Psychotické poruchy (ICD 10)

Neurobiologie schizofrenie

Jiří Horáček Psychiatrické centrum Praha 3. LF UK Praha Centrum neuropsychiatrických studií

Sdělení je podpořeno grantem „Functional and effective connectivity in bipolar affective disorder“ NARSAD 2009 Independent Investigator Award.

Psychotické poruchy (ICD 10) • • • •

F20: schizofrenie F21: schizotypní porucha F22: trvalé duševní poruchy s bludy F23: akutní a přechodné psychotické poruchy • F24: indukovaná porucha s bludy • F25: schizoafektivní poruchy

1

Schizofrenie: Diagnostická kritéria (ICD 10) A: slyšení, vkládání, odnímání, vysílání myšlenek B: bludy kontrolovanosti, ovlivňování nebo prožitky pasivity C: halucinatorní hlasy D: trvalé bludy v dané kultuře nepatřičné E: přetrvávající halucinace doprovázené prchavými bludy F: zárazy, inkoherence, neologismy G: katatonní projevy (vzrušenost, negativismus, stupor) H: „negativní“ příznaky (apatie, ochuzení řeči, afektu) I: změny v chování (ztráta zájmů, sociální stažení) 1 z A-E či dva z E-I po dobu nejméně měsíce

Schizofrenie: Klinické subtypy • • • • • • •

Paranoidní Hebefrenní Katatonní Nediferencovaná Postschizofrenní deprese Reziduální Simplexní

2

SCHIZOFRENIE Diagnostické podtypy • Paranoidní – 35-40% • Hebefrenní – 10% • Katatonní – 10% • Nediferencovaná – 20% • Reziduální – 20%

Epidemiologie schizofrenie

3

Epidemiologie schizofrenie • Muži = ženy muži 15 - 25 let ženy 25 - 35 let

Prevalence Prevalence == 0,6-1,0% 0,6-1,0%

4

Incidence/prevalence SCHIZOFRENIE •Od r. 1980 validní data (WHO Determinants outcome study, 1992)

• Vyšší incidence schi ve středu měst vs. periferie •↑↑Ve městech vs. venkov • Chicago, Oslo, Nottingham, Mannheim

SCHIZOFRENIE Incidence/prevalence • nejvyšší výskyt v nejnižších socioekonomických vrstvách = 5 studií ze 7 Dohrenwend 1969

SOCIAL DRIFT THEORY vs. SOCIAL CAUSATION

5

Rozdíly v incidenci? • Skandinávie 0,2-0,27/1000 • Hindu, muslimští Indové na Mauritiu, Taiwan: 0,04-0,09-0,17/1000 • WHO studie: 0,16-0,42/1000

Geografické rozdíly ve výskytu schizofrenie ? ↑↑↑VÝSKYT • Severní Švédsko a severní Finsko (2-3x ↑ než populační prům.) • Chorvatsko – Istrie • Přistěhovalci z Karibiku ve VB a Surinamu v Nizozemí (5-7x ↑ než populační prům.)

6

Geografické rozdíly ve výskytu schizofrenie? ↓↓VÝSKYT • Hutterité v Severní Dakotě • Taiwan • Některé tichomořské ostrovy Prevalence Prevalence aa incidence incidence schizofrenie schizofrenie je jena na celém celém světě velmi podobná. světě velmi podobná. Např. geograf.rozdíly rozdíly ve ve výskytu výskytu DM, DM, ICHSICHS-20-30x. 20-30x. Např. geograf.

7

Neurobiologie schizofrenie

Kde? Makroskopické nálezy • •

Rozšíření komor (80% studií) Redukce celkového objemu mozku (Lawrie et al., 1998, Bullmore 2000)

Strukturální zobrazovací metody: • MRI: Redukce objemu ( k r. 2000) – temporálního laloku, vč. hippokampu, amygdaly, g. parahippocampalis: 74% studií – g. temporalis superior: 100% – frontální lalok(PFC, OFC): 59% – parietální lalok: 60%

• další abnormity: – bazální ganglia: 68% – thalamus: 42% – mozeček: 31%

(Shneton, 2001)

8

Metaanalýza- MRI volumetrické změny u schizofrenie

(Honea, 2005)

