ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A STATINOK CSÖKKENTIK A PLAZMA KOENZIM-Q10-SZINTJÉT A SZERVEZETBEN Rákóczi Károly1, Párdutz Árpád1, Vécsei László1, 2 Szegedi Tudományegyetem, Neurológiai Klinika, Szeged 2Magyar Tudományos Akadémia-Szegedi Tudományegyetem, Neurológiai Kutatócsoport, Szeged 1
STATIN DRUGS DECREASE THE PLASMA COENZYM Q10 (UBIQUINONE) LEVEL IN ORGANISM Rákóczi K, MD; Párdutz Á, MD, PhD; Vécsei L, MD, PhD, DSc Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):295–300. A szerzôk a szakirodalmi adatok áttekintése alapján foglalják össze a HMG-CoA-reduktáz-gátlók (statinok) és a koenzim-Q10 (CoQ10, ubikinon) kapcsolatát, illetve az esetleges interakció jelentôségét. A statinok világszerte széles körben használt gyógyszerek. A koleszterinszintézisben részt vevô mevalonsav gátlása révén csökkentik a plazma koleszterinszintjét. Tekintettel arra, hogy az ubikinon szintéziséhez is mevalonsavra van szükség, joggal vetôdik fel a kérdés, vajon a statinterápia mennyiben befolyásolja a CoQ10 metabolizmusát. Számos vizsgálatban igazolták, hogy a statinkezelés összefüggésbe hozható a szérum-CoQ10-koncentráció csökkenésével. Jóval kevesebb adat áll rendelkezésünkre a statinkezelés kapcsán kialakult szöveti CoQ10-koncentráció változásairól. A szerzôk több vizsgálat áttekintésével igyekeznek átfogó képet adni a statinkezelés és az ubikinon metabolizmusa közötti interakció következményeirôl.
In this paper the authors review the relationship and the possible interaction between the HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and the CoQ10 (ubiquinone) based on the current literature. The statins are widely used in the clinical practice. Inhibiting the synthesis of mevalonic acid they decrease the plasma cholesterol level. Since mevalonic acid is also required for ubiquinone synthesis statins could influence ubiquinone metabolism. Many studies confirmed the relationship between statin therapy and lower plasma ubiquinone level. Much less data are available about the tissue concentration changes of ubiquinone during statin therapy. The authors try to summarise the consequences of the interaction between statin therapy and ubiquinone metabolism.
Kulcsszavak: ubikinon, statinterápia
Keywords: ubiquinone, statin therapy
Levelezô szerzô (correspondent): Dr. Vécsei László, Szegedi Tudományegyetem, Neurológiai Klinika, 6725 Szeged, Semmelweis u. 6. Telefon: (62) 545-352, fax: (62) 545-597. E-mail:
[email protected] Érkezett: 2006. október 15.
Elfogadva: 2007. február 16.
www.lam.hu
Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):295–300.
