinomu (bez reakce na diazoxid), který úspěšně léčili ve smyslu zvýšení glykemií a odstranění hypoglykemických episod lanreotidem autogel. Nádor měl při scintigrafii zjištěné somatostatinové receptory. Zmenšením nádoru a jeho metastas reagoval na lanreotid 30 mg (Somatulin PR) také nemocný s hepatocelulárním karcinomem a plicními a mediastinálními metastasami. I u toho nemocného byly prokázány receptory pro somatostatin (konkretně SST-R 2)(23). Experimentální použití Lanreotid může být také využit jako ligand pro průnik chemoterapeutik do tumorosních buněk, které mají somatostatinové receptory SST-R2(24). Podařilo se konjugovat lanreotid s kopolymerem poly(ethylen glykol) – b – poly ( –kaprolakton) a vytvořit tak micely, na které je možno navázat chemoterapeutikum paclitaxel (vznikne tzv. lanreotid-PM-PTX). Na myším modelu takto konjugovaný lanreotid působil silnou nádorovou inhibici jak v kulturách lidského karcinomu plic a mamy, tak v experimentu na myších. V experimentu na krysách zmenšoval lanreotid velikost implantátů endometria na abdominálním peritoneu, snižoval v nich koncentraci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a metaloproteinasy 9 (MMP-9) a způsoboval jejich atrofii(25). Rýsuje se tak použití lanreotidu při léčbě endometriózy.
Literatura 1. Tutuncu Y, Berker D, Isik S et al: Comparison of octreotid LAR and lanreotiode autogel as post-operative medical treatment in acromegaly. Pituitary 2012; 15: 398–404. 2. Li ZQ, Quan Z, Tian HL et al.: Preoperative lanreotide treatment improves outcome in patients with acromegaly resulting from invasive pituitary macroadenoma. J In Med Res 2012; 40 (2): 517–524. 3. Sesmilo G: Epidemiology of acromegaly in Spain. Endocrinol Nutr 2012 Dec 12. Epub ahead of print. 4. Carmichael JD: Lanreotide depot deep subcutaneous injection: a new method of delivery and its associated benefits. Patient Prefer Adherence 2012; 6: 73–82. 5. Fleseriu M: Clinical efficacy and safety results for dose escalation of somatostatin receptor ligands in patients with acromegaly: a literature review. Pituitary 2011; 14: 184–193. 6. Garby L, Caron P, Claustrat F et al: Clinical characteristics and outcome of acromegaly induced by ectopic secretion og growth hormone – releasing hormone (GHRH): A French nationalwide series of 21 cases. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(6): 2093–2104. 7. Kiseljak-Vssiliades K, Shafi S, Kerr JM et al: Clinical implications of growth hormone-secreting subtypes. Endocrine 2012; 42 (1): 18–28. 8. Gatto F, Feeldesr RA, van der Pas R et al.: Immunoreactivity score using an anti-ssst2A receptor monoclonal antibody strongly predicts the biochemical response to adjuvant treatment with somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2012 Nov 1. Epub ahead of print. 9. Chahal HS, Trivellin G, Leontiu CH et al.: Somatostatin analogs modulate AIP in somatotroph adenomas: The role of the ZAC1 pathway. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(8): E 1411–E1420. 10. Rabbiosi S, Peroni E, Tronconi GM et al: Asymptomatic thyrotropin-secereting pituitary macroadenoma in a 13-year-old girl: successful first-line treatment with somatostatin analogs. Thyroid 2012; 22(10):1076–1079. 11. Bousquet C, Lasfargues C, Chalabi M et al: Clinical review: Current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(3): 727–737. 12. Fernandes I, Pacheco TR, Costa A et al.: Prognostic significance of AKT/mTOR signaling in advanced neuroendocrine tumors treated with somatostatin analogs. Onco Targets Ther 2012; 5:409–416. 13. Leung R, Lang B, Wong H et al.: Advances in the systemic treatment of neuroendocrine tumors in the era of molecular therapy. Anticancer Agents Med Chem 2012 Oct 17. Epub ahead of print. 14. Grozinsky-Glasberg S, Gross DJ: New drugs in the therapy of neuroendocrine tumors. J Endocrinol Invest 2012; 35(10): 930–936. 15. Gardber-Roehnelt NM: Update on the management of neuroendocrine tumors: focus on somatostatin antitumor effects. Clin J Oncol Nurs 2012; 16(1): 56–64 16. Sidéris L, Dubé P, Rinke A: Antitumor effects of somatostatin analogs in neuroendocrine tumors. Oncologist 2012; 17(6): 747–755. 17. Oberstein PE, Saif MW: Safety and efficacy of everolimus in adult patients with neuroendocrine tumors. Clin Med Insights Oncol 2012; 6:41–51. 