Metaanalýza- MRI volumetrické změny u schizofrenie

(Fornito, 2009)

9

Úbytek šedé kůry mozkové po 2 a 5 letech schizofrenního onemocnění

Kde? Mikroskopické nálezy • Cytorachitektonické odchylky v oblasti entorhinální kůry (Jakob et al., 1986, Arnold et al., 1991, Falkai et al. 2000, Kovalenko et al. 2004)

• Redukce objemu pyramidálních neuronů v hipokampu a neokortexu → potvrzena v mnoha (Benes et al., 1991, Arnold et al., 1995, Zaidel et al., 1997, Rajkowska et al., 1998, Pierri et al., 2001, Sweet et al., 2003)

nikoliv všech studiích (Cotter et al 2002, Highley et al., 2003)

•

.

10

Jak? Funkční zobrazovací metody •

Metaanalýza: ověřena klidová i aktivační hypofrontalita u schizofrenie. (Hill et al., 2004)

•

Narušená fronto-temporální konektivita

•

Pracovní paměť pozornost, exekutivní funkceDLPFC (Niznikiewicz, 2004) Halucinace: aktivace GTS vlevo: oblast zodpovědná za percepci řeči ale i ↑↑ aktivity v homologních řečových oblastech PH:

•

(McGuire 1993, Woodruff 1994, Silbersweig 1995, Woodruff 1994, Lenox 1999, Clenghorn 1990, Matsuda 1988)

•

Proč? Schizofrenie = funkční „konektopatie“ Narušená: •

• • •

Lokální konektivita (nadměrný synaptický pruning → snížená dentridická arborizace→zvýšená neurální densita. Odchylná funkce glutamatergních synapsí) Intrahemisferální k. (frontotemporální rozpojení, patologie WM) Interhemisferální k. (narušená funkční lateralizace) Globální k. daná dyssynchronizací v thalamokortikálních okruzích

11

1) Nadměrná synaptická eliminace •↓ ↓ hustota trnů a ↓ dendritů pyramidových buněk PFC (Glantz, 2000, Garey 1998, Lewis, 99, Black, 1999)

• In vivo 31P MRS: ↓ PME a ↑ PDE (Pettegrew et al., 1991; Stanley et al., 1995; McClure, 1998)

•↓ ↓ mRNA pro synaptofyzin DLPFC (Karson 99, Glantz, 97, Honer, 99,Lenden, 99)

•↓ ↓ objemu mozku •(Arango,, 99, Mc Carlkey, 99,Pearlson, 99)

Efekt synaptického prořezání na halucinace Počítačový model (Hoffman a McGlashan, 1997)

Processing

90%

„externí“ řeči Počet detekovaných slov

60%

Spontánní halucinování v tichu 30%

40% % prořezaných synapsí

80%

12

2) Patologie bílé hmoty Redukce počtu a funkce oligodnedrocytů potvrzena: •

Ultrastrukturálně (Uranova et al., 2001)

•

Cytoarchitektonicky (Hof et al., 2003, Uranova et al., 2004)

•

Mikroarray (Hakak et al., 2001)

•

MRI: Snížení objemu bílé hmoty prefontální kůry (Sanfilipo et al., 2000, Buchanan et al., 1998, Sigmundsson et al., 2001, Breier et al., 1992)

•

DTI: snížená anisotropie bílé hmoty v obl. PFC, temporoparietální, parietookcipitální oblasti, cingulu

(Buchsbaum et al.,1998, Lim et al., 1999, Shihabuddin et al.,2000, Agartz et al., 2001)

3) Narušená lateralizace CNS u schizofrenie • 19 studií preference HK- vyšší prevalence smíšené preference HK a leváctví u schizofrenie • 39 studií anatomické asymetrie - snížená asymetrie planum temporale a Sylviovy fisury • ↓ lateralizaci pro řeč v testu dichotického slyšení (Sommerová 2001)

• fMRI:↓ funkční lateralizace při řečovém testu (Sommerová et al., 2001a, Weiss et al., 2004)

13

Hemisferální specializace

Časové rozlišení

Frekvenční rozlišení

Časový aspekt zpracování informací • Myelinizovaná vlákna v corpus callosum – 1 mikron • Interhemisferické zpoždění – bitemporální přenos 25 msec • Informační processing u kognitivních funkcí – časový aspekt kritický (některé fonémy okolo 15 msec) • Evoluční optimalizace - funkční asymetrie CNS (Ringo, 1994)

14

MZ dvojčata: kontroly

MZ dvojčata diskordantní pro schizofrenii

P

L

15

Nemocní vs. zdraví

4) Gama synchronie: narušení fázové koherence?