295
A
3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A (HMGCoA) reduktáz gátlók (statinok) az egyik legszélesebb körben használt gyógyszercsoport világszerte. A koleszterinszintézis második lépését a HMG-CoA mevalonsavvá történô átalakulását gátolják, ezáltal csökkentik a plazma koleszterinszintjét1, 2. Klinikai vizsgálatok eredményei igazolják jótékony hatásukat a cardiovascularis betegségek megelôzésében és gyógyításában3–6. A statinterápia ritka, de jól ismert mellékhatása lehet a myopathia, a megnövekedett kreatinkináz- (CK-) aktivitás a szérumban, súlyos esetben a rhabdomyolysis. Kialakulásának pontos patomechanizmusa nem ismert, csak feltételezésekre hagyatkozhatunk. Az egyik szerint az ubikinon (CoQ10) hiánya mitochondrialis diszfunkciót okozhat csökkent adenozin-trifoszfát- (ATP-) szintézissel, amelynek eredményeképpen mitochondrialis myopathia alakulhat ki. A simvastatin, mint a lipophil HMGCoA-reduktáz-gátlók többsége nem májszelektív, ezáltal képes bejutni a különbözô szövetek sejtjeibe, többek között az izomszövetbe7. A másik lehetséges mechanizmus szerint az okozza a myopathiát, hogy a simvastatin interferál az izomban zajló koleszterinszintézissel, valószínûleg így megváltozik a lipidösszetétel és az izomsejtmembrán viszkozitása. Klinikai tapasztalatok szerint egyes gyógyszereket simvastatinnal együtt adva (például makrolid antibiotikumok, immunszuppresszívumok) fokozódik a myopathia kialakulásának a veszélye8. Az ubikinon a sejtmûködéshez és a sejtlégzéshez szükséges mitochondrialis elektrontranszport-lánc nélkülözhetetlen komponense. A CoQ10 megtalálható a szövetekben és a szérumban is. Az emberi plazmaubikinon koncentrációját 0,75–1,00 µg/ml közöttinek találták9. A szöveti CoQ10-koncentrációkban jelentôs eltérés mutatkozik az egyes szervek között. A szív, az izmok, a máj és a vese ubikinonszintje magas5. A szöveti és a szérumCoQ10-szintek szabályozása egymástól független10, 11. A CoQ10 endogén módon termelôdik, valamint a táplálékból is felszívódik9, 11. Számos kórképben összefüggést igazoltak a kórosan alacsony CoQ10-szintekkel, illetve a CoQ10-pótlásra adott terápiás válasszal. Ezek közé tartozik a szívelégtelenség, az angina pectoris, a magas vérnyomás és bizonyos daganatos betegségek9, 12, 13. Az ubikinon redukált formája az ubikinol, amely antioxidáns tulajdonsága miatt az utóbbi években a figyelem középpontjába került. Az ubikinol zsíroldékony antioxidáns, amelyet az állati sejtek de novo képesek szintetizálni. Hidrofób vegyületként a biológiai membránokban és az LDL-ben (low-density lipoprotein) fontos szerepet játszik a
celluláris védelemben az oxidatív károsodásokkal szemben, ezáltal az LDL atherogen potenciáljának a csökkentésében14. Antioxidáns hatása egyrészt közvetlenül a szabad gyökök megkötésével, másrészt közvetetten, az alfa-tokoferoxil (α-TO) elektrondonorjaként jön létre. Elôsegíti az endogén tokoferol (E-vitamin) regenerációját, így fokozza a membránok antioxidáns aktivitását15, 16. A koleszterin és az ubikinon bioszintézise jórészt közös útvonalon zajlik (1. ábra). A statinok a bioszintézis folyamatának korai pontján hatnak a HMG-CoA mevalonáttá történô átalakulásának gátlásával, amely a koleszterintermelôdés csökkenését eredményezi. Mivel a koleszterin és az ubikinon szintéziséhez egyaránt szükséges a mevalonsav, amelynek képzôdését a statinok gátolják, joggal vetôdik fel a kérdés, vajon a statinterápia mennyiben befolyásolja az ubikinon metabolizmusát, illetve hogy milyen következményei lehetnek az ilyen interakciónak?
