Moleman hoofdstuk 6 Psychofarmaca bij kinderen en jeugdigen. De psychofarmaca die bij kinderen (zes tot twaalf jaar) en jeugdigen (twaalf en ouder) worden gebruikt zijn over het algemeen afkomstig uit de volwassenpsychiatrie, met uitzondering van de stimulantia en α-2-adrenerge agonisten. Onder “stimulantia” worden methylfenidaat, d-methylfenidaat, d- en d-l-amfetamine en pemoline verstaan. Deze worden-met name in de VS- aan kinderen met attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) voorgeschreven. Het werkingsmechanisme van deze middelen is vrijwel identiek; ze stimuleren de afgifte van dopamine en noradrenaline en blokkeren tegelijkertijd hun heropname. In Nederland wordt in de praktijk alleen metylfenidaat (Ritalin) voorgeschreven, soms d-amfetamine als tweede keuze. Indicaties: Stimulantia zijn bij ADHD eerste keus. (Ook bij volwassenen) Ze werken gunstig bij agressie, hetzij in het kader van ADHD, maar waarschijnlijk ook bij agressie zonder ADHD (conduct disorder). ADHD zonder comorbiditeit In de DSM-IV-TR worden 3 types ADHD onderscheiden: 1. ADHD met overwegend aandachtsproblematiek 2. ADHD met overwegend hyperactiviteit en impulsiviteit 3. ADHD met zowel aandachtsproblematiek als hyperactiviteit en impulsiviteit, de meest bekende en in de medische praktijk grootste groep. Deze kinderen vallen het meest op, zijn moeilijk hanteerbaar en worden dus eerder verwezen. Vergelijkend onderzoek toont iets vaker een gunstiger effect van methylfenidaat dan van damfetamine (bijwerkingen:slaapproblematiek en negatieve emoties) aan. Een groot deel van de non-responders op het ene middel reageert wel op het andere middel. De gunstige effecten van methylfenidaat bestaan vooral uit: verminderde hyperactiviteit, impulsiviteit en agressie en verbetering van concentratie, sociaal gedrag en cognitieve functies (kortetermijngeheugen, alertheid en reactietijd). Dit heeft tot gevolg dat de schoolprestaties en het zelfvertrouwen toenemen en de relaties met ouders, onderwijskrachten en leeftijdgenoten verbeteren. Naast ADHD worden ook andere diagnoses (comorbide) gesteld, zoals gedragstoornissen, leerstoornissen, angst- en stemmingsstoornissen, verslavingsstoornissen, ticstoornissen of een lichtere variant binnen de autismespectrumstoornissen (ASS).
Angst-en/of depressiesymptomen Stimulantia kunnen symptomen van angst en depressie induceren, vandaar dat er getwijfeld werd of deze middelen voorgeschreven konden worden aan kinderen met ADHD en deze comorbide stoornissen. In een onderzoek hadden methylfenidaat, desipramine en de combinatie even goed effect op symptomen van ADHD bij kinderen met depressie, maar geen van de drie op de stemming. Bij ADHD en een depressie in engere zin wordt aangeraden om eerst de ADHD te behandelen met een stimulerend middel. Als de depressie niet reageert kan een SSRI worden toegevoegd of kan op bupronpion worden overgegaan (monotherapie).