(Symond 2005, Slewa-Younan 2004, Gallinat 2004, Kwon 1999)

16

4) Porucha dozrávání DLPFC se „spící“ poruchou fronto-limbického spojení

MATURAČNÍ MATURAČNÍPROCESY PROCESY

PRENATÁLNĚ PRENATÁLNĚ

POSTNATÁLNĚ POSTNATÁLNĚ Weinberger, Lipska, 1995

5) Geny.....

17

Genetická epidemiologie: Míra dědičnosti? • Studie rodokmenů • Klasický design dvojčecích studií • Adoptivní studie

18

Riziko onemocnění v závislosti na genetické příbuznosti Jednovaječná dvojčata

100%

48

17

Dvojvaječná dvojčata

13

Děti

50%

9

Sourozenci Rodiče

6

1 Nevlastní sourozenci

6

25%

5

Vnoučata

4

Neteře, synovci Tety, strýcové

2

Sestřenice, bratranci

2

Obecná populace

12,5%

1

0

10

20

30 (%)

40

50

(Gottesman,2001)


19

Konkordance pro schizofrenii: monozygotní vs. dizygotní dvojčata MZ (%)

DZ (%)

Essen-Moller et al. 1941

64

15

Slater et al. 1953

78

23

Inouye et al. 1961

60

18

Kringlen et al. 1967

31

15

Fischerová et al. 1969

61

28

Gottesman, Shields et al. 1972

58

12

Allen et al. 1979

38

8

Onstad et al. 1991

48

4

(Kendler 1983)

Konkordance některých onemocnění: monozygotní vs. dizygotní dvojčata MZ (%)

DZ (%)

Krevní skupina

100

66

Barva očí

99

28

Mentální retardace

97

37

Idiopatická epilepsie

72

15

Schizofrenie Schizofrenie

33-78 69

8-28 10

Diabetes mellitus

65

18

Alergie

59

5

20

Koeficient genetické determinace (G) • Genetické pozadí u multifaktoriálních onemocnění v % • Integruje údaje konkordance u MZ dvojčat a DZ dvojčatSchizofrenie stejného pohlaví 68 • Umožňuje korigovat metodologické odlišnosti u různých studií • Bere v úvahu polygenní dědičnost s prahovým efektem (Falconer 1965, Smith 1970,1974)

Koeficient genetické determinace (G) u některých multifaktoriálních onemocnění G (%) Diabetes mellitus

74

Schizofrenie

68 68

ICHS

59

Hypertenze

57

Epilepsie

50

Cévní mozková příhoda

48

Ulcus duodeni

46

Karcinom prsu

45

Asthma bronchiale

29 (Kendler, 1983)

21

Prevalence schizofrenie u potomků MZ dvojčat •

Fisherová 1971

výskyt schizofrenie u potomků MZ dvojčat se sch. (konkordantní + diskordantní) = výskytu u zdravých z disk. párů zahrnuto celkem 115 osob zachyceno 6 potomků se schizofrenií •

Gottesman a Bertelsen 1982

Celoživotní riziko sch.:

17.4%

•

u dětí zdravých dvojčat z MZ disk.párů

•

u dětí nemocných dvojčat z MZ disk.párů

16.8%


22

Adoptivní studie u schizofrenie

• Farberová 1981: 9 MZ párů, 6 konkordantních pro schizofrenii (= 67%) • Gottesman a Shields 1982: systematické review: 12 MZ adoptovaných párů, 7 (=58%) konkordantních

Míra dědičnosti u vybraných psychiatrických onemocnění Odhad dědičnosti (%) Schizofrenie

80

Bipolární afektivní porucha

80

Závislost na alkoholu

60

Deprese

40

Panická porucha

40

Fobická porucha

35

Generalizovaná úzkostná porucha

30 (Owen, 2000)

23

Jaké geny? • Genetické vazebné studie • Asociační studie

Analýza vazby a poziční klonování Od r. 1980: Positional cloning: poziční klonování, více než 1200 lidských onemocnění s mednelovskou dědičností • • • • • • •

Cystická fibrosa (1989) Huntington (1993) Hemochromatosa Neurofibromatosa I X vázané muskulární dystrofie Intolerance laktulosy Disponující geny: retinoblastom, karcinomu prsu, korektální karcinom.

