De toegevoegde waarde van antipsychotica bij de behandeling van een depressie P. Moleman directeur Moleman Psychopharmacology
Relaties met een farmaceutisch bedrijf of sponsor
Geen
Casus: 39-jarige man, psychotische depressie • 39-jarige man, depressief, ernstig suïcidaal, met schuldwanen • Wat doet u?
3
Antidepressivum, antipsychoticum of combinatie bij psychotische depressie? • Farahani et al.: – Antidepressivum plus antipsychoticum werkzamer dan antidepressivum alleen – maar niet als 1 onderzoek (Wijkstra et al.) wordt weggelaten – Antidepressivum plus antipsychoticum was onverdeeld werkzamer dan antipsychoticum alleen • Onderzochte antipsychotica 4x oud, 1x quetiapine • Er is dus geen evidentie voor toevoegen van een TAFKA • TAFKA: The Antipsychotics Formerly Known as Atypical Farahani & Correll, The Journal of Clinical Psychiatry 2012;73(4):486-496.Wijkstra et al. 2010;121(3):190-200; Boere et al. Psyfar in voorbereiding
Antidepressiva bij psychotische depressie • Starten met alleen een klassiek antidepressivum (op geleide van de spiegel) verantwoord • Na 4 weken bij onvoldoende resultaat antipsychoticum toevoegen • Alternatief: meteen starten klassiek antidepressivum en een antipsychoticum
Richtlijnherziening van de Multidisciplinaire richtlijn DEPRESSIE (eerste revisie), 2009
5
Casus: 39-jarige man, psychotische depressie: medicatie staken? • 39-jarige man, depressief, ernstig suïcidaal, met schuldwanen • Behandeld met imipramine 300 mg per dag (spiegelcontrole) en haloperidol 4 mg per dag. Psychotische symptomen volledig hersteld na 2 weken, depressie verbetert in de loop van 8 weken (HDRS gezakt van >30 naar 13). • Wanneer kun je een antipsychoticum en/of antidepressivum staken tijdens behandeling van een depressie met psychotische kenmerken? • Na een tijd stabiel kan het antipsychoticum worden uitgeslopen – natuurlijk langzaam en onder controle op terugval • Het antidepressivum is de primaire behandeling, ook bij psychotische depressie 6
Casus: 32 jarige vrouw, depressieve episode • 32-jarige vrouw, depressieve episode, wat angstig • Langdurig benzogebruik • Citalopram 20 mg begonnen – gejaagdheid en slaapklachten • Wat doet u? • Na 6-9 weken bijwerkingen minder • Zeer goed effect op depressieve klachten • Heeft zelf(s) benzo's (3x10 mg oxazepam) laten staan • Blijft zich wel opgejaagd en overactief voelen, slaapt ook slecht • Is oxazepam weer gaan nemen maar dit helpt weinig • Gejaagdheid en slaapklachten bij citalopram bij uitstekend effect, wat doet u? 7
SRIs en slaap • SRIs (dosisafhankelijk): – objectief (slaap EEG): • meer wakker worden • meer lichte slaap • minder diepe slaap • onderdrukking REM slaap – Subjectief: onrustig, dromen
Oberndorfer et al. Neuropsychobiology 2000;42:69-81; Radhakishun et al. J Clin Psychopharmacol 2000;20:531-537; Jindal CNS Drugs 2009;23:309-329
8
9
Behandeling insomnia • Toevoegen – Trazodon, 50 mg (5HT-2-antagonist) – Mirtazapine 2 mg (5HT-2- en histamine-1 antagonist) – Quetiapine 25 mg? (histamine-1-; 5HT-2- en dopamineantagonist) – Benzodiazepine-agonist • Let op alertheid, verkeer bij histamine-antagonisten en benzodiazepine-agonisten
Jindal CNS Drugs 2009;23:309-329; Bisol & Lara J Psychopharmacol. 2010;24:421-4.
10
Casus: 32 jarige vrouw, depressieve episode • 32-jarige vrouw, depressieve episode, wat angstig • Langdurig benzogebruik • Citalopram 20 mg begonnen – gejaagdheid en slaapklachten • Na 6 weken bijwerkingen minder • Weinig effect op depressieve klachten • Wat doet u?
