PANNON EGYETEM. Készítette: Kuik Árpád okleveles vegyész. Témavezető: Skodáné Dr. Földes Rita Egyetemi tanár

PANNON EGYETEM

HOMOGÉNKATALITIKUS AMINOKARBONILEZÉS: ÚJ MÓDSZER KIDOLGOZÁSA N-FERROCENOIL-AMINOSAV-ÉSZTEREK, FERROCÉNGLIOXAMIDOK ÉS DISZUBSZTITUÁLT FERROCÉNSZÁRMAZÉKOK SZINTÉZISÉRE Készítette: Kuik Árpád okleveles vegyész

Témavezető: Skodáné Dr. Földes Rita Egyetemi tanár

Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományok Doktori Iskola

Kémia Intézet Szerves Kémia Intézeti Tanszék Veszprém 2010

Tartalomjegyzék

Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék....................................................................................................................................1 Kivonat...................................................................................................................................................3 Abstract..................................................................................................................................................5 Zusammenfassung.................................................................................................................................6 Bevezető.................................................................................................................................................7 1. Irodalmi összefoglaló........................................................................................................................9 1.1. A ferrocén 9 1.2. A ferrocénkarbonsavamidok tulajdonságai, felhasználásuk 11 1.2.1. Molekula- és ionreceptorok 12 1.2.2. Bioszenzorok 14 1.3. Ferrocén-amidok előállítása 15 1.4. N-Ferrocenoil-aminosavak és –peptidek előállítása 18 1.5. Palládium-katalizált reakciók 21 1.5.1. A jód-ferrocén és a dijód-ferrocén palládium-katalizált reakciói 23 1.5.2. Karbonilezési reakciók 32 2. Az eredmények bemutatása és értékelése......................................................................................39 2.1. Célkitűzés 39 2.2. Jód-ferrocén aminokarbonilezése aminosav-észterek jelenlétében 39 2.3. 1,1’-dijód-ferrocén aminokarbonilezése különböző szekunder aminok jelenlétében 45 2.4. 1’-jód-ferrocénkarboxamid és 1’-jód-ferrocénglioxamid származékok karbonilezése és egyéb kapcsolási reakciói 50 2.5. Nem szimmetrikusan helyettesített 1,n’-ferrocén-dikarboxamidok előállítása 1,1’-dijódferrocénből egy lépésben 52 2.6. 1,n’-ferrocéndikarboxamidok szerkezetének vizsgálata 55 2.7. 1,1’-dijód-ferrocén aminokarbonilezése aminosav-észterek jelenlétében 62 3. Kísérleti rész....................................................................................................................................65 3.1. A kísérleti munka során felhasznált anyagok minősége 65 3.2. A kísérletek kivitelezése, az egyes származékok kinyerése 66 3.2.1. Jód-ferrocén előállítása 66 3.2.2. 1,1’-dijód-ferrocén előállítása 67 3.2.3. Aminosav-metil-észterek előállítása 68 3.2.4. Ferrocenoil-aminosav-metil-észterek előállítása jód-ferrocén aminokarbonilezésével aminosav-metil-észterek jelenlétében 68 3.2.5. Ferrocenil-glioxil-aminosav-metil-észterek előállítása jód-ferrocén aminokarbonilezésével aminosav-metil-észterek jelenlétében 71 3.2.6. 1,1’-dijód-ferrocén aminokarbonilezése aminok jelenlétében 74 3.2.7. 1’-jód-ferrocénkarboxamid és 1’-jód-ferrocénglioxamid Stille-reakciója 83

1

Tartalomjegyzék

3.2.8. 1’-benzoil-N,N-dietil-ferrocénkarboxamid (15a) előállítása 85 3.2.9. Jódferrocén aminokarbonilezése aminok jelenlétében 86 3.2.10. 1,1’-dijód-ferrocén aminokarbonilezése aminosavészterek jelenlétében 87 3.3. Műszeres analitikai vizsgálati módszerek és készülékek 92 Összefoglalás.......................................................................................................................................93 Rövidítések ..........................................................................................................................................95 Irodalomjegyzék..................................................................................................................................96

2

Kivonat

Kivonat A ferrocénszármazékok jó stabilitásuknak és kedvező elektrokémiai tulajdonságaiknak köszönhetően

gyakorlati

szempontból

nagy

jelentőséggel

bírnak.

Felhasználhatóak

homogénkatalitikus szintézisekben ligandumként, redox aktív molekula- és ionreceptorként, redoxkapcsolóként, vagy bioszenzorként [1-8]. A ferrocénkarbonsav amid származékainak jelentőségét figyelembe véve fontos lehet egy új, egyszerű, ugyanakkor hatékony módszer kidolgozása az említett vegyületcsalád szintézisére. A munka célja N-ferrocenoil-aminosav-észterek, a ferrocénvázas vegyületek között újszerű ferrocénglioxamidok,

valamint

egyéb

ferrocénszármazékok

szintézise

volt,

a

ferrocénszármazékok előállítása során eddigiekben nem alkalmazott palládium katalizált homogénkatalitikus karbonilezési eljárással. A Pannon Egyetem Szerves Kémia Intézeti Tanszékén elkezdett jód-ferrocén karbonilezési kísérletek során új típusú ferrocénglioxamidokat szintetizáltak, ferrocénkarboxamid melléktermék keletkezése mellett. A munka folytatásaként a szerző vizsgálta a jód-ferrocén palládium katalizált aminokarbonilezését aminosav-észterek mint nukleofil reakciópartnerek jelenlétében. Megállapította, hogy a korábbi jód-ferrocén és szekunder aminok karbonilezési reakcióinál tapasztaltakkal ellentétben nem a hőmérséklettel, hanem a megfelelő bázis alkalmazásával lehet a reakciók szelektivitását eredményesen befolyásolni. A vizsgálatok eredményeiből meghatározta a ferrocénglioxamidok,

illetve

ferrocénkarboxamidok

előállításához

optimális

reakciókörülményeket. Bizonyította, hogy karbonilezési körülmények között a bázisként alkalmazott DBU is acilezhető. Az 1,1’-dijód-ferrocén aminokarbonilezésének vizsgálata rámutatott, hogy a megfelelő reakciókörülmények megválasztásával 1’-jód-ferrocénkarboxamidok és –glioxamidok közepes hozammal szintetizálhatóak, melyek további homogénkatalitikus reakciókba vihetők, változatos szerkezetű heterodiszubsztituált ferrocénszármazékokat eredményezve. A részletes kutatómunka eredményeként egyszerű és hatékony eljárás született két különböző amidocsoportot tartalmazó 1,1’-ferrocéndikarboxamidok, illetve 1,n’-ferrocenoil-

3

Kivonat

aminosav-észtereket előállítására, melyekre rendkívül kevés példát találunk az irodalomban.

4

Abstract

Abstract

Homogeneous catalytic aminocarbonylation: development of a new method to synthesize ferrocenoyl amino acid esters, ferroceneglioxamides and disubstituted ferrocene derivaives Since the discovery of ferrocene there is an increasing interest in the synthesis of its substituted derivatives that can be used in diverse fields of chemistry. Ferrocene-based systems are excellent ligands in asymmetric catalysis, but they can also be used as redox switches, molecular and ion receptors or as biosensors. The pharmacological aspects of the research concerning these compounds are also remarkable. The main goal of this work was the synthesis of ferrocenoyl amino acid esters novel ferrocene

glyoxamides

and

other

ferrocene

derivatives

by

homogeneous

catalytic

aminocarbonylation. A detailed investigation of the effects of the reaction conditions has been carried out in order to find the optimal conditions leading to the ferrocene products in good yield and with high selectivity. In the experiments, iodoferrocene and 1,1’-diiodoferrocene were used as substrates. The nucleophilic reaction partners were primary and secondary amines and amino acid methyl esters. Numerous new ferrocene compounds have been prepared which may have practical importance and may serve as building blocks for new electrochemical or biochemical sensors.

5

Zusammenfassung

Zusammenfassung

Homogenkatalytische Aminocarbonylierung: Entwicklung von neuen Methoden

zur

Synthese

von

Ferrocenoyl-Aminosäureester,

Ferrocen-

glyoxamide und zweifach substituirten Ferrocen-Derivaten Seit der Entdeckung von Ferrocen gibt es ansteigende Interesse für die Synthese von ihren Derivaten, die in verschiedenen Einsätze verwendet werden können. Die Ferrocen-gegründete Systeme sind ausgezeichnete Liganden für asymmetrische Katalyse und sie können auch als redox Schalter, Rezeptoren für Moleküle and Ionen oder als Biosensoren angewendet werden. Die pharmakologische Verwendungen von diesen Verbindungen sind auch beachtenswert. Das wichtigste Ziel dieser Arbeit war die Synthese von Ferrocenoyl-Aminosäureesters, von neuartigen

Ferrocenyl-Glyoxamide

und

von

anderen

Ferrocen-Derivaten

durch

homogenkatalytische Carbonylierung. Der Einfluss der Reaktionsbedingungen wurde erforscht, um die Zielprodukte mit gutem Umsatz und hoche Selektivität darstellen zu können. JodoFerrocen and 1,1’-Dijodo-Ferrocen wurden in den Versuchen als Substrate eingesetzt und primäre und sekundäre Amine und Aminosäure-Methyl-Ester wurden als nukleophile Reaktionspartner gewählt . Zahlreiche neue Ferrocene Verbindungen wurden hergestellt, die über praktische Bedeutung verfügen und auch als Bausteine für neuartige elektrochemische oder biochemische Sensoren geeignet sein können.

6

Bevezető

Bevezető A ferrocén felfedezésével [9], szerkezetének tisztázásával [10, 11] új korszak nyílt meg a fémorganikus

kémia

ferrocénszármazékok tulajdonságokkal ligandumként,

területén.

Számos

eljárást

szintézisére,

melyek

gyakorlati

Használják

őket

rendelkeznek. redox

aktív

molekula-

és

dolgoztak

ki

szempontból

a

legkülönbözőbb

rendkívül

homogénkatalitikus

ionreceptorként,

hasznos

szintézisekben

redoxkapcsolóként,

vagy

bioszenzorként, de farmakológiai jelentősége - a ferroqin maláriaellenes hatása - is jól ismert [18, 12]. Az említett vegyületek közül az N-ferrocenoil-aminosavszármazékok biokémiai és farmakológiai szempontból is igen nagy jelentőséggel bírnak. Jól alkalmazhatóak például élő szervezetekben

lejátszódó

elektrontranszfer

folyamatok

vizsgálatára,

vagy

különböző

jelenlétében

lejátszódó

molekulákra érzékeny bioszenzorként. A

karbonilezési

reakciók

tárgykörén

belül

az

aminok

aminokarbonilezési reakciókra vonatkozóan igen részletes irodalmi anyag áll rendelkezésre. A kiterjedt kutatások ellenére ferrocénszármazékok ily módon történő előállítását egyedül kutatócsoportunk vizsgálta. Az irodalmi adatok azt mutatják, hogy az aminokarbonilezés eredménye rendkívül érzékeny a reakciókörülmények változásaira, legyen az akár a kiindulási anyagkánt használt szerves molekula, az alkalmazott bázis vagy a nukleofil reagensként használt amin, de a reakció hőmérséklete, a szén-monoxidnyomás, oldószer, katalizátor mind jelentősen befolyásolják a karbonilezés kimenetelét. A ferrocénkarbonsav amidszármazékai gyakorlati jelentőségének okán fontos lehet egy, az eddigieknél hatékonyabb és ugyanakkor egyszerűbb eljárás kidolgozása. Erre kínál lehetőséget az előbb említett, különböző nukleofil reagensek jelenlétében végrehajtott aminokarbonilezési eljárás. Kísérleteim kiindulási vegyületeként jód-ferrocént, illetve 1,1’-dijód-ferrocént, nukleofil reakciópartnerként primer és szekunder aminokat, illetve aminosav-metil-észtereket használtam. A

vizsgálataim

főként

arra

irányultak,

hogy

7

új,

hatékony

eljárást

dolgozzak

ki

Bevezető

ferrocénkarboxamidok és ferrocénglioxamidok előállítására. Az előállított új vegyületek elkülönítésén

és

szerkezetvizsgálatát

karakterizálásán is

túlmenően

elvégeztem.

Továbbá

egy

esetben

egyéb

a

vegyület

homogénkatalitikus

kombinációjával új ferrocénszármazékok szintézisének lehetőségét is vizsgáltam.

8

mélyreható eljárások

1. Irodalmi összefoglaló

1. Irodalmi összefoglaló Ebben a fejezetben szeretném összefoglalni munkám előzményeit, irodalmi hátterét. Igyekszem bemutatni

a dolgozat alapját képező

ferrocénszármazékok tulajdonságait,

felhasználási lehetőségeit, lehetséges előállítási módjait. Röviden áttekintem az általam használt jód-ferrocén

és

1,1’-dijód-ferrocén

palládium-katalizált

homogénkatalitikus

reakcióit.

Részletesebben tárgyalom az aminokarbonilezési reakciók általános jellemzőit.

1.1. A ferrocén A ferrocén felfedezése, szerkezetének megismerése, karakterizálása az 1950-es évek elején a fémorganikus kémia robbanásszerű fejlődéséhez vezetett, és a vegyületet a mai napig töretlen tudományos érdeklődés övezi. Először Kaely és Pauson számolt be egy új típusú vas-organikus vegyületről a „Nature” hasábjain 1951-ben [9]. Ciklopentadienil-magnézium-bromidot reagáltattak vas(III)-kloriddal, azzal a céllal, hogy fulvalént állítsanak elő (1.1 egyenlet). Ehelyett egy meglepően stabil, narancssárga színű port kaptak. A stabilitást a ciklopentadienil-anion aromás jellegének tudták be. FeCl3 + 3CpMgBr

FeCp2 + 1/2C10H10 + 3MgBrCl

(1.1)

Tőlük függetlenül Miller és munkatársai szintén „diciklopentadienil-vas”-at szintetizáltak (1.2 egyenlet). FeCl3 + 2C5H 6

500°C

FeCp2 + H 2

(1.2)

A bisz(η5-ciklopentadienil)vas valódi szerkezetét ők még nem ismerték fel. Robert Burns Woodward és Goeffrey Wilkinson következtetett először a szendvics szerkezetre [10]. Tőlük függetlenül Ernst Otto Fischer szintén erre a megállapításra jutott [11]. Feltételezésük helyességét NMR és röntgen adatokkal igazolták. A ligandum-fém kötés a ferrocénben többféleképp közelíthető meg. Az egyik lehetőség az, hogy a molekulát úgy tekintjük mint Fe(II)-nek két ciklopentadienidionnal (C5H5-) alkotott komplexét. Egy másik megközelítés szerint két semleges C 5H5-gyűrű koordinálódik a Fe(0)-hoz. A helyzet ennél jóval bonyolultabb és különféle fém-ligandum kölcsönhatásokon alapul. A fém-

9


ligandum kötés a központi vasatom és a ciklopentadienilgyűrűk környezetében lokalizált, megfelelő szimmetriájú és energiájú pályák kölcsönhatásával írható le. A C 5H5-csoport molekulapályái öt C(2p)-pálya kombinációjával származtathatók. A 6 -elektron a --és 3-pályán helyezkedik el, a 4- 5-pálya üres. A két Cp-csoportból és a vasatomból felépített ferrocén molekulában a -pályák szimmetrikus és antiszimmetrikus kombinációjával rendre a fématom dz2- és p z-pályái lépnek kölcsönhatásba. Hasonlóképpen a --és 3-pályák kombinációi a dxz, dyz, p x és py atomi pályákkal való kölcsönhatás révén stabilizálódnak. A kölcsönhatás részletei összetettek, de végeredményben a ligandum-fém kötés L → M koordinációs és M → L viszontkoordinációs komponensre bontható. Kémiai tulajdonságait tekintve a ferrocén — aromás jellegénél fogva — számos aromás szénhidrogénekre jellemző reakcióba vihető. A ferrocén reakciókészségét alapvetően meghatározza az a tény, hogy a ciklopentadienil-gyűrű parciális negatív töltést hordoz, ezért a benzolszármazékokhoz képest elektrofil reagensekkel szemben nagyobb reakciókészséget mutat. Az elektrofil szubsztitúciós reakcióban az elektrofil reakciópartner nem lehet oxidálószer, mert a Fe(II) → Fe(III) oxidációban keletkező ferricíniumion ( [Fe(Cp)2]+ ) elektrofilekkel nem támadható. A Cp gyűrű nagy reakciókészségét mutatja, hogy Friedel-Crafts-acilezés során minden esetben termékelegyet kapunk. Például az alábbi reakcióban a monoacetil-ferrocén mellett megfigyelhető az 1,1’-diacetil-ferrocén keletkezése is (1.3 egyenlet) [13]. O

Fe

CH3COCl

O CH3

Fe

AlCl3

CH3 +

Fe CH3 O

(1.3) A központi vas szerepe a ferrocén elektrofil szubsztitúciós reakcióiban nem teljesen tisztázott. Az elektrofil ágens támadása révén elvben exo (A) vagy endo (B) típusú kationos ciklopentadién intermedier komplex alakulhat ki (1.4 egyenlet). Erős elektrofilek támadásakor, mint amilyen a fenti példában van, a ciklopentadienil gyűrű direkt megtámadásával az exo típusú intermedier képződik. Ha az intermedier keletkezése a központi vas megtámadásával kezdődik és

10


a szubsztituens innen vándorol a ciklopentadienil gyűrűre, akkor az endo komplexhez jutunk. Ilyen intermedierek kialakulását a H+-nál gyengébb elektrofilek esetén figyelték meg [14]. E

E=RCOCl/AlCl3, H+ ...

E

exo

Fe +

+

H

Fe

H E

E+

Fe

-H+

A

Fe

H +

endo

Fe

E

Fe +

E

E=Hg(II), Tl(III)... B

(1.4) A fenti reakció mechanizmusának értelmezése ennél valamivel bonyolultabb, de annyi bizonyos, hogy az elektrofil reaktivitása mellett fontos szerep jut a ferrocénszármazékban lévő központi vas bázicitásának is.

1.2. A ferrocénkarbonsavamidok tulajdonságai, felhasználásuk A

ferrocénkarbonsav

amidszármazékai széles

körben

alkalmazott építőkövek

a

szupramolekuláris kémiában. Használják őket redox aktív molekula- és ionreceptorként, redox kapcsolóként, vagy bioszenzorként [1-8]. Mindez a ferrocénvegyületek különleges szerkezeti és elektrokémiai tulajdonságainak köszönhető. A ferrocénnek jól karakterizálható egy elektronos oxidációja, valamint mind a ferrocén, mind pedig a ferricínium kation stabilitása teszi a ferrocén származékait különösen alkalmassá arra,

hogy elektrokémiai szondaként

számos

területen

alkalmazhatóak

legyenek.

A

ferrocénszármazékok redox sajátságát a szubsztituensek erősen befolyásolják. Ha ezekhez valamilyen vendég (guest) molekula, vagy ion kapcsolódik, az változást idéz elő a ferrocén egység redox viselkedésében, ami például ciklikus-voltammetria segítségével nyomon követhető. A dolgozat korlátait figyelembe véve csak néhány konkrét példát említek a számos felhasználási lehetőség közül.

11


1.2.1. Molekula- és ionreceptorok A redox érzékeny receptorok olyan molekulák, amelyek képesek egy vendég (guest) molekula vagy ion szelektív megkötésére, amely azután nemkötő kölcsönhatásokon, és/vagy különböző kötéseken keresztül hatást fejt ki a redox központra. A hatás elektrokémiai módszerekkel (általában ciklikus voltammetriával) mérhető. Az amidszármazékok között találhatunk kationra, anionra, vagy neutrális molekulákra érzékeny receptorokat is. Az első csoportra kiváló példát szolgáltatnak a ferrocéndikarbonsav N,N-dialkil-amid származékai, melyek az alkáli-fémionok közül szelektíven csak a lítiumiont kötik meg az 1.5 egyenletben feltüntetett komplexek képződése révén. A komplexek kialakulását különböző analitikai módszerekkel (13C-NMR, CV, UV-Vis) igazolták [1].

O

2

Fe

Et2N

NEt 2

NEt2

O

Li

NEt2 O

Fe

NEt2

O Fe

Et2N

NEt2 Li O

Li

O

2

Fe

O

NEt 2 Li O

(1.5) LiBF4 fokozatos adagolása az N,N-dietil-ferrocénkarboxamid oldatához a karbonil szénatom eltolódásának folyamatos növekedéséhez vezetett a

13

C-NMR spektrumban, mivel a

karbonil-oxigénhez koordinálódó Li+ növeli az oxigénatom elektronszívó hatását. A ciklikusvoltammogramon a LiBF4 adagolása a csúcspotenciál pozitív irányú eltolódását, illetve a csúcsáramok intenzitásának csökkenését, valamint nagyobb Li+ felesleg (>1ekv.) — mintegy 300mV-al nagyobb potenciálértéknél — egy újabb, a ferrocén-dikarboxamid/lítium=1/1 komplexhez tartozó potenciálcsúcs megjelenését eredményezte. Ugyanakkor Na+ és K+ ionok hozzáadása nem okozott detektálható változást a fenti vizsgálatok során. Az 1.6 egyenletben látható amidot kloridionokkal reagáltatták. Az anion hasítja a receptor molekula

intramolekuláris

hidrogénkötését,

és

egyidejűleg

koordinálódik

mindkét

amidocsoporthoz hidrogénkötésen keresztül. A kloridion koordinációja megváltoztatja a két ciklopentadienil gyűrű elfordulásának szögét, valamint a ferrocén/ferricínium redox pár redoxpotenciálját, így a kloridkoncentráció mérhető [2,3].