A statinok hatása az ubikinonszintre Statinkezelés során számos vizsgálatban igazolták a szérumubikinon-csökkenést. Ez idáig minden vizsgált statinnal (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin és simvastatin) következetesen erre az eredményre jutottak16–22. Ghirlanda és munkatársai19 kettôs vak, placebokontrollos vizsgálatban 50– 54%-os CoQ10-szint-csökkenést észleltek a statinnal kezelt csoportban. Bliznakov és Wilkins publikálták, hogy a lovastatin, a pravastatin és a simvastatin csökkentik az endogén CoQ10 szintjét13. Az atorvastatin szérumubikinon-szintekre gyakorolt hatását Davidson és munkatársai elemezték 52 hetes, kettôs vak, placebokontrollos, lovastatinnal végzett összehasonlító vizsgálat keretében, emelkedett LDL-C-szintû betegek körében, akik placebót, vagy 10 mg/nap atorvastatint, vagy 20 mg/nap lovastatint kaptak 16 héten át. A 16. héten a placebokészítményt szedô betegeket a 10 mg/nap atorvastatint vagy a 20 mg/nap lovastatint szedô csoportba sorolták véletlenszerûen. A 22. héten szükség esetén duplájára lehetett emelni az atorvastatin, illetve a lovastatin dózisát az NCEP (National Cholesterol Education Program – Nemzeti Koleszterin Képzési Program) irányelvekben megadott LDL-C-célértékek elérése érdekében. A szérumubikinon-koncentrációkat a vizsgálat indulásakor, majd a 16. és az 52. héten mérték. A szérumubikinon-szintek a 16. héten mind a kiindulási, mind a placebocsoportban mért értékekhez képest alacsonyabbak voltak, míg az 52. héten a kiindulási értékhez viszonyítva voltak alacsonyabbak. Nem érté-
296 Rákóczi: A statinok csökkentik a plazma koenzim-Q10-szintjét a szervezetben
kelték a nemkívánatos mellékhatások és a CoQ10-szintek csökkenése közötti lehetséges korrelációt17. Rundek és munkatársai vizsgálatukba23 35 hypercholesterinaemiás beteget vontak be, és a 80 mg/nap atorvastatin CoQ10szintekre gyakorolt hatását vizsgálták rövid, 30 napos kezelés után. A kiinduláshoz képest a CoQ10-szérumszintek szignifikáns csökkenését észlelték nemcsak a 30 napos, hanem a kéthetes atorvastatinkezelés után is (p<0,001). A lipidparaméterek csökkenése hasonló mértékûnek adódott, mint a CoQ10-szintek csökkenése. Fontos kiemelni, hogy a CoQ10-szint csökkenése ellenére az atorvastatinkezelés mellett nem észleltek myalgiát vagy izomgyengeséget. A STATINOK ÉS A SZÖVETI COQ10-SZINTEK
Felmerül a kérdés, vajon a CoQ10plazmakoncentrációk mennyire tükrözik jól az intracelluláris CoQ10-koncentrációt? Egyes vizsgálatokban alacsonyabb ubikinonkoncentrációt mértek a lymphocytákban statinok adása után24. Állatkísérletekben statinkezelés hatására alacsonyabb szöveti CoQ10-szintet mértek, testtömegkilogrammra vetítve a szokásos humán dózisnál rendszerint jelentôsen nagyobb adagok adásakor. Nakahara és munkatársai nyulakon myopathiát idéztek elô simvastatin (50 mg/ttkg/nap), illetve pravastatin (100–300 mg/ttkg/nap) alkalmazásával; a kísérletek során a vázizmok CoQ10-szintje akár 72%-kal is csökkent25. Ennek elle1. ábra. A koleszterol és az ubikinon bioszintézise nére a CoQ10-függô funkciók épek maradtak. Az izom-, illetve a szívCoQ10-szintek csökkenését patkány-10 és hörcsögmodellben26 is megfigyelték nagy csoportban. A vázizomban nem mértek szignifikáns dózisú lovastatinkezelés során. Nagy dózisú és kis CoQ10-szint-különbséget a két csoport között. Kordózisú cerivastatinnal kezelt patkányokon végzett relációt találtak a CK-érték és a myopathia kialakuvizsgálatok során izomszöveti degenerációt (mint a lása között, azonban ez nem igazolódott a CK-érték myopathia indikátora) írtak le a nagy dózissal kezelt és CoQ10-szint között27. Az adatok birtokában
Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):295–300.
