Disclosure
Psychofarmaca bij probleemgedrag Rob van Marum Klinisch geriater, klinisch farmacoloog Hoogleraar Farmacotherapie bij ouderen
(potentiële) Belangenverstrengeling
Geen
Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven
-
• Sponsoring of onderzoeksgeld • Honorarium of andere (financiële) vergoeding • Aandeelhouder • Andere relatie, namelijk…
• • • •
-
Het eerste AP: chloorpromazine (1950)
When Thorazine is administred to the agitated senile, there is a marked decrease in his nerve racking outbursts of hostility, irritability, abusiveness and ‘day-and-night’ pacing. .. more regular eating and sleeping habits and improves in his personal hygiene.
Dopamine-blokkade
Dopamine pathways
• Mesolimbisch systeem a: nigrostriataal b: mesolimbisch c: mesocorticaal d: tuberoinfundibulair e: 5e
- Reductie positieve symptomen (hallucinaties, wanen) - Versterking negatieve symptomen (minder motivatie, apathie, anhedonie, minder reward)
• Nigrostriatale systeem - Extrapyramidale bewegingsstoornissen
• Mesocorticale systeem naar prefrontaal (DLPFC/VMPFC) - Cognitieve en emotionele achteruitgang
1
Klassiek AP
Conventioneel AP
• D2 antagonisme - Vermindering psychose - EPS: parkinsonisme, tardieve dyskinesie - Verhoging prolactine (galactorrhoe, amenorroe, impotentie, osteoporose) - Neurolepsie • >60-70% bezetting D2 receptor. Bij >80% bijwerkingen
Anticholinergicum bij EPS?
Wat is atypisch? minder D2 blokkade! Hoe doe je dat? • 5HT2a-antagonisme - Clozapine, risperidon, olanzapine, ziprasidone (quetiapine? )
• 5HT1a-agonisme (partieel) - Ziprasidone, quetiapine, clozapine, aripiprazole
• D2 antagonisme met snelle dissociatie (hit and run) - Clozapine, quetiapine
• D2 partieel agonisme - Aripiprazole, sulpiride
Atypisch AP: de rol van serotonine
Atypisch AP
5HT2a receptor
• M.n. nigrostriatale en tuburo infundibulaire systeem
5HT1a receptor
2
Receptor en bijwerkingen: overig AP • α-Adrenerg - Orthostase - Vallen - hypnosedatie
• Anticholinerg - Cognitie ⇓ - Urineretentie - Obstipatie - Wazige visus - Droge mond - Sufheid, slaperigheid
generiek
• Histaminerg - Sedatie - gewichtstoename
• Anti-5HT2 - Minder agitatie, agressie - Verlengen diepe slaap
D2
ACh
Alfa1
Hist
-
Haloperidol
++++
+
nvt
+
risperidon
+++
+++++
nvt
++
+
olanzapine
++
+++
++
+
+++
quetiapine
+
++
+
+
+++
clozapine
+
++
++
++
++++
aripiprazole
+++
+++
?
++
++
pipamperon
++
+++
nvt
++
-
Kinetiek
Sedatie? • Demping: remming psychomotoriek, angst. agitatie • Onverschillig makend: minder agressie, vijandigheid • Hypnosedatie: suf en slaperig
T1/2 (uren)
Tmax (uren)
Haloperidol
20
2-6
Metabolisme 3A4, 2D6
Pipamperon
11-35
2
-
Risperidon
3 (24)
1-2
2D6
Clozapine
12 (6-26)
1-3
1A2, 3A4, 2D6
Olanzapine
30 (50)
5-8
1A2, 2D6
Quetiapine
9-11
1-2
3A4
Levomepromazine
15-78
1-4
Eliminatie
Concentratie
Concentratie x
5HT2a
Zwart: dosering T1/2
100%
Rood: ½ dosering 2x/T1/2 Blauw: continue infusie 2 50% x 25% x
1
2
1 12.5% x 3
6.25% x 4
3.125% x 5
T 1/2
Tijd
Halfwaardetijd
3
Interacties Concentratie
Zwart: dosering T1/2 Rood: 2x dosering bolus + dosering T 1/2
Remmer
Inducer
3A4
Claritro/erytromycine Grapefruitsap Verapamil Diltiazem -conazolen HIV middelen
St. Janskruit Carbamazepine Rifampicine -glitazon Phenobarbital Efavirenz Nevirapine
2D6
Fluoxetine Paroxetine Bupropion Duloxetine Sertraline?