12


O

CH3

N Fe

O N

H Fe

H N

H

H N

Fc

O

O

CH3

N Cl

CH3 H

Fe Cl

Fc

O

O

H

N Fc

(1.6)

Az Astruc és munkatársai által kifejlesztett, amidoferrocenil-alkiltiolát ligandummal módosított arany elektród (1.1 ábra) szelektíven ismeri fel a dihidrogén-foszfát aniont. A H2PO4anion — hidrogénkötés-akceptor negatív töltésű oxigénje, illetve hidrogénkötés-donor savas OH csoportja miatt — két hidrogénkötésen keresztül is képes koordinálódni az ugyancsak kettős tulajdonságú amidocsoporttal rendelkező receptor molekulához (1.1 ábra). Más szervetlen anionokkal végzett vizsgálatok (pl. HSO4-, NO3-, Cl-, és Br-) nem okoztak jelentős változást a ciklikus voltammogramon [4].

Fe

Fe

O

O N

H

Fe

Fe

O

O N

H

N

H

N

H

O

H O N

Fe S

S

S

S

OH P

H

O

O

R

1.1 ábra Amidoferrocenil-alkiltioláttal módosított arany elektród és a H2PO4- anionnal kialakított hidrogénkötések

Ferrocéntartalmú amidopiridil receptorok 1,1’- és 1,3- regioizomerjei heterociklusos molekulákkal képeznek komplexeket komplementer hidrogénhidakon keresztül (1.2 ábra). A redoxaktív

ferrocenilcsoport

jelenlétének

köszönhetően

elektrokémiai módszerekkel szintén nyomon követhető [5,6].

13

a

komplexképződés

folyamata


O

Fe O N

H H

O

N

H

O

O

N N

N

O

N

N

H

N

H

O

H N

N

HN

R

N N

H

H

H O

N

O R

O

Et

Et

1.2 ábra Ferrocéntartalmú amidopiridil receptorok heterociklusos vegyületekkel alkotott komplexei

1.2.2. Bioszenzorok A bioszenzorok olyan mikró kivitelű elektrokémiai, optikai, vagy egyéb érzékelők, melyek felületére biológiailag aktív anyagot kötnek. A detektált jel függvénykapcsolatban van egy mérendő anyag mennyiségével. A géndiagnosztika egyik kulcskérdése a DNS molekula érzékeny és egyszerű detektálásának lehetősége. A legáltalánosabban alkalmazott vizsgálati módszer, hogy egy próba DNS-t, mely a célpont DNS komplementer szekvenciájával rendelkezik, radioaktív izotóppal, például

32

P-al jelölnek meg és a két DNS molekula között kialakult kapcsolat miatt

detektálhatóvá válik a keresett DNS szakasz. Habár a radioizotópos nyomjelzés a jó detektálhatóság miatt széles körben elterjedt, veszélyessége, illetve a jelző izotóp rövid élettartama miatt más alternatív megoldások válhatnak jelentőssé. Az egyik lehetőség az elektrokémiai módszerrel történő detektálás. Habár a DNS közönséges körülmények között redox-inaktív,

különböző

módszerekkel,

például

ferrocénkarbonsav

származékok

hozzákapcsolásával aktívvá tehető (1.3 ábra). Az így kapott próba DNS által keresett DNS nemcsak hogy elektrokémiai úton jól detektálható, de mennyiségileg is meghatározható [7].

O

O O

N H

P O NNNN......NNN O

Fe

1.3 ábra Ferrocén tartalmú próba DNS

14


Heller és Degani glükóz-oxidáz enzimek aminosav oldalláncaihoz kapcsoltak ferrocén egységeket peptid kötéssel (1.4 ábra). Ezáltal közvetlen elektronikus kapcsolat jöhet létre egy elektród és az enzim FAD/FADH központja között, ami pusztán az enzim és az elektród között nem tud kialakulni. Azáltal, hogy a ferrocén/ferricínium pár képes elektronokat közvetíteni az enzim és az elektród között, lehetőség nyílik az 1.4 ábrán látható enzimkatalizált reakcióban keletkező redukált állapotú FADH direkt reoxidálására. Ha az elektródra feszültséget kapcsolunk elektronvándorlás indul meg, a mérhető áram erőssége (I) függvénykapcsolatban van a glükóz koncentrációval [8].

FAD

D-glükóz

2 Fc ferrocén + 2 H+

glükóz-oxidáz D-glükonsavlakton

2 e-

ferrocínium ion 2 Fc+

FADH2

O NH Lys-(glükóz-oxidáz) Fe

1.4 ábra Ferrocénnel módosított glükóz oxidáz enzim működése

1.3. Ferrocén-amidok előállítása A ferrocén felfedezését, karakterizálását követően számos kutatócsoport irányította figyelmét ferrocénszármazékok, köztük a ferrocénkarboxamidok szintézisére. Az 1950-es évek második felére már több módszer is létezett az amidok előállítására. Weliky és Gould jó néhány, különböző ferrocénszármazékokhoz vezető reakció utat dolgozott

ki

benzoil-ferrocénen

keresztül.

A

benzoil-ferrocén

oximjának

Beckman-

átendeződésével jutottak el mindössze 8 %-os hozammal a ferrocénkarboxanilidhez is (1.7 egyenlet) [15].

15


HO O

Fe

O PhCCl AlCl 3

Ph Fe

O

N

TosCl

Fe

Ph

N H

Ph

NH2 OH

Fe

(1.7) Rausch és munkatársai ferrocénből kiindulva több N-szubsztituált ferrocénkarboxamidot állítottak elő. A ferrocént kis feleslegben alkalmazott alumínium-klorid jelenlétében a megfelelő izocianáttal reagáltatva, közepes hozammal nyerték a kívánt karboxamidokat (1.8 egyenlet) [16]. O

Fe

RN=C=O ,

AlCl 3

Fe

N H

R

(1.8) Az izocianát segítségével történő amidszintézis másik érdekes lehetősége, amikor nem ferrocénnel reagáltatják a megfelelő izocianátot, hanem lítium-ciklopentadieniddel. Ezután a monokarbamoil-szubsztituált ciklopentadienid vas(II)-kloriddal lejátszódó reakciójából kapják meg a monokarbamoil-, illetve dikarbamoil-ferrocént (1.9 egyenlet) [17]. H

O

O

R-N=C=O Li N

R

R

HN

Li

+

Li

FeCl 2 Li

O

O

NHR Fe

NHR Fe NHR

O

(1.9) Gyakran alkalmazott módszer a ferrocénkarbonsav kloridjával történő acilezés (1.10 egyenlet). Némi hátrányt jelent azonban a savklorid nagy reakcióképessége, ami megnehezíti a vegyület előállítását, tisztítását, tárolását. A módszer által elért hozam: 20-40% [18].

16


O

O

OH

O

Cl PC l5

Fe

NR 2 RNH 2, vagy R 2NH piridin

Fe

benzol

Fe

(1.10) Ezt a hátrányt Rotello és munkatársai azzal igyekeztek kiküszöbölni, hogy a szintézis intermediereként a megfelelő savfluoridot használták (1.11 egyenlet), amely megfelelően reaktív az amid képzéshez, ugyanakkor elég stabilis ahhoz, hogy tisztítása (átkristályosítás, szublimáció, kromatográfia) könnyen megoldható legyen, emellett szobahőmérsékleten bomlás nélkül eltartható. F O

O N OH

Fe

F

O

N

N

F

F Fe

NR2 R2NH

Fe

90- 99%

80%

(1.11) A savklorid és az amin kapcsolása általában bázis hozzáadását igényli, hogy az megvédje a támadó nukleofil reakciópartnert a protonálódástól. Meglepő, hogy savfluorid esetében erre nincs szükség, ami további előnyöket jelent használatakor. Először is, bázisra érzékeny szubsztrátum jelenlétében nem játszódik le mellékreakció, másodszor, nincs szükség vizes feldolgozásra a reakció végén [19]. Speiser azt vizsgálta, hogy különböző karbodiimidek hogyan képesek aktiválni a ferrocénkarbonsavat, hogy az erős nukleofil reagenssel támadható legyen. A legtöbb vizsgált N,N’-diszubsztituált karbodiimid a ferrocénkarbonsavval igen stabil N,N’-diszubsztituált Nferrocén-karbamid származékot eredményezett, ellentétben az 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid-hidrokloriddal (EDC). Éppen ezért alkalmas ez utóbbi karbodiimid a ferrocénkarbonsav aktiválására. Ferrocénkarbonsav, EDC és 3-(trietoxi-szilil)-propil-amin reakciójában közepes hozammal szintetizálták a megfelelő ferrocénkarboxamidot [20]. Kraatz hidroxi-benzotriazolt használt a ferrocénkarbonsav aktiválására. A keletkező ferrocenoil-benzotriazol-észter diklórmetános oldatát reagáltatta imidazollal (1.12 egyenlet). Az elért hozam 66% [21].

17


O

O H N

OBt

N CH 2Cl 2 ,

Fe

Et3N

Fe

+

N

sz obahõm., 16h hozm: 66%

N

(1.12) A leírt módszerek — 1,1’-ferrocén-dikarbonsavból kiindulva — természetesen alkalmasak 1,1’-ferrocéndikarboxamidok szintézisére is. Az 1,1’-heterodiszubsztituált ferrocéndikarboxamid származékok előállítása azonban némileg bonyolult, hosszadalmas, többlépéses szintézist igényel azáltal, hogy a legtöbb esetben az egyik karboxilcsoportot védeni, míg a másikat aktiválni kell. A védőcsoport eltávolítását újabb aktiválási lépés követi és ezek után alakulhat ki a nem szimmetrikus ferrocéndikarboxamid származék. Ez lehet az egyik oka, hogy ilyen vegyületek szintézisére csak elvétve találunk példát az irodalomban. Az egyik példa Sekine és munkatársai nevéhez fűződik. Ferrocéndikarbonsav-metil-észtert reagáltattak N-(t-butoxi-karbonil)-1,3propándiaminnal 2-klór-1-metil-piridinium-jodid (CMPI) és tributil-amin jelenlétében (1.13 egyenlet 1.lépés) (hozam:89%). Majd a karbonsav-észter lúgos hidrolízise (1.13 egyenlet 2.lépés) után az előzővel megegyező módon alakították át a másik karboxilcsoportot 3-aminopropánsavval (1.13 egyenlet 3.lépés) (hozam: 62%) [22]. O

O

OH Fe

1.

O N H

Fe

H N Boc

3.

N H

O

O 2.

Boc

Fe H N

OR

OMe

H N

COOEt

O

R = Me R=H

(1.13)

1.4. N-Ferrocenoil-aminosavak és –peptidek előállítása A ferrocénkarbonsav amidszármazékai között különösen fontosak a N-ferrocenoilaminosavak és –peptidek. Szolgálhatnak bioszenzorként (ld. 1.2.2. fejezet), de alkalmasak lehetnek a fehérjék bizonyos szerkezeti elemeinek modellezésére is. Az első ferrocéntartalmú aminosav- és dipeptid származékokat (Fc-CO-Gly-OMe, Fc-COGly-OH, és Fc-CO-Gly-Leu-OEt) Schlögl állította elő 1957-ben [23]. Ahhoz, hogy a peptidkötést

18


enyhe körülmények között ki lehessen alakítani, a savat aktiválni kell. A ferrocenoil-aminosavak szintézise során a ferrocénkarbonsav aktiválására több megoldást is alkalmaztak (1.5 ábra). Az aminosavak acilezésére alkalmas vegyület a karbonsav-klorid, melynek kialakítása történhet oxaloil-kloriddal, vagy tionil-kloriddal (1.5 ábra „a” reakcióút) [23, 24]. További lehetőség a karbonsav átalakítása szukcinimiddé (1.5 ábra „b” reakcióút), vagy benzotriazol-észterré (1.5 ábra „c” reakcióút). Reakcióidő 2 nap, a nyerstermék hozama 70-80% [25]. O

Cl

(COCl)2 vagy SOCl2

24h

Fe hozam: 72-93%

a

O

OH Fe

O

O

HO-Su

O

N

hozam:70%

O

b

O

HO-Bt

48h

Fe

N O

N

N

48h

Fe

hozam: 80%

c

O

HBTU vagy TBTU Aminosav-észter, bázis 0,5h hozam:52-87%

Fe

CO 2R N H

Aminosav-észter, bázis

R

d

1.5 ábra Ferrocénkarbonsav aktiválásának lehetőségei A karbonsav aktiválása történhet HBTU-val, vagy TBTU-val is (1.5 ábra „d” reakcióút). Ez utóbbi megoldásnak több előnye is van: a kívánt kapcsolás rövid idő alatt végbemegy, nem szükséges vízmentes oldószerek használata, megfelelő extraktív feldolgozással a kapcsoló reagensek eltávolíthatóak, ezáltal kiváló hozammal, nagy tisztaságú terméket nyerhetünk (reakcióidő: 30 perc, hozam: 52-87%) [26].

19


Beck és munkatársai egy másik érdekes megoldást választottak az N-ferrocenoil-aminosavészter előállítására. A karbonsavat EDC-vel aktiválták és ezzel egyidőben hozzáadták az aminosav-észtert, emellett katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridint (DMAP), valamint bázisként N-metil-morfolint használtak. A reakció hátránya a hosszú reakcióidő (1-3 nap) (hozam 73-78%) (1.14 egyenlet) [27].

O

O OH

Fe

CH2Cl2 ClH3NCHR1COOR2 EDC , N-Metil-morfolin [DMAP]

Fe

R1 OR2

N H O

(1.14) Az előző fejezetben tárgyalt lítium-ciklopentadienid és izocianát reakcióján alapuló módszert alkalmazva szintén állítottak elő ferrocenoil-aminosav-észtereket. Aminosav-észterhidrokloridot feleslegben lévő difoszgénnel reagáltattak, hogy megkapják a kívánt izocianátot, majd a karboxamidok előállításánál leírt módon jutottak a mono-, illetve 1,1’-dikarbamoilferrocénhez [17]. Természetesen az itt tárgyalt módszerek mindegyike alkalmas 1,1’-diszubsztituált ferrocenoil-aminosav-észterek előállítására is, a megfelelő dikarbonsavból kiindulva. Olyan 1,1’-heterodiszubsztituált ferrocenoil-aminosav származékok szintézisére, amikor két különböző aminosav, vagy peptid kapcsolódik a ferrocén két Cp gyűrűjéhez — a hasonló szerkezetű amidokhoz hasonlóan — jóval kevesebb példát találunk az irodalomban. Az általunk közzétett eredményeken kívül (melyeket a kísérleti részben ismertetek) mindössze három olyan publikáció született, amely a nem szimmetrikusan helyettesített 1,1’-ferrocén-dikarbonsav aminosav-, vagy peptid-származékait tárgyalja. Az egyiket Kimura és munkatársai tették közzé, akik sajnos a szintézis részleteit nem közölték [28]. A másik két közlemény Kraatz, illetve Metzler-Nolte nevéhez fűződik. Kraatz az 1,1’-ferrocén-dikarbonsavat reagáltatta egyidejűleg Pro 3-OBzl-rel és hidroxibenzotriazollal (HOBt). Az így kapott termékelegyből oszlopkromatográfiával elkülönítette a Fe[C5H4-CO-Pro3-OBzl][C5H4-CO-OBt]-t (hozam: 45- 55%). Majd következő lépésként az OBtcsoportot cserélte a másik peptidre (Val-Val-Sta-Ala-Sta-OEt) (hozam: 55- 59%) [29].

20


Metzler-Nolte az 1,1’-ferrocén-dikarbonsavat HBTU és HOBt 1:1 arányú elegyével aktiválta, bázisként diizopropil-etil-amint használt. Ehhez adta a kétféle aminosavészter hidrokloridjának (L-Ala-OMe.HCl és L-Phe-OMe.HCl, illetve D-Phe-OMe.HCl és L-AlaOMe.HCl) a ferrocén-dikarbonsavra nézve fél ekvivalens, 1-1 arányú elegyét. Hat óra elteltével megismételte az aktivációs lépést, majd újabb adag aminosavészter hidroklorid elegy hozzáadását követően egy teljes éjszakán át kevertetve, 29% és 23%-os hozammal állította elő a megfelelő heterodiszubsztituált ferrocénszármazékokat. [30]

1.5. Palládium-katalizált reakciók Az elmúlt évtizedekben az átmenetifém-organikus kémia fejlődése a szerves szintézisutak forradalmi változását idézte elő. Az ismert átmenetifém-organikus vegyületek közül a palládiumkomplexek váltak a legfontosabb katalizátorokká akár az alapvető nyersanyagok, a finomvegyszerek, vagy bonyolultabb, a természetben is előforduló anyagok előállítását vesszük figyelembe. A palládiumkatalizátorok jelenlétében lejátszódó átalakulások sokfélesége, a reakciók kitűnő kemo-, regio- és sztereoszelektivitása lehetővé teszi olyan rendkívül összetett molekulák szintézisének megvalósítását, amely a klasszikus szerves kémia módszereivel nem, vagy csak nagyon nehezen oldható meg. A palládiumkatalizátorok többek között lehetővé teszik, hogy egy molekula telítetlen szénatomján új szén-szén kötést hozzunk létre (Heck reakció-, vagy különböző fémorganikus reakciópartnerekkel lejátszódó kapcsolási reakciók segítségével), vagy C-heteroatom (C-N, C-P, C-S, C-O stb) kötést alakítsunk ki a palládiumkomplex jelenlétében lejátszódó nukleofil szubsztitúció révén [31a,b,c]. További előnyük, hogy képesek különböző kis molekulák, köztük a szén-monoxid aktiválására, mely így közvetlenül beépíthető valamely szerves molekulába. Az utóbbi folyamat karbonilvegyületek- vagy karbonsavszármazékok képződéséhez vezet. A fenti reakciók kiindulási vegyületei a legtöbb esetben aril- vagy alkenil-halogenidek, illetve aril- vagy enol-triflátok, melyek a katalitikusan aktív palládiumkomplexszel reakcióba lépve szén—palládium kötést tartalmazó aril- vagy alkenil-palládium komplexek képződéséhez vezetnek. A központi palládiumatomhoz kapcsolódó telítetlen szénatomok a palládium „közvetítésével” reakcióba léphetnek különböző nukleofil reakciópartnerekkel (alkénekkel, fémorganikus reagensekkel, aminokkal, stb.). A halogénszármazékok közül — bár ezek a

21


legdrágábbak — kitűnő reakciókészségük miatt a jódvegyületeket alkalmazzák elsősorban. Számos példa található azonban a brómszármazékok átalakítására is, az utóbbi időben pedig egyre többen foglalkoznak a legkönnyebben hozzáférhető aril-kloridok reakcióival [32, 33]. A bevezetésben említett reakciók esetében — legyenek azok egy elektrofil és nukleofil reakciópartner között végbemenő kapcsolási reakciók, vagy szén-monoxid jelenlétében lejátszódó karbonilezési reakciók — az aktív katalizátor valamilyen Pd(0)-komplex. Az aktív részecske a reakcióelegyben alakul ki, a fő kérdés általában az, milyen palládiumvegyületek hozzáadásával érhetjük el a legjobb eredményt. A leggyakrabban használt katalizátorrendszerek vagy már eleve 0-oxidációfokú palládium komplexet tartalmaznak, ilyen például a Pd(0)(PPh 3)4 vagy a Pd(0)(dba)2 + nL rendszer, vagy olyan Pd(II)komplexek vagy Pd(II) sók, amelyekből a reakcióelegyben „in situ” alakul ki az aktív részecske valamilyen redukálószer (pl. egy amin (1.15 egyenlet), vagy a ligandumként használt foszfán (1.16 egyenlet)) hatására [34, 35]. Redukció Et3N-al:

PdL2X2

H

ligandum csere

N

Et2

PdL2X X

-hidrid elimináció

reduktív elimináció

HPdL2X -

PdL2 + HX

NEt 2 X

(1.15) Redukció PPh3-al:

Pd(OAc) 2

ligandum Ph3P csere

PPh3 O

PdOAc

Ph3P

Pd P

O

OAc

Ph3

OAc

reduktív elimináció

'Pd-PPh3' Ac + 2O + OPPh3 (1.16)

A fejezet további részében a karbonilezési reakciókon kívül kizárólag azoknak a palládiumkatalizált homogénkatalitikus reakcióknak a bemutatására szorítkozom, melyeket már alkalmaztak az általam is kiindulási anyagnak választott jód-, illetve 1,1’-dijód-ferrocén átalakítására. Jód-ferrocén és 1,1’-dijód-ferrocén karbonilezését kutatócsoportunk valósította meg első ízben. A munkám jelentős részét képező karbonilezéssel kapcsolatos általános tudnivalókat az 1.5.2. fejezetben tárgyalom.