Manie Er is weinig bekend over het effect van stimulantia bij patiënten met ADHD en een volledige manie. Indien ADHD en een manische episode samengaan, behoort de manie in eerste plaats behandeld te worden. Als ondanks de antimanische medicatie de ADHD nog prominent aanwezig is, zou clonidine, een stimulerend middel of TCA kunnen worden toegevoegd. Bij de laatste bestaat wel kans op een excerbatie van de manie. Deze richtlijnen zijn echter gebasseerd op slechts een niet-gecontroleerd onderzoek. Tics Tics komen vaak voor bij kinderen en jeugdigen met ADHD. Tics zijn geen relatieve contraindicatie voor stimulantia. Autistismespectrumstoornissen Het effect van stimulantia op symptomen van ADHD bij (meestal verstandelijk gehandicapte) kinderen met een ernstige variant van ASS is vaak minder gunstig en er treden vaker bijwerkingen op. Zoals versterkte driftbuiten, ontstemming of toename van stereotiep/dwangmatig gedrag. Een kind kan “stilvallen” en een geheel teruggetrokken houding aannemen. Over de effecten van stimulantia bij kinderen met ADHD en de lichtere varianten binnen het autistisch spectrum (PDDNOS) is niets gepubliceerd. Omdat ADHD formeel niet samen met ASS geclassificeerd kan worden volgens DSM-IV-IR en omdat lichte PDDNOS moeilijk afgerensd kan worden van „normaal‟ gedrag. Bij ernstige ASS zijn de kernsymptomen, de beperkte sociale cognitieve functies, voor zover nu bekend niet op een directe manier met psychofarmaca te behandelen. Onderzoek van de patiënt Voor met stimulantia wordt begonnen moet polsfrequentie, bloeddruk, lengte en gewicht worden vastgesteld. Ook moet worden gevraagd naar tics, stereotiep gedrag, (rand)psychotische fenomenen of epilepsie, aangezien stimulantia deze symptomen soms kunnen versterken. Behandeling met stimulantia De gemiddelde dosering ligt bij 0.6 à 0.8 mg/kg/dag. Men beschouwt 60 mg/dag als de maximale doses. Methylfenidaat heeft een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer twee uur. Het is daarom lastig om voor een constant effect te zorgen. Daarvoor zou het middel om de twee à drie uur ingenomen moeten worden. Bij langere tussentijden komen na enkele uren de symptomen weer terug. Dit worden vaak „aan/uit‟-effecten genoemd. Daarom zijn langwerkende preparaten van methylfenidaat ontwikkeld. 3 langwerkende preparaten: Concerta, Equasym XL en Medikant CR. Inname van een tablet Concerta leidt tot een snelle toename van de methylfenidaatplasmaspiegels in de eerste 2 uur na inname, gevolgd door minder snelle toename in de plasmaconentratie binnen 24 uur geleidelijk tot baselineniveau daalt. De evaluatie van het effect van de stimulantia is gebasseerd op (veranderingen in) functioneren van kind en ouders en kan worden aangevuld met vragenlijsten over het gedrag (bijvoorbeeld de Child Behavior Checklist) en met klinische evaluatie van specifieke ADHDsymptomen met behulp van CGI. Methylfenidaat kan ineens gestopt worden, omdat het door de korte eliminatiehalfwaardetijd toch iedere dag ‟s avonds is uitgewerkt. Bijwerkingen bij stimulantia 1. Slaapproblemen
2. 3. 4. 5. 6. 7.
Verminderde eetlust Hoofdpijn, trillerigheid, buikklachten Toename stereotypieën en dwang Rebound Depressie, dysforie of angstverschijnselen Hyperactiviteit, ontremming 8. Tics 9. Misbruik van drugs 10. Cognitieve functies 11. Effecten op de groei
Interacties bij stimulantia Het metabolisme van methylfenidaat verloopt niet via het cytochroom P450-systeem, het wordt grotendeels ongewijzigd door de nieren uitgescheiden. De combinatie van stimulantia en MAO-remmers is gecontra-indiceerd vanwege het gevaar op een hypertensieve crisis. Combinatie methylfenidaat en clonidine Deze combinatie werd in de jaren negentig vaak voorgeschreven aan kinderen met ADHD. - die „ zeer geagiteerd, driftig, hyperactief, labiel, explosief en opstandig, waren. - bij wie methylfenidaat alleen een te gering effect had. - bij wie methylfenidaat niet hoog gedoseerd kon worden door het optreden van bijwerkingen, of - bij wie hevige „rebound‟ optrad op het tijdstip dat methylfenidaat uitgewerkt raakte.