11
MDR versie 2010: Non-responders op een SSRI na 4 weken • Switchen naar een ander AD, want: – Voor de werkzaamheid van verhoging van de dosering boven de aanbevolen dosis bestaat geen bewijs. – Verlenging van de duur van de behandeling is te overwegen als er wel enige respons is op het AD tot 6 (maximaal 10) weken • Overschakeling naar een ander antidepressivum: een andere SSRI, een klassiek antidepressivum, venlafaxine, mirtazapine • Toevoeging van lithium als beste additie-optie • Eventueel toevoeging van mirtazapine • Eventueel toevoegen van een atypisch antipsychoticum, TAFKA
Richtlijnherziening van de Multidisciplinaire richtlijn DEPRESSIE (eerste revisie), 2009
12
Geregistreerde indicaties van antipsychotica bij stemmings- en angststoornissen • Quetiapine – ernstige depressieve episode bij patiënten met bipolaire stoornis – ….en die reageerden ter voorkoming van recidief – add-on bij patiënten met unipolaire depressie met suboptimale respons op monotherapie van een antidepressivum
Quetiapine farmacodynamisch profiel • Hoge affiniteit (effect bij lage doses, hoe laag? 25-50 mg?) α-1 blokkeerder – H-1 blokkeerder (slaap; GAD?; metabole bijwerkingen) – M-1 (muscarine) blokkeerder (anticholinerge bijwerkingen)
• Minder hoge affiniteit(effect bij doses 100-300 mg?)
– 5HT2A blokkeerder (slaap; GAD?) – metaboliet norquetiapine: heropnameremmer noradrenaline (depressie)
• Matige affiniteit (effect bij hoge doses, >300 mg?) – dopamine-2 blokkeerder (schizofrenie/manie) α-2 blokkeerder – M3 blokkeerder – 5HT1A blokkeerder – 5HT2C blokkeerder (metabole bijwerkingen)
• DUS is quetiapine een antipsychoticum??? 16
Werking van antipsychotica als add-on bij depressie I • Dopamine antagonisme? – alleen dan is de term “antipsychoticum” in dit kader juist • Histamine-1 antagonisme? – dat hebben aripiprazol, olanzapine, quetiapine en risperidon – voor dit effect treedt tolerantie op, werken antipsychotica daarom vooral de eerste week? – gaat het dan vooral om sedatief en hypnotisch effect?
Moleman Psyfar 2008;4:44-47
Werking van antipsychotica als add-on bij depressie II • Serotonine-2 antagonisme? – dat hebben alle TAFKA’s • werken die allemaal? – werken specifieke DA antagonisten niet? • haloperidol, pimozide, amisulpiride…. • Serotonine-1A agonisme? – aripiprazol is een serotonine-1A agonist, maar andere niet – quetiapine is een serotonine-1A antagonist – buspiron is een 5HT-1A agonist, maar lijkt niet werkzaam
Moleman Psyfar 2008;4:44-47
Werking van antipsychotica als add-on bij depressie III • Serotonine-2 (5HT-2) antagonisme? – Leidt tot minder serotonerge bijwerkingen van SSRIs • agitatie, insomnia en seksuele disfuncties – Mogelijk leidt het ook tot directe effecten bij angst en depressie • Antidepressiva als mirtazapine, trazodon en nefazodon blokkeren ook 5HT2A-receptoren, wat mogelijk bijdraagt aan hun antidepressieve en anxiolytische eigenschappen • Liever mirtazapine toevoegen dan een antipsychoticum? – responders mirtazapine toevoegen: 7/11 – vs placebo: 3/15 – p < 0.05 – additie van mianserine werkzaam; mianserine ≃ mirtazapine Moleman Psyfar 2008;4:44-47; Carpenter et al. Biol Psychiatry 2002;51:183-188; Richtlijnherziening van de Multidisciplinaire richtlijn DEPRESSIE (eerste revisie), 2009
Casus klassiek antidepressivum, olanzapine • 46-jarige vrouw drie jaar geleden ingesteld op clomipramine en olanzapine (10 mg) • Terugkijkend waarschijnlijk depressie met melancholische kenmerken en veel angst • Sedert kort bij mij in behandeling • Klacht nu: – 's morgens niet op gang kunnen komen – vermoeidheid; veel slapen; inactiviteit • Wat doet u? • en m.n. gewichtstoename-17 kg-sedert instellen op deze combinatie • Wat doet u?
Receptorprofielen
Toevoegen van een antipsychoticum • De conclusie van Owenby et al. betreffende risperidon GELDT VOOR ALLE ANTIPSYCHOTICA: – …..een adequate behandeling met eerste keuze middelen van verschillende klassen [psychofarmaca] en/of combinaties daarvan wordt aangeraden vóór met risperidon wordt begonnen – Als beslist wordt met risperidon te beginnen moeten behandelaren ervoor zorgen dat de patiënt daarvoor goed is voorgelicht over mogelijke voordelen en bijwerkingen.