22


1.5.1. A jód-ferrocén és a dijód-ferrocén palládium-katalizált reakciói Bár a ferrocén reakcióiban az aromás vegyületekhez hasonló módon viselkedik, és az arilhalogenidek palládium-komplexek jelenlétében lejátszódó homogénkatalitikus reakcióit szívesen alkalmazzák aromás származékok szintézisére, a jód-ferrocén és dijód-ferrocén hasonló átalakítására viszonylag kevés példát találunk az irodalomban. A ferrocénszármazékok szintézisének legelterjedtebb kiindulási anyaga még mindig a ferrocénkarbonsav, illetve annak aktivált származékai. 1.5.1.1. Kapcsolás fémorganikus reakciópartnerekkel Új szén-szén kötés kialakítása minden időben a szintetikus szerves kémia meghatározó átalakításai közé tartozott. A klasszikus C-C kötést létrehozó módszerek (pl. Grignard reakció, Wittig reakció, cikloaddíció stb.) mellett az elmúlt 30 évben az átmenetifémek (Pd, Ni, Cu) által katalizált keresztkapcsolási (cross-coupling) reakciók jelentősen kiterjesztették a szintetikus lehetőségeket. A fémorganikus reagensek jelenlétében lejátszódó kapcsolási reakciók általában palládium(0) vagy nikkel(0) katalizálta reakciók. A kapcsolási reakció mechanizmusát leegyszerűsítve az 1.6 ábra mutatja be. R1 X

R 1 R2 Pd(0)L2 (1)

(4)

R1

R1 R 2 Pd(II) L

L

Pd(II) L X

L (2)

(3)

R2M

R1 L

Pd(II) L

MX

R2

1.6 ábra A fémorganikus reakciópartnerek jelenlétében lejátszódó kapcsolás általános mechanizmusa A folyamat nyitó lépése egy szerves (általában halogén-) vegyület oxidatív addíciója az alacsony oxidációs állapotú átmenetifémre (1.16 ábra 1. lépés). A kapcsolni kívánt másik szerves

23


molekularészlet a keletkező intermedierről ún. transzmetallálási lépéssel kerül az átmenetifémre (1.16 ábra 2. lépés). Általában ez a reakció a folyamat sebesség-meghatározó lépése. A transz elhelyezkedésű csoportok egy gyors izomerizációs lépés eredményeként cisz-helyzetbe kerülnek (1.16 ábra 3. lépés), majd a záró reduktív eliminációs lépés (1.16 ábra 4. lépés) eredményeképpen kialakul a kapcsolt termék és a katalitikus ciklus bezárul az alacsony oxidációs állapotú átmenetifém újraképződésével. Az elektrofil reakciópartner, amelynek oxidatív addíciójával a folyamat elindul, elsősorban aril/alkenil-halogenid, vagy -triflát. A fémorganikus reakciópartnerek között találunk ón- (Stille kapcsolás) [36], bór- (Suzuki kapcsolás) [37-41], cink-, alumínium- és cirkónium- (Negishi kapcsolás) [42, 43], szilícium- és germánium- [44, 45] lítium- és magnézium- [46], valamint indiumvegyületeket [47]. A keresztkapcsolási eljárások legelterjedtebb és részleteiben is ismert képviselője a Stille nevével fémjelzett reakció. A folyamatban a ligandumcsere az ónorganikus vegyület és a palládiumkomplex között játszódik le (1.17 egyenlet). R1

X

+

R2SnR33

[Pd]

R1

R2

+

R 33SnX

R1 = alkenil, aril R2 = alkenil, alkinil, allil, aril, benzil R3 = alkil X = I, Br, OTf

(1.17) A kapcsolási reakcióban az ónatomon lévő csoportok közül csak az egyik vesz részt. Szerencsére az ónról a legkülönbözőbb csoportok vihetők át szelektíven, hiszen az alkil-transzfer sebessége jóval kisebb, mint a telítetlen csoportoké. Így az általánosan alkalmazott ónreagensek nem szimmetrikusak, három alkilcsoportot (metil-, vagy butil-) negyedikként pedig alkinil-, alkenil-, aril-, benzil- vagy allilcsoportot tartalmaznak. A módszernek számos előnye van: a kereskedelmi forgalomban sokféle trialkil-ón származék megtalálható, továbbá ezek a vegyületek általában kevéssé érzékenyek oxigénnel, vagy nedvességgel szemben, a reakció szelektivitása kitűnő, emellett enyhe reakciókörülmények között, számos funkciós csoport (OH, NH, COOH, CHO) jelenlétében végbemegy anélkül, hogy szükség lenne védőcsoportok alkalmazására [36]. Mindezek a tulajdonságok elsősorban az ón—szén kötés kis polaritásának köszönhetők. A kapcsolást különösen eredményesen használják több funkciós-csoportot tartalmazó, bonyolult

24


szerkezetű molekulák átalakítására. A Stille-kapcsolás hátránya viszont az ónvegyületek közismert toxikus hatása és a reakcióban keletkező trialkilón-halogenidek eltávolításának problémája. Ferrocénvázas vegyületek előállításánál is találunk néhány olyan példát, ahol Stillekapcsolást alkalmaztak, azonban ezekben az esetekben a ferrocénszármazék az ónorganikus reakciópartner (ferrocenil-tributil-sztannán) nem pedig a halogenid. A Stille-reakció tárgyalását ebben a fejezetben az teszi mégis indokolttá, hogy munkám során általam előállított jód-ferrocénszármazékok átalakítására alkalmaztam ezt a kapcsolási reakciót. (Lásd kísérleti rész 2.3.1 fejezet 2.6 egyenlet) A Suzuki-reakció talán a keresztkapcsolási reakciók legsokoldalúbb fajtája. A felhasznált bórorganikus vegyületek szintén csökkent nukleofil karakterrel rendelkeznek (ezért számos funkcióscsoport jelenlétében kivitelezhető a kapcsolás védőcsoportok kialakítása nélkül is), valamint oxigénnel és nedvességgel szemben stabilak. A módszer további értékes tulajdonsága, hogy a kiindulási boronsavak és származékaik nem toxikusak, a reakció vizes közegben is elvégezhető és a képződő bórsav nem zavarja a tisztítási eljárásokat. Fontos megemlíteni, hogy a ligandumcsere során — más keresztkapcsolási reakcióktól eltérően — egy ekvivalens bázis jelenlétére van szükség. Mivel a szerves bórszármazék nukleofil ereje nem elég nagy, így az organopalládium-halogenidet kell elektrofilebbé tenni, a halogenidet alkoxi- vagy karbonátionra cserélve. Feltételezések szerint a reakcióközegben jelenlevő alkoxid/karbonát/hidroxidionok nem csak a palládium elektrofil jellegét fokozzák, de a bórorganikus vegyület nukleofil jellegét is oly módon, hogy egyensúlyi addícióban anionos boronátkomplexet képeznek vele (1.18 egyenlet). Alkáli-fluoridokat szintén eredményesen használtak „Suzuki-bázisként” [37-41].

NaOR'

R"B(OH)2 R Pd R"

R Pd OR'

R Pd X NaX

R'OB(OH)2

RR" Pd(0)

NaOR' : NaOH, Na2CO3, NaHCO 3, NaOEt; EtOH, TlOH, Ba(OH)2, Cs2CO3, CsF, KF

(1.18) Aril-ferrocének előállítására a Suzuki-kapcsoláson belül is több lehetőségünk van. Először is a ferrocenilcsoportot képviselheti egyrészt az aril-boronsav, másrészt a haloferrocén is. Mivel a

25


ferrocén-boronsav és a jód-ferrocén (vagy bróm-ferrocén) elérhetőségét, stabilitását tekintve nem nagyon különböznek egymástól, a választást inkább a másik reakciópartner kezelhetősége határozza meg. Döntő jelentőségű a katalizátorrendszer, a bázis, illetve az oldószer megfelelő megválasztása. Knapp és Rehahn összehasonlította a ferrocén-diboronsav / fenil-halogenid és dihaloferrocén / fenil-boronsav reakciópartner párok reakcióit két különböző rendszerben (A: toluol / 2M Na2CO3-oldat / Pd(PPh 3)4; B: DME / 3M NaOH-oldat / PdCl2(dppf)). Az A módszer alkalmazásakor a dijód-ferrocén : fenil-boronsav pár esetén volt jóval nagyobb a konverzió (55% / 25%), míg a B esetén mindkét reakciópartner pár alkalmazása azonosan jó eredményt mutatott (konverzió: 90%) [48]. Imrie jód-ferrocént reagáltatott különféle szubsztituált fenil-boronsav származékokkal Suzuki-reakcióban. A paraméterek fokozatos változtatásával meghatározta az optimális reakciókörülményeket: 90%-os etanol mint oldószer, palládium-acetát katalizátor, és nátriumkarbonát, vagy bárium-hidroxid bázis bizonyult legelőnyösebbnek (1.19 egyenlet) [49].

Na2 CO3 Pd(OAc)2, vagy Ba(OH)2

I Fe

+ (HO)2B X

Fe

X

EtOH-H 2O

X= OCH3 , CH3 , H, C6 H5 , F, Br, COCH 3, CHO, CF3

(1.19)

A benzol gyűrűhöz kapcsolódó elektronküldő szubsztituensek növelik a reakció sebességét azáltal, hogy ezek a csoportok nukleofilabbá teszik a fenil-boronsav származékot. Elektronszívó szubsztituens esetén az ellenkezője tapasztalható. A keresztkapcsolási reakciók következő változata, amelyet jód-, illetve dijód-ferrocén átalakítására is használtak, a cinkorganikus reagensek jelenlétében lejátszódó Negishi-reakció. A cinkorganikus vegyületek alkalmazása mellett szól, hogy viszonylag könnyen hozzáférhetőek, a funkciós csoportok egy jelentős részénél nincs szükség védőcsoportok alkalmazására, és a cink és palládium közti ligandumcsere már szobahőmérsékleten is gyorsan lejátszódik. Hátrányuk, hogy nedvességre és oxigénre érzékenyek. Jód-, illetve 1,1’dijód-ferrocén és egy cinkorganikus szerin származék palládium katalizált kapcsolási reakciójában az 1.20 egyenletben látható termékek keletkeztek. 1,1’-Dijód-ferrocén

26


kiindulási anyag esetén a cinkorganikus reagens feleslegének növelése a diszubsztituált ferrocén származék keletkezését jelentős mértékben elősegítette [50].

NHBoc Fe NHBoc

Zn

I

CO2Me

Fe

MeO 2C

+

Pd2 (dba)3, (o-Tol)3P

X

NHBoc Fe MeO2C

X= H, I

CO2Me NHBoc

(1.20) 1.5.1.2. Kapcsolások terminális alkin reakciópartnerrel Aril-alkinek és konjugált eninek legkényelmesebb előállítási módja az aril- vagy alkenilhalogenidek palládium katalizált kapcsolása terminális alkinekkel. Sonogashira nevéhez fűződik az a felismerés, hogy in situ előállított alkinil-réz reagensek az előbb említett kapcsolási reakcióba vihetők (1.21 egyenlet). R1

X

+

HC CR2

[Pd]/Cu bázis

R1C CR2

R1 = alkenil, aril, acil, R2 = alkil, aril, trialkil-szilil X = I, Br, OTf

+

bázis.HX

(1.21)

Ez a folyamat végső soron két katalitikus reakció: a palládiumkomplexek réz-katalizált alkinilezése (1.7 ábra „B” ciklus), valamint az sp2-szénatomokat tartalmazó halogenidek és terminális acetilének palládium jelenlétében lejátszódó kapcsolása kombinációjaként fogható fel (1.7 ábra „A” ciklus). Bár a reakció valószínűleg az 1.5.1.1. fejezetben bemutatott fő lépéseket (oxidatív addíció, fémek közti ligandumcsere, reduktív elimináció) követve játszódik le, pontos mechanizmusa nem ismert. A katalitikusan aktív részecskék szerkezetével és a CuI kokatalizátor valódi szerepével kapcsolatban nem állnak rendelkezésünkre biztos adatok. Az oxidatív addíciót követően a palládium(II)komplex reakcióba lép a terminális acetilénnel, valószínűleg egy átmenetileg képződő réz-acetilid intermedier közreműködésével, majd a keletkező alkinil-

27


palládium(II)

vegyületből reduktív

eliminációval képződik a termék.

Katalizátorként

leggyakrabban a PdCl2(PPh3)2 komplexet használják. Feltételezik, hogy a katalitikusan aktív részecske ekkor a Pd(II)komplex és az acetilén reakciójában képződő Pd-acetilid komplexből jön létre reduktív elimináció útján (1.7 ábra „C” ciklus). Az előbb említett palládiumvegyületen kívül általánosan alkalmazzák még a Pd(0)(PPh3)4, illetve Pd(0)2(dba)3 + foszfán típusú katalizátorokat is. A kis reakciókészségű aril-bromidok átalakításánál gyakran a 2/1-nél nagyobb foszfán/palládium aránnyal dolgoznak, hogy a szükséges magasabb hőmérsékleten elkerüljék a katalizátor bomlását, fémpalládium kiválását [51].

L

amin.HX

Cl Pd(II)

R1

Cl

L R2

R2

C

R1

CCu

X

L

Pd(II)

amin.HX

C

CCu R2

"B" ciklus

C

CH

X

"C" ciklus CuX

L

CuX R2

C

CH

R2 C L

R1

C Pd(II)

L

Pd(0)L2

"A" ciklus

C C

L

Pd(II)

L

C

R2

C R2 R2 C CC C R2

R2 C C R1

1.7 ábra A Sonogashira kapcsolás mechanizmusa

Mivel a kokatalizátorként használt réz-sók oxidatív körülmények között elősegítik az alkinek úgynevezett Glaser-típusú homokapcsolását, mely a megfelelő szimmetrikus diint eredményezi melléktermékként, az utóbbi néhány évben számos kutatócsoport koncentrált a rézmentes Sonogashira kapcsolás megvalósítására [52-55].

28


Ferrocénvázas vegyületek esetében a jód-ferrocén, illetve a dijód-ferrocén és a legkülönbözőbb terminális alkinek (fenil-acetilén, acetilén [56], 1,4-dietinil-benzol [57, 58], 4etinil-piridin, 5-etinil-bipiridin [59]) kapcsolása, változatos ferrocénvázas acetilén származékok képződését eredményezte 45-96%-os hozamok mellett.

1.5.1.3. Heck reakció A -kötésű átmenetifém-organikus vegyületekből kiinduló szén-szén kötés kialakulásához vezető folyamatok közül a keresztkapcsolási reakciók mellett szintén nagy jelentőségű az alkén karbopalladálásából, majd az azt követő -eliminációból álló folyamat, amelyet felfedezőjéről Heck-reakciónak neveztek el. A 1.8 ábrán látható katalitikus ciklus első lépése ebben az esetben is az aril-halogenid és a palládium (A) között lejátszódó oxidatív addíció. A kialakult σ-kötésű palládiumorganikus vegyülethez (C) koordinálódik az alkén, majd a beékelődést követően olyan alkilpalládium-komplexhez jutunk, melyből egy rotáció után kialakul az eliminációhoz szükséges szin-periplanáris Pd-C-C-H elrendeződés (E). Így lehetőség nyílik a β-elimináción keresztül megvalósuló stabilizációra, mely az alkén termék képződéséhez vezet. reduktív elimináció

bázis.H-X

Ar-X Pd( 0)(PPh3)2

bázis

oxidatív addíció

A PPh3 Ar

H Pd(PPh3)2X Ar

B

F

R

Pd

X

PPh3

-elimináció

PPh3 E

Ar H

Ph 3P

Pd R

X

D

PPh3

C

PPh3

Ar

Pd

X

PPh3

beékelõdés

Ar

Pd

R

X

koordináció

PPh3 R

1.8. ábra A Heck-reakció mechanizmusa

29


A hidrogén-halogenid eliminációja, mely a hozzáadott bázis hatására megy végbe, a katalitikus ciklus záródását, az aktív katalizátor (A) regenerálását eredményezi [60, 61]. Olyan Heck-reakciókban, amikor a β-elimináció során nem az eredeti C=C kötést regeneráljuk, a reakcióban általában új kiralitáscentrum alakul ki. Ilyen esetekben királis ligandumok alkalmazásával elvileg lehetőségünk van enantioszelektív átalakításokra. A Heck reakció során elérhető konverzió és szelektivitás természetesen jelentős mértékben függ a reakciópartnerektől, de emellett befolyásolható a körülmények - oldószer, katalizátor, bázis, esetleg valamilyen egyéb adalék - megfelelő megválasztásával. Az eredetileg Heck által közölt Pd(OAc)2/PPh 3/Et3N katalizátor—bázis párosításon kívül általánosan alkalmazzák a Jeffery [62] által kidolgozott Pd(OAc)2/K2CO3/nBu4NCl rendszert DMF vagy DMSO oldószerben. Ez utóbbi esetben a kvaterner ammóniumsó szerepe a feltételezések szerint az, hogy a kialakuló palládiumkolloidot stabilizálja, megakadályozza az aggregációt [63]. E két, már-már klasszikussá váló módszer mellett számos katalizátor—bázis—oldószer összeállítást kipróbáltak már [64]. Kasahara és munkatársai írták le először olefinek palládium katalizált reakcióit jód-, illetve 1,1’-dijód-ferrocénnel. A szokásos Heck körülmények között reagáltatták a halogenoferrocéneket az alkének legkülönbözőbb képviselőivel: egyszerű olefinekkel (sztirol), akrilsav származékokkal (etil-akrilát, metil-metakrilát, akrilnitril), telítetlen ketonokkal (metil-vinil-keton, fenil-vinil-keton), allil-alkoholokkal (allil-alkohol, 3-butén-2-ol) és telítetlen acetátokkal (vinilacetát, izopropenil-acetát, acetofenon-enol-acetát) (1.22 egyenlet).

[Pd] FcI

R + H2 C C H

bázis

Fc

H C C

H

R

(1.22) Allil-alkoholok és jód-ferrocén reakciója minden esetben ferrocén-karboxaldehidet vagy – ketont eredményezett (1.23 egyenlet). H

FcI + H2C C C R H

OH

[Pd] bázis

H2 Fc C C H

C R OH

H2 H2 Fc C C C R O

(1.23) Vinil- és izopropil-acetát jód-ferrocénnel való Heck-kapcsolása diferrocenil-etilén, illetve

30


1,2-diferrocenil-1-propén termékhez vezetett, míg acetofenon-enol-acetát esetében sztirilferrocénből és 1-acetoxi-1-fenil-2-ferrocenil-etilénből álló termékelegyet kaptak. A sztirilferrocén képződése az 1.24 egyenlet alapján

a következőképpen játszódhat le: a

ferrocenilcsoportot -pozícióban tartalmazó terméket eredményező  -eliminációt követően a hidrido-palládium komplex újra addícionálódik oly módon, hogy most a palládium a ferrocénnel szomszédos szénatomra kerül. Egy Pd(OAc)I komplex eliminációt követően megkapjuk a sztirilferrocént (1.24 egyenlet) [56]. H2C

FcI + Pd

C

OAc

Ph

FcPdI

Fc

Ph H2 C C OAc PdI

Ph Fc

H C

C

- HPdI Ph

HPdI OAc

Fc

H C

C

PdI OAc

H

- Pd(OAc)I

Fc

H C

C H

Ph

(1.24) Frejd és Calström 1,1’-dijód-ferrocént reagáltatott Heck reakcióban etil-2-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-akriláttal Jeffery körülmények között (1.25 egyenlet) [65]. I Fe I

H2C

CCO 2Et(NHBoc) Pd(OAc)2 Bu 4NCl NaHCO3

CO2Et Fe BocHN NHBoc CO2Et

(1.25) A regioszelektivitást befolyásolja az olefin molekula kettős kötésén lévő szubsztituens donor/akceptor tulajdonsága: elektron-donor szubsztituens (pl. alkoxicsoport) jelenléte az helyzetben helyettesített termék mennyiségét növeli [66]. Herrmann és munkatársai ferroceniletenil-szilatrán szintézisét valósította meg jód-ferrocén és 1-etenil-szilatrán Heck-kapcsolásával (1.26 egyenlet). Mivel a szilatráncsoport erős elektron-donornak mondható, a fent említettek alapján a kapcsolás eredményeként és -pozícióban helyettesített termékek elegye várható. Meglepetésre azonban kizárólag -termék keletkezett, függetlenül attól, hogy milyen körülmények között (katalizátor, oldószer, bázis, stb.) történt a reakció. Ezek változtatása ugyanis csak a konverziót befolyásolta, a regioszelektivitásra nem volt hatással [67].

31


O I Fe

Si

O +

Si

N

Pd(PPh 3)2Cl 2 Fe

N

O O

O O

(1.26) Az -termék kizárólagos keletkezése a szilatráncsoport elektrondonor sajátságán túlmenően valószínűleg annak köszönhető, hogy a nagy térkitöltésű csoport miatt sztérikus gátlás lép fel. Az 1.8 ábrán bemutatott beékelődési lépésben a szintén nagy térigényű palládiumkomplex inkább a -helyzetű szénatomra kerül.

