Inleiding psychofarmaca
Anton J.M. Loonen Farmacotherapie bij psychiatrische patiënten
De eerste moderne psychofarmaca • • • • • • • • • • • •
1875: cocaïne (Freud) 1931: Rauwolfia serpentina (Sen & Bose) 1935: amfetamine (Prinzmetal & Bloomberg) 1943: LSD (Hofmann) 1949: lithium (Cade) 1952: chloorpromazine (Delay & Deniker) 1952: isoniazide (Delay) 1953: reserpine 1954: meprobamaat (Berger) 1957: iproniazide (Kline, Crane) 1957: chloordiazepoxide (Sternbach) 1958: imipramine (Kuhn)
De eerste moderne psychofarmaca • • • • • • • • • • • • •
1958: haloperidol (Janssen) 1969: clozapine 1971: carbamazepine bij manie (Japan) 1978: carbamazepine bij manie (Ballenger & Post) 1981: zimeldine (SSRI) 1988: herontdekking clozapine 1991: moclobemide (RIMA) 1993: R 64766 (risperidon) 1994: mirtazapine, venlafaxine (dual action antidepressant) 1996: olanzapine 1996: sertindole 1998: quetiapine 2005: duloxetine
Indelingen van psychofarmaca • Oude indeling naar klinisch effect – Psycholeptica, psychoanaleptica, psychodysleptica • Indeling naar farmacodynamische effect – MAOI, SSRI, Calcium-antagonist • Indeling naar klinische werking – Stemmingsstabilisatoren, hypnotica • Indeling naar chemische structuur – Fenothiazinen, benzodiazepinen • Indeling naar toepassingsgebied – Antipsychotica, antidepressiva
Gekozen indeling • Antipsychotica – Structuur, potentie, (a)typisch, werkingsduur • Antidepressiva – Cyclische (klassiek, modern), MAOI, overige • Stemmingsstabilisatoren – Lithium, anticonvulsiva • Antipanica • Anxiolytica/sedativa – Hypnosedativa, neurovegetatief actieve sedativa • Restgroep – Stimulantia, psychodelica, drugs, etc
Anxiolytica • Anxiolytica – Hypnosedativa – Neurovegetatief actieve sedativa – Overige sedativa
• Antipanica – Antidepressiva – MAO-remmers – Overige
Hypnosedativa • • • •
Alcoholen Anticonvulsiva Benzodiazepine en Bz-achtige middelen Overige (obsoleet) – bromiden – meprobamaat
Indicaties benzodiazepinen (1) • (In)slaapstoornissen (door … ) • Bij opwindingstoestanden • Symptomatische behandeling van angst – Situationeel bepaalde angst of vrees – Gegeneraliseerde angststoornis – Paniekstoornis – Andere angststoornissen – Angst bij stoornissen of ziekten
Indicaties benzodiazepinen (2) • • • • • •
Bipolaire stoornis Epileptische of epileptiforme ontregelingen Alcohol-onthouding Delirium (?) Bij bewegingsstoornissen Diverse indicaties op somatisch gebied
Bijwerkingen benzodiazepinen • Ongewenste eigen werking – Sedatie – Cognitieve functiestoornissen – Geheugenstoornissen – Spierverslapping
• Inhibitie van neurotransmittersystemen – anticholinerge effecten – antiadrenerge effecten – Ontremmingseffecten
Bijwerkingen benzodiazepinen • Afhankelijkheidspotentieel – misbruik – tolerantie-ontwikkeling – rebound effecten – onttrekkingsfenomenen
• Beïnvloeding slaap – Architectuur – Hypoventilatie – Slaap-apneu
Staken van het gebruik • Tolerantie (gewenning aan het effect) • Afhankelijkheid (middelzoekend gedrag) • Onthoudingsverschijnselen – Lichamelijk – psychisch
• Rebound-verschijnselen • Terugval of recidief – Morbiditeit – Co-morbiditeit
Staken van het gebruik • Hypnotica – Op rustige dagen gebruik dag overslaan – Sederende medicatie ‘s avonds nemen – Vervangen door melatonine, pipamperon
• Anxiolytica – Vervangen door langwerkend middel – Langzaam dosering verminderen
Staken van het gebruik • Cave: borderline persoonlijkheid • Cave: destabilisatie • Cave: verschuiving afhankelijkheid – Afhankelijk van alcohol – Afhankelijk van therapeut
Antipanica • Antidepressiva – Tricyclische antidepressiva • imipramine (Tofranil®) • clomipramine (Anafranil®)
– Serotonine heropname remmers • SSRIs en dergelijke
– Overige antidepressiva • Nefazodone (Dutonin®) • Mirtazepine (Remeron®)
Indeling MAO-remmers • Irreversibele MAO-remmers – Fenelzine (Nardil®)
• Reversibele MAO-remmers – Moclobemide (Aurorix®)
Indicaties antipanica • Paniekstoornis (met hyperventilatie): – Imipramine, clomipramine, mogelijk ook desipramine, nortriptyline en amitriptyline – Fluvoxamine, paroxetine (en andere) – Nieuwe antidepressiva: nefazodon, mirtazepine, venlafaxine (?) – MAO-remmers: fenelzine, tranylcypromine, mogelijk ook RIMAs
• Paniekstoornis (zonder hyperventilatie): – Alprazolam
Indicaties antipanica • Obsessieve-compulsieve stoornis – Clomipramine wel, maar nortriptyline en desipramine niet – SSRIs – Buspirone, trazodone ? – Clonazepam ?