De combinatie van clonidine en methylfenidaat niet vermeden te worden, al is terughoudendheid altijd aangewezen bij combinaties van farmaca.l Alternatieve medicatie voor ADHD zijn clonidine, antidepressiva met noradrenerge component, bupropion en atomoxetine. Integratie farmacotherapie en psychotherapie 1. Medicatie (vrijwel altijd stimulantia) is de afdoende behandeling van ADHD. De medicamenteuze behandeling is intensief: o.a maandelijkse controles van functioneren thuis en op school. De gemiddelde dosis en therapietrouw in de medicatiegroep lag hoger dan in de „treatment as usual‟-groep. 2. Medicatie bleek beter dan gedragstherapie of „treatment as usual‟. De comorbide symptomen bleken echter het beste te reageren op de combinatietherapie. 3. Voor kinderen met ADHD en een comorbide angststoornis is gedragstherapie evenwaardig aan medicatie. 4. Combinatietherapie is superieur indien, angst en ODD voorkomen. Medicatie plus gedragstherapie had het gunstige effect op het functioneren van het kind op school en de grootste positieve verandering in de benadering van de ouders ten opzichte van het kind. 5. Er zijn aanwijzingen dat na bijvoorbeeld een jaar bij de combinatietherapie wat lager gedoseerd kan worden dan behandeling met alleen medicatie. Adrenerge farmaca Onderzoek van de patiënt
Bij twijfel over de cardiovasculaire toestand is een ECG aangewezen. Men moet extra alert zijn bij patiënten met depressieve symptomen, want deze kunnen verergeren. Clonidine heeft een eliminatiehalfwaardetijd van gemiddeld tien uur. Veel bijwerkingen zijn minder ernstig als de dosis in de loop van twee weken wordt ingeslopen en over twee giften per dag wordt verdeeld. Poor metabolizers, ongeveer 7% van het Kaukasische bevolking hebben voldoende aan lagere doseringen. Niet voor alle poor metabolizers en ultrarapid metabolizers geldt hetzelfde. Daarom is gentypering niet de oplossing, langzaam insluipen lijk ook niet de oplossing. Eerst een week 0.5 mg/kg/dag geven en dan op geleide van werkzaamheid en bijwerkingen tot 1.2 mg/kg/dag verhogen. Antidepressiva Indicaties: Antidepressiva worden bij kinderen en jeugdigen evenals bij volwassenen bij angst- en stemmingsstoornissen toegepast. Antidepressiva worden bij kinderen en jeugdigen daarnaast voor drie indicaties gebruikt die bij volwassenen minder of niet voorkomen. 1. Noradrenerge heropnameremmers worden gebruikt bij patiënten met ADHD. 2. SSRI‟s worden gebruikt bij patiënten met ASS. 3. Een klassiek antidepressivum wordt soms bij enuresis nocturna voorgeschreven. Enuresis nocturna: als een kind van 5 jaar in de afgelopen drie maanden ten minste tweemaal per week ‟s nachts in bed heeft geplast of als een kind van 7 jaar of ouder (of volwassene) ten minste eenmaal per maand in bed plast zonder andere lichamelijke ziekte of andere symptomen. Bij kinderen komen depressies vaak samen voor met angststoornissen, ADHD en gedragsproblemen. Over het algemeen zijn SSRI‟s werkzaam bij depressies bij kinderen en jeugdigen. De placeborespons is in praktisch alle studies bij kinderen en jeugdigen hoog. Dus vaak gaat de depressie over zonder medicatie. Dit geldt niet voor kinderen of jeugdigen met ernstige depressies. In geval van een depressie plus ADHD kan men eerst een anti-ADHD middel proberen waaraan- indien nodig- een SSRI wordt toegevoegd. Antidepressiva bij ADHD Klassieke antidepressiva hebben duidelijke voordelen: - De mogelijkheid om eenmaal daags te doseren - Het ontbreken van gevaar voor misbruik - De effectieve behandeling van comorbide angst- en depressiesymptomen, althans met imipramine - De mogelijkheid ADHD met comorbide tics te behandelen, indien stimulantia te veel bijwerkingen geven. Onderzoek van de patiënt bij antidepressiva Er zijn geen argumenten voor een specifiek somatisch onderzoek voorafgaande aan het voorschrijven van een SSRI. Bij een klassiek antidepressivum moet men specifiek vragen naar evt caridale problematiek bij de patient en de familie, omdat deze groep middelen eventueel reeds bestaande of erfelijke kwetsbaarbheid voor ritmestoornissen verergeren of bloodleggen. Keuze van het middel