1.5.2. Karbonilezési reakciók Mivel

a

palládiumkomplexek

alkalmasak

a

szén-monoxid

aktiválására,

palládiumkatalizátorok segítségével ezt a molekulát közvetlenül beépíthetjük szerves vegyületekbe. A fémorganikus reakciópartnerekkel, vagy alkinekkel végbemenő kapcsolási reakciók módosításával, inert körülmények helyett szén-monoxid atmoszféra alkalmazásával különböző karbonilvegyületek szintézisére nyílik lehetőség. Egyéb nukleofil reakciópartnerek (víz, alkoholok, aminok) jelenlétében karbonsavszármazékokhoz juthatunk. A szén-monoxid atmoszférában lejátszódó reakciók mechanizmusa (1.9 ábra) nagyon hasonló az eddig ismertetett, palládiumkomplexek jelenlétében lejátszódó folyamatokéhoz. Az egyetlen lényeges különbség, hogy a katalitikusan aktív Pd(0) komplex (A) és az aril/alkenilhalogenid, vagy –triflát reakciójában képződő aril/alkenil-palládium(II) vegyületből (B) a szén-monoxid beékelődése révén acil-palládium(II) komplex (C) alakul ki. Ez a továbbiakban reakcióba léphet egy fémorganikus reagenssel (1.9 ábra, „a” reakcióút), acetilénszármazékokkal („b” reakcióút), vagy nukleofil vegyületekkel („c” reakcióút). Az első reakciótípusnál („a” reakcióút) a fémek közti ligandumcsere vezet a termék kialakulásához és a katalitikusan aktív részecske regeneráláshoz. A „b” és „c” reakcióút esetén a termék képződését HPd(II)L2X típusú komplex (D) kialakulása kíséri, melyből bázis jelenlétében HX reduktív eliminációja révén nyerjük vissza a Pd(0)komplexet (A).

32


Pd(0)Ln

(D)

-(n-2) L bázis

H L R

Pd

bázis.HX RX Pd(0)L2

L R

X O

(A)

O

O R'

Nu

R R''

NuH

R

XMQn

R''

(B) (C)

R'MQn O

c

b

L

L

X R

a L

Pd

Pd

CO

L

X X = I, Br, OTf M = B, Sn, Zn, Hg

R = aril, alkenil

Nu = NR2, OR, OH

R'' = alkil, aril

R' = aril, alkenil, alkil, H

1.9 ábra A szén-monoxid atmoszférában lejátszódó palládium-katalizált reakciók mechanizmusa A karbonilezés során alkalmazott katalizátorok, bázisok és oldószerek alapvetően megegyeznek az inert atmoszférában lejátszódó kapcsolási reakcióknál ismertetettekkel.

1.5.2.1. Az aminokarbonilezési reakció Szerves-halogenidek

palládium-katalalizált

karbonilezése

nukleofil

reakciópartner

jelenlétében — mely karbonsavakat, észtereket, karbonsav-amidokat, vagy egyéb karbonsav származékokat eredményez — széles körben alkalmazott folyamat mind a laboratóriumi szintézisekben, mind pedig az ipari eljárásokban. Az aminokarbonilezési reakció mechanizmusa több módon képzelhető el (1.10 ábra). A palládium-katalizált homogénkatalitikus reakciók régóta tanulmányozott mechanizmusa alapján elfogadott tény az organopalládium-halogenid kialakulása a szerves-halogenid katalitikusan aktív Pd(0) komplexre történő oxidatív addíciója révén. A katalitikus reakció további lefolyása azonban erősen függhet a reakció körülményeitől.

33


Pd(0)Ln

O Ar NR2

ArX

O

O Ar

Ar

NR2

NR2 NR2

O (C) Ar

Pd(II)

L

L

(A)

Ar

Pd(II)

L

X

R2NH2I

R 2NH2X

2HNR2

2HNR2

L

+CO

+CO a

b

CO

L

Ar

R2NH2X Ar

Pd(II)

L

O 2HNR2

O Pd(II)

X

L

(B)

X

c

Ar X

L

(D)

1.10 ábra A palládium-katalizált aminokarbonilezés reakciómechanizmusa

Az egyik alternatíva (1.10. ábra, „a” reakcióút), hogy az aril-halogenid oxidatív addícióját követően kialakult komplexhez (A) egy szén-monoxid molekula koordinálódik és kialakul egy aril-karbonil-palládium-komplex (B). Ebből bázis jelenlétében az amin támadása révén kialakul egy aril-karbamoil-palládium komplex (C). Végül egy reduktív eliminációs lépés segítségével jutunk az ArCONR2 termékhez [68, 69]. A másik lehetőség, amikor egy szén-monoxid molekula beékelődésével egy acil-palládium komplex (D) keletkezik. Ez reakcióba lép a nukleofil reagenssel (HNR2), melynek hatására felszabadul az ArCONR2 termék és egy bázis hozzáadásával visszakapjuk a katalitikusan aktív Pd(0) komplexet (1.10 ábra „b” reakcióút) [70]. Egyes feltételezések szerint nem zárható ki az sem, hogy az acil-palládium komplexből (D) eliminációval savhalogenid képződik, amely egyszerű SN reakcióban acilezi az amint (1.10. ábra „c” reakcióút) [71]. Valószínű, hogy a kiindulási vegyületek tulajdonságaitól függően egyik, vagy másik, vagy akár – különböző sebességgel – mindhárom reakciósor lejátszódik [68]. Hogy melyik mechanizmus milyen mértékben valósul meg, az függhet a reakciókörülményektől (pl. az oldószertől, az amin bázicitásától és sztérikus sajátságától, az aril-, vagy alkenil-halogenid tulajdoságától, az alkalmazott ligandum természetétől,… stb.).

34


Aril-halogenidek homogénkatalitikus karbonilezési reakciói során végbemehet kettős karbonilezés

is.

Ekkor

a

nukleofil

reakciópartnertől

függően

különféle

-keto-

karbonsavszármazékok keletkeznek. Az aril-halogenidek ilyen típusú átalakítását -ketoamidokká 1982-ben egymástól függetlenül fedezte fel Yamamoto és Ozawa [72], illetve Tanaka és Kobayashi [73]. Ezt követően részletes kutatásokat végeztek a kettős karbonilezés mechanizmusának felderítésére. A reakció alapvető lépéseit az 1.11 ábra mutatja be: az 1. lépés az oxidatív addíció, a 2. lépés a CO beékelődés. A 3. lépést, mely a szekunder amin reakciója az acil-palládium komplexszel (D) szén-monoxid jelenlétében, kétféleképpen képzelték el [74]. PdLn ArCOCONR 2 + R2NH 2X

ArX (1)

ArPdXL2 (A)

(3) R2NH, CO (2) ArCOPdXL2 (D)

CO

1.11 ábra Aril-halogenidek katalitikus kettős karbonilezésének elemi lépései szekunder amin jelenlétében. Az első feltételezések szerint az első CO beékelődést egy újabb CO inzerció követheti. Ez egy glioxil-palládium komplexet (E) eredményez, melyből az amin támadás révén jutunk az keto-amid termékhez (1.27 egyenlet). Részletes vizsgálatok azonban cáfolták ezt az elképzelést. ArCOPd(X)L2 + CO (D)

Ar COCOPd(X)L2 (E)

2R 2NH

ArCOCONR2 + ArCONR2 +R2NH 2X + PdLn

(1.27) Yamamoto és munkatársai előzetesen kipreparált glioxil-palládium komplexet (E) reagáltattak szekunder aminnal, melynek eredményeként nem a várt ketoamid, hanem az amid keletkezett [75].

35


A másik eshetőség szerint az első CO beékelődését egy másik koordinációja követi, ezzel egy acil-karbonil-palládium komplexhez (F) jutunk, melyből az amin támadása révén egy acilkarbamoil-palládium komplexet (G) kapunk. Végül az -keto-amid reduktív eliminációval képződik a (G) komplexből (1.28 egyenlet). 2R2NH

Ar COPdCO(X)Ln

ArCOPd(X)L2 + CO

-R2NH 2X

(F)

(D)

LnPd(CONR2)(COAr)

CO

LnPd(CO)m + ArCOCONR2

(G)

(1.28)

A kettős karbonilezést számos tényező befolyásolja. Ilyen lehet a nukleofil reagensként használt amin természete (sztérikus és elektronikus sajátságai), a felhasznált ligandum, a szubsztrátum tulajdonságai, a szén-monoxid nyomása, a reakció hőmérséklete, a hozzáadott bázis és az oldószer minősége. A legjobb szubsztrátumnak az aril-jodidok bizonyultak. A para helyzetben elektronszívó csoporttal (CN, CF3) helyettesített aril-halogenid reakciókészsége megnő a nem szubsztituált származékhoz

képest,

ugyanakkor az

-ketoamid képződés szelektivitása lecsökken.

Elektronküldő csoport jelenléte esetén az ellenkezője tapasztalható. A CO nyomás növelése kedvez az -ketoamid kialakulásának, azonban a túl nagy nyomás jelentősen csökkentheti a reakció sebességét. A bázikusabb szekunder aminok hatékonyan alkalmazhatóak a kettős karbonilezési reakciókban, de az aminok geometriája jelentősen befolyásolja mind a szelektivitást, mind pedig a konverziót. Például az elágazó alkilcsoportokkal rendelkező di-izo-butil-amin teljesen inaktívnak bizonyult és a di-izo-propil-amin jelenlétében is csak amid képződést és csekély átalakulást figyeltek meg. A kisebb térkitöltésű csoportokkal rendelkező szekunder aminok azonban eredményesen alkalmazhatóak karbonilezési reakcióban, eltérő szelektivitással [68]. Watanabe és munkatársai a hozzáadott bázis, illetve az oldószer hatásait vizsgálták di(kloro)bisz-( 3-allil)dipalládium(II) és trifenil-foszfán katalizátor rendszer alkalmazásával ( P/Pd = 2/1 ), 25°C-on, légköri CO nyomáson. A különböző bázisok markáns különbségeket okoztak a ketoamid

hozamát

tekintve.

A

Watanabe

36

által

vizsgált

bázisok

közül

(1,4-


diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO), trietil-amin, piridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU)), a DABCO bizonyult messze a leghatékonyabbnak tetrahidrofurán oldószerben [76]. Érdekes, hogy a DBU ilyen körülmények között -ketoamid keletkezésére nézve teljesen hatástalan volt, míg az Inoue által kipróbált rendszerben (100°C, 20 bar CO, 1,4-dioxán oldószer, katalizátorként kétmagvú palládiumkomplexet használt) a DBU volt a leghatásosabb bázis a kálium-karbonát mellett. A DABCO esetén kapott eredmény ugyanakkor mind szelektivitás, mind hozam tekintetében messze elmaradt az előzőektől [77]. Láthatjuk,

hogy

a

különböző

kutatócsoportok

vizsgálatai

alapján

más-más

reakciókörülmények adódnak optimálisnak, a reakció mechanizmusát tekintve azonban nagyjából egyetértés van (1.12 ábra). A különböző bázisok okozta eltérések magyarázata még nem teljesen tisztázott. ArCOCONR2 Pd(0) ArCOPd(CONR2)

ArX

ArCONR2 ArPd(CONR2)

bázis.HX bázis.HX

R2NH bázis

R2NH bázis

ArPd(CO)X

CO

ArPdX

ArCOPd(CO)X

CO

ArCOPdX CO

1.12 ábra A kettős karbonilezési reakció mechanizmusa.

1.5.2.2. A jód-ferrocén aminokarbonilezési reakciója A Pannon Egyetem Szerves Kémia tanszékén évtizedes múltra tekint vissza alkenil- és arilhalogenidek és –triflátok homogénkatalitikus karbonilezési reakcióinak vizsgálata [78-80]. Ezen kutatások keretein belül irányult a figyelem a jód-ferrocén kiindulási anyagként való felhasználására aminokarbonilezési reakcióban. Jód-ferrocént reagáltattak különböző szekunder

37


aminokkal Pd-katalizátor jelenlétében szénmonoxid-nyomás alatt. Katalizátor prekurzorként Pd(OAc)2 és 2 ekvivalens PPh3 elegyét használták. A katalitikus hatást ekkor egy Pd0 komplex fejti ki, amely in situ keletkezik a Pd(OAc)2 –ból a foszfin jelenlétében (ld. 1.16 egyenlet). A PPh3 ezenkívül ligandumként is szolgál. A kísérletek eredményeként új típusú ferrocénvázas -ketoamidokat szintetizáltak, melléktermékként ferrocénkarbonsavamidok képződtek (1.29 egyenlet) [81].

I Fe

CO, HNR1 R2 Pd(OAc)2 + foszfán

COCONR1 R2 Fe

+

Et3N, toluol, 60°C

CONR1 R2 Fe

(1.29) Megállapították, hogy a reakció szelektivitása jelentős mértékben függ a hőmérséklettől. Alacsonyabb hőmérsékleten a legtöbb esetben az -ketoamidok voltak a fő termékek, míg a hőmérséklet növelése a monokarbonilezésnek kedvezett. A nyomás növelése egy ideig a konverzió és az -ketoamidok hozamának növekedéséhez vezetett, ugyanakkor a nyomás 40 bar fölötti növelése az átalakulás csekély mértékű visszaesését eredményezte, míg az amid/ketoamid arány nem változott. A jelenséget azzal magyarázták, hogy a magas CO nyomás hatására megnövekszik a CO ligandumok száma a Pd koordinációs övezetében, ami nehezíti a jódferrocén oxidatív addícióját, ezáltal csökken a reakció sebessége. A karbonilezés szelektivitását nagy mértékben befolyásolta a nukleofil reagensként alkalmazott amin térigénye. Míg a kisebb térkitöltésű szekunder aminok esetén (morfolin, Et2NH, nBuNH, piperidin, 3,5-dimetil-piperidin) az -ketoamidot sikerült 60 oC-on jó hozammal előállítani, addig a terjedelmesebb, szerteágazóbb alkilcsoporttal rendelkező szekunder aminoknál (cHex2NH, 2-etil-piperidin, 2,6-dimetil-piperidin) — feltehetően az amin sztérikus gátlásának köszönhetően — a ketoamid keletkezése tekintélyes mértékben háttérbe szorult.

38

2. Az eredmények bemutatása és értékelése


2.1. Célkitűzés Az előbb leírt megfigyeléseket követően kapcsolódtam be a kutatásba. Elsőként azt vizsgáltam, hogy a jód-ferrocén aminokarbonilezési reakciójában alkalmazhatók-e aminosavészterek mint nukleofil reagensek. Majd az 1,1’-dijód-ferrocén hasonló típusú átalakítását tanulmányoztam mind aminok, mind aminosav-észterek jelenlétében, különös tekintettel az 1,1’heterodiszubsztituált származékok előállítására.

2.2. Jód-ferrocén aminokarbonilezése aminosav-észterek jelenlétében A kísérleteim során alkalmazott jód-ferrocént (1) Watanabe és munkatársai módszere szerint ferrocénből állítottam elő a 2.1 reakcióegyenletnek megfelelően [82] Li t BuLi /

Fe

I I 2 / THF

THF Fe

0°C

Fe -78°C 1

(2.1) Az előkísérletek során megállapítottam, hogy a szabad aminosav mint nukleofil reagens nem alkalmazható a karbonilezés során. Ezért a továbbiakban a könnyen előállítható metilészterek reakcióit vizsgáltam. A nukleofil reagensként alkalmazott aminosav-metil-észtereket a szabad aminosavból tionil-klorid és metanol reakciójában nyertem [83]. Először a jód-ferrocén (1) és glicin-metil-észter reakcióját vizsgáltam (2.2 egyenlet). O

O I OMe Fe

+

HCl.H2 N

+ O

CO

Pd(OAc)2 + 2PPh3 THF

Fe

bázis 40 bar

N H

H N

OMe +

Fe

O

1

2a

O

O OMe

3a

(2.2)

39


A reakciókörülmények kiválasztásánál a korábbi karbonilezési eredményeket vettem alapul (ld. 1.5.2.2. fejezet): az optimálisnak talált 40 bar CO nyomáson dolgoztam, katalizátor prekurzorként a korábbi jód-ferrocén karbonilezési kísérletekhez hasonlóan Pd(OAc)2 és 2 ekvivalens PPh3 elegyét használtam, a katalizátor/szubsztrátum arány 1/20 volt. Az

alkalmazott

katalizátor

óriási

előnye

az

egyéb

palládium-tartalmú

katalizátorrendszerekkel szemben, hogy sem a Pd-só, sem a ligandum nem igényel különleges tárolási feltételeket, nem érzékeny oxigénre és a levegő nedvességtartalmára, továbbá viszonylag olcsó. A reakciók előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával, illetve gázkromatográfiás módszerrel követtem. A

glicin-metil-észter (Gly-OMe)

mint nukleofil

reakciópartner

esetében

kapott

eredményeket az 1. táblázat mutatja be. A korábbi karbonilezési kísérletek alapján a jód-ferrocén (1) karbonilezése amid (2a), illetve -ketoamid (3a) típusú termékekhez vezethet (2.2 egyenlet). 1. táblázat Jód-ferrocén (1) karbonilezése glicin-metil-észter jelenlétébena Sorsz.

Bázis

Bázis/1 (mol/mol)

Oldószer

Hőm. (oC)

R.idő (h)

Konv.b (%)

Hozamb (%) 2a

3a

1

Et3N

6

toluol

100

8

100

96

0

2

Et3N

6

THF

100

8

100

100

0

3

Et3N

6

toluol

60

8

71

58

5

4

Et3N

6

THF

60

8

82

73

9

5

DBU

6

THF

100

8

100

58

4

6

DBU

8

THF

100

8

96

9

32

7

DBU

8

THF

60

12

100

8

13

8c

DBU

8

THF

100

8

99

1

89

9

DBU

10

THF

100

2

100

4

12

a

Reakciókörülmény: jód-ferrocén (1) (0,5 mmol), glicin-metil-észter hidroklorid (2,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,025 mmol), PPh3 (0,05 mmol), 12,5 ml oldószer, 40 bar CO. bGC alapján (belső standard: eikozán) Konv.=([FcI]0-[FcI] / [FcI]0)100; Hozam=([termék]/[FcI]0)100. c a reakcióelegy feldolgozása és a DBU eltávolítása inert körülmények között történt Toluol oldószerben trietil-amin bázis jelenlétében bár teljes átalakulást tapasztaltam, a gázkromatográfiás elemzés szerint a 2a amidszármazék csak 96 %-os hozammal keletkezett. A

40


3a ketoamid képződését nem tudtam kimutatni (1. táblázat 1. sor). Mivel azt tapasztaltam, hogy az aminosav-észter hidroklorid rosszul oldódik toluolban, ezért a továbbiakban THF-ben dolgoztam. Ekkor 100 oC-on teljes átalakulással, jó szelektivitással játszódott le a karbonilezés (1. táblázat 2. sor). Mivel a korábbi eredmények alapján a hőmérséklet csökkentése az -ketoamidok képződésének kedvez [81], további kísérleteket végeztem a 3a vegyület előállítása érdekében. Trietil-amin bázis jelenlétében lejátszódó reakcióban 60°C-on ugyan mind toluol, mind THF oldószerben sikerült 3a képződését kimutatnom, de a fő termék továbbra is az amid (2a) maradt (1. táblázat 3-4.sor). Mivel úgy tűnt, hogy a hőmérséklet csökkentésével döntően nem befolyásolható a reakció szelektivitása, a további kísérletekhez az irodalom alapján egy másik bázist, a DBU-t választottam.

Inoue

és

munkatársai

jód-benzol

dietil-amin

jelenlétében

lejátszódó

karbonilezésénél ugyanis megfigyelték, hogy míg piridin, vagy dietil-amin bázis hozzáadásával közepes szelektivitást értek el, addig DBU jelenlétében jó hozammal keletkezett a megfelelő ketoamid [77]. Tekintve,

hogy a

nukleofil

reakciópartner,

a

glicin-metil-észter

hidroklorid

a

szubsztrátumhoz képest ötszörös feleslegben volt jelen, a jód-ferrocénre nézve 6, majd 8, végül 10 ekvivalens mennyiségű DBU-val dolgoztam (1. táblázat 5-9. sor). Míg 6 ekvivalens DBU esetén az -ketoamid/amid arány a korábbi, 60 oC-on végzett kísérletekhez képest nem növekedett (1. táblázat 5. sor), a DBU mennyiségét 8 ekvivalensre emelve e tekintetben jelentős javulást figyeltem meg (1. táblázat 6. sor). A termékek hozama azonban a gázkromatográfiás eredmények alapján nagyon alacsony volt. A termékelegy részletesebb vizsgálata azt mutatta, hogy ez többféle okra vezethető vissza. Egyrészt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint a termékek DBU jelenlétében nem inert körülmények között már szobahőmérsékleten is bomlást szenvedtek. Megfigyeltem viszont, hogy 2a és 3a THF-es oldata órákon át stabil maradt. Kipróbáltam, hogy mi történik, ha a feldolgozás első lépését, a DBU eltávolítását inert körülmények között végzem el. Megismételtem a jódferrocén aminokarbonilezési reakcióját 8 ekvivalens DBU-t alkalmazva. 100°C-os

reakcióhőmérsékleten 8 órás

reakcióidő elteltével a reakcióelegyet argon

atmoszférában dolgoztam fel így a bomlást sikerült elkerülnöm (1. táblázat 8. sor) és a gázkromatográfiás vizsgálat alapján 89%-os hozammal jutottam az -ketoamid termékhez (3a).