Markery : dříve RFLP, potom SSR(mikrosatelity), nyní SNP

24

SNP: Single Nucleotid Polymorphism

25

SNP A

A A

SNP B

B

SNP C

C C

B

Budoucnost? SNP mapy!

• Multifaktorální onemocnění: zapotřebí okolo 500 0001 000 000 SNPs pro Evropskou populaci. • Pro potřeby vazebných studií- SNP v nekodujících oblastech • Alternativa: SNP v kódujících oblastech (50-100 000) • SNP Consortium: počátek r.2002: 1.8 mil SNP (www.snp.cshl.org)

26

Budoucnost? GWAS! • Funkce oligodendrocytů a tvorby myelinu • Součásti hlavního histokompatibilního komplexu. • Disponující genetické varianty, sdílené s bipolární afektivní poruchou. • Variabilita v počtu kopií genu (copy number variations, CNV).

Mendelovská dědičnost vs. komplexní onemocnění Komplexní onemocnění

Jednoduchá mendelovská onemocnění • • • • •

Vysoká rizikovost n. u alel spojených s onemocněním Vysoká penetrance alel Nízká frekvence v populaci Obvykle jasně definovaný fenotyp Přímá kauzalita

•

• • • • • •

Střední relativní rizikovost n. u disponujících alel spojených s onemocněním Nízká penetrance alel Vysoká variabilita alel Vysoká frekvence v populaci Nejasně definovaný fenotyp Interakce s prostředím Složitá interakce v nelineárních sítích

27


• Alzheimerova demence: APOE – ε4 alela ( frekvence 5-41%) • Střední relativní rizikovost n. disponujících alel • Diabetes II. uspojených typu: PPARγ: Pro12A1a ( frekvence s onemocněním 85%) • Nízká penetrance alel • Vysoká variabilita alel • Gen CAPN10 – kombinace dvou diskordantních • Vysoká frekvence v populaci haplotypů (frekvence 32 a 23%) •

Nejasně definovaný fenotyp

Interakce mutace s prostředím • Crohnova• choroba: v NOD genu (frekvence • Složitá interakce v okolo 10%) nelineárních sítích


•

• • • • • •


28

Hledání fenotypu •

Odráží nosologické jednotky jednoznačně daný genetický substrát (genotyp)? Kterak lépe vymezit fenotyp: A) “Kandidátní“ příznaky • •

Karcinom prsu: silná vazba s BRCA1 u časných forem DAT- časné formy: 21.,14.,1. chromosom

B) Spektrální onemocnění

Konkordance schizofrenie: monozygotní vs. dizygotní dvojčata MZ (%)

DZ (%)

Essen-Moller et al. 1941

64

15

Slater et al. 1953

78

23

Inouye et al. 1961

60

18

Kringlen et al. 1967

31

15

Fischerová et al. 1969

61

28

Gottesman, Shields et al. 1972

58

12

Allen et al. 1979

38

8

48 48

4 4

Onstad et al. 1991

(Kendler 1983)

29

DSM III-R schizofrenie + • schizoafektivní porucha

↑↑ MZ/DZ poměr

• atypické psychosy • schizotypální porucha osobnosti

Onstad et al. 1991 DSM MZ:III-R 48% DZ: 4%

DSM III-R schizofrenie + • schizoafektivní porucha

MZ/DZ poměr

• atypické psychosy • schizotypální porucha osobnosti

Onstad et al. 1991

DSM MZ:III-R 48%

DZ: 4%

Celoživotní riziko sch. u příbuzných prvního stupně jedinců se: Striktními kriterii pro schizofrenii 3,7% Striktními kriterii pro schizofrenii + schizoafektivní p., psychosy NS 7,8% (Tsuang, 1980)