18. Palazzo M, Lombard-Bohas C, Cadiot G: Ki 67 proliferation index, hepatic tumor load, and pretreatment tumor growth predict the antitumoral efficacy of lanreotide in patients with malignant digestive neuroendocrine tumors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013; 25 (2): 232–238. 19. Palmieri G, Buonerba C, Federico P et al.: Everlimus plus long-acting somatostatin analogs in thymic epithelial malignancies. World J Clin Oncol 2012; 3(7): 11–115. 20. Johanson V, Wilson B, Abrahamsson A et al: Random crossover study with neuroendocrine tumors to assess patient preference for lanreotide Autogel® given by either sef/partner or health care professional. Patient Prefer Adherence 2012; 6: 703-710. 21. Kühnen P, Marquard J, Ernert A et al: Long-term lanreotide treatment in six patients with congenital hyperinsulinism. Hor Res Paediatr. 2012; 78 (2): 206–112. 22. Jawiarczyk A, Bolanowski M, Syrycka J et al: Effective therapy of insulinoma by using long-acting somatostatin analogue. A case report and literature review. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2012; 120 (2): 68–72. 23. Borbath I, Lhommel R, Guiot Y et al.: Lanreotide treatment of metastatic hepatocellular carcinoma resulting in partial regression and more than 3 years of progression-free survival. Acta Gastroenterol Belg 2012, 75 (2): 270–273. 24. Zheng N, Dai W, Du W et al: A novel lanreotide-encoded micelle system targets paclitaxel to the tumors with overexpression of somatostatin receptors. Mol Pharm 2012; 9 (5):1175–188. 25. Sevket O, Sevket A, Molla T et al: Somatostatin analogs regress endometric implants in rats by decreasing implant levels of vascular endothelial growth factor and matrix metaloproteinase 9. Reprod Sci 2012 Nov 19 Epub ahead of print.
9
3rd Masterclass in NET; 16th–17th November 2012, Berlin, Germany MUDr. Iva Slánská Klinika onkologie a radioterapie, FN Hradec Králové
V listopadu loňského roku se v Berlíně uskutečnil 3. ročník Masterclass in NET, kde byla přehledně podána problematika neuroendokrinních nádorů od diagnostiky po léčbu. Histologická klasifikace Dle histologické klasifikace WHO z roku 2010 dělíme neuroendokrinní nádory na neuroendokrinní tumory a neuroendokrinní karcinomy. Neuroendokrinní tumory (NET) dělíme dle mitotické a proliferační aktivity nádorových buněk na G1 a G2. G1 se vyznačuje nízkou mitotickou aktivitou s méně než 2 mitózami na 10 zorných polí při velkém zvětšení (HPF) a nízkou proliferační aktivitou, hodnocenou imunohistochemickou detekcí nukleárního antigenu KI-67 do 2 %. G2 má zvýšenou mitotickou aktivitu (2–20 mitóz/10HPF) a zvýšenou proliferační aktivitou (KI-67 3–20 %). Neuroendokrinní karcinomy mají vždy G3, vysokou mitotickou aktivitu (> 20 mitóz/ 10 HPF) i proliferační (index KI67 > 20 %), dělíme je na velkobuněčné a malobuněčné. Avšak současné poznatky naznačují, že prognóza nemocných s proliferační aktivitou KI-67 do 5 % se neliší. V budoucnu by tedy mohl být G1 definován KI-67 do 5 % a G2 pak 6–20 % a dělil by se na G2a a G2b. Lokální léčba Základem léčby neuroendokrinních nádorů je chirurgická léčba, která může být radikální či paliativní. Před operací je třeba znát přesnou histologii, grading, lokalizaci onemocnění, staging. Lokalizace primárního tumoru má vliv na rozsah chirurgické léčby, např. neuroendokrinní tumory žaludku či rekta jsou méně agresivní, proto při velikosti do 1 cm je vhodná endoskopická léčba a chirurgický zákrok je brán jako overtreatment. Naopak neuroendokrinní tumory vycházející z ilea jsou agresivnější a je třeba radikální operace – klínovitá resekce včetně lymfadenektomie. Součástí chirurgické léčby by měly být i resekce či transplantace jater u vybraných nemocných. Pokud není možná chirurgická léčba jaterních metastáz a nemocný nemá jiná ložiska, je vhodné zvážit TACE (transarteriální chemoembolizace), která je v České republice dostupná. PRRT (peptid receptor radionuklid therapy) není dostupná v České republice (je však možné léčbu absolvovat v Německu) a například ani ve Francii, což bylo pro mě osobně největším překvapením z Masterclass in NET v Berlíně. Výsledky této léčby zatím neprokázaly benefit pro přežití a zanedbatelné nejsou ani vedlejší účinky léčby (převážně nefrotoxicita a myelotoxicita).