41


DBU jelenlétében a két termék a gázkromatográfiás vizsgálat körülményei között is bomlott, ez magyarázza azt is, hogy a bázis növelésével párhuzamosan miért csökkent a hozam. Látható, hogy hat ekvivalens DBU esetén a termékek GC segítségével megállapított hozama 62% (1. táblázat 5.sor), nyolc ekvivalens DBU alkalmazásakor 41% (1. táblázat 6.sor), míg 10 ekvivalens DBU használata mellett a termékek hozama 16% GC alapján (1. táblázat 9. sor). Ugyanakkor a DBU inert körülmények közötti eltávolítását követően elvégzett gázkromatográfiás elemzés 90%-os hozamot eredményezett (1. táblázat 8. sor). Megjegyzem, a kiindulási vegyület, a jód-ferrocén DBU jelenlétében is stabil maradt. A 2a és 3a termékek alacsony hozamát azonban nem csupán a DBU jelenlétében tapasztalható bomlás okozta. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés 2a és 3a mellett még további két, egy sárga és egy piros színű termék képződését is mutatta. A

két

mellékterméket

egy

újabb,

EtOAc/MeOH

10/1

eluenssel

történő

oszlopkromatográfiás elválasztással különítettem el, majd különböző analitikai vizsgálatoknak (1H- és 13C-NMR, valamint 1H- 1H és 1H- 13C korrelációs vizsgálatok) vetettem alá őket. Az NMR spektrumok két nagyon hasonló szerkezetű ferrocénvázas vegyület képződését mutatták. Az 1H-NMR spektrumokban a ferrocénvázhoz tartozó jeleken kívül az 1,4-3,6 ppm tartományban összesen 16 protonnak megfelelő több multiplett, valamint a piros vegyület esetében 8,00; a sárga vegyületnél pedig 7,38 ppm-nél egy széles szingulett található. Az 1H-13C korrelációs spektrum alapján megállapítható, hogy mindkét vegyület esetében a 16 proton 8 metiléncsoportnak felel meg, melyekhez tartozó eltolódások nem különböznek jelentősen a DBU jeleitől. A 8,00 illetve 7,38 ppm-nél levő széles szingulettek a korrelációs spektrumon nem adnak keresztcsúcsot, ezek a protonok tehát feltehetően nem szénatomhoz kapcsolódnak. A 13C-NMR spektrumok a 8 metilén-jelen és a ferrocénvázhoz tartozó jeleken kívül a piros terméknél 3 (190,9; 176,5 és 162,1 ppm-nél), a sárga terméknél két további jelet (177,2 ppm-nél és 170,2 ppm-nél) tartalmaznak. Az aminok, mint nukleofil reagensek jelenlétében korábban a tanszéken előállított amidok és ketoamidok spektrumait alapul véve [81], a sárga színű vegyület esetén a 170,2 ppm-nél jelentkező jel a ferrocénvázas amidok C=O eltolódásával, míg a piros színű termék esetén 162,1 ppm-es jel a ferrocénvázas ketoamidok amidocsoportjának, 190,9 ppm-nél pedig ketocsoportjának C=O eltolódásával egyezik meg. Mindezek alapján feltételezhetjük, hogy a két vegyület a ferrocén és DBU reakciójából származó amid-, illetve ketoamid típusú termék.

42


Az irodalmi adatok alapján a DBU dimetil-karbonát [84], vagy dibenzil-karbonát [85] jelenlétében acilezhető, illetve alkil-halogenidekkel alkilezhető [86]. A termékek a megfelelő sók. Az alkilezésnél vízzel lejátszódó reakcióban egy, a két gyűrűt összekötő híd felnyílásával képződő terméket is kimutattak. Leírtak egy ruténium-komplex jelenlétében lejátszódó acilezési reakciót is, melyben az elsődlegesen képződő só hidroxidion hatására alakul át a végtermékké [87].

I Fe

+ CO

N

+

N

[Pd] Fc

N

C O

I-

N 4a n=1 4b n=2

n

1

O Fc

O

NH

N

C

HO Fc

C

n O

N N

n

5a,b

6a,b

2.1. ábra A jód-ferrocén és a DBU karbonilezési körülmények között lejátszódó reakciójának feltételezett lépései A jód-ferrocén és DBU reakciójában az irodalomban leírt acilezési reakciók alapján a 4a,b só képződését feltételezhetjük, amely utána 5a,b vagy 6a,b termékekké bomolhat, a Ru-komplex jelenlétében lejátszódó, illetve az alkilezési reakcióban tapasztaltak analógiájára (2.1. ábra). Az NMR spektrumok az 5a,b termékek képződését valószínűsítik. Ekkor a 8,00; illetve 7,38 ppm-nél található jelek az NH protonok jelei, melyek az 1H-1H korrelációs spektrumok alapján valóban csatolnak a szomszédos metilén-protonokkal. Az NH protonok nagy eltolódása valószínűleg azzal magyarázható, hogy az eredetileg kétgyűrűs vegyület hídja ugyan felnyílik, de hidrogénhíd kötés alakul ki a karbonilcsoport és az aminocsoport H-atomja között. A termékek szerkezetét a vegyületekről készített tömegspektrumok is bizonyítják, a molekulaion tömege 5a esetében 382-nek, míg 5b-nél 410-nek adódott. Érdekes megjegyezni, hogy a jód-ferrocén aminokarbonilezése DBU mint nukleofil reagens jelenlétében 5a képződését eredményezte jó szelektivitással, 5b pedig csak nyomokban volt jelen a reakcióelegyben. Ezzel ellentétben a glicin-metil-észter és jód-ferrocén reakciójában DBU

43


jelenlétében kapott melléktermékek fő alkotóeleme 5b volt. A fenti eredmények alapján elvégeztem a jód-ferrocén karbonilezését a glicin-metil-észter (2.2 egyenlet) mellett további négy aminosav-észter (2.3 egyenlet) jelenlétében az 1. táblázat 2., 6., valamint 8. sorának megfelelő reakciókörülmények között.

Fe

O

R2

I +

OMe

HCl.R1 HN

+ O

CO

Pd(OAc)2 + 2PPh3 bázis THF 40 bar

O

R2 N H

Fe

OMe +

Fe

O

O

1

O

H N

OMe R2

3a-e

2a-e R1

R2

a

H

H

(Gly-OMe)

b

H H

CH 3

(L-Ala-OMe)

c d e

(L-Phe-OMe)

CH2 Ph (CH2) 2SCH3

H

(L-Met-OMe) (L-Pro-OMe)

-CH2 CH2CH2-

(2.3) 2. táblázat Jód-ferrocén (1) karbonilezése különféle aminosav-észterek jelenlétébena Konv.b (%)

2

3

5a+5b

Et3N c

100

94

-

-

Gly-OMe

DBU d

99

1

25

2

3

Gly-OMe

DBU e

99

1

89

5

4

L-Ala-OMe

Et3N c

92

87

-

-

L-Ala-OMe

DBU

d

99

17

20

14

DBU

e

99

23

28

21

c

85

81

-

-

Sorsz.

Nukleofil reagens

Bázis

1

Gly-OMe

2

5 6

L-Ala-OMe

Izolált hozam (%)

7

L-Phe-OMe

Et3N

8

L-Phe-OMe

DBU d

97

2

10

29

9

L-Phe-OMe

DBU e

96

15

26

42

L-Met-OMe

Et3N

c

81

75

-

-

DBU

d

98

3

17

19

e

98

4

37

32

10 11

L-Met-OMe

12

L-Met-OMe

DBU

13

L-Pro-OMe

Et3N c

90

84

-

-

14

L-Pro-OMe

DBU d

100

32

29

3

15

L-Pro-OMe

DBU e

100

32

30

19

a

Reakciókörülmény: jód-ferrocén (0,5 mmol), aminosav-metil-észter hidroklorid (2,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,025mmol), PPh3 (0,05 mmol), 12,5 ml THF, 40 bar CO, 100°C, 8h. bGC alapján (belső standard: eikozán). c Et3N/1=6. d DBU/1=8. e DBU/1=8, a feldolgozás során a DBU eltávolítása inert körülmények között történt.

44


A DBU bázis hozzáadásával kivitelezett reakciók esetén a termékelegy feldolgozását inert körülmények között is végrehajtottam (2.táblázat 3., 6., 9., 12., és 15. sora). DBU jelenlétében változó mennyiségű 5a+5b terméket tudtam elkülöníteni. E kísérletek során csak ezek együttes mennyiségét határoztam meg, mert elválasztásuk csak egy további oszlopkromatográfiás eljárással volt lehetséges. A Et3N bázis jelenlétében lejátszódó reakciókban minden esetben kitűnő hozammal sikerült izolálnom a ferrocenoil-aminosav-észtereket. DBU alkalmazásakor 3a-t szintén jó, a többi ketoamidot közepes hozammal tudtam elkülöníteni. Míg az amidok közül 2a-c már ismert vegyületek, a 2d,e és 3a-e származékokat korábban még nem állították elő.

2.3. 1,1’-dijód-ferrocén aminokarbonilezése különböző szekunder aminok jelenlétében A jód-ferrocén aminokarbonilezési kísérleteket követően vizsgáltam az 1,1’-dijód-ferrocén (7) karbonilezését is, először különböző szekunder aminok jelenlétében. Ez a reakció a korábbihoz képest bonyolultabb, hiszen míg az előző esetben kétféle termék keletkezésével kellett számolni, addig 7 aminokarbonilezése elvileg ötféle vegyület (2.4 egyenlet 8-12) képződéséhez vezethet. CONR1R2 Fe I Fe

CO, HNR1 R2 Pd(OAc) 2 + foszfán

COCONR1R2 +

Fe

I

I 9

8

Et3N, toluol

CONR1R2

I

COCONR1R2

CONR1R2

7 Fe

+

Fe

CONR1R2 10

+

Fe

COCONR1R2 11

COCONR1 R2 12

(2.4) Az 1,1’-dijód-ferrocént 100°C-on, 40bar CO nyomáson az in situ Pd(OAc)2 + 2 PPh 3 katalizátor jelenlétében reagáltattam különböző szekunder aminokkal. A korábbi jód-ferrocén aminokarbonilezési vizsgálatok alapján [82] azt vártam, hogy a ketoamid típusú termékek (9, 11, és 12) ezen a hőmérsékleten nem, vagy kis mennyiségben keletkeznek. Kettős karbonilezés

45


lejátszódását valóban nem tudtam kimutatni, de dietil-amin, dibutil-amin és piperidin alkalmazása esetén (3. táblázat 1., 4. táblázat 1., 6. sor) meglepetésemre a dijód-ferrocén részleges átalakulása mellett is csak szelektíven a megfelelő ferrocén-1,1’-dikarboxamid (10a, 10b és 10d) keletkezett, 8 jelenlétét nem tudtam kimutatni. Ez azt jelenti, hogy 100°C-on a második jód szubsztitúciója gyorsabb az elsőnél, ezáltal a 8 vegyület nem tud feldúsulni a termékelegyben, mert rögtön átalakul a 10 diamiddá. Különösen szembetűnő ez a dibutil-amin esetén (4. táblázat 1. sor) ahol 8 óra elteltével a dijód-ferrocén 75%-os átalakulása mellett kizárólag az N,N,N’,N’-tetrabutil-ferrocén-1,1’-dikarboxamid

(10b) jelenlétét tudtam

a

reakcióelegyben kimutatni. Morfolin nukleofil reagensként való használatakor 8 óra elteltével a ferrocén-dikarboxamid (10c) mellett, mintegy 1/10 részben 1’-jód-morfolino-ferrocénkarboxamid (8c) is jelen volt (4. táblázat 4.sor). Ezek után azt vizsgáltam, hogy a hőmérséklet csökkentése milyen változásokat okoz a termékelegy összetételében. Az alacsonyabb hőmérsékleten kivitelezett reakció, a vélhető reakciósebesség csökkenések miatt, az 1,1’-dijód-ferrocén részleges szubsztitúciójából eredő termékek (8, 9) arányának növekedését vetíti előre, illetve a korábbi jód-ferrocén aminokarbonilezési tapasztalatok alapján, kettős karbonilezett termékek (9, 11, 12) megjelenése is várható. Az esetlegesen így kapott termékek egyrészt újszerűek, másrészt 8, illetve 9 1’-jódferrocén

származékok

aminokarbonilezési

feltételezhetően

lépésnek,

vagy

jó

egyéb

kiindulási

anyagai

heterodiszubsztituált

lehetnek

egy

újabb

ferrocénszármazékokat

eredményező homogénkatalitikus kapcsolásnak. Ezen megfontolások mentén haladva az 1,1’dijód-ferrocén dietil-amin jelenlétében lejátszódó karbonilezési reakcióit vizsgáltam változó körülmények között (3. táblázat). A hőmérsékletcsökkentéssel az volt a szándékom, hogy 1’-jód-ferrocén származékokat minél nagyobb mennyiségben szintetizáljak. Mivel így a helyettesítendő jódatomok mennyisége felére csökkent, a katalizátor és a bázis mennyiségét is felére csökkentettem. A 60°C-on elvégzett kísérlet eredménye igazolta várakozásom helyességét. Nyolc órás reakcióidőt követően ugyan még mindig az N,N,N’,N’-tetraetil-ferrocén-1,1’-dikarboxamid (10a) dominált, de mellette további három termék (8a, 9a, 11a) jelenlétét is ki tudtam mutatni a termékelegy vizsgálata során (3. táblázat 2. sor). N,N,N’,N’-tetraetil-ferrocén-1,1’-diglioxilamid (12a) keletkezését még nyomokban sem tapasztaltam. A kísérletet 50 bar CO nyomáson megismételve 8a és 9a termékek arányának további növekedése figyelhető meg (3. táblázat

46

47

Et2NH (a)

12ce

13

Et2NH (a)

Et2NH (a)

11ce

40

40

40

40

40

40

40

40

40

50

60

60

100

40

40

40

40

40

40

40

40

40

40

50

40

40

Nyomás (bar)

48

32

24

48

40

32

24

16

8

8

8

8

8

Reakció idő (h)

81

68

58

91

87

80

75

51

22

52

83

88

95

Konverzió (%)

a

49

62

66

23

29

38

45

68

84

24

22

18

-

8a

d,e

b

a

6

5

5

10

7

10

9

11

16

20

16

5

-

9a

43

31

28

57

55

44

40

21

-

48

50

64

100

10a

Szelektivitás (%)

2

2

1

11

9

8

6

-

-

8

12

13

-

11a

35 (8a)

11 (9a)

92 (10a)

Izolált hozam (%) (termék)

GC alapján., Reakciókörülmények: 1,1’-dijód-ferrocén (7) (1 mmol), szekunder amin , Et3N (1 mL), Pd(OAc)2 (0,1 mmol), PPh3 (0,2 mmol), toluolban, cEt3N (0,5 mL), Pd(OAc)2 (0,05 mmol), PPh3 (0,1 mmol), d mmol R1R2NH/mmol 7 = 10/1, emmol R1R2NH /mmol 7 = 3/1

a

Et2NH (a)

10cd

ce

Et2NH (a)

Et2NH (a)

9cd

cd

Et2NH (a)

7cd

8

Et2NH (a)

6cd

Et2NH (a)

5cd

Et2NH (a)

Et2NH (a)

cd

Et2NH (a)

Et2NH (a)

2

4cd

3

2cd

1

bc

Sorsz.

1

Hőmérséklet R R NH (°C)

3. táblázat 1,1’-dijód-ferrocén aminokarbonilezési reakciója dietil-amin jelenlétébena



3.sor). Ez egyrészt írható a magasabb CO nyomás okozta reakciósebesség csökkenés számlájára (1.5.2.2. fejezet), másrészt a magasabb CO koncentrációból eredően nőhet 9a kettős karbonilezett termék mennyisége. 12a keletkezését továbbra sem tudtam kimutatni. Itt jegyzem meg, hogy a 12 vegyület keletkezését semmilyen más, általam kipróbált körülmény, illetve nukleofil reagens esetén sem tapasztaltam. Visszatérve az általánosan használt 40 bar CO nyomásra tovább csökkentettem a reakció hőmérsékletét. 40°C-on a 8a 1’-jód-ferrocénkarboxamid már tekintélyes arányban van jelen a termékelegyben (3. táblázat 5-10sor), igaz a reakcióidő előrehaladtával ez az arány számottevően csökken az 1,1’-ferrocén-dikarboxamid keletkezésének köszönhetően, de mennyiségét tekintve a 16-ik óráig növekedés tapasztalható, ahol 34%-os elméleti hozammal számolhatunk. 8a hozamának további növelése érdekében az alkalmazott dietil-amin nukleofil reagens arányát csökkentettem. Az 1,1’dijód-ferrocénhez képest tízszeres mennyiségű nukleofil reagens helyett csupán háromszoros felesleget alkalmazva sikerült növelnem 8a mennyiségét. A maximális hozamot 32 óra elteltével értem el (3.táblázat 12.sor), ami a gázkromatográfiás adatok alapján számolva elméletileg 42%-nak adódott. Az oszlopkromatográfiás elválasztás után 35%-os kitermeléssel jutottam a termékhez. Ezen tapasztalatokra alapozva, egyéb szekunder aminok alkalmazásával igyekeztem további 1’-jód-ferrocénkarboxamidokat, vagy -glioxamidokat előállítani, melyeket egy következő homogénkatalitikus átalakítás során kiindulási anyagként felhasználhatok. A dietil-amin esetén alkalmazott stratégia a legtöbb esetben hatékonynak bizonyult, azonban a szelektivitás területén jelentős eltérések is adódtak. Ezeket az eredményeket a 4. táblázatban foglaltam össze. A dibutilamin használata során kapott eredmény nem okozott különösebb meglepetést, ugyanis az alacsony hőmérséklet és a csökkentett nukleofil reagens arány mellett megvalósított reakció nagyon hasonló hozamokhoz vezetett (4. táblázat 3.sor), mint azt a dietil-amin esetében tapasztaltam. Morfolin és piperidin alkalmazásakor azonban már jelentős eltérések mutatkoztak. A 60°C-on kivitelezett reakcióban, az eddigiektől eltérően már az 1’-jód-ferrocénglioxamid (9c, 9d) a főtermék, de mellette jelentős mennyiségben jelen van az 1’-jód-ferrocénkarboxamid (8c, 8d) is (4. táblázat 5. és 7. sor). Ez utóbbi két esetben közepes hozammal sikerült elkülönítenem az említett kettős karbonilezett származékokat. Alacsonyabb hőmérsékleten, illetve a nukleofil reakciópartnerként alkalmazott szekunder amin feleslegének csökkentésével sikerült a következő 1’-jód-ferrocénkarboxamidokat, illetve –

48


49


glioxamidokat közepes hozammal előállítanom: 1’-jód-N,N-dietil-ferrocénkarboxamid (8a), 1’jód-N,N-dibutil-ferrocénkarboxamid (8b), 1’-jód-morfolino-ferrocénglioxamid (9c), 1’-jódpiperidino-ferrocénglioxamid (9d). A továbbiakban ezek további homogénkatalitikus reakcióit vizsgáltam. (A 9b és 11a termékeket nem különítettem el, ezeket a vegyületeket a reakcióelegyek GC-MS vizsgálatával azonosítottam. 11b-d képződését nem tapasztaltam.)

2.4. 1’-jód-ferrocénkarboxamid és 1’-jód-ferrocénglioxamid származékok karbonilezése és egyéb kapcsolási reakciói A 1’-jód-ferrocénszármazékok előállításának célja volt, hogy újabb homogénkatalitikus reakciók segítségével heterodiszubsztituált ferrocénszármazékokat szintetizáljak. Az előző fejezetben ismertetett karbonilezési reakciókban legjobb hozammal nyert 1’-jód-származékokat: 8a-t, valamint 9c-t és 9d-t különböző palládium-katalizált reakciók: aminokarbonilezés, NaBPh 4 jelenlétében lejátszódó karbonilatív kapcsolás és Stille-kapcsolás segítségével alakítottam tovább. A két homogénkatalitikus lépés viszonylag egyszerű lehetőséget biztosít a két különböző szubsztituenssel helyettesített ferrocénszármazékok, pl. 1,1’-diamidok előállítására szemben az eddig alkalmazott, bonyolultabb módszerekkel (ld. 1.3. fejezet). Elsőként a 8a amidot reagáltattam karbonilezési reakcióban különböző szekunder aminokkal (2.5 egyenlet). 40 bar CO nyomáson 100°C-on 8 óra alatt teljes átalakulással megkaptam a megfelelő „vegyes” diamidokat ( 10ab, 10ac, 10ad) (izolált hozam: 92%, 86%, 77%). Kettős karbonilezett termék keletkezését még alacsonyabb hőmérsékleten (40-60°C) sem tudtam kimutatni.

CONEt2 Fe

CONEt2

CO, HNR1R2 Pd(OAc)2 + 2PPh3

Fe

Et3N, toluol, 100°C CONR1R2

I

8a

10ac

10ab NR1R2:

NBu2

N

10ad O

N

(2.5)

50


A 8a, 9c és 9d származékok Stille-kapcsolásával vinil-ferrocén származékokat (13a, 14c, 14d) állítottam elő vinil-tributil-sztannán reakciópartner segítségével Pd(PPh3)4 jelenlétében (2.6 egyenlet). A reakciókörülményeket a Szerves Kémia Tanszéken, szteránvázas alkenil-jodidok átalakítása során nyert tapasztalatok alapján [88] választottam meg. A reakció könnyedén lejátszódott, az átalakulás már 3 óra elteltével minden esetben teljes volt. R'

R'

CH2 =CHSnBu3 Pd(PPh3)4

Fe

Fe

toluol, 100°C I 8a

R':

CONEt2

9c

R':

COCON

9d

R':

COCON

O

13a

R':

CONEt2

14c

R':

COCON

14d

R':

COCON

O

(2.6) Végül egy — szintén a Pannon Egyetem Szerves Kémia Tanszékén kidolgozott fenilketonokat eredményező — karbonilatív kapcsolás [80] révén állítottam elő a 15a származékot (2.7

egyenlet).