Owenby et al.The Annals of Pharmacotherapy 201145(1): 95-100
22
Toevoegen van een antipsychoticum • Selis en Peeters – ‘Op grond van het literatuuroverzicht kan geconcludeerd worden dat toevoeging van een nieuw antipsychoticum zinvol kan zijn bij de behandeling van depressieve patiënten die niet voldoende reageren op een antidepressivum… – als gebruikelijke, beter gefundeerde behandelingen, zoals instellen op een ander antidepressivum of augmentatie met een ander middel (zoals lithium), niet werken of op praktische of medische bezwaren stuiten.’ • Antipsychotica toevoegen: – klein tot matig effect – effect vooral de eerste week duidelijk – daarna minder of verdwenen – geen vergelijkingen met andere opties!!! Moleman Psyfar 2008;4:44-47; Selis, & Peeters, TvP 2008;50(4):213-222.
23
Algoritme van MDD zonder melancholische of psychotische kenmerken mirtazapine
mirtazapine
klassiek antidepressivum
Birkenhäger & Ruhé Psyfar 2011;4:10-16
24
Algoritme van MDD met melancholische kenmerken klassiek antidepressivum
Birkenhäger & Ruhé Psyfar 2011;4:10-16
25
Algoritme van MDD met psychotische kenmerken klassiek antidepressivum
Birkenhäger & Ruhé Psyfar 2011;4:10-16
26
Casus therapieresistentie
• Een patiënt met bipolaire stoornis (2x psychotisch geweest, echter vooral depressief) • Gebruikte in verleden zonder resultaat: – sertraline 50 mg (bijwerkingen, derhalve gestaakt) – maprotiline (dosering onbekend), met beperkt resultaat – amytriptyline (met spiegel controle) – moclobemide gestaakt (ivm ernstige slaapproblemen) – Vervolgens • lithium • toegevoegd carbamazepine • uiteindelijk citalopram tot 60 mg • met enig maar onvoldoende resultaat • gedurende in totaal 2 jaar, met adequate spiegels van lithium/carbamazepine.
Casus therapieresistentie
• Een patiënt met bipolaire stoornis (2x psychotisch geweest, echter vooral depressief) • Vervolgens – lithium – toegevoegd carbamazepine – uiteindelijk citalopram tot 60 mg – met enig maar onvoldoende resultaat – gedurende in totaal 2 jaar, met adequate spiegels van lithium/carbamazepine. • Nu lamotrigine tot 150 mg (daarboven ernstig invaliderende slaapproblemen) met trazodon 50 mg ivm slaapklachten en temazepam 20 mg, met enig maar onvoldoende resultaat. • Therapieresistentie bij bipolaire stoornis, maar vooral depressief; zijn er nog behandelopties?
Bipolaire stoornis algemeen • Aripiprazol, olanzapine worden onderzocht als monotherapie bij alle aspecten van de bipolaire stoornis • Aripiprazol – ..werkt tegen manie en als preventie van manie… niet als behandeling van acute bipolaire depressie of preventie van depressieve terugval (Yatham) – Deze meta-analyse ondersteunt het nut van aripiprazol bij alle fasen van de bipolaire stoornis…[maar geen uitspraken over preventie]…. het effect bij de acute bipolaire depressie is zwak (Fountoulakis) • TAFKAs zijn geen stemmingsstabilisatoren, omdat niet bewezen is dat ze NIEUWE manische of depressieve episoden voorkomen. Yatham. Journal of Affective Disorders 2011;128(Supplement 1): S21-S28; Goodwin et al. CNS Drugs 2011;25(10):819-827; Fountoulakis et al. Journal of Affective Disorders 2011;133(3) 361-370.
Antipsychotica bij bipolaire stoornis • Nieuwe antipsychotica bij bipolaire stoornis niet anders dan oude antipsychotica: – (co-)medicatie bij manie – …en bij de onderhoudsbehandeling als dat blijkens pogingen tot staken niet te vermijden is • Quetiapine uitzondering • Bij depressie geldt hetzelfde als bij unipolaire depressie…… behalve dat bipolaire depressie moeilijker te behandelen is… en een antipsychoticum dan eerder in beeld komt… als het ernstig genoeg is… en andere mogelijkheden geprobeerd zijn
Gentile S. CNS Drugs 2007;21:367-87; Schulte & Moleman. Psyfar 2007; 2: 8-12; Dumont en Moleman Psyfar 2011;2:12-16
30
Samenvatting en overzicht I • Antipsychotica zijn GEEN antidepressiva – Hoe zou dat te rijmen zijn met het feit dat bupropion een dopamine heropname remmer is? • Ze kunnen wel nuttige effecten hebben bij depressies • Als dopamine antagonist – Natuurlijk bij psychotische depressie – en meer?
Samenvatting en overzicht II • En door andere effecten, maar dan hebben we het NIET over antipsychotica • Quetiapine heeft een metaboliet die de heropname van noradrenaline remt – liever een SNRI? • Alle TAFKAs (en sommige oude antipsychotica) zijn serotonine-2 antagonisten: gunstig effect op de slaap – liever trazodon? • Een aantal “antipsychotica” zijn histamine-1 antagonisten: sedatie, slaap – liever mirtazapine?
