De toegevoegde waarde van antipsychotica bij de behandeling van een depressie P. Moleman directeur Moleman Psychopharmacology
Relaties met een farmaceutisch bedrijf of sponsor Geen
Antidepressivum, antipsychoticum of combinatie bij psychotische depressie? • Farahani et al.: – Antidepressivum plus antipsychoticum werkzamer dan antidepressivum alleen – maar niet als 1 onderzoek (Wijkstra et al.) wordt weggelaten – Antidepressivum plus antipsychoticum was onverdeeld werkzamer dan antipsychoticum alleen • Onderzochte antipsychotica 4x oud, 1x quetiapine • Er is dus geen evidentie voor toevoegen van een TAFKA • TAFKA: The Antipsychotics Formerly Known as Atypical Farahani & Correll, The Journal of Clinical Psychiatry 2012;73(4):486-496.Wijkstra et al. 2010;121(3):190-200; Boere et al. Psyfar in voorbereiding
Antidepressiva bij psychotische depressie • Starten met alleen een klassiek antidepressivum (op geleide van de spiegel) verantwoord • Na 4 weken bij onvoldoende resultaat antipsychoticum toevoegen • Alternatief: meteen starten klassiek antidepressivum en een antipsychoticum • …..
Richtlijnherziening van de Multidisciplinaire richtlijn DEPRESSIE (eerste revisie), 2009
MDR: Non-responders op een SSRI na 4 weken • Overschakeling naar een ander antidepressivum: een andere SSRI, een klassiek antidepressivum, venlafaxine, mirtazapine • Toevoeging van lithium als beste additie-optie • Eventueel toevoeging van mirtazapine • Eventueel toevoegen van een atypisch antipsychoticum, TAFKA
Richtlijnherziening van de Multidisciplinaire richtlijn DEPRESSIE (eerste revisie), 2009
7
Antipsychotica als additie bij “treatment resistent depression” • In de VS geregistreerd: – aripiprazol als add-on – fluoxetine-olanzapine combinatie • Vier grote onderzoeken olanzapine aan fluoxetine toegevoegd: drie negatief en één positief • In Europa beide geweigerd • In Europa geregistreerd: – quetiapine als add-on
Debattista, C. and J. Hawkins (2009). "Utility of atypical antipsychotics in the treatment of resistant unipolar depression." CNS Drugs 23(5): 369-377.
Toevoegen van een antipsychoticum • De conclusie van Owenby et al. betreffende risperidon GELDT VOOR ALLE ANTIPSYCHOTICA: – …..een adequate behandeling met eerste keuze middelen van verschillende klassen [psychofarmaca] en/of combinaties daarvan wordt aangeraden vóór met risperidon wordt begonnen – Als beslist wordt met risperidon te beginnen moeten behandelaren ervoor zorgen dat de patiënt daarvoor goed is voorgelicht over mogelijke voordelen en bijwerkingen.
Owenby et al.The Annals of Pharmacotherapy 2011;45(1): 95-100
9
Toevoegen van een antipsychoticum • Selis en Peeters – ‘[…] toevoeging van een nieuw antipsychoticum zinvol kan zijn […]… – als gebruikelijke, beter gefundeerde behandelingen, zoals instellen op een ander antidepressivum of augmentatie met een ander middel (zoals lithium), niet werken of op praktische of medische bezwaren stuiten.’ • Antipsychotica toevoegen: – klein tot matig effect – effect vooral de eerste week duidelijk – daarna minder of verdwenen – geen vergelijkingen met andere opties!!!
Moleman Psyfar 2008;4:44-47; Selis, & Peeters, TvP 2008;50(4):213-222.
10
Sigmund
Geregistreerde indicaties van antipsychotica bij stemmings- en angststoornissen • Quetiapine – ernstige depressieve episode bij patiënten met bipolaire stoornis – ….en die reageerden ter voorkoming van recidief – add-on bij patiënten met unipolaire depressie met suboptimale respons op monotherapie van een antidepressivum
Quetiapine farmacodynamisch profiel • Hoge affiniteit (effect bij lage doses, hoe laag? 25-50 mg?) α-1 blokkeerder – H-1 blokkeerder (slaap; GAD?; metabole bijwerkingen) – M-1 (muscarine) blokkeerder (anticholinerge bijwerkingen)
• Minder hoge affiniteit(effect bij doses 100-300 mg?)
– 5HT2A blokkeerder (slaap; GAD?) – metaboliet norquetiapine: heropnameremmer noradrenaline (depressie)
• Matige affiniteit (effect bij hoge doses, >300 mg?) – dopamine-2 blokkeerder (schizofrenie/manie) α-2 blokkeerder – M3 blokkeerder – 5HT1A blokkeerder – 5HT2C blokkeerder (metabole bijwerkingen)
• DUS is quetiapine een antipsychoticum??? 13
Quetiapine toegevoegd aan een antidepressivum: basis voor registratie gestopt wegens bijwerkingen vooral slaperigheid en sedatie:
MADRS
5 25 45
“antidepressant”: SRI 89 %
Bauer et al. J Aff Disorders 2010;127(1-3):19-30.