8a-t

reagáltattam

ekvimoláris

mennyiségű

NaBPh4-al

szén-monoxid

atmoszférában Pd(PPh 3)4 jelenlétében. A reakció előrehaladását gázkromatográfiás úton követtem. 6 óra reakcióidőt követően az átalakulás számottevően már nem változott, ekkor az átalakulás 82% volt. A terméket 78%-os hozammal sikerült elkülönítenem.

CONEt2 Fe

CO, NaBPh4 Pd(PPh3 )4

CONEt2 Fe

toluol, 100°C I

COPh 15a

8a

(2.7) Az eredmények alapján elmondható, hogy a kidolgozott módszer jól alkalmazható változatos szerkezetű ferrocénvegyületek előállítására. Bár az 1’-jód-ferrocénkarboxamid (8a-d) és 1’-jód-ferrocénglioxamid (9a, c, d) származékok csak közepes hozammal izolálhatóak az 1,1’dijód-ferrocén (7) aminokarbonilezésének termékeiből, a második homogénkatalitikus lépés rendkívül szelektíven és jó hozammal szolgáltatja a kívánt termékeket.

51


2.5. Nem szimmetrikusan helyettesített 1,n’-ferrocén-dikarboxamidok előállítása 1,1’-dijód-ferrocénből egy lépésben Az előző fejezetben bemutattam, hogyan állítottam elő különböző heterodiszubsztituált ferrocénszármazékokat, köztük a 10ab, 10ac, 10ad diamidokat két lépésben. Felmerült a kérdés, ilyen típusú vegyületeket nem lehet-e 1,1’-dijód-ferrocénből egy szintetikus lépésben, két különböző nukleofil reagens együttes jelenlétében szintetizálni. A reakciót a kettős karbonilezés elkerülése érdekében 100°C-on kiviteleztem. Egyébként a jódferrocén aminokarbonilezésénél optimálisnak talált körülmények között dolgoztam. Ekkor a korábbi tapasztalatok alapján csupán a 2.8 egyenletben feltüntetett három termék — két szimmetrikusan (10x és 10y) és egy nem szimmetrikusan szubsztituált diamid (10xy) — képződésével kellett számolnom. CONR1R2 Fe I

+

Fe + I

HNR1R2 x HNR3R4 y

CONR1R2

CONR1R2

CO Pd(OAc)2 + foszfán

10x +

Fe

Et3 N, toluol

CONR3 R4

CONR3 R4

7

10xy

Fe CONR3 R4 10y

(2.8) A karbonilezés előrehaladását gázkromatográfiás úton követtem. Az eredmények azt mutatták, hogy a reakció kimenetele erősen függ a nukleofil reagensként használt aminok természetétől (5. táblázat). Amikor a kétféle nukleofil reagenst azonos mennyiségben alkalmaztam, a hasonló sztérikus és elektronikus tulajdonságokkal rendelkező aminok esetén, amilyen a dietil-amin — dibutilaminpár (5. táblázat 1. sor), a termékek a statisztikailag várható 10ab/10a/10b = 2/1/1 arányban keletkeztek. Ilyen esetekben a vegyes amidok (10xy) aránya nem növelhető. A többi vizsgált aminpár hasonló körülmények között lejátszódó reakciójában általában a nem szimmetrikusan szubsztituált vegyület (10xy) mellett csak az egyik szimmetrikus diamid képződött (5. táblázat 2., 6., 8., 11. és 13. sor). Kivételt képez a dietil-amin és a piperidin közös reakciója, ahol a piperidin

52


olyan sikeresen verseng a dietil-aminnal (5. táblázat 3.sor), hogy kizárólag 10d jelenlétét figyeltem meg. Külön ki kell emelnem a dietil-amin morfolin jelenlétében lejátszódó aminokarbonilezést (5. táblázat 2.), ahol a két amin 1/1 arányú elegyének alkalmazásakor is 5. táblázat 1,1’-dijód-ferrocén karbonilezése két különböző amin együttes jelenlétében R1R2NH R3R4NH R1R2NH / Reakcióidő Sorsz. Konv.(%) (x) (y) R3R 4NH (h)

szelektivitás(%) (izolált hozam) (%)

10xy

10x

10y

1

HNEt2 (a)

HNBu2 (b)

1/1

8

95

53 (45)

24

23

2

HNEt2 (a) morfolin (c)

1/1

8

99

90 (85)

10

-

3

HNEt2 (a) piperidin (d)

1/1

8

82

-

-

100

4


2/1

12

92

31

33

36

5


3/1

12

99

65 (58)

32

3

6

HNEt2 (a)

H2NBu (e)

1/1

8

89

24

-

76

7

HNEt2 (a)

H2NBu (e)

3/1

12

87

80 (68)

-

20

8

HNBu2 (b) H2NBu (e)

1/1

8

92

44

-

56

9

HNBu2 (b) H2NBu (e)

2/1

8

89

63 (47)

9

28

10

HNBu2 (b) H2NBu (e)

3/1

8

91

45

50

5

11

morfolin (c) piperidin (d)

1/1

8

95

56

-

44

12

morfolin (c) piperidin (d)

3/1

8

82

70 (51)

-

30

13

morfolin (c) H2NBu (e)

1/1

8

100

55

-

45

14


2/1

16

88

65

-

35

15


3/1

16

83

71 (52)

a

1 2

16

13 3 4

GC alapján; Reakciókörülmény: 1,1’-dijód-ferrocén (7) (1 mmol), R R NH + R R NH (10mmol), Et3N (1 mL), Pd(OAc)2 (0,1 mmol), PPh3 (0,2 mmol), 100°C, 40 bár CO, toluolban

53


90%-os szelektivitással képződött a heterodiszubsztituált vegyület (10ac). A többi esetben a dietil-amin dibutil-amin reagenspár kivételével a kevésbé reakcióképes amin arányának növelésével sikerült a nem szimmetrikusan szubsztituált származékok képződését növelni (5. táblázat 2.-15. sor). Úgy tűnik azonban, hogy nem kizárólag az aminok reakciókészsége, vagy bázicitása befolyásolja az aminokarbonilezés szelektivitását. Jól szemlélteti ezt a következő kísérlet. Jódferrocént reagáltattam ekvimoláris mennyiségű, jód-ferrocénre nézve egyenként ötszörös feleslegben lévő morfolin és dietil-amin elegyével aminokarbonilezési körülmények között 100°C-on (2.9 egyenlet). O

O I

+ HN Pd(OAc) 2 + foszfán

Fe

Et3 N, toluol, 100°C + HN

O

N

N Fe

+

Fe

O

CO 40bar

1

16a

16c

(2.9) A két termék: az N,N-dietil-ferrocénkarboxamid (16a) és a morfolino-ferrocénkarboxamid (16c) 1/7 arányban keletkezett. Ez alapján úgy tűnik, hogy annak ellenére, hogy a morfolin bázicitása kisebb, mint a dietil-aminé, mégis nagyobb a reakciókészsége. Ha azonban ugyanezen amin pár szintén 1/1 arányú elegyét 1,1’-dijód-ferrocénnel reagáltatjuk, azt tapasztaljuk, hogy 10c nem keletkezik (5. táblázat 2. sor) annak ellenére, hogy az előző reakció alapján a morfolin tűnt reakcióképesebbnek. Valamilyen oknál fogva a morfolinnal képződő szimmetrikus diamid keletkezése kedvezőtlen. Némileg egybevág ezzel a megfigyeléssel a 2.3. fejezetben leírt tapasztalat, melyben azt láthatjuk (4. táblázat), hogy az 1,1’-dijód-ferrocén szekunder aminok jelenlétében lejátszódó aminokarbonilezési reakcióiban 100°C-on kizárólag a megfelelő ferrocéndiamid keletkezik, kivéve a morfolin esetében, ahol ugyanannyi idő elteltével 1’-jód-ferrocénkarboxamid jelenléte is megfigyelhető volt (4. táblázat 4. sor). Más aminok morfolinnal egyidejű alkalmazásakor is hasonló eredményt tapasztaltam, mint dietil-amin esetén, ami szintén azt mutatja, hogy a morfolinnal képződő szimmetrikus diamid keletkezése némileg gátolt (5. táblázat 11.-15. sor. ). Nagyon sok reakcióban tehát a két amin arányának megfelelő megválasztásával elérhető, hogy a nem szimmetrikus 1,n’-ferrocéndikarboxamidok aránya messze a legmagasabb legyen.

54


Így ez az eljárás egy meglehetősen egyszerű és hatékony alternatívát kínál e vegyületek szintézisére (vö. 1.10 egyenlet).

2.6. 1,n’-ferrocéndikarboxamidok szerkezetének vizsgálata Mint azt a 1.2. fejezetben láthattuk, a ferrocén amidokat előszeretettel alkalmazzák különböző kémiai szenzorokként, molekula- és ionreceptorokként. Ezen alkalmazásoknál nagyon sokszor kulcsszerepet játszik a receptor (ferrocén származék) és a „vendég”molekula, vagy ion között kialakuló hidrogénkötés. Megfelelő szubsztituensek esetén magán a ferrocén származékon belül is kialakulhatnak hidrogénkötések, melyek döntően befolyásolják a molekula szerkezetét, viselkedését. Ezen hidrogénhidak jelentőségét tekintve nem meglepő, hogy számos kutatócsoport írta le megfigyeléseit ezzel kapcsolatban [26, 24, 89, 90]. Az előzőekben bemutatott módszerek segítségével előállított diamidok (2.2 ábra) 1HNMR spektrumainak vizsgálatakor magam is számos érdekes megfigyelésre jutottam. Az egy Nszubsztituált és egy N,N-diszubsztituált amidocsoportot tartalmazó (10ae, 10be, 10ce), illetve a két N,N-diszubsztituált amidocsoportot tartalmazó diamidok (10ac, 10ab, 10ad, 10cd, 10a, 10b, 10c, 10d) spektrumának összehasonlításában az egyik szembetűnő és nyilvánvaló eltérés az előbbiekben az NH proton jelenléte, amely 8 ppm fölötti tartományban található (6. táblázat 1-3 sor). Az amid NH protonjának ilyen magas kémiai eltolódása 10ae, 10be, 10ce esetében hidrogénkötés létrejöttére utalhat. A másik figyelemre méltó eltérés a két N,N-diszubsztituált amidocsoportot tartalmazó „vegyes” diamidok (10ab, 10ac, 10ad, 10cd) spektrumával összehasonlítva a ferrocén váz Cp potonjaiban mutatkozott. Ezen diamidok ciklopentadienil gyűrűinek 2,5; 3,4; 2’,5’ és 3’,4’ pozícióban lévő protonjai a négy különböző kémiai környezet miatt négy különálló, egyenként két protonnak megfelelő jelet adnak a spektrumon (6. táblázat ). Emellett az azonos gyűrűn lévő protonoknak megfelelő két-két jel kémiai eltolódása kitűnően egyezik a megfelelő amidocsoportot tartalmazó szimmetrikus diamidok ciklopentadienil gyűrűin lévő protonok eltolódásával. Például 10ac négy különböző kémia környezetű, összesen nyolc protonnak megfelelő jele 4,62; 4,58; 4,38 és 4,36 ppm kémia eltolódásnál jelentkezik. Ha ezeket összevetjük 10a és 10c Cp jeleivel, melyek rendre 4,63; 4,36 ppm és 4,58; 4,38 ppm-nél mutatkoznak, láthatjuk, hogy az eltolódások jól egyeznek a megfelelő „vegyes diamid” Cp

55


56


protonjaival. Ebből az látszik, hogy az egyik ciklopentadienil gyűrűn lévő szubsztituens nincs jelentős befolyással a másik Cp gyűrű protonjaira. Más a helyzet azonban az egy N-szubsztituált és egy N,N-diszubsztituált amidocsoportot tartalmazó diamidok esetében (10ae, 10be, 10de). Elvégezve az iménti összehasonlítást pl. 10ae és a megfelelő szimmetrikus diamidok (10a és 10e) között, a következő eltolódásokat láthatjuk: 10ae spektrumában: 4,60(s, 2H); 4,36(brs, 4H) és 4,32(s, 2H), 10a spektrumában: 4,63(s, 4H); 4,36(s, 4H) és 10e spektrumában: 4,46(s, 4H); 4,30(s, 4H) a ciklopentadienil gyűrűk protonjainak eltolódása. Az adatokból jól látható az eltérés, amely a későbbi vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy szintén az intramolekuláris hidrogénhíd létrejöttének köszönhető. 6. táblázat 1,1’-Ferrocén-bisz-karboxamidok jellemző spektroszkópai adatai Amid-Ia (cm-1) Amid-IIa (cm-1)

Sorsz.

10

NHa (cm-1)

1

10ae

3315

1646; 1613

2

10be

3297

3

10ce

4

a

NHc (ppm)

Cp c (ppm)

1535

8,42

4,60; 4,36; 4,32

1650; 1610

1535

8,53

4,59; 4,28

3252

1646; 1614

1552

8,32

4,58; 4,34; 4,31

10ab

-

1614

-

-

4,62; 4,58; 4,35;

5

10ac

-

1614

-

-

4,62; 4,58; 4,38; 4,36

6

10ad

-

1614

-

-

4,63; 4,58; 4,38; 4,36

7

10cd

-

1615

-

-

4,59; 456; 4,39; 4,36

8

10a

-

1612

-

-

4,63; 4,36

9

10b

-

1617

-

-

4,58; 4,35

10

10c

-

1616

-

-

4,57; 4,37

11

10d

-

1618

-

-

4,59; 4,36

12

10e

3321

1630

1552

6,67

4,46; 4,34

IR (KBr) H-NMR (400MHz,CDCl3)

b1

57


Mindezen figyelemre méltó megfigyelések arra sarkalltak, hogy a 10ce vegyületet részletes spektroszkópiai vizsgálatoknak vessem alá mind szilárd, mind pedig oldott állapotban. Munkám során a keletkezett termékből több ízben próbáltam egykristályt növeszteni. Egyedül 10ce-t sikerült diklór-metán—dietil-éter oldószerelegyből szerkezetvizsgálatra alkalmas egykristály formájában kinyernem. A molekula szerkezetét a Debreceni Egyetem Kémiai Tanszékcsoportjának röntgenkrisztallográfiai laboratóriumában Dr. Bényei Attila határozta meg. A kapott kötéstávolság és kötésszög értékekből a kristályszerkezet az ORTEP és WINGX-97 suite programcsomag segítségével készült el (2.3 ábra). A H42…O1 2,18(5) Ǻ és az N42…O1 2,933(6) Ǻ atomok közötti távolság, illetve az N42H42…O1 174(4)° kötésszög jól jellemzi a molekulában kialakult erős intramolekuláris hidrogénkötést. A ferrocén molekularészlet központi vasatomja és a hozzá koordinálódó ciklopentadienil szenek Fe-C távolsága 2,010-2,050 Ǻ, ez rövidebb az adatbázisokban egyéb ferrocénszármazékoknál található 2,080 Ǻ értéknél [91, 92]. A molekula szerkezetét tovább stabilizálja az O1 illetve O41 atomok és a morfolin valamint a Cp gyűrű térben közel kerülő hidrogénatomjai között kialakuló gyenge hidrogénkötés. 

2.3. ábra 10ce vegyület röntgendiffrakciós szerkezetének ORTEP rajza kötéstávolság (Ǻ), kötésszög(°): Fe-C 2,013-2,052; C1-O1 1,237(5); C1-C11 1,494(5); C1N21 1,339(5); C31-C41 1,469(5); C41-O41 1,235(5); C41-N42 1,318(6); N42-C43 1,463(7); O1-N42 2,938(5); N42-H42-O1 174(6)

58

2. Az eredmények bemutatása és értékelése A 10ce KBr pasztilla segítségével felvett infravörös spektrumán 3252 cm-1-nél található a (NH) vegyértékrezgési sáv. 1642 cm-1-nél találjuk a hidrogénhídban nem szereplő C=O és 1593 cm-1-nél az amid NH-val hidrogénkötésben lévő C=O vegyértékrezgési sávjait, az úgynevezett amid-I sávokat egyenlő intenzitással. Az amid-I sáv nagyobb részben a C=O vegyértékrezgésből, kisebb részben ugyan, de a C-N vegyértékrezgésből is ered és 1800-1630 cm-1 intervallumban jelenik meg. Pontos helye az amidocsoport szubsztituenseitől függ, de tudjuk, hogy a karbonilcsoport oxigénjével kialakuló hidrogénhidak csökkentik az amid-I sáv helyét. 1552 cm-1nél jelenik meg az amid-II sáv, melyben a síkban deformációs NH rezgésmód dominál, de C-N vegyértékrezgésmód is jelentős szerepet játszik. A szilárd fázisú vizsgálatok megbízhatóan igazolták a molekula két szubsztituense között kialakult hidrogénkötést. A molekula oldott állapotban lévő szerkezetének tisztázását infravörös és 1H-NMR spektroszkópiai módszerek segítségével végeztem el. Irodalmi adatok szerint hidrogénkötésben részt nem vevő amid NH csoportok NH vegyértékrezgési sávja 3400 cm-1 fölötti hullámszám tartományban jelentkezik a molekula infravörös spektrumában, kémiai eltolódása pedig 5,5 és 7,5 ppm között található az 1H-NMR spektrumon. Ugyanakkor ha az amid NH hidrogénkötésben van, a NH vegyértékrezgési sáv 3400 cm-1 alatt, míg protonjának jele 7,5 ppm fölötti kémiai eltolódásnál keresendő. Mindezek mellett az NH protonok kémiai eltolódásának kis mértékű (-2 — -4 ppb K-1) hőmérsékletfüggése (ΔδH) jelentheti egyrészt hidrogénhíd hiányát, illetve annak erős mivoltát. Ezen irodalmi megfigyeléseket [89] alapul véve végeztem el 10ce oldat fázisú szerkezetvizsgálatát. 10ce diklórmetán oldatban felvett IR spektrumán két különböző NH vegyértékrezgési sáv található, egy gyengébb 3488 cm-1-nél és egy erősebb sáv 3272 cm-1-nél. Ennek magyarázata a kétféle — hidrogénkötésben lévő és szabad — amid NH egyidejű jelenléte oldott állapotban. Értelemszerűen a nagyobb hullámszámnál jelentkező jel tartozik a hidrogénhíd mentes formához (2.10 egyenlet B szerkezet), míg az alacsonyabb hullámszámú sáv a hidrogénhidas forma (2.10 egyenlet A szerkezet) létezését támasztja alá. Ez utóbbi sáv nagyobb intenzitása jelzi az A szerkezet dominanciáját az adott körülmények között. A hidrogénkötés jelenléte jól megfigyelhető a karbonilcsoport jellemző vegyértékrezgési sávjainak megfelelő hullámszámtartományban (amid-I sáv) is. A karbonilcsoport oxigénjével kialakult hidrogénhidak jelentősen csökkentik a C=O vegyértékrezgési sáv hullámszámát. Ennek megfelelően két (C=O) vegyértékrezgési, vagy amid-I sávot látunk az oldat IR spektrumán. Egy

59

2. Az eredmények bemutatása és értékelése intenzívebb, szélesebb sávot 1646 cm-1-nél, amely megfelel az A forma hidrogénhídban részt nem vevő CO, illetve a B forma mindkét karbonilcsoportjának. Körülbelül 30 cm-1-rel alacsonyobb

hullámszámnál,

1614

cm-1-nél

találjuk

az

forma

A

hidrogénhidas

karbonilcsoportjának jelét. Az A és B forma együttes jelenlétének megfelelően az amid-II sávokból is kettőt találunk, egyenként 1548 és 1523 cm-1-nél. 10ce NH protonjának kémiai eltolódása 30°C-on deutero-kloroformban 8,32 ppm, toluold8-ban 8,47 ppm. A toluolos oldat 15-szörös hígítása az NH proton kémiai eltolódásának csupán 0,02 ppm-es csökkenését idézte elő, ami valószínűsíti a feltételezett intramolekuláris kölcsönhatás létrejöttét a molekula két szubsztituense között. Az NH proton helyének hőmérsékletfüggését vizsgálva toluolban, 303-353 K között, a ΔδH = -14,3 ppb K-1-nek adódott, amely egy közepesen erős dinamikus hidrogénkötésnek felel meg. Mivel az irodalom a ferrocénkarbonsav-amidokat és -diamidokat kiváló anion receptorokként tartja számon, kézenfekvő volt, hogy 10ce infravörös és 1H-NMR vizsgálatait kloridion jelenlétében is elvégezzem. Az anionok hidrogén akceptor sajátságát figyelembe véve, kloridionok jelenléte várhatóan erős befolyást gyakorol az intramolekuláris hidrogénhíd kialakulására, illetve megszűnésére (2.10 egyenlet). O

O

O

N

N

N

O

O

O +Cl-

Fe

Fe

H N

Fe

-ClO

Bu

O

N H

O N

Bu

H -

A

B

Bu

Cl

C

(2.10) 3448 cm-1

3285 cm-1

amid-I 1646, 1614 cm-1

1646 cm-1

1654, 1642cm-1

amid-II 1548 cm-1

1523 cm-1

1548 cm-1

(NH)

3272 cm-1

A tetra-n-butil-ammónium-klorid formájában hozzáadott kloridion valóban markáns változásokat idézett elő mind az infravörös, mind pedig az 1H-NMR spektrumokban (7. táblázat).