297
leszögezhetô, hogy a CoQ10 hiánya a myopathia kialakulásának nem elsôdleges okozója. Appelkvist és munkatársai nem találtak nyilvánvaló eltéréseket a kontrollok és a pravastatinnal kezelt vizsgálati alanyok májbiopsziás mintáinak CoQ10-szintjeiben, annak ellenére, hogy a szérumCoQ10-szintek csökkentek11. Hasonló eredményekrôl számoltak be Elmberger és munkatársai is18. DePinieux és munkatársai rámutattak a szérumban a statinkezelés alatti megnövekedett laktát/piruvát arányra, mint a szöveti mitochondrialis diszfunkció közvetett indikátorára, bár nem lehetett korrelációt megállapítani a szérum-CoQ10-szintek változásaival28. Szilárd bizonyítékok állnak rendelkezésünkre arról, hogy a statinok csökkentik a halálozást, a szívinfarktus és a coronariabetegség kockázatát. A CoQ10-zel kapcsolatban nincsenek hasonló bizonyítékok29. Felvetôdik a kérdés, vajon a statinkezelés vezethet-e csökkent ATP-szintézishez? Altekin és munkatársai meghatározták két hónapon keresztül simvastatinnal (20 mg/nap) kezelt 17 beteg vérének ATP-koncentrációját, a szérum teljes antioxidáns kapacitását és ubikinonszintjét, valamint a szérumCK-aktivitást és a mioglobinkoncentrációt30. A vizsgálatban 40–60 éves egészséges férfiak vettek részt, akik korábban semmilyen gyógyszert nem szedtek. A vizsgálat kezdetén a plazmaösszkoleszterin-koncentrációjuk 6,06–10,4 mmol/l között volt. A kontrollcsoportba 15 egészséges, hasonló életkorú, korábban gyógyszert nem szedô férfi került 5,8 mmol/l alatti szérumösszkoleszterin-értékkel. Két hónap simvastatinkezelés után a szérumösszkoleszterin és az -LDL-koleszterin a kiindulási értékhez viszonyítva 29–38%-kal csökkent (p<0,001). Továbbá 33%-os trigliceridszint-csökkenést (p<0,001) és 8%-os HDL-koleszterin-szintemelkedést (p=0,18) írtak le. A simvastatincsoportban 30%-os szérumubikinonszint-csökkenést regisztráltak két hónapos kezelés után (p<0,001), de ezek az értékek (0,90 mg/l) magasabbak voltak a kontrollcsoportnál (0,62 mg/l, p<0,01). Az ubikinon- és koleszterolszintek közötti szoros kapcsolatot jól tükrözte, hogy a CoQ/összkoleszterin, valamint a CoQ/LDL koleszterin arány állandónak bizonyult a kezelés elôtt és után. Nem volt szignifikáns különbség a vér ATP-szintjei között a kezelés elôtt és után, míg a teljes antioxidáns kapacitás a kezelés után csökkent (p<0,01). Emellett szignifikáns szérum-CK- és mioglobinkoncentráció-emelkedést regisztráltak a kezelést követôen. A fenti adatok birtokában leszögezhetjük, hogy a plazmaubikinon-szint szignifikáns csökkent a hypercholesterinaemiás alanyok simvastatinkezelése után. Ezek párhuzamba állíthatók azokkal a koráb-