Indicaties antipanica • Fobische stoornissen (m.n. sociale fobie) – SSRIs: fluoxetine, sertraline, fluvoxamine, paroxetine. – Alprazolam, clonazepam – Fenelzine, moclobemide – Buspirone ?
Indicaties antipanica • Posttraumatische stress-stoornis – Fluoxetine (en pimozide) – TCA en MAO-remmer zeer dubieus – Nefazodon ?
Indicaties antipanica • Gegeneraliseerde angststoornis – Alprazolam (en andere benzodiazepinen) – Buspirone – Clomipramine, imipramine – SSRIs – venlafaxine ?
Antidepressiva • Cyclische antidepressiva – Tricyclische antidepressiva (TCA’s) – SSRI’s en dergelijke – Overige moderne antidepressiva
• Monoamine oxidase remmers – Irreversibele MAO-remmers – RIMA
• Overige antidepressiva
Voordelen TCA’s • Effectiviteit – Goed onderzocht – Breed onderzocht – Klinische indruk – Gouden standaard
• Bezwaren zijn goed bekend • Relatief goedkoop • Plasmaspiegelmetingen zinvol
Nadelen TCA’s • Nogal veel bijwerkingen – Doch stoppen TCA vs. SSRI = 19% vs. 15%
• Kwetsbare farmacokinetiek – Doch TDM goed mogelijk
• Toxisch bij overdosering – Doch slechts weinig suïcides door middelen
• Fabels doen de ronde – Doxepine werkt goed bij verhuizingsdepressie
Bijwerkingen van TCA’s • • • • • •
Centrale zenuwstelsel Cardiovasculaire systeem Gastro-intestinale systeem Uro-genitale systeem Immunologische systeem Metabolisme
Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRI’s) • • • • • • • • •
Citalopram (Cipramil®) Duloxetine (Cymbalta®) -- niet juist Escitalopram (Lexapro®) Fluoxetine (Prozac®) Fluvoxamine (Fevarin®) Moclobemide (Aurorix®) -- niet juist Sertraline (Zoloft®) Paroxetine (Seroxat®) Venlafaxine (Efexor®) -- niet juist
Voordelen van de SSRI’s • Veel voorgeschreven middelen – Vaak in de ambulante praktijk – Vaak bij minder ernstige depressie
• • • •
Goede profylactische werking Andere bijwerkingen dan TCA’s Betere farmacokinetische eigenschappen Veilig bij overdosering
Nadelen van de SSRI’s • Minder werkzaam bij ernstige (psychotische) depressie • Onthouding van TCA bij omschakeling • Kans op onthoudingssyndroom • Kans op serotonerg syndroom • Veel seksuele bijwerkingen • Veel geneesmiddeleninteracties • Plasmaspiegelmeting minder zinvol
De farmacologische basis voor de bijwerkingen van SSRI’s • Serotonerge werking (5-HT-transporter)
• • • • • • • • •
Misselijkheid Maagdarm-klachten Hoofdpijn/migraine Tremor Slaapstoornissen Eetlustverlies Seksuele stoornissen Agitatie Slaperigheid
De farmacologische basis voor bijwerkingen van SSRI’s • Serotonerge werking (5-HT-transporter)
• Anticholinerg effect (AChM-antagonisme) • Overige effecten
• • • • •
Parkinsonisme Bloedingsneiging Serotonerg syndroom Onthouding Onthouding
• zweten • SIADHS
Overige cyclische antidepressiva • • • •
Nefazodon (Dutonin®) -- uit de handel Mianserine (Tolvon®) -- obsoleet Mirtazapine (Remeron®) Trazodon (Trazolan®)
Bijwerkingen van mirtazapine • Eetlust-toename • Gewichtstoename • Sedering
• • • •
Hypotensie Tremor Myoclonieën Oedeem
• Allergie – Uitslag – Witte bloedbeeld
Bijwerkingen van trazodon • • • •
Slaperigheid Maagdarmklachten Hongergevoel Orthostat. hypotensie
• Anticholinerg • Leverfunctie • Bloedbeeld
• Priapisme (zelden)
Stemmingsstabilisatoren • Lithiumzouten – Lithiumcarbonaat – Lithiumcitraat
• Anticonvulsiva – Carbamazepine – Natriumvalproaat – Lamotrigine
• Antipsychotica • Overige
Blijvende bijwerkingen • Hypothyreoïdie en struma, soms hyperthyreoïdie • Polydipsie en polyurie • Gewichtstoename • Geheugen- en concentratiestoornissen • ECG veranderingen (repolarisatie)
* Psoriasis, acne en haaruitval * Leucocytose * Hyperparathyroïdie en hypercalciëmie * Neurotoxische effecten * Nefrotoxische effecten
INDELINGEN ANTIPSYCHOTICA (CHEMISCHE STRUCTUUR)
fenothiazinen/thioxanthenen/diarodiazepinen/TCA’s thioridazine, zuclopentixol, clozapine, olanzapine, quetiapine, clomipramine