10
Systémová léčba Největší zkušenosti máme s léčbou pomocí somatostatinových analog (octreotid, lanreotid). Dříve byla tato léčba výhradně pro skupinu nemocných s projevy karcinoidového syndromu. Avšak studie PROMID prokázala protinádorový účinnek Octreotidu LAR u neuroendokrinních midgut tumorů. S velkým napětím se čeká na výsledky studie CLARINET( Lanreotid u intestinálních a pankreatických endokrinních tumorů). Další možností systémové léčby je Interferon alfa. Při selhání léčby somatostatinovými analogy u pankreatických neuroendokrinních tumorů máme nově v České republice dostupný m-TOR inhibitor Everolimus. V některých zemích je u pNET k dipozici i TK inhibitor Sunitinib (v ČR stále nebylo rozhodnuto o úhradě). V ČR je víceméně schválena chemoterapie pro neuroendokrinní karcinom (cDDP/ etoposid), pro G 1 a 2 většina doporučovaných chemoterapii nemá v ČR registraci. Závěr Neuroendokrinní tumory jsou širokou skupinou nádorů s odlišným chováním a různou prognózou a léčbu je třeba plánovat individuálně dle histologie, TNM stagingu a celkového stavu nemocného. Do budoucna bude třeba přesnější a detailnější patologická klasifikace, nové onkologické markery, aby bylo možné vytvořit léčbu na míru. Léčba neuroendokrinních tumorů by proto neměla být záležitostí jednoho oboru, ale každý případ by měl být posouzen multidisciplinárním týmem odborníků. Vzhledem k tomu, že se jedná o vzácné nádory s různým chováním, je těžké stanovit obecné platné postupy. Léčba by měla být na národní úrovní centralizována a jednotlivá centra by měla komunikovat na mezinárodní úrovni.
Zpráva z výročního setkání poradního sboru ENETS v Athénách MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha 2
Ve dnech 26.–27.10. 2012 jsem se již podruhé zúčastnila jako členka poradního sboru ENETSu jeho každoročního zasedání. Současným prezidentem ENETSu je profesor K. Oberg ze švédské Upsaly, jehož výraznou osobnost všichni dobře znají z četných mezinárodních kongresů. Celkový počet účastníků dosáhl padesátky, která reprezentovala zástupce všech lékařských profesí, které mají co do činění s neuroendokrinními nádory, tedy patology, endokrinology, gastroenterology, pneumology, klinické onkology, chirurgy, radiodiagnostiky a specialisty oboru nukleární medicíny. Nejpočetněji byly zastoupeny země jako Německo (6 delegátů), Francie (6), Itálie (6), Španělsko (4), Velká Británie (4), Holandsko (3), Švédsko (2), Polsko (2), jedním zástupcem bylo reprezentováno Řecko, Turecko, Dánsko, Irsko, Česká republika, Švýcarsko a Belgie. Mimoevropské země reprezentovala Argentina, Brazílie, Izrael, Čína, Japonsko, Indie a USA. Zasedání mělo vysoce pracovní charakter. Téměř celý první den jednání byl věnován přípravě ENETS Guidelines pro plicní neuroendokrinní nádory. Celé téma bylo rozděleno do čtyř skupin – epidemiologie/patologie, diagnóza/symptomy, medikamentózní léčba, sledování a chirurgie. Přípravné výbory předem připravily znění textů, které byly poté v těchto čtyřech oddělených tématech diskutovány vždy skupinou odborníků, kteří doslova cizelovali každou větu. Byla jsem zařazena do skupiny epidemiologie/patologie. Pro plicní neuroendokrinní nádory platí dosud klasifikace z r. 2004, která je rozděluje na typický a atypický karcinoid a velkobuněčný a malobuněčný neuroendokrinní karcinom. Vznikla rozsáhlá diskuse, zda tuto historickou klasifikaci nepřiblížit nové WHO klasifikaci GEPNET. Rozdíl mezi oběma klasifikacemi je zejména v hranici počtu mitóz pro nediferencované nádory G3 (nad 10 u plicních a nad 20 u gastroenteropakretických nádorů) a v tom, že plicní klasifikace dosud nepoužívá Ki-67. Závěry jednání jednotlivých skupin