bi vizsgálatokkal, amelyekben igazolták, hogy a szérumubikinon-szintek jelentôsen magasabbak kezeletlen hypercholesterinaemiás betegek esetében a normocholesterinaemiásokhoz képest20, 31. Bár a statinkezelés csökkenti a szérumubikinon-értéket, az alacsonyabb érték még mindig nem lesz kisebb az egészséges normolipidaemiás emberek szérumubikinon-szintjénél20, 31. Az ubikinonszint-csökkenést egyrészt a bioszintézis gátlása, másrészt a szállító LDL szintjének csökkenése okozhatja. Laaksonen és munkatársai vizsgálatai során nem változott a vázizomban lévô nagy energiájú foszfátok szintje hypercholesterinaemiás betegek hat hónapig tartó simvastatinkezelését követôen32. Ezek alapján nem igazolható a feltételezett ATP-csökkenés okozta mellékhatás. Az ubikinon a mitochondrialis funkció és az antioxidáns aktivitás alapvetô eleme. Mivel az oxidatív mechanizmusok fontos szerepet játszanak az atherogenesis képzôdésében, feltételezhetjük, hogy a CoQ10-szint-csökkenés elôsegíti a coronariasclerosis kialakulását. A statinok által indukált CoQ10hiány megelôzhetô lenne ubikinonszupplementációval, amely nem érinti kedvezôtlenül a statinok koleszterincsökkentô és gyulladáscsökkentô tulajdonságait33. A statinok potenciális káros hatásai az ubikinonszint csökkentésén keresztül az oxidatív stressz exacerbatiójában és a lipoproteinek védô szerepének elvesztésében nyilvánulhatnak meg. A védôhatáshoz járul hozzá a bélbôl a keringésbe jutó endotoxinok megkötése és detoxifikációja34. Passi és munkatársai24 mérték az ubikinon és ubikinol szintjét, más enzimatikus és nem enzimatikus, lipofil és hidrofil antioxidánsokat, a koleszterinészter-frakciót 42 hypercholesterinaemiás vizsgálati alany szérumában, lymphocytáiban és erythrocytáiban. A betegeket három hónapon át kezelték atorvastatinnal, simvastatinnal vagy pravastatinnal. Mindhárom csoportban a statinok dózisfüggô plazmaösszkoleszterin-, LDL-koleszterin-, ubikinon- és ubikinolcsökkenést okoztak. A többi lipofil antioxidáns (alfa-tokoferol/E-vitamin, gamma-tokoferol, A-vitamin, lycopen, béta-karotin) és hidrofil antioxidáns (C-vitamin, húgysav) szintje változatlan maradt. COQ10-PÓTLÁS ÉS A KLINIKAI ESEMÉNYEK
A per os ubikinonpótlásról kimutatták, hogy fenntartja vagy növeli a statin- (lovastatin-, pravastatin-, simvastatin-) kezelés során a szérum-CoQ10szintet. Nem végeztek ilyen jellegû vizsgálatot atorvastatinnal14, 35, 36. Folkers és munkatársai számos olyan válogatott esetet ismertettek cardiomyopathiás betegekrôl, akiknek tünetei a lovastatin-
298 Rákóczi: A statinok csökkentik a plazma koenzim-Q10-szintjét a szervezetben
kezelés során fokozódtak, de javulást figyeltek meg per os ubikinon szedésének megkezdése vagy az ubikinon dózisának emelése kapcsán37.
Következtetések A fentiek alapján összegzésként megállapíthatjuk, hogy a statinkezelés csökkenti a CoQ10 szérum-
szintjét. Jóval kevesebb adat áll rendelkezésre az egyes szervekben, szövetekben levô ubikinon szintjének méréseirôl. Az sem tisztázott, hogy mekkora élettani szerepe lehet a csökkent CoQ10-szintnek. További vizsgálatok szükségesek az ubikinonszupplementáció szükségességérôl statinnal kezelt betegek esetében. A pontosabb eredmények nélkül nem indokolt sem a CoQ10 széles körû alkalmazása, sem a statinterápia abbahagyása vagy kerülése.