14
Quetiapine toegevoegd aan een antidepressivum: basis voor registratie
Bauer et al. J Aff Disorders 2010;127(1-3):19-30.
15
Quetiapine toegevoegd aan een antidepressivum: basis voor registratie
Bauer et al. J Aff Disorders 2010;127(1-3):19-30.
16
Werking van antipsychotica als add-on bij depressie I • Dopamine antagonisme? – alleen dan is de term “antipsychoticum” in dit kader juist – dat hebben alle antipsychotica • Histamine-1 antagonisme? – dat hebben aripiprazol, olanzapine, quetiapine en risperidon – voor dit effect treedt tolerantie op, werken antipsychotica daarom vooral de eerste week? – gaat het dan vooral om sedatief en hypnotisch effect?
Moleman Psyfar 2008;4:44-47
Werking van antipsychotica als add-on bij depressie II • Serotonine-2 antagonisme? – dat hebben alle TAFKA’s • werken die allemaal? • Serotonine-1A agonisme? – aripiprazol is een serotonine-1A agonist, maar andere niet – quetiapine is een serotonine-1A antagonist – buspiron is een 5HT-1A agonist, maar lijkt niet werkzaam
Moleman Psyfar 2008;4:44-47
Werking van antipsychotica als add-on bij depressie III • Serotonine-2 (5HT-2) antagonisme? – Leidt tot minder serotonerge bijwerkingen van SSRIs • agitatie, insomnia en seksuele disfuncties – Mogelijk leidt het ook tot directe effecten bij angst en depressie • Antidepressiva als mirtazapine en trazodon blokkeren ook 5HT2A-receptoren, wat mogelijk bijdraagt aan hun antidepressieve en anxiolytische eigenschappen
Moleman Psyfar 2008;4:44-47; Carpenter et al. Biol Psychiatry 2002;51:183-188; Richtlijnherziening van de Multidisciplinaire richtlijn DEPRESSIE (eerste revisie), 2009
Algoritme van MDD zonder melancholische of psychotische kenmerken mirtazapine
mirtazapine
klassiek antidepressivum
Birkenhäger & Ruhé Psyfar 2011;4:10-16
21
Algoritme van MDD met melancholische kenmerken klassiek antidepressivum
Birkenhäger & Ruhé Psyfar 2011;4:10-16
22
Algoritme van MDD met psychotische kenmerken klassiek antidepressivum
Birkenhäger & Ruhé Psyfar 2011;4:10-16
23
Bipolaire stoornis algemeen I • Aripiprazol, olanzapine worden onderzocht als monotherapie bij alle aspecten van de bipolaire stoornis • Aripiprazol – ..werkt tegen manie en als preventie van manie… niet als behandeling van acute bipolaire depressie of preventie van depressieve terugval (Yatham) – Deze meta-analyse ondersteunt het nut van aripiprazol bij alle fasen van de bipolaire stoornis…[maar geen uitspraken over preventie]…. het effect bij de acute bipolaire depressie is zwak (Fountoulakis)
Yatham. Journal of Affective Disorders 2011;128(Supplement 1): S21-S28. Goodwin et al. CNS Drugs 2011;25(10):819-827. Fountoulakis et al. Journal of Affective Disorders 2011;133(3) 361-370.
Bipolaire stoornis algemeen II • TAFKAs zijn geen stemmingsstabilisatoren, omdat niet bewezen is dat ze NIEUWE manische of depressieve episoden voorkomen • Verschil tussen “prophylaxis design” (i.e. without preselection of drug responders) en “relapse prevention design” (Goodwin)
Yatham. Journal of Affective Disorders 2011;128(Supplement 1): S21-S28. Goodwin et al. CNS Drugs 2011;25(10):819-827. Fountoulakis et al. Journal of Affective Disorders 2011;133(3) 361-370.
Antipsychotica bij bipolaire stoornis • Nieuwe antipsychotica bij bipolaire stoornis niet anders dan oude antipsychotica: – (co-)medicatie bij manie – …en bij de onderhoudsbehandeling als dat blijkens pogingen tot staken niet te vermijden is • Quetiapine uitzondering • Bij depressie geldt hetzelfde als bij unipolaire depressie…… behalve dat bipolaire depressie moeilijker te behandelen is… en een antipsychoticum dan eerder in beeld komt… als het ernstig genoeg is… en andere mogelijkheden geprobeerd zijn
Gentile S. CNS Drugs 2007;21:367-87; Schulte & Moleman. Psyfar 2007; 2: 8-12; Dumont en Moleman Psyfar 2011;2:12-16
27
Samenvatting en overzicht I • Antipsychotica zijn GEEN antidepressiva • Ze kunnen wel nuttige effecten hebben bij depressies • Als dopamine antagonist – Natuurlijk bij psychotische depressie – en meer?
Samenvatting en overzicht II • En door andere effecten, maar dan hebben we het NIET over antipsychotica • Quetiapine heeft een metaboliet die de heropname van noradrenaline remt – liever een SNRI? • Alle TAFKAs (en sommige oude antipsychotica) zijn serotonine-2 antagonisten: gunstig effect op de slaap – liever trazodon? • Een aantal “antipsychotica” zijn histamine-1 antagonisten: sedatie, slaap – liever mirtazapine?