30

Hledání fenotypu •

Odráží nosologické jednotky jednoznačně daný genetický substrát (genotyp)? Kterak lépe vymezit fenotyp: A) “Kandidá Kandidátní“ tní“ příznaky • •

Karcinom prsu: silná vazba s BRCA1 u časných forem DAT- časné formy: 21.,14.,1. chromosom

B) Spektrá Spektrální lní onemocně onemocnění C) Endofenotyp

Endofenotyp • V populaci úzce spojen s vlastním onemocněním • Má dědičných charakter • Je přítomen, i když nejsou manifestní projevy nemoci • V rámci rodin agreguje s vlastním onemocněním • Je přítomen i u nepostižených členů rodiny (Gottesman, 2003)

31

32

Endofenotyp

• Idiopatická hemochromatosa endofenotyp: sérové Fe → vazba s HLA-A lokusem (Lalouel, 1985)

• Juvenilní myoklonická epilepsie endofenotyp u příbuzných 1.st: specifické EEG abnormity → 6. chromosom (Greenberg, 1988)

33

Endofenotyp u schizofrenie • Senzorický gating (prepulsní inhibice, vlna P50) • Pracovní paměť • Oční sledovací pohyby • •

Zdraví sourozenci z diskordantních párů vs. zdravé kontroly: signifikantně více neurologických odchylek (Cantor-Graae et al. 1994)

•

kognitivních odchylek (Goldberg et al. 1995, 1997)

•

nižší objem mozku (Baare 2001)

S. Kauffman: biologické systémy jako booleovské sítě

34

Biologické systémy: booleovské sítě

Model: genetické interakce regulující GABAergní signální dráhy

(Wuensche, 1998)

35

Model (2)

atraktor č. 9, 10-?? 1

2

5

6

3

7

4

8

36

37


•

• • • • • •


101 studií vazby u 37 komplexních onemocnění

24

nízká vazba

47

možná vazba 24

signifikantní vazba 4

↑ signifikantní vazba

0

10

20

30

40

50

(%)

(Altmuller, 2001)

38

101 studií vazby u 37 komplexních onemocnění: replikace u 41 studií 20

žádná vazba

46

možná vazba 27

signifikantní vazba 5

↑↑signifikatní vazba 2

potvrzená vazba 0

10

20

30

40

50

(%)

(Altmuller, 2001)

Replikační studie vazby u komplexních onemocnění

asthma

Bipolární Afektivní porucha

psoriáza

schizofrenie

DM I. typu

DM II. typu

Žádná vazba

1

3

2

4

0

0

Pravděpodobná vazba

5

3

2

4

2

2

Signifikantní vazba

10

1

0

2

1

6

↑↑ signifikatní vazba

0

0

1

0

1

0

Potvrzená vazba

0

0

1

0

1

0

(Altmuller, 2001)

39

Jaké geny? • Genetické vazebné studie • Asociační studie

Ale přesto...funkční kandidátní geny u schizofrenie A/ synaptická struktura a funkce: dysbindin (DTNBP1), neuregulin 1 (NRG 1) B/ glutamátergní (Glu) neurotransmise: oxidáza D-animokyselin (DAAO) a aktivátor DAAO (G72), metabotropní glutamátergní receptor 3 (GRM3) C/ monoaminergní a cholinergní transmise: D2, D3, 5-HT2A, COMT, transportér pro serotonin (SERT) a regulátor G-proteinové signalizace 4 (RGS4), α-7 N ACHE rec. D/ vývoj mozku: brain derived neurotrophic factor (BDNF), myelin-associated glycoprotein (MAG), Forkhead box P2 (FOXP2) a gen lateralizace LMO4. Horáček, 2006

40

Glu Dysbindin-1

Glu

NRG 1 G72

glie

DAAO D-serin ErbB4

mGluR5

NMDAR PSD

Gq

Dysbindin-1

RGS4

Dysbindin

Neuregulin-1

G72

mGluR3

Glutamatergní synapse Narušení funkčních lokálních okruhů

5) NARUŠENÝ SYNAPTICKÝ PŘENOS Postižení informačního processingu za vyššími kognitivními funkcemi Kognitivní dysfunkce u schizofrenie

41

Glutamát • Hlavní excitační neurotransmiter savčího mozku • 40% veškerých synapsí. • tvorba a zachovávání synapsí během vývoje mozku, synaptická plasticita. • Glutamát kontroluje excitaci neuronů a glie prostřednictvím aktivace různých glutamátových receptorů.