IRODALOM 1. Grundy SM. Statin trials and goals of cholesterol-lowering therapy. Circulation 1998;97:1436-9. 2. Goldstein J, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990;343:425-30. 3. Rizzo M, Berneis K. The clinical relevance of low-density lipoproteins size modulation by statins. Cardiovascular Drugs Therapy 2006;20:205-17. 4. Spence JD. Nutrition and stroke prevention. Stroke 2006; 37:2430-35. 5. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data 2005. American Journal of Cardiology 2006;97:6C26C. 6. Nakamura H, Arakawa K, Itakura H, Kitabatake A, Goto Y, Toyota T, Nakaya N, Nishimoto S, Muranaka M, Yamamoto A, Mizuno K, Ohashi Y; MEGA Study Group. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1155-63. 7. Smit JWA, Bar PR, Geerdink RA, Erkelens DW. Heterozygous familial hypercholesterolemia is associated with pathological exercise-induced leakage of muscle proteins, which is not aggravated by simvastatin therapy. European Journal of Clinical Investigation 1995;25:79-84. 8. Lee AJ, Maddix DS. Rhabdomyolysis secondary to a drug interaction between simvastatin and clarithromycin. Annals of Pharmacotherapy 2001;35:26-31. 9. Overvad K, Diamant B, Holm L, Holmer G, Mortensen SA, Stender S. Coenzyme Q(10) in health and disease. European Journal of Clinical Nutrition 1999;53:764-70. 10. Low P, Andersson M, Edlund C, Dallner G. Effects of mevinolin treatment on tissue dolichol and ubiquinone levels in the rat. Biochimica et Biophysica Acta 1992; 1165:102-9. 11. Appelkvist EL, Edlund C, Low P, Schedin S, Kalen A, Dallner G. Effects of inhibitors of hydroxymethylglutaryl coenzyme-A reductase on coenzyme-Q and dolichol biosynthesis. Clinical Investigator 1993;71:S97-S102. 12. Pepping J. Coenzyme Q(10). American Journal of HealthSystem Pharmacy 1999;56:519-21. 13. Bliznakov EG, Wilkins DJ. Biochemical and clinical consequences of inhibiting coenzyme Q(10) biosynthesis by lipid-lowering HMG-CoA reductase inhibitors (statins): A critical overview. Advances in Therapy 1998;15:218-28. 14. Palomaki A, Malminiemi K, Solakivi T, Malminiemi O. Ubiquinone supplementation during lovastatin treatment: effect on LDL oxidation ex vivo. Journal of Lipid Research 1998;39:1430-37. 15. Kagan V, Serbinova E, Packer L. Antioxidant effects of
16. 17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
ubiquinones in microsomes and mitochondria are mediated by tocopherol recycling. Biochemical and Biophysical Research Communications 1990;169:851-7. Pobezhimova TP, Voinikov VK. Protein import to mitochondria. Russian Journal of Plant Physiology 2000;47: 129-36. Davidson M, McKenney J, Stein E, Schrott H, BakkerArkema R, Fayyad R, et al. Comparison of one-year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primary hypercholesterolemia. Perfusion 1997;10:344-52. Elmberger PG, Kalen A, Lund E, Reihner E, Eriksson M, Berglund L, et al. Effects of pravastatin and cholestyramine on products of the mevalonate pathway in familial hypercholesterolemia. Journal of Lipid Research 1991;32:935-40. Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, Lippa S, Uccioli L, Caputo S, et al. Evidence of plasma Coq10-lowering effect by Hmg-Coa reductase inhibitors – A double-blind, placebo-controlled study. Journal of Clinical Pharmacology 1993;33:226-9. Laaksonen R, Ojala JP, Tikkanen MJ, Himberg JJ. Serum ubiquinone concentrations after short-term and long-term treatment with Hmg-Coa reductase inhibitors. European Journal of Clinical Pharmacology 1994;46:313-7. Mortensen SA, Leth A, Agner E, Rohde M. Dose-related decrease of serum coenzyme Q(10) during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors. Molecular Aspects of Medicine 1997;18:S137-S144. Watts GF, Castelluccio C, Riceevans C, Taub NA, Baum H, Quinn PJ. Plasma coenzyme-Q (ubiquinone) concentrations in patients treated with simvastatin. Journal of Clinical Pathology 1993;46:1055-7. Rundek T, Naini A, Sacco R, Coates K, DiMauro S. Atorvastatin decreases the coenzyme Q(10) level in the blood of patients at risk for cardiovascular disease and stroke. Archives of Neurology 2004;61:889-92. Passi S, Stancato A, Aleo E, Dmitrieva A, Littarru GP. Statins lower plasma and lymphocyte ubiquinol/ubiquinone without affecting other antioxidants and PUFA. Biofactors 2003;18:113-24. Nakahara K, Kuriyama M, Sonoda Y, Yoshidome H, Nakagawa H, Fujiyama J, et al. Myopathy induced by HMG-CoA reductase inhibitors in rabbits: A pathological, electrophysiological, and biochemical study. Toxicology and Applied Pharmacology 1998;152:99-106. Belichard P, Pruneau D, Zhiri A. Effect of a long-term treatment with lovastatin or fenofibrate on hepatic and cardiac ubiquinone levels in cardiomyopathic hamster. Biochimica et Biophysica Acta 1993;1169:98-102.
Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):295–300.
299
27. Schaefer WH, Lawrence JW, Loughlin AF, Stoffregen DA, Mixson LA, Dean DC, et al. Evaluation of ubiquinone concentration and mitochondrial function relative to cerivastatin-induced skeletal myopathy in rats. Toxicology and Applied Pharmacology 2004;194:10-23. 28. DePinieux G, Chariot P, AmmiSaid M, Louarn F, Lejonc JL, Astier A, et al. Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio. British Journal of Clinical Pharmacology 1996;42:333-7. 29. Ellis CJ, Scott R. Statins and coenzyme Q10. Lancet 2003;361:1134-5. 30. Altekin E, Önvural B, Çoker C, Güneri S, Çaliskan S. The effect of simvastatin treatment on plasma ubiquinone, blood ATP concentrations, total antioxidant capacity and muscle related markers. Turkish Journal of Medical Sciences 2002;32:323-8. 31. Laaksonen R, Jokelainen K, Sahi T, Tikkanen MJ, Himberg JJ. Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle-tissue during short-term simvastatin treatment in humans. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1995;57:62-6. 32. Laaksonen R, Jokelainen K, Laakso J, Sahi T, Harkonen M, Tikkanen MJ, et al. The effect of simvastatin treatment on natural antioxidants in low-density lipoproteins and high-
33.
34. 35.
36.
37.
energy phosphates and ubiquinone in skeletal muscle. American Journal of Cardiology 1996;77:851-4. Langsjoen PH, Langsjoen A. The clinical use of HMG CoA-reductase inhibitors and the associated depletion of coenzyme Q(10). A review of animal and human publications. Biofactors 2003;18:101-11. Krum H, McMurray JJ. Statins and chronic heart failure: Do we need a large-scale outcome trial? Journal of the American College of Cardiology 2002;39:1567-73. Miyake Y, Shouzu A, Nishikawa M, Yonemoto T, Shimizu, H, Omoto S, et al. Effect of treatment with 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on serum coenzyme Q(10) in diabetic patients. Arzneimittel-Forschung-Drug Research 1999;49:324-9. Bargossi AM, Battino M, Gaddi A, Fiorella PL, Grossi G, Barozzi G, et al. Exogenous coq(10) preserves plasma ubiquinone levels in patients treated with 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitors. International Journal of Clinical & Laboratory Research 1994; 24:171-6. Folkers K, Langsjoen P, Willis R, Richardson P, Xia LJ, Ye CQ, et al. Lovastatin decreases coenzyme-Q levels in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1990;87:8931-4.
MAGYAR ALVÁSDIAGNOSZTIKAI LABORATÓRIUMOK AKKREDITÁCIÓJA Az Európai Alváskutató Társaság (European Sleep Research Society, ESRS) 2007 áprilisában hozott határozatának megfelelôen a Magyar Alvásdiagnosztikai és Terápiás Társaság az európai akkreditációs útmutató alapján elvégzi a magyar alvásdiagnosztikai laboratóriumok akkreditációját. Az akkreditációt hivatalosan levélben kell kérni a Magyar Alvásdiagnosztikai és Terápiás Társaság Akkreditációs Bizottságától. Levélcím: 1134 Budapest, Róbert Károly krt. 44. Az akkreditációs folyamatot az akkreditációs útmutatóban leírt lépésekben végzi a bizottság. Az elôzetes felmérés az akkreditációs kérdôív alapján történik, amely letölthetô a www.alvastarsasag.hu honlapjáról. Jelentkezési határidô: 2007. szeptember 15.
300 Rákóczi: A statinok csökkentik a plazma koenzim-Q10-szintjét a szervezetben
