Úvod -
Jaké jsou hlavní technologické operace při výrobě léčivých přípravků ? Co je to API, excipient, léčivý přípravek, enkapsulace? Proč se provádí mokrá granulace? Jaké hlavní normy se vztahují k výrobě, distribuci a prodeji léčivých přípravků? Co jsou to pevné lékové formy a jaké mají výhody před kapalnými lékovými formami? Jaká jsou kritéria pro výběr optimální API? Chemické a fyzikální formy API Co je to patent, SÚKL, EMA, FDA atd.? Jaký je rozdíl mezi originálem a generikem Jaké jsou největší farmaceutické firmy na světě, a které léky se nejvíce prodávají Významné objevy léků v historii
Pevná fáze ve farmacii • • • • • • • • • • • •
Pojem struktury, její úrovně a vliv na farmaceutické substance Molekulová struktura, chiralita Krystalová struktura a její parametry popisu Ideální a reálný krystal Amorfní uspořádání a parametry popisu Rozdíl ve vlastnostech krystalické a amorfní fáze Povrch krystalů Mikrostruktura léčivých přípravků Statický náboj farmaceutických prášků Difúze a Fickovy zákony a aplikace ve farmacii Nejčastěji řešené problémy spojené s pevnou fází ve farmacii Nefrekventovanější pevnolátkové metody ve farmacii, principy
Polymorfismus I
-
Polymorfismus a jeho definice Typy polymorfismu Vlastnosti polymorfů farm. substancí vzhledem k terapeutickému využití Proč je nutné polymorfismus studovat a monitorovat Hlavní problémy s polymorfismem, které musí farm. firma řešit Polymorfní přechody Co vyvolá a ovlivní polymorfní přechod Polymorfy a jejich stabilita a stálost Monitorování polymorfních přechodů, analytické metody
Polymorfismus II
-
Polymorfismus aspirinu Polymorfismus námelových alkaloidů (tergurid, cabergolin, nicergilin) Polymorfismus statinů (simvastatin, atorvastatin) Polymorfismus sulfathiazolu a sulfapyridinu Polymorfismus cyklosporinu A Polymorfismus ranitidinu hydrochloridu
Krystalizace
-
Nukleace (homogenní, heterogenní, dvoustupňová) Termodynamika nukleace Mechanismus růstu krystalů Krystalový tvar a jeho ovlivnění Termodynamika krystalizace Hnací síla krystalizace Filmová teorie růstu krystalu a jeho kinetika Parametry ovlivňující krystalizaci a sledované parametry produktu Tradiční a sofistikované metody krystalizace Krystalizace polymorfů Očkovaná krystalizace Sonokrystalizace
Molekulární krystal
-
Molekulární krystal – definice Vodíková vazba Van der Waalsova vazba p-p interakce Architektura molekulárního krystalu (samouspořádání)
Rozpustnost, rozpouštěcí rychlost, permeabilita biodostupnost • • • • • • •
Rozpustnost – základní pojmy, klasifikace Farmakokinetické děje Permeabilita Biofarmaceutický klasifikační systém Disoluce, kinetické rovnice, disoluční profil Zvýšení rozpustnosti API a lékové formy Disoluční testy
Velikost a tvar částic, mikrostruktura PLF • Velikost a tvar částic – popis těchto parametrů, co ovlivňují. • Metody vzniku částic, ovlivnění velikosti a tvaru částic. • Metody měření velikosti částic, popis dvou nejpoužívanějších. • Početní a objemová distribuce velikosti částic, d-hodnoty. Proč několik velkých částic tolik ovlivní objemovou distribuci velikosti částic a v početní DVČ se výrazně neprojeví? • Velikost a tvar částic - ovlivnění rozpouštěcí rychlosti API. Farmakokinetické a disoluční profily. • Mikrostruktura tablet. Co jí ovlivňuje a čím je dána? • Metody analýzy mikrostruktury PLF
Krystalické anhydráty, hydráty, soli, glykosidické deriváty • • • • • •
Anhydráty ve formulacích - příklady Solváty, použití. Hydráty ve formulacích – příklady Stechiometrické a nestechiometrické hydráty Strukturní architektura hydrátů Farmaceutické soli – nejčastěji používané, příklady ve formulacích • Organosulfonáty • Strategie výběru soli pro formulaci • Glykosidické deriváty
Kokrystaly • • • • • • • •
Farmaceutický kokrystal – definice a důležitost Kokrystalizační partneři Chemická vazba v kokrystalech Typy kokrystalů Hranice mezi kokrystalem a solí Příprava kokrystalů – klasické techniky Příprava kokrystalů – pokročilé techniky Screening kokrystalů
Registrace léčivých přípravků • Definice farmakovigilance • Popis hlavních kroků při registrace léčivých přípravků, základní typy registrací • Funkce státního regulačního úřadu v ČR a v Evropě
Semikrystalické a amorfní formy • • • • • • •
Definice amorfních a semikrystalických forem Amorfní originály a amorfní generika Stabilizace amorfních fází ve formulacích Výhody a nevýhody amorfních fázích Metody přípravy amorfních forem Polyamorfismus Amorfní hydráty
Patenty • Patent, patentová přihláška, patentový dokument • Evropský patent • Patentové spory – příklady • Patentové databáze
Degradace pevných léčiv • • • • • • • •
Stabilita a stabilitní testy Čistota léčiv Oxidační degradace Hydrolytická degradace Dehydratace, desolvatace Dekarboxylace Dehydrohalogenace Deamidace, denitorgenace
Degradace pevných léčiv • • • • • • •
Esterifikační degradace Isomerizace, epimerizace Degradace polymerací a cyklizací Fotodegradace Hygroskopicita Ochrana před degradačními procesy Mikrobiologická, toxikologická a genotoxická stabilita