60

2. Az eredmények bemutatása és értékelése A szabad amid NH 3448 cm-1-es vegyértékrezgési sávjának eltűnése mellett az amid-I sávok hasadását tapasztaltam. Négyszeres kloridion felesleget elérve ez utóbbi jelek szélesedése, egybecsúszása miatt alkalmatlanná váltak a molekulaszerkezet változásainak precíz követésére. Az 1550 cm-1 körül jelentkező hidrogénkötésben résztvevő amid amid-II sávjának intenzitásnövekedése mellett a szabad forma (B) amid-II sáv-intenzitásának folyamatos csökkenését figyeltem meg, ami szintén a B → C átalakulás lejátszódására utal. A kloridion-koncentráció növelésének hatására a 1H-NMR felvételeken is ugyanaz a tendencia figyelhető meg, mint az infravörös spektrumokon. Az NH proton kémiai eltolódásának növekedése jelzi, hogy egyre több NH proton vesz részt hidrogénhíd kialakításában (B → C forma). Említést érdemel, hogy a két N-szubsztituált amidocsoportot tartalmazó ferrocénszármazék (10e) spektrumaiban oldott állapotban hidrogénhíd kialakulására utaló jelet — csakúgy mint mások [26] — nem tapasztaltam. 7. táblázat 10ce jellemző infravörös és 1H-NMR spektroszkópiai adatai kloridion jelenlétében Cl- / 10ce

NHa (cm-1)

Amid-Ia (cm-1)

Amid-IIa (cm-1)

NHc (ppm)

Cpc (ppm)

-

3252 b

1640, 1593b

1552b

-

-

-

3448, 3272

1646, 1614

1523, 1548

8,32

4,58; 4,34; 4,31

2

3444, 3280

1654, 1646, 1642, 1617

1525, 1556

8,35

4,55; 4,32; 4,29

4

-, 3285

-

-

8,37

4,47; 4,23; 4,19

8

-

-

-

8,34

4,38; 4,12; 4,01

18

-

-

-

8,13

4,09; 3,80; 3,76; 3,71

a

(10ce)=3x10-2M, diklór –metánban 25°C-on b Szilárd fázisú, KBr-ben c c(10ce)=5x10-2M CDCl3-ban 30°C-on

61


2.7.


aminokarbonilezése

aminosav-észterek

jelenlétében A ferrocénszérmazékokat stabilitásuk, kedvező elektrokémiai tulajdonságai miatt előszeretettel alkalmazzák elektrokémiai bioszenzorok építőkövének (1.2.2. fejezet). Ennek következtében számos módszert dolgoztak ki különböző biomolekulák ferrocénvázhoz való csatolására [93]. Ezen molekulák közül is kitüntetett érdeklődés övezi az 1,n’-diszubsztituált ferrocenoil-aminosavakat és peptideket, melyek még oldott állapotban is viszonylag rendezett molekulaszerkezettel rendelkeznek [94, 95]. Az ilyen diszubsztituált ferrocénszármazékok két ciklopentadienil gyűrűjéhez túlnyomó többségben két azonos aminosav, vagy peptid kapcsolódik. A legritkább esetben találkozunk olyan heterodiszubsztituált ferrocenoil-aminosav, vagy peptid származékokkal, melyekben a ferrocén ciklopentadienil gyűrűi két különböző aminosav, vagy peptid származékkal helyettesítettek. Ennek oka valószínűleg az eddig alkalmazott szintézisek összetettségében, bonyolultságában keresendő. Mindössze három példát találtam az irodalomban ilyen heterodiszubsztituált származékok előállítására, melyeket az 1.4 fejezetben tárgyaltam. Tekintetbe véve az említett vegyületcsalád mind szimmetrikusan helyettesített, mind heterodiszubsztituált képviselőinek jelentőségét, lényeges lehet egy egyszerű, a korábbiaknál hatékonyabb előállítási mód kidolgozása. Az általam alkalmazott homogénkatalitikus palládiumkatalizált aminokarbonilezés ennek megoldására kínál egy elegáns lehetőséget. A korábbi kutatási eredményeimre támaszkodva a 2.11 egyenletnek megfelelően 1,1’dijód-ferrocént (7) aminokarbonilezési reakcióba vittem két különböző aminosav-észtert ekvimoláris mennyiségben tartalmazó eleggyel. Katalizátorként a jól bevált Pd(OAc)2 és két ekvivalens trifenil-foszfán elegyét használtam. A karbonilezésnél 40 bar szén-monoxid nyomást és 100°C hőmérsékletet biztosítottam. (Meg kell jegyeznem, hogy az aminokarbonilezés minden valószínűség szerint alkalmas a szimmetrikus 17a-d származékok szelektív szintézisére egyetlen aminosav-észter reakciópartner alkalmazása esetén. Az én célom a heterodiszubsztituált vegyületek előállítása volt, tehát az egyetlen nukleofil reagens jelenlétében lejátszódó karbonilezést nem vizsgáltam. A 17a-d vegyületek mint melléktermékek képződtek, ezért ezekre a vegyületekre hozamokat nem adtam meg a 4. fejezetben).

62


+

I

I 7

OMe

H2N

Pd(OAc)2 + 2 PPh3

O

+ CO

Fe

R1

O

R1

O + H2N

Fe H N

Cs 2 CO3 , toluol

OMe

100 oC, 40 bar

O O

+

O O

Fe H N

OMe O

R2 17xy

R2

O OMe

N H

R2

O

R1

O

OMe

N H

+

17bd R1 = Me, R2 =(CH2)2SCH3 17cd R1 = CH2Ph, R2 =(CH2)2SCH3

O O

Fe H N

OMe R1

O 17x

17ac R1 = H, R2 = CH2Ph 17bc R1 = Me, R2 =CH2Ph 17ad R1 = H, R2 =(CH2)2SCH3

OMe

N H

OMe R2 17y

17a

17c

17b 17a 17b 17c

17c 17d 17d 17d

(2.11) Az esetek többségében a heterodiszubsztituált ferrocénkarbonsav származékok és a szimmetrikusan helyettesített társaik körülbelül a statisztikailag várt 17xy:17x:17y = 2:1:1 arányban keletkeztek (6. táblázat 2-4 sor). Ettől az eredménytől némileg eltér a glicin-metilészter—fenilalanin-metil-észter nukleofil reagenspár használatakor kapott termékarány. A glicinmetil-észterből képződött szimmetrikus ferrocenoil aminosavészter származék Fe[C5H4-CO-GlyOMe]2 (17a) mennyisége valamiért alul marad fenilalanin-metil-észterrel képződött párjáétól Fe[C5H4-CO-Phe-OMe]2 (17c), ugyanakkor a kívánt heterodiszubsztituált származék [MeO-PheCO-C5H4-]Fe[C5H4-CO-Gly-OMe] (17ac) részaránya itt a legnagyobb (8. táblázat 1.sor).

8. táblázat Az 1,1’-dijód-ferrocén (7) és két különböző aminosav-észter reakciójában kapott termékek (17) hozama Sorsz.

Termék, Hozam (%) 17xy

17x

17y

1

17ac, 47

17a, 8

17c, 24

2

17bc, 27

17b, 13

17c, 13

3

17ad, 39

17a, 24

17d, 19

4

17bd, 40

17b, 18

17d, 16

5

17cd, 52

17c, 22

17d, 19

Reakciókörülmények: 1,1’-dijód-ferrocén (7) (0,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,05 mmol), PPh3 (0,1 mmol), két különböző aminosavészter-hidroklorid (2 x 0,6 mmol), Cs2CO3 (2,2 mmol), toluol (10 mL), 100°C, CO (40 bar), 8 óra; szilika-gél, toluol : MeOH (7 : 1)

63


Bár a reakcióban három, egymáshoz nagyon hasonló szerkezetű termék képződik, a komponensek oszlopkromatográfiás módszerrel szétválaszthatók (alumínium-oxid, toluolmetanol, 7:1). A 8. táblázat izolált hozam adatai alapján elmondható, hogy a szóban forgó eljárás heterodiszubsztituált 1,1’-ferrocenoil-bisz-aminosav-észterek előállításának egy meglehetősen egyszerű módja. Korábbi

közlemények

ilyen

típusú

ferrocéndikarboxamid származékok

rendezett

szerkezetéről számolnak be, melyet a két szemközt lévő észter C=O és amid NH csoportok között kialakult 1-1 intramolekuláris hidrogénhíd stabilizál (2.4 ábra) [24, 26, 89, 90]. R

O RO

N

Fe

H O

H N

O R

O

OR

2.4 ábra Az általam előállított új vegyületek 17ac, 17cd, 17ad és 17bd esetében az infravörös és 1HNMR spektroszkópiai adatok: az NH protonok viszonylag magas, 7,5 ppm fölötti eltolódása, illetve a 3400 cm-1 alatt jelentkező NH vegyértékrezgési sáv, szintén az előbb vázolt szerkezet kialakulását támasztja alá. A módszer továbbfejlesztésével lehetőség nyílhat tetszőleges, akár két különböző peptidlánc kiépítésére a ferrocén két ciklopentadienil gyűrűjén. Amennyiben két eltérő védőcsoporttal rendelkező aminosav-észtert alkalmazunk az aminokarbonilezési reakció nukleofil reakciópartnereként, úgy a kapott vegyes ferrocéndikarboxamid származékok eltérő módon védett

aminosav

láncai

különböző

módszerekkel

aktiválhatóak.

64

egyenként

hidrolizálhatóak,

illetve

3. Kísérleti rész


3.1. A kísérleti munka során felhasznált anyagok minősége A karbonilezési reakciók kiindulási anyagaként szolgáló jód-, illetve dijód-ferrocén előállításához felhasznált ferrocén a Flukától, a jód a Reanaltól származott, míg a n-butil- és tbutil-lítium oldatok Aldrich márkájú anyagok voltak. A homogénkatalitikus karbonilezésben használt katalizátor prekurzor palládium-acetát és trifenil-foszfán a Fluka által forgalmazott vegyszer volt. Az egyéb kapcsolási reakciók katalizátoraként szolgáló Pd(PPh3)4 a Tanszék munkatársai által előállított vegyszer volt. A reakciókban bázisként alkalmazott trietil-amin Carlo Erba, a cézium-karbonát Aldrich termék volt. A trietil-amint felhasználás előtt argon alatt átdesztilláltam és inert körülmények között tároltam. A nukleofil reagensek közül az aminok Fluka vegyszerek voltak, az aminosavésztereket szintén Fluka gyártmányú aminosavakból, tionil-kloriddal (Reanal) és metanollal készítettem. A Stille-kapcsolás vinil-tributil-sztannán reagense Aldrich, a NaBPh 4-os kapcsolás reagense Fluka, az N-ferrocenoil-glicin-metil-észter acilezési reakciójában használt alumíniumklorid Fluka, az acetil-klorid Reanal reagens volt. A ferrocénvázas termékek szétválasztására szolgáló oszlopkromatográfiás eljárás során állófázisként alkalmazott alumínium-oxid (BrockmannII, neutrális) Spektrum 3D Kft. által forgalmazott anyag. A reakcióelegyek feldolgozása során használt sósav, nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium klorid oldatokat szintén Spektrum 3D-s vegyszerekből készítettem. A kísérlethez használt oldószerek Fluka, Reanal és Spektrum 3D analitikai tisztaságú vegyszerek voltak. A legtöbb reakció oldószereként használt toluolt az analitikai tisztaságú oldószer argon alatti desztillációjával készítettem, benzofenon és fém nátrium segítségével. A kísérleti munka folyamán a vegyszerek, oldószerek beméréséhez és a reakciótérhez, mint inert rendszerhez szükséges feltételek biztosítására szolgáló argon gázt a Messer Hungarogáz Kft. forgalmazta. Közvetlenül a használat előtt az argonból „DEDUX” töltetű

65


oszlopon a nyomokban lévő oxigént eltávolítottam, valamint a gázt szilikagéllel és káliumhidroxiddal töltött csöveken keresztülvezetve szárítottam. A karbonilezési reakcióhoz szükséges szén-monoxid szintén a Messer-Hungarogáz Kft. terméke volt.

3.2. A kísérletek kivitelezése, az egyes származékok kinyerése 3.2.1. Jód-ferrocén előállítása A kísérleteim során alkalmazott jód-ferrocént (1) Watanabe és munkatársai módszere szerint állítottam elő [82]. Gázbevezetővel, szeptumos feltéttel és csepegtetőtölcsérrel ellátott reaktorba bemértem 15 mmol (2,79 g) ferrocént, majd a gázbevezetőn keresztül a reakcióteret argon alá helyeztem. A szeptumon keresztül beadagoltam 12 ml n-hexánt és 16 ml THF-et. Ezt addig kevertem, míg homogén oldatot nem kaptam. Ezután 0°C-on keverés közben a ferrocén oldatához cseppenként hozzáadtam 18 ml t-BuLi oldatot (1.5 M pentános oldat). A t-BuLi oldat beadagolását követően a reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertem a ferrocenil-lítium kialakítása érdekében. Az 1 órás keverés közben egy Schlenk edénybe bemértem 15,7 mmol jódot (4g), az edényt argon alá helyeztem, majd 16 ml vízmentes THF-ben oldottam. A jódoldatot fecskendő segítségével átmértem a reaktor csepegtetőtölcsérébe. Az 1 órás 0°C-os keverést követően a reakcióelegyet cseppfolyós nitrogén – aceton eleggyel -78°C-ra hűtöttem és ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadtam a jódoldatot kb. 40 perc alatt. Ezt követően a reakcióelegyet további 1 órán át kevertem, majd a hűtőfürdő eltávolítása után hagytam a reakcióelegyet szobahőfokra melegedni. A reakció végén az elegyhez 100 ml vizet adtam a feleslegben maradt t-BuLi reagens elbontása érdekében, majd választótölcsér segítségével elkülönítettem a szerves és a vizes fázist. Ezután a vizes fázist 30 ml dietil-éterrel 3 ízben extraháltam. A szerves fázisokat egyesítettem és mostam vízzel, telített Na2S2O3 és telített NaCl oldattal. Ezután a szerves fázist Na2SO4-al szárítottam, majd az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítottam. A tiszta jód-ferrocént a maradék ferrocén szennyezéstől oszlopkromatográfiával választottam el. Állófázisként Brockmann-II, neutrális alumínium-oxidot használtam, a kromatográfia eluense n-hexán volt. Izolált hozam: 78%.

66

3. Kísérleti rész I

Jódferrocén [FcI], (1),

Fe

Kitermelés: 3,65g; 11,7mmol; 78% 1

H NMR (400 MHz, CDCl3) 4,4 (m, 2H,); 4,2 (s, 5H, nem szubsztituált Cp,); 4,1 (m, 2H);

MS (m/e): 312 (M+)/53; 184/51; 128/100.

3.2.2. 1,1’-dijód-ferrocén előállítása Az 1,1’ dijód-ferrocén előállítása során Rausch és munkatársai módszerét vettem alapul [96]. Egy gázbevezetővel, szeptumos feltéttel és csepegtetőtölcsérrel ellátott reaktort argon alá helyeztem majd a szeptumos feltéten keresztül bemértem 24,6 mmol (3,7 ml) tetrametil-etilén diamint (TMEDA). Ehhez hozzáadtam a szeptumon keresztül 3,4 ml n-hexánt. Ezután a csepegtetőtölcsér segítségével szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadtam 24,6 mmol n- BuLi-ot 1,5 M-os pentános oldat formájában (15,3 ml). A beadagolás befejeztével az elegyet további 10 percig szobahőfokon kevertem. Ezalatt egy Schlenk edénybe bemértem 10 mmol (1,86 g) ferrocént, és inert körülmények között 80 ml n-hexánban oldottam. A 10 perces keverés elteltével az előzekben elkészített ferrocén hexános oldatát a csepegtető tölcsér segítségével hozzáadtam a n-BuLi-TMEDA komplex oldatához. A dilítium vegyület kialakításához a reakcióelegyet szobahőfokon 6 órán át kevertem. Ezalatt, egy újabb Schlenk edénybe bemértem 20 mmol jódot (5,08 g), majd inert körülmények között vízmentes THF-ben oldottam. A 6 órás keverést követően a reakcióelegyet aceton és cseppfolyós nitrogén elegyével 78°C-ra hűtöttem. A előzőekben elkészített jód oldatot a csepegtetőtölcsér segítségével hozzáadtam a -78°C-os reakcióelegyhez, majd további fél órán át ezen a hőfokon kevertem. A hűtőfürdőt eltávolítva a reakcióelegyet keverés közben hagytam szobahőmérsékletűre melegedni. A reakcióelegyet a jód-ferrocén előállításánál elvégzett feldolgozási eljárással megegyező módon dolgoztam fel. A tiszta 1,1’-dijód-ferrocént a maradék ferrocéntől és a melléktermékként keletkező jódferrocéntől oszlopkromatográfiával választottam el. Állófázisként Brockmann-II, neutrális alumínium-oxidot használtam, a kromatográfia eluense n-hexán volt. Izolált hozam 71%.

67

3. Kísérleti rész I

1,1’-Dijód-ferrocén [FcI2], (7),

Fe I

Kitermelés:3,11g; 7,1mmol; 71% 1

H NMR (400 MHz, CDCl3) 4,3 (brs, 4H,); 4,1 (brs, 4H,);

MS (m/e): 438 (M+)/40; 183/40; 128/100

3.2.3. Aminosav-metil-észterek előállítása Az aminosav-metil-észterek előállítását a Szerves kémiai praktikum receptje alapján hajtottam végre [83]. NaCl-os jeges hűtés közben -5°C-on egy 100 cm3-es gömblombikba 36 ml vízmentes metanolhoz cseppenként hozzáadtam 55 mmol tionil-kloridot. 10 perc keverés után spatulányi adagokban hozzáadtam 45 mmol aminosavat, majd újabb 15 percig kevertem. Ezután a sólé fürdőt vízfürdőre cseréltem és refluxáltattam kb. 2 órán át. Ezt követően a metanolt ledesztilláltam a reakcióelegyről. A lepárolt reakcióelegyet feloldottam újabb 20 ml metanolban és újból ledesztilláltam.

3.2.4.

Ferrocenoil-aminosav-metil-észterek

előállítása

jód-ferrocén

aminokarbonilezésével aminosav-metil-észterek jelenlétében Egy saválló autoklávba inert körülmények között bemértem 0,5 mmol jód-ferrocént, 0,025 mmol Pd(OAc)2-t, 0,05 mmol PPh3-t, 2,5 mmol aminosav-észter-hidrokloridot, 3,0 mmol trieti-amint és 12,5 ml vízmentes THF-et. Ezután az autokláv reakcióterét a kívánt szén-monoxid nyomás alá helyeztem és 100°C hőmérsékletű olajfürdőben mágneses keverő segítségével kevertem. A reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiás, illetve gázkromatográfiás módszerekkel követtem. A reakcióelegyből vákuumdesztilláció segítségével eltávolítottam az oldószert. A desztillációs maradékot 20 ml dietil-éterben feloldottam, ezt az oldatot 2x20 ml 5%-os H3PO4 oldattal, majd 20 ml telített NaHCO3 oldattal, végül 20 ml telített NaCl oldattal mostam. Az extrakciós lépések után az éteres fázist vízmentes Na2SO4-tal szárítottam, majd a szárítószert kiszűrtem és az étert desztillációval eltávolítottam. Feldolgozás után a terméket oszlopkromatográfiával tisztítottam. Állófázisként Al2O3-ot,

68


eluensként toluol/metanol 10/1 arányú elegyét használtam. A tiszta termékeket minden esetben narancssárga színű por formában kaptam meg. 2a-c ismert vegyületek és analitikai adataik jól egyeznek az irodalmi értékekkel [97, 98]. O

N-Ferrocenoil-glicin-metil-észter Fe[C5H5][C5H4-CO-Gly-OMe], (2a),

N H

Fe

OMe O

Kitermelés: 141,5mg; 0,47mmol; 94%; Rf (Al2O3, toluol/metanol 10/1): 0,42. Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR (400 MHz, CDCl3) :6,11 (d, J=5,5Hz, 1H, NH); 4,69 (t, J=1,7Hz, 2H, 2,5-cp); 4,35 (t,

J=1,7Hz, 2H, 3,4-cp); 4,24 (s, 5H, nem szubsztituált cp); 4,15 (d, J=5,5Hz, 2H, CH2); 3,79 (s, 3H OCH3). IR (cm-1): 3420, 3266; 1746; 1630; 1543. O

N-Ferrocenoil-L-alanin-metil-észter Fe[C5H5][C5H4-CO-Ala-OMe], (2b),

Fe

N H

OMe O

Kitermelés: 137,0mg; 0,435mmol; 87 %; Rf (Al 2O3, toluol/metanol 10/1): 0,46 Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 6,40(d, J=5,5 Hz, 1H, NH); 4,74 (qui, J=5,5 Hz, 1H, CH); 4,72

(brs, 1H, 2-cp); 4,65 (brs, 1H, 5-cp); 4,33 (brs, 2H, 3,4-cp); 4,20 (s, 5H, nem szubsztituált cp); 3,77 (s, 3H, OCH3); 1,47(d, J= 5,5 Hz, 3H, CH3). IR (cm-1): 3430, 3245; 1730; 1635; 1540.