Glutamatergní hypotéza schizofrenie: NMDA hypotéza- důkazy 1.

Hypofunkce NMDA receptorů: důsledkem je abnormální neuronální vývoj, synaptická plasticita a neurodegenerace

2.

Antagonisté NMDA receptorů - PCP, ketamin: intoxikace připomínající sch

3.

Facilitace glycinového místa NMDA receptoru zlepšuje klinický stav nemocných

42

D-serin D-cykloserin Ampakin CX516 Glutamát

Glycin

NR1

NR2

Ca+

GlyT-1 Glycin

Glutamát

NR1

NR2

Ca+

43

Glutamát: ionotropní receptory Na+,K+ depolarizace

Glu, glycin

Ca2++: plasticita a buněčná smrt:

Na+

Kinazy, fosfatázy:

Specifické kinázy

forforylace receptru

Ca++

←

foforylace

transkripční faktory TF RNA polymeráza

Kinázy, fosfatázy

signálí proteiny

RNA

Plasticita Neuronální smrt

Proteiny

Glutamát: ionotropní receptory …schizofrenie Glutamát: ionotropní receptory

NMDA AMPA

NMDA AMPA kainát

Kainát

NMDA R

2x NR1

2x NR2 A-D

Váže glycin

Váže Glu Celkem 8 variant 2 x Glu a 2x glycin Nově NR3A a NR3B, vázány na NR1 a suprimují odpověď (Nishi 2001)

Anatagonisté NMDA R modelují schizofrenii (Jentsch, 1999, Krystal, 1994, Swerdlow 1998) Knockdown NR1 podjednotky (NR1-KD)

(Mohn, 1999)

Knock-out NR2A podjednotky (Miyamoto,201)

44

Glutamát: ionotropní receptory …schizofrenie

NMDA AMPA Kainát

Schizofrenie: Snížení AMPA (GluR1 a GluR2) a kainátových R (Glu6 a KA2) v hipokampu schizofrenních nemocných (Gao, 2000, Eastwood, 1995, Porter, 1997) NMDA jsou zvýšené v kortexu a putamen (Meador-Woodruff, 2000), ale mají alterované podjednotky (Akbarian, 1996), NR3A-inhibiční podjednotka NMDA zvýšená v korexu a talamu (Sucher, 1995)

↑ NMDA v důsledku zhoršené funkce ↓ AMPA a kainátových R v důsledku zvýšení extracelulárního glutamátu (Konradi, 2003)

Glutamát: metabotropní receptory mGlu: s G-proteiny asociované rec., post- i presynapticky na neuronech i gliích 7transmembránových domén 8 typů Inhibice výdeje transmiterů

↑PLC cAMP a AA

↓cAMP

Neuroplasticita, LTP, paměť, genová exprese

45

Glutamát: metabotropní receptory …a schizofrenie Animální studie: Group II mGluR2/3 – normalizují model schizofrenie (Cartmell, 2000, Grauer, 1999) Schizopfrenie: mGluR nejsou aletrovány (Crook, 2002) Susp. polymorfismus pro mGluR5 potenciace NMDA) (Devon, 2001) Jinak negativní nálezy

Glutamát ve vývoji mozku

adheziny

AMPA

Na Ca

Formování synapse

Stabilizace synapse

46

Glutamát a neuroplasticita Neuroplasticita: adaptivní změny v průběhu

Glu, glycin

života Krátkodobé změny: snížená depolarizace Schizofrenie: flexibilita,

Na+

kognice, paměť Dlouhodobé změny: genová exprese a syntéza

Specifické kinázy

proteinů Ca++

TFCREB RNA polymeráza

calcineurin f.-

zesílení

CaM kinasa + Kinázy, fosfatázy

←

foforylace

RNA

oslabení Proteiny remodelace Proteiny synapsí

47

Schizofrenie: Neurovývojové onemocnění Defektní konektivita Snížená synaptické denzita Redukce synapsí (trnů) a neuropilu Porucha konektivity fronto-temporální Snížení konektivty se projeví po pubertě-pruning 70%