butyrofenonen/diarylbutylpiperidinen/benzamiden/overige haloperidol, pimozide, sulpiride, amisulpride, sertindole, ziprasidone, risperidone, aripiprazol
KLINISCH RELEVANTE INDELINGEN (POTENTIE)
potente antipsychotica (<20 mg/dag) flupentixol, haloperidol, risperidone
weinig potente antipsychotica (>50 mg/dag) thioridazine, clozapine, pipamperon
KLINISCH RELEVANTE INDELINGEN (WERKINGSDUUR)
acuut werkende antipsychotica (tenminste dagelijks) waterige injectie dragees, tabletten, druppels middellang werkend (1- tot 3-dagelijks) zuclopentixolacetaat pimozide langwerkende antipsychotica (1- tot 4-wekelijks) penfluridol depot-antipsychotica
KLINISCH RELEVANTE INDELINGEN (ATYPISCH KARAKTER)
klassieke antipsychotica chloorpromazine, haloperidol atypische antipsychotica clozapine nieuwe antipsychotica aripiprazol, sulpiride, thioridazine olanzapine, quetiapine remoxipride, amisulpride risperidone, sertindole, ziprasidone
Gewenste effecten • • • •
Anti-agitatie effect Anti-delusioneel effect Anti-hallucinatoir effect Psycholeptisch effect
Atypische effecten • Anti-agressief effect • Anti-defectief effect • Cognitie-verbeterend effect • Werkzaam bij refractaire psychosen
Ongewenste effecten • • • •
Hypnosedatief effect Psychotomimetisch effect (o.a. delirium) Proconvulsief effect Perifere ongewenste effecten – Hartvaatstelsel – Autonome zenuwstelsel – Metabole en endocriene effecten
Klassieke antipsychotica: • Depressief/Dysfoor effect • Extrapiramidaal effect
Bewegingsstoornissen • Acuut: acathisie, dystonie, parkinsonisme
• Tardief: dyskinesie, dystonie
Acathisie
• Acathisie en pseudoacathisie • Aversie tegen stilzitten/staan, toename van beweeglijkheid, kleverig gedrag • Behandeling met b-blokkers, sedativa en anticholinergica
Parkinsonisme
• akinetisch syndroom en akinetisch hypertoon syndroom • bewegingsarmoede, hypertonie, autonome verschijnselen, rusttremor • Anticholinergica
Dystonie • aanhoudende spiercontracties, actie-specifiek, met sensory tricks • Acuut: anticholinergica • Tardief: clozapine, anticholinergica
Dyskinesie • BLM-syndroom en perifeer syndroom • Ongelijkmatige kortdurende trekkingen in gezicht, hoofd, romp, extremiteiten; toename bij activiteit en spanning • Clozapine, (vitamine E), propranolol
Metabole en endocriene bijwerkingen
• • • •
Gewichtstoename Metabool syndroom Hyperprolactinemie Diabetes mellitus
Gewichtstoename • Oorzaken: – Eetlusttoename – Verminderde lichaamsbeweging – Veranderd voedingspatroon • Clozapine = Olanzapine > Sertindol = Risperidon = Quetiapine > Aripiprazol = Haloperidol
Diabetes mellitus • Oorzaken: – Medicatie via obesitas – Medicatie bij predispositie – Schizofrenie onafhankelijk van medicatie (1,5-2,0 x) • Clozapine (?) = olanzapine >> quetiapine (?) = risperidon = haloperidol
Metabool syndroom • Componenten: – Obesitas – Hyperglycemie, dyslipidemie, hypertensie • Gevolgen: – Hartvaatziekten – Diabetes mellitus type II – Ketoacidose – Orgaanschade
Hyperprolactinemie • • • • • •
Gynaecomastie (borstgroei) Galactorrhoe (melkvloed) Amenorrhoe Libidoverlies Impotentie Osteoporose
• Klassieke middelen, risperidon > sertindol, olanzapine, quetiapine > clozapine, aripiprazol
Cardiovasculaire effecten • ECG – veranderingen – PQ, QRS, QTc, T-top – AV – geleidingsstoornissen – Torsades de Pointes ventrikelfibrilleren dood
• Doorbloedingsproblemen – Orthostatische hypotensie – angina pectoris • Contractiliteitsproblemen – Decompensatio cordis
Neurovegetatieve effecten • ACh: cycloplegie (wazig zien), xerostomie (droge mond), dysphagie (slikproblemen), nausea (misselijkheid), tachycardie (snelle pols), obstipatie (verstopping), incontinentie voor urine
•
a1-NE: orthostatische hypotensie, ejaculatiestoornissen, oedeem
Vragen ?