N-Ferrocenoil-L-fenilalanin-metil-észter Fe[C5H5][C5H4-CO-Phe-OMe], (2c), O

Fe

Ph N H

OMe O

Kitermelés: 158,4mg; 0,405mmol; 81%. Rf (Al 2O3, toluol/metanol 10/1): 0,56. Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR (400 MHz, CDCl3) :7,24 (m, 5H, Ph); 6,02 (brs, 1H, NH); 5,01 (m, 1H, CH); 4,61

(brs, 1H, 2-cp); 4,57 (brs, 1H, 5-cp); 4,31 (brs, 2H, 3,4-cp); 4,11 (s, 5H, nem szubsztituált cp); 3,75 (s, 3H, OCH3); 3,18 (m, 2H, CHaHb).

13

C-NMR (100,5MHz, CDCl3): 172,4 (CO);

170,0(CO); 136,1; 129,2; 128,7; 127,3; 75,4; 70,5; 69,7; 68,3; 68,0; 52,8; 52,3; 38,1. IR (cm-1): 3420, 3240; 1728; 1634; 1540. MS (m/e): 391 (M+)/65; 229/45; 213/100; 185//57; 129/62;

69


121/55; 91/38; 56/25.

N-Ferrocenoil-L-metionin-metilészter Fe[C5H5][C5H4-CO-Met-OMe], (2d), S O

Fe

N H

OMe O

Kitermelés:140,6mg 0,375mmol; 75%; Rf (Al2O3, toluol/metanol 10/1): 0,59 Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 6,45 (brs, 1H, NH); 4,85 (m, 1H, CH); 4,71 (brs, 1H, Cp-2); 4,65

(brs, 1H, Cp-5); 4,34 (brs, 2H, Cp-3,4); 4,21 (s, 5H, Cp); 3,77 (s, 3H, OCH3); 2,55 (t, J=7Hz, SCH2); 2,3-1,9 (m, 2H, CH2); 2,12 (s, 3H, S-CH3). IR (KBr, (cm-1)): 3268; 1744; 1625; 1533. MS (m/e): 375 (M+)/69; 213/100; 185/62; 129/37; 121/20; 56/25. Elemanalízis C17 H21FeNO3S (375.27) számított: C, 54.41; H, 5.64; N, 3.73; mért: C, 54.22; H, 5.82; N, 3.61.

MeO

O

O N

N-Ferrocenoil-L-prolin-metil-észter Fe[C5H5][C5H4-CO-Pro-OMe], (2e),

Fe

Kitermelés: 143,2mg; 0,42mmol; 84 %; Rf (Al 2O3, toluol/metanol 10/1): 0,53 Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 4,85 (brs, 1H, Cp-2); 4,69 (brs, 1H, Cp-5); 4,61 (brs, 1H,

CHCOO); 4,34 (brs, 2H, Cp-3,4); 4,25 (s, 5H, Cp); 3,94 (m, 1H, NCHa); 3,81 (m, 1H, NCHb); 3,76 (s, 3H, OCH3); 2,2 (m, 2H, CH2); 1,98 (m, 2H, CH2). 13C-NMR(100,5MHz, CDCl3 ):173,0; 169,6; 71,3; 70,5; 70,2; 69,7; 60,1; 52,1; 48,3; 28,7; 25,6. IR (KBr, (cm-1)): 1740; 1590. MS (m/e): 341 (M+)/79; 213/100; 185/45; 129/45; 121/47; 56/25. Elemanalízis C17H19FeNO3 (341.19) számított: C, 59.85; H, 5.61; N, 4.11; mért: C, 60.02; H, 5.50.; N, 4.23.

70


3.2.5.

Ferrocenil-glioxil-aminosav-metil-észterek

előállítása

jód-ferrocén

aminokarbonilezésével aminosav-metil-észterek jelenlétében Egy saválló autoklávba inert körülmények között bemértem 0,5 mmol jód-ferrocént, 0,025 mmol Pd(OAc)2-t, 0,05 mmol PPh3-t, 2,5 mmol aminosav-észter-hidrokloridot, 4,0 mmol DBU-t és 12,5 ml vízmentes THF-et. Ezután az autokláv reakcióterét 40bar szén-monoxid nyomás alá helyeztem és 100°C hőmérsékletű olajfürdőben mágneses keverő segítségével kevertem. A reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiás, illetve gázkromatográfiás módszerekkel követtem. A reakcióelegyet inert körülmények között dolgoztam fel. A rekcióelegyet az autoklávból argon áramban, fecskendő segítségével egy leszekurált kétnyakú lombikba helyeztem, majd vákuumdesztillációval

eltávolítottam

az

oldószert.

A

desztillációs

maradékot

argon

atmoszférában 20 ml dietiléterrel oldottam. Az éteres oldatot inert atmoszférában 20 ml 5%-os foszforsav oldatottal mostam. Ezt követően a feldolgozás további részét közönséges körülmények között végeztem el. Mosás 20 ml telített NaHCO3 oldattal, majd 20 ml telített NaCl oldattal. Az extrakciós lépések után az éteres fázist vízmentes Na2SO4-tal szárítottam, majd a szárítószert kiszűrtem és az étert desztillációval eltávolítottam. Feldolgozás után a terméket oszlopkromatográfiával tisztítottam. Állófázisként Al2O3-ot, eluensként toluol/metanol 10/1 arányú elegyét használtam. A tiszta terméket minden esetben piros színű por formájában kaptam meg.

N-Ferrocenil-glioxil-glicin-metil-észter Fe[C5H5][C5H4-(CO)2-Gly-OMe], (3a), O H N Fe

O

O

OMe

Kitermelés: 146,4mg; 0,445mmol; 89 %; Rf (Al 2O3, toluol/metanol 10/1): 0,35. Megjelenés: piros por. 1

H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,64 (brs, 1H, NH); 5,31 (s, 2H, Cp-2,5); 4,71 (s, 2H, Cp-3,4);

4,24 (s, 5H, Cp); 4,14 (d, J=5,6Hz, 2H, CH2); 3,79 (s, 3H, OCH3).

13

C-NMR(100,5MHz,

CDCl3 ): 189,7; 169,5; 161,8; 74,5; 74,4; 74,3; 72,2; 70,6; 69,9; 52,5; 40,9 IR (KBr, (cm-1)): 3430; 1740; 1680; 1650; MS (m/e): 329 (M+)/79; 213/100; 185/82; 129/74; 121/47; 56/53.

71


Elemanalízis C15H15FeNO4 (329.14) számított: C, 54.74; H, 4.59; N, 4.26; mért: C, 54.92; H, 4.71; N, 4.17.

N-Ferrocenil-glioxil-L-alanin-metil-észter Fe[C5H5][C5H4-(CO)2-Ala-OMe], (3b), O O

H N Fe

OMe

O

Kitermelés: 48,0mg; 0,14mmol; 28 %; Rf (Al2O3, toluol/metanol 10/1): 0,37. Megjelenés: piros por. 1

H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 7,61 (d, J=8Hz, 1H, NH); 5,35 (brs; 1H, Cp-2); 5,25 (brs, 1H,

Cp-5); 4,70 (brs, 2H, Cp-3,4); 4,63 (quint., J=8 Hz , 1H, CH); 4,22 (s, 5H, Cp); 3,78 (s, 3H, OCH3); 1,51 (d, J=8Hz, 3H, -CH-CH3).

13

C-NMR(100,5MHz, CDCl3): 189,9; 172,5; 161,2;

74,5; 74,4; 74,3; 72,5; 71,8; 70,6; 52,6; 48,0; 18,0. IR (KBr, (cm-1)): 3320, 1748; 1683; 1650. MS (m/e): 343 (M+)/66; 213/100; 185/49; 129/41; 121/22; 56/13. Elemanalízis C16H17FeNO4 (343.16) számított: C, 56.00; H, 4.99; N,4.08; mért: C, 56.17; H, 5.12; N, 4.17.

N-Ferrocenil-glioxil-L-fenilalanin-metil-észter Fe[C5H5][C5H4-(CO)2-Phe-OMe], (3c), O O

H N Fe

OMe

O Ph


H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 7,24 (m, 5H, Ph); 6,50 (brs, 1H, NH); 5,25 (brs, 2H, Cp-2,5);

4,90 (m, 1H, CH); 4,68 (brs, 2H, Cp-3,4); 4,14 (s, 5H, Cp); 3,74 (s, 3H, OCH3); 3,18 (m, 2H, CHaHb).

13

C-NMR(100,5MHz, CDCl3 ): 189,7; 171,2; 161,1; 135,7; 129,2; 128,8; 127,3; 74,4;

74,3; 72,2; 72,1; 70,5; 53,1; 52,5; 38,0. IR (KBr, (cm-1)): 3360; 1736; 1683; 1642. MS (m/e): 419 (M+)/35; 213/71; 185/62; 129/70; 121/45; 91/100; 56/26. Elemanalízis C22H21FeNO4 (419.26) számított: C, 63.03; H, 5.05; N, 3.34;mért: C, 62.,91; H, 5.14; N,3.22.

72


N-Ferrocenil-glioxil-L-metionin-metil-észter Fe[C5H5][C 5H4-(CO)2-Met-OMe], (3d), O O

H N Fe

OMe

O

S


H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 7,73 (d, J=8 Hz,1H,NH); 5,34 (s, 1H, Cp-2); 5,26 (s, 1H, Cp-5);

4,76 (m, 1H, CH); 4,71 (brs, 2H, Cp-3,4); 4,22 (s, 5H, Cp); 3,78 (s, 3H, OCH3); 2,57 (t, J=8 Hz, S-CH2); 2,29-2,0 (m, 2H, CH2); 2,11 (s, 3H, S-CH3).

13

C-NMR(100,5MHz, CDCl3): 189,7;

171,5; 161,4; 74,6; 74,5; 74,4; 72,5; 71,9; 70,6; 52,7; 51,4; 31,5; 30,1; 15,5. IR (KBr, (cm-1)): 3360; 1740; 1683; 1642. MS (m/e): 403 (M+)/85; 213/100; 185/53; 129/48; 121/24; 56/13. Elemanalízis C17H21FeNO3S (403.28) számított: C, 53.61; H, 5.25; N, 3.47; mért: C, 53.84; H, 5.11; N, 3.59.

N-Ferrocenil-glioxil-L-prolin-metil-észter Fe[C5H5][C5H4-(CO)2-Pro-OMe], (3e), OMe

O O N Fe

O

Kitermelés: 55,4mg; 0,15mmol; 30 %; Rf (Al2O3, toluol/metanol 10/1): 0,41 Megjelenés: piros por. 1

H-NMR (400 MHz, CDCl3) :5,01 (brs, 2H, Cp-2,5); 4,73 (brs, 1H, CHCOO); 4,62 (brs, 2H,

Cp-3,4); 4,3 (s, 5H, Cp); 3,8 (s, 3H, OCH3); 3,65 (m, 2H, N-CH2); 1,9-2,3 (m, 4H, CH2-CH2). 13

C-NMR(100,5MHz, CDCl3 ): 189,2; 172,1; 164,5; 74,9 ; 73,8; 73,7; 70,6; 70,5; 70,4; 58,5;

52,4; 47,6; 29,0; 25,0. IR (KBr, (cm-1)): 1744; 1665; 1634. MS (m/e): 369 (M+)/43; 213/100; 185/49; 129/39; 121/26; 56/22. Elemanalízis C18H19FeNO4(369.20) számított: C, 58.56; H, 5.19; N, 3.79; mért: C, 58.41; H, 5.23; N, 3.87.

A 5a és 5b termékeket szintén Al2O3 oszlopon, EtOAc/MeOH 10/1 eleggyel választottam szét.

73


O

1-Ferrocenoil-1,8-diaza-cikloundekan-2-on, (5a),

N Fe

O HN

Rf (Al2O3, EtOAc/MeOH 10/1): 0,47. Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 7,38 (brs, 1H, NH); 4,80 (brs; 2H, Cp-2,5); 4,29 (brs, 2H, Cp-

3,4); 4,19 (s, 5H, Cp); 3,54 (m, 2H, C(O)NCH2); 3,34 (m, 4H, CH2NCH2); 2,59 (m, 2H, C(O)CH2); 1,72 (m, 8H, 4CH2).

13

C-NMR(100,5MHz, CDCl3): 177,3; 170,2; 70,3; 70,2; 69,7;

68,3; 49,5; 44,7; 37,2; 34,7; 30,0; 28,4; 27,3; 23,5. IR (KBr, (cm-1)): 1650; 1638. MS: 382 (M+). Elemanalízis C20H26FeN2O2 (382.29) számított: C, 62.84; H, 6.86; N, 7.33; mért: C, 62.97; H, 6.71; N, 7.41.

O HN

O N

1-Ferrocenil-glioxil-1,8-diaza-cikloundekan-2-on, (5b),

Fe

O

Rf (Al2O3, EtOAc/MeOH 10/1): 0,39 Megjelenés: piros por 1

H-NMR (400 MHz, CDCl3) :8.00 (brs, 1H, NH); 5.29 (brs; 2H, Cp-2,5); 4.65 (brs, 2H, Cp-

3,4); 4.20 (s, 5H, Cp); 3.47 (m, 2H, C(O)NCH2); 3.34 (m, 4H, CH2NCH2); 2.55 (m, 2H, C(O)CH2); 1.68 (m, 8H, 4CH2). 13C-NMR(100,5MHz, CDCl3 ): 190.9; 176.5; 162.1; 74.8; 74.0; 72.1; 70.4; 49.7; 45.5; 37.2; 36.0; 30.0; 28.6; 27.8; 23.4. IR (KBr, (cm-1)):. 1700; 1646; 1634. MS: 410 (M+). Elemanalízis C21H26FeN2O3 (410.30) számított: C, 61.48; H, 6.39; N, 6.83; mért: C,61.32 ; H, 6.51; N, 6.75.

3.2.6. 1,1’-dijód-ferrocén aminokarbonilezése aminok jelenlétében Egy saválló autoklávba inert körülmények között bemértem 0,5 mmol 1,1’-dijódferrocént, 0,05 mmol Pd(OAc)2-t, 0,1 mmol PPh3-t, megfelelő mennyiségű primer és/vagy szekunder amint/aminokat, bázisként hozzáadtam 500 l trietil-amint és oldószerként 25 ml

74


vízmentes toluolt használtam. Ezután az autokláv reakcióterét a kívánt szén-monoxid nyomás alá helyeztem és a megfelelő hőmérsékletű olajfürdőben mágneses keverő segítségével kevertem. A reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiás, illetve gázkromatográfiás módszerekkel követtem. A reakció befejeztével a reakcióelegyet mostam 5%-os H3PO4 oldattal, telített NaHCO3 oldattal, végül telített NaCl oldattal. A szerves fázist Na2SO4-al szárítottam, az oldószert vákuumban ledesztilláltam. A keletkező termékeket oszlopkromatográfiával különítettem el egymástól, illetve a kísérő szennyezésektől. Állófázisként Brockmann-II, neutrális alumíniumoxidot használtam, az eluens toluol/etil-acetát oldószerelegy volt.

O

NEt 2

1’-Jód-N,N-dietil-ferrocénkarboxamid Fe[C5H4-CO-NEt2][C5H4-I], (8a),

Fe I

Kitermelés: 71,9mg; 0,175mmol; 35 %; Rf (Al 2O3, toluol/etil-acetát = 5/1): 0,59 Megjelenés: narancssárga por. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) : 4,58 (brs, 2H, Cp-2,5); 4.45 (brs, 2H, Cp-2’,5’); 4,25 (brs, 2H,

Cp-3,4); 4,20 (brs, 2H, Cp-3’,4’); 3,50 (m, 4H, NCH2CH3); 1,20 (m, 6H, NCH2CH3). 13 CNMR(100,5MHz, CDCl3) : 168,7; 81,0; 76,3; 72,9; 72,6; 71,1.; 41,2; 40,1; 39,9; 14,2; 13,8. IR (KBr, (cm-1)): 1609. MS (m/e): 411 (M+)/100; 339/26; 311/19; 284/37; 247/19; 213/78; 183/63; 56/4. Elemanalízis C15H18FeINO (411,07) számított: C, 43,83; H, 4,41; N, 3,41; mért: C, 44,05, H, 4,29 ; N, 3,57.

O

NBu2

1’-Jód-N,N-dibutil-ferrocénkarboxamid Fe[C5H4-CO-NBu2][C5H4-I], (8b),

Fe I

Kitermelés: 72,4mg; 0,155mmol; 31 %; Rf (Al 2O3, toluol/etil-acetát = 5/1): 0,56. Megjelenés: narancssárga por. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) : 4,53 (t, J=1,8 Hz, 2H, Cp); 4,41 (t, J=1,8 Hz, 2H, Cp); 4,26 (t,

J=1,8 Hz, 2H, Cp); 4,22 (t, J=1,8 Hz, 2H, Cp); 3,37 (t, J=7,9Hz, 4H, NCH2); 1,57 (q, J=7,9Hz,

75

3. Kísérleti rész 4H, NCH2CH2); 1,31 (m, 4H, N(CH2)2CH2); 0,92 (t, J=7,9Hz, 6H, N(CH2)3CH3). IR (KBr, (cm1

)): 1610. MS (m/e): 467(M+)/100; 339/92; 311/85; 247/62; 213/123;183/169. Elemanalízis

C19 H26FeINO (467,17) számított: C, 48,85; H, 5,61; N, 3,00; mért: C, 48,97, H, 5,47 ; N, 3,12. O

N

1’-Jód-morfolino-ferrocénkarboxamid, (8c),

Fe O I

Kitermelés: 29,8mg; 0,07mmol; 14 %; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát = 5/1): 0,65. Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR(400 MHz, CDCl3) : 4,51 (t, J=1,6 Hz, 2H, Cp); 4,43 (t, J=1,6 Hz, 2H, Cp); 4,35 (t,

J=1,6 Hz, 2H, Cp);4,25 (t, J=1,6 Hz, 2H, Cp); 3,68 (m, 8H, NCH2CH2O). 13C-NMR(100,5MHz, CDCl3) : 168,8; 80,3; 76,6; 73,1; 72,6; 71,2; 66,9; 40,1. IR (KBr, (cm-1)): 1618. MS(m/e): 425 (M+)/100; 339/15; 311/8; 213/13; 183/13; 56/10. Elemanalízis C15H16FeINO2 (425,05) számított: C, 42,39; H, 3,79; N, 3,30; mért: C, 42,60, H, 3,87 ; N, 3,19. O

N

1’-Jód-piperidino-ferrocénkarboxamid, (8d),

Fe I

Kitermelés: 40,2mg; 0,095mmol; 19 %; Rf (Al 2O3, toluol/etil-acetát = 5/1): 0,7. Megjelenés: narancssárga por. 1


J=1,6 Hz, 2H, Cp);4,25 (t, J=1,6 Hz, 2H, Cp); 3,59 (m, 4H, NCH2); 1,57 (m, 6H, NCH2(CH2)3). 13

C-NMR(100,5MHz, CDCl3) : 168,3; 81,5; 76,4; 73,0; 72,4; 71,2; 46,2; 43,1; 40,1; 29,7; 26,1;

24,8. IR (KBr, (cm-1)): 1616. MS (m/e): 423(M+)/100; 339/11; 311/11, 296/35; 247/11; 213/45; 183/35; 56/15. Elemanalízis C16H18FeINO (423,08) számított: C, 45,42; H, 4,29; N, 3,31; mért: C, 45,27, H, 4,12 ; N, 3,45.

76


O NEt 2

1’-Jód-N,N-dietil-ferrocénglioxamid Fe[C5H4-(CO)2-NEt2][C5H4-I], (9a),

Fe

O I

Kitermelés: 22,0mg; 0,05mmol; 11 %; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát = 5/1): 0,52. Megjelenés: piros por. 1

H-NMR(400 MHz, CDCl3) : 4,82 (brs, 2H, Cp); 4,58 (brs, 2H, Cp); 4,53 (brs, 2H, Cp); 4,38

(brs, 2H, Cp); 3,46 (q, J= 6,8 Hz, 2H, NCH2CH3); 3,25 (q, J=6,8 Hz, 2H, NCH2CH3); 1,23 (t, J=6,8 Hz, 3H, NCH2CH3); 1,14 (t, J=6,8 Hz, 3H, NCH2CH3). 13C-NMR(100,5MHz, CDCl3) : 197,7; 166,3; 77,5; 76,4; 76,1; 72,4; 72,3; 42,3; 39,9; 39,0; 14,2; 12,8. IR (KBr, (cm-1)): 1642, 1661. MS(m/e): 439 (M+)/100; 339/83; 311/39; 275/15; 183/27; 128/18; 100/43; 72/68; 56/32. Elemanalízis C16H18FeINO2 (439,08) számított: C, 43,77; H, 4,13; N, 3,19; mért: C, 43,52, H, 4,01; N, 3,31.

1’-Jód-N,N-dibutil-ferrocénglioxamid Fe[C5H4-(CO)2-NBu2][C5H4-I], (9b), O NBu 2 Fe