Rifampicine Dexamethason
1A2
Amiodarone Efavirenz
Carbamazepine Rifampicine Roken Barbecue vlees
Blauw: continue infusie 2
1
Tijd
T 1/2
Serotonine reuptake inhibition
Antidepressiva
NE reuptake inhibition
Histamine blokkade
4
Alfa-1 blokkade
Muscarine blokkade
SSRI’s en remming CYP450
CYP isoform
Citalopram
Fluoxetine
CYP1A2
NA
NA
CYP2C9
CYP2D6
-/+
CYP3A4
NA
+ +++ +
CYP2C19
Fluvoxamine
+++ +/++ ++/+++ + +
Paroxetine Sertraline
NA
+++ -
-/+ -/+ + -
NA: niet beschikbaar, - geen effect, + >50% verandering ++ 50-150% verandering,
+++ >150% verandering
5
2002 (revisie 2008)
6
Memantine en agitatie
7
M. Parkinson/LBD
Hallucinaties bij PDD/LBD Behandeling Aanpassen antiParkinson medicatie Clozapine
3 RCTs
2/3 goed effect zonder EPS
Quetiapine
5 RCTs
4 geen effect, 1 matig effect
Olanzapine
2 RCTs
Motorische achteruitgang
Cholinesteraseremmer Pimavanserine
LBD 1 RCT
8
Psychofarmaca zijn niet onschuldig!!
FDA 2008 •
FDA ALERT [6/16/2008]: FDA is notifying healthcare professionals that both conventional and atypical antipsychotics are associated with an increased risk of mortality in elderly patients treated for dementia-related psychosis.
Considerations for Healthcare Professionals • Elderly patients with dementia-related psychosis treated with conventional or atypical antipsychotic drugs are at an increased risk of death. • Antipsychotic drugs are not approved for the treatment of dementia-related psychosis. Furthermore, there is no approved drug for the treatment of dementiarelated psychosis. Healthcare professionals should consider other management options. • Physicians who prescribe antipsychotics to elderly patients with dementia-related psychosis should discuss this risk of increased mortality with their patients, patients’ families, and caregivers.
Behandelen van 1000 patienten met BPSD met een ap gedurende 3 maanden leidt tot:
• Fifteen trials (9 unpublished), generally 10 to 12 weeks in duration, including 16 contrasts of atypical antipsychotic drugs with placebo • Death occurred more often among patients randomized to drugs (118 [3.5%] vs 40 [2.3%]. The OR by meta-analysis was 1.54; 95% confidence interval [CI], 1.06-2.23; P=.02;
• Considering that many of these trials demonstrated that these medications are only modestly effective with numbers needing to treat ranging from 4 to 12 in specific metaanalyses, the likelihood for helping vs harming may be rather modest as well, such that for every 9 to 25 persons helped in these trials there possibly will be 1 death.
• Klinische verbetering bij 91-200 pten • Overlijden 10 patienten - Bij langer behandelen toename sterfte • Beroerte 18 patienten
http://www.dh.gov.uk/prod_consum_ dh/groups/dh_digitalassets/document s/digitalasset/dh_108302.pdf
Antipsychotica en CVA
Kleijer BC, van Marum RJ, Egberts AC, Jansen PA, Knol W, Heerdink ER.