Vážná SCH

Redukce synaptické denzity

Maximální chronicita 60%

Střední SCH Nástup příznaků

50%

Mírná SCH Prodromy

40% Norma

10

20

30 Věk, roky

Glutamát a schizofrenie

Norma

NMDA

GABA

GABA

Glut

mGlu(2/3) R agonista LY379268 selektivně SCH blokuje SCH animální model GABA

Glut

GABA

Glut

(Cartmell J, Monn JA, Schoepp DD., 2002)

-

PCP ketamin

D-serin

-

+ + +

terapie GABA

Glut

-

mGlu 2/3 agonisté

Glut GABA

48

-

Glutamát a neurotoxicita

NMDA

GABA

PCP, ketamin

Schizofrenie: NÚ klasických NL – facilitace NMDA a vstupu Ca2+, porušení rovnováhy mezi neuroplastictou a neurotoxicitou

GABA

NMDA antagonismus také-neurotoxicita (Olney, 1991, Farber, 1995)

Glutamát a neurotoxicita

Ca2+ pumpa

↓↓ATP ↓↓membr.pot.

Caspase-3

DNA fragmentace

↑

↑ROO

˙

Cytochrom c mitochondrie

L-Ca2+ kanál

Ca2+

AA NMDA

Např.: Konradi, Hakers, 2003, Schinder, 1996, Choi, 1987, …

49

Glutamát a dopamin D2 rec. – inhibice NMDA R D2 antagonistéagonizace NMDA (Cepeda 2001, Koga, 2000)

P P

Glu ve VT A zvyšuje výdej dopaminu (Meltzer, 1997)

PKA

Neuroplasticita

D2 inhib

Neurotoxicita D2

t an

ag

té is on

Dopamin

Ještě trocha genetiky…tentokrát z evoluční perspektivy

50

T.Crow: schizofrenie jako cena za dar řeči • Centrální paradox u schizofrenie: geny které z populace nemizí • Schi u mladých jedinců, nižší fetilita • Homo sapiens a řeč • Redukce asymetrie u schizofrenie • Schizofrenie = porucha hemisferální specializace pro řeč

51

FOX P2 • FOX P2: Chr. 7. forkhead box P2 transkripční faktor • KE rodina – orofaciální dyspraxie. • Nositelé mutace: bilaterální hemisferální fMRI aktivace u řečového testu (Liegeios et al., 2003)

52

Evoluční modifikce FOXP2 FOXP2: exon 7- substituce v oblasti 911 (Thr/Asp) a 977 (Arg/Ser) Enard et al., 2002

Pozitivní evoluční selekce - fixace v populaci homo sapiens před 200 000 lety Marcus et al., 2003

Dunbar: Vývoj jazyka a velikost sociálních skupin

Dunbar 2003

53

Krause et al., 2007

54

FOXP2: rs2396753 - A zaměněn za C (intron 2) AA: 30% AC: 55% CC: 15%

VBM: vyšší objem GM u AC FOXP2: schizofrenie vs. kontroly VBM: FOXP2 –AC heterozygoti. Schizofrenie vs. kontroly – praváci (EDI>70)

L

P

P<0,05 FWE, corrected

55

ASPM: jak zvětšit mozek? • ASPM: (abnormal spindle-like microcephaly associated) • Pozitivní selekce před 0,2-5 mil. let. • Mutace - redukce objemu mozku o 70%

Patologie bílé hmoty u schizofrenie Redukce počtu a funkce oligodnedrocytů potvrzena: •

Ultrastrukturálně

•

Cytoarchitektonicky

•

Mikroarray

(Uranova et al., 2001) (Hof et al., 2003, Uranova et al., 2004) (Hakak et al., 2001)

•

MRI: Snížení objemu bílé hmoty prefontální kůry (Sanfilipo et al., 2000, Buchanan et al., 1998, Sigmundsson et al., 2001, Breier et al., 1992)