SSRI‟s hebben vrijwel altijd de voorkeur boven klassieke antidepressiva, gezien de potentieel ernstige cardiale bijwerkingen van de laatste. Behandeling bij antidepressiva Er is weinig onderzoek naar de praktische aspecten van de behandeling van kinderen en jeugdigen met antidepressiva. De middel en dosering worden beschreven bij (blz 290): - Stemmingsstoornissen - OCS - ADHD - ASS - Enuresis noctura Bijwerkingen bij antidepressiva De bijwerkingen van antidepressiva bij kinderen en jeugdigen vertonen veel overeenkomst met die bij volwassenen. De volgende aspecten verdienen aparte vermelding. 1. Bij SSRI‟s wordt zeer veelvuldig een „gedragsactivatie‟ bij kinderen gezien. Enerzijds wordt na een aantal weken een opvallend „laconieke‟ houding beschreven bij jeugdigen die eerst overmatig bezorgd waren. Maar anderzijds ook een vrijwel onmiddellijke agitatie (bij OCSpatiënten, maar vaker bij kinderen met ASS). Het is onduidelijk wat de grondslag van dit fenomeen is. 2.Het is onduidelijk of de bij paroxetine en venlafaxine verergering van suïcidale symptomen bij depressieve patiënten samenhangt met de onder 1 genoemde activatie. Tevens is het niet duidelijk hoe dat bij andere SSRI‟s zit. 3. Tics kunnen verergeren door SSRI‟s. 4. Bij klassieke antidepressiva bestaat bezorgdheid over ECG-veranderingen bij kinderen. (PR-, QT-, en ORS-verlenging). Het plotseling overlijden van vier kinderen ook al werd er geen causaal verband gevonden tussen het middel en het overlijden, heeft er toe geleidt dat in Nederland in uiterste noodzaak een TCA wordt voorgeschreven. Kinetiek en interacties De kinetiek van SSR‟s blijkt bij kinderen en jeugdigen soms te verschillen van volwassenen. Er zijn middelen die sneller gemetaboliseerd worden. En bij sommige middelen was geen verschil tussen leeftijdsgroepen mits gecorrigeerd werd voor gewicht. Integratie farmacotherapie en psychotherapie Men gaat ervan uit dat bij lichte stoornissen psychotherapie de voorkeur, omdat men aanneemt dat dat effectief is en minder nadelen/bijwerkingen heeft. Antipsychotica Antipsychotica bij autistisch-spectrumstoornissen Risperdal is eerste keus bij patiënten met ASS, omdat het best onderzocht is en uit dit onderzoek sterke effecten blijken. Als tweede keuze is pipamperon of olanzapine te proberen. Clozapine is als laatste keuze binnen deze groep te beschouwen, omdat ECG en bloedcontroles noodzakelijk zijn. De voorkeur middelen zijn ook beschreven bij: -Antipsychotica bij agressie en gedragstoornissen -Tics -Manie en psychose
-Schizofrenie Onderzoek van de patiënt Hetzelfde onderzoek en dezelfde voorzorgsmaatregelen als bij volwassenen zijn van toepassing bij kinderen en jeugdigen. Een cardiovasculaire anamnese is van belang in verband met mogelijke acute hartdood en andere cardiovasculaire complicaties. Stemmingsstoornissen De indicaties voor de stemmingsstabilisatoren zijn bij kinderen en jeugdigen dezelfde als bij volwassenen, maar de hoeveelheid gepubliceerd onderzoek naar deze middelen is beprerkt. Bipolaire stemmingsstoornissen Lithium is de eerste keuze bij een klassieke eufore manie, valproaat bij meer gemengde en dysfore manie, en bij rapid cycling. Bij Agitatie en/of psychose volgt additie van een benzodiazepine-agonist of een atypische antipsychoticum. Bij nonrespons is behandeling met een tweede stemmingsstabilisator aan te bevelen. Bijwerkingen Bij kinderen en jeugdigen verloopt de excretie van lithium bij kinderen sneller dan bij volwassenen. Verder zijn de uiterlijk waarneembare bijwerkingen van lithium zoals tremor, gewichtstoename en acne een extra groot probleem voor kinderen en jeugdigen.