a úpravy původní předlohy byly posléze vedoucími jednotlivých sekcí prezentovány na plenárním zasedání. Jak se ukázalo, k největším kontroverzím docházelo ve skupině pro medikamentózní léčbu, která ani po dvouhodinové diskuzi nedokázala předložit plénu jednotný názor na užití analog somatostatinu, interferonu, chemoterapie a biologické léčby u typických a atypických plicních karcinoidů. Situace byla nakonec vyřešena prostřednictvím typizovaného dotazníku na jednotlivé typy léčby (vždy, nikdy, jen ve vybraných případech, jen v rámci klinického zkoušení), který vyplnili všichni přítomní. Výsledky tohoto šetření budou součástí doporučení guidelines tam, kde dosud chybí evidence based výsledky klinického zkoušení fáze III. Podvečerní program byl věnován třem sdělením. Expresident ENETS Phillipe Rusniewski přednesl koncept tzv. Score Composite Indexu, Marianne Pavel návrh pro retrospektivní analýzy již proběhlých studií a Barbro Eriksson návrh na validaci prospektivních studií. Druhý den jednání byl věnován přípravě výukových kasuistik pro jarní ENETS konferenci v Barceloně. Renomovaní odborníci připravili 6 interaktivních kasuistik na téma neuroendokrinních nádorů plic, pankreatu, rekta, neznámého primárního nádoru, nádoru s produkcí ACTH a medulárního karcinomu štítné žlázy. I v tomto případě je plénum vůbec nešetřilo a velmi energicky a nevybíravě, i když slušně, jednotliví kolegové kritizovali např. starou nomenklaturu, odchylky postupu od guidelines organizace, doplňovali prvky zvýrazňující edukační hodnotu a přednášející upravovali své kasuistiky podle těchto doporučení. Z výročního setkání poradního sboru ENETSu jsem si odnesla velmi dobrý dojem. Jedná se o skupinu lidí, jejichž primárním cílem je posouvat diagnostiku a léčbu neuroendokrinních nádorů co nejvíce kupředu a umožnit sdílet své utříbené znalosti s co nejširším okruhem odborníků v Evropě i mimo ni tak, aby přinesly prospěch co největšímu počtu nemocných.
11
Poznámky
12
Poznámky
13
Poznámky
14
120 mg
Zkrácená informace o přípravku: Název přípravku: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Lanreotidum 60 mg, 90 mg, 120 mg (jako lanreotidi acetas). Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu. Terapeutické indikace: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hladiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů, pro které není chirurgická léčba a/nebo radioterapie možností volby. Úleva od příznaků spojených s akromegalií. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. Dávkování a způsob podání: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou. V případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. Kontraindikace: Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. Zvláštní upozornění: Lanreotid může snižovat motilitu žlučníku a vést ke vzniku žlučových kamenů. Pacienti by měli být pravidelně sledováni. Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit hypoglykémie nebo hyperglykémie. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. U pacientů bez kardiálních problémů může vést lanreotid ke snížení pulsové frekvence. U pacientů trpících na srdeční poruchy před léčbou lanreotidem se může objevit sinusová bradykardie. Pozornosti je třeba, pokud se zahajuje léčba lanreotidem u pacientů s bradykardií. U pacientů s karcinoidními tumory nesmí být lanreotid předepsán před tím, než se vyloučí přítomnost obstruktivního intestinálního tumoru. Interakce: Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: průjem, únik stolice, bolest břicha, cholelitiáza. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě 2°C–8°C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Registrační číslo: 6/002/03-C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: 8. 1. 2003/23. 9. 2009. Datum poslední revize textu: 12. 8. 2011. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P.
15
MK ČR E 19104/2-2013
Pokud máte jakékoliv další informace obraťte se, prosím, na adresu: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6, tel.: 242 481 821, fax:242 481 828 e-mail:
[email protected], www.ipsen.cz www.neuroendokrinni-nadory.cz www.netipedia.org