•

DTI: snížená anisotropie bílé hmoty v obl. PFC, temporoparietální, parietookcipitální oblasti, cingulu (Buchsbaum et al.,1998, Lim et al., 1999, Shihabuddin et al.,2000, Agartz et al., 2001)

56

GENOVÁ EXPRESE (MICROARRAY) Hakak et al.2000: snížená exprese genů účastnících se myelinizace • Z 6 000 sledovaných genů pozorována snížená exprese myelinizačnách faktorů: • • • •

MAL: myelin and lymphocyte protein 2',3'-cyklická nukleotid 3'-phosphodiesteráza MAG: myelin-associated glycoprotein transferrin

Syntetizující přístupy a další výhledy

57

Dopamin--odstup odstup relevantních událostí (motivačních Dopamin relevantních událostí (motivačních Narušení „pufračního“ vlivu O.K.…ale proč psychotické příznaky? Narušení „pufračního“ vlivu i averzivních) od šumu pozadí („salience“)

i averzivních) od šumu pozadí („salience“) prefrontální kůry prefrontální kůry = zprostředkuje obecně významnost podnětu = zprostředkuje obecně významnost podnětu 1) NEUROVÝVOJOVÁ FÁZE změny vývoje kortexu, narušení tvorby funkčních okruhů Endogení dopaminová senzitizace schizofrenie Endogení dopaminová senzitizace uuschizofrenie == ↓ podkladodchylného odchylnéhopřipsání připsánívýznamu významu podnětů podnětů → → podklad endogenní senzitizace mezolimbického krystalizace do podoby pozitivních příznaků krystalizace do podoby pozitivních příznaků

dopaminového systému

Kapur2003 2003 Kapur

↓ pozitivní příznaky ↓ 2) NEUROPLASTICKÁ FÁZE fixace aberantních neuronálních okruhů ↓ 3) „NEUROTOXICKÁ“ FÁZE Lieberman 1997

?! 58

Neurochemická senzitizace mezolimbického dopaminového systému u schizofrenie • Endogenní dopaminová senzitizace u schizofrenie: PET studie • Podání amfetaminu = ↑↑↑ vyplavení endogenního dopaminu u jedinců se schizofrenií v akutní fázi, v porovnání se zdravými • Relaps schizofrenie = rekurence hyperdopaminergního stavu v subkortikálních strukturách CNS • Chronická blokáda D2 receptorů: zamezení senzitizačních procesů Laurelle 1999

Obsazení D2 receptorů haloperidolem

11C-Racloprid

PET Scan Před Léčbou

Současný MRI Scan

11C-Racloprid

PET Scan Haloperidol 2 mg/d (74% okup.)

59

Od antihistaminik k antipsychotikům

substituovaný ethylamin



DOPAMIN: 3,4-dihydroxyphenethylamin

DOPAMIN

ACETYLCHOLIN 2-(acetyloxy)-trimethylethylamin

SEROTONIN 3-(2-ethylamin)-1H-indol-5-ol

60



Od antihistaminik k antipsychotikům Cl

Chlorpromazin: • Syntetizován 11. prosince 1950 • Podán poprvé psychiatricky nemocnému 19. ledna 1952

61

Vazebná místa dopaminových antagonistů na D2 receptoru (Kalani et al., 2004)

Agonisté: transmembránové domény 3, 4, 5, a 6 Antagonisté: 2, 3, 4, 6, a 7 nikoliv 5.

NARUŠENÝ SYNAPTICKÝ PRUNING

NARUŠENÝ SYNAPTICKÝ PŘENOS

NARUŠENÁ FÁZOVÁ Neurochemická DA Neurochemická DA FUNKČNÍ DYSKONEKCE KOHERENCE FUNKČNÍ DYSKONEKCE senzitizace v VV EVOLUČNĚ MLADÝCH senzitizace v EVOLUČNĚ MLADÝCH OBLASTECH NEOKORTEXU limbických OBLASTECH NEOKORTEXU limbických strukturách strukturách DYSMYELINIZACE NARUŠENÁ FUNKČNÍ LATERALIZACE

62

63

Psychotické poruchy (ICD 10)

Recommend Documents