9
All cause mortality TCA SSRI other Myocard infarct TCA SSRI other Beroerte/TIA TCA SSRI other Vallen TCA SSRI other Fractuur TCA SSRI other
Adj. OR (95% CI) 1.16 (1.10 – 1.22) 1.54 (1.48 – 1.59) 1.66 (1.56 – 1.77) 1.09 (0.96 – 1.23) 1.15 (1.04 – 1.27) 5.16 (3.90 – 6.83) 1.02 ( 0.93 – 1.11) 1.17 (1.10 – 1.26) 1.37 (1.22 – 1.55) 1.30 ( 1.23 – 1.38) 1.66 (1.58 – 1.73) 1.39 (1.28 – 1.52)
Hoge tr. Digest. bloeding TCA SSRI other Insulten TCA SSRI other Bijwerkingen TCA SSRI other Hyponatriemie TCA SSRI other
Adj. OR (95% CI) 1.29 (1.10 – 1.51) 1.22 (1.07 – 1.40) 1.37 (1.08 – 1.74) 1.02 (0.76 – 1.38) 1.83 (1.49 – 2.26) 2.24 (1.60 – 3.15) 1.06 ( 0.86 – 1.29) 1.16 (0.98 – 1.37) 0.95(0.68– 1.34) 1.05 ( 0.87 – 1.27) 1.52 (1.33 – 1.75) 1.28 (0.98 – 1.672)
1.26 (1.16 – 1.37) 1.58 (1.48 – 1.68) 1.64 (1.46 – 1.84)
Actiepotentiaal
10
Middelen met bekend TdP risico Haloperidol Thioridazine Chloorpromazine Pimozide (Es)Citalopram
• Methadon • Cocaine • Ondansatron • Domperidon • Droperidol AZCERT
Drugs with conditional TdP risk • • • • • • • • • • • •
Amisulpride Amitriptyline Amoxapine Clomipramine Desipramine Imipramine Nortriptyline Doxepine Fluoxetine Paroxetine Sertraline Trazodon
• • • • • •
Ciprofloxacine Bactrimel … conazol Solifenacine Galantamine amantadine
Kinidine Disopyramide Flecainide Procainamide Ibutilide Amiodarone Dronedarone Sotalol
• • • • •
Azithromycine Erytromycine Clarithromycine Moxifloxacine Pentamidine
Middelen met mogelijk TdP risico • • • • • • • • •
Clozapine Olanzapine Riperidon Paliperidon Quetiapine Promethazine Sertindol Ziprasidone iloperidon
• • • • • • • • • •
Alfusozine Indapamide Levofloxacine Norfloxacine Ofloxacine Nicardipine Tamoxifen Tolterodine Tizanidine Voriconazol
• Mirtazapine • Lithium • Venlafaxine
Risicofactoren TdP
• Vrouwelijk geslacht • Hoge leeftijd • Electrolytstoornissen • Hypokaliemie • Hypomagnesiemie • Hypocalciemie • Hartafwijkingen • Bradycardie • Hartfalen • myocardinfarct
• • • • • • • •
AZCERT
• • • • •
Beleid
• • • • • • • •
Diureticagebruik Anorexia nervosa Nierfunctiestoornissen Leverfunctiestoornissen Ondervoeding Digitalistherapie Base-line QTc verlenging Recente conversie van AF met een QTc verlengend geneesmiddel • Snelle iv infusie met een QTc verlengend geneesmiddel • Long QT syndroom
Patiënt Geneesmiddel combinatie
Bekend + Bekend Bekend + Mogelijk/conditional Mogelijk/conditional + Mogelijk/conditional
Congenitaal Meerdere of LQTC syndroom, ernstige TdP vg risicofactoren
Minimale of milde risicofactoren
vermijden
vermijden
vermijden
vermijden
ECG controle
Overweeg ECG controle
vermijden
Overweeg ECG controle
Geen maatregelen
11
Beleid
Risico aritmie Tekst
• ECG controle • Baseline QTc > 440 msec: vermijd hoogrisicogeneesmiddelen • Baseline QTc > 460 msec: vermijd mediumrisicogeneesmiddelen • Baseline QTc > 500 msec: vermijd/stop alle QT geneesmiddelen • Verandering t.o.v. baseline na 5x T1/2 QTc .60msec: stop alle TdP gnm
Risico aritmie Tekst
Tekst
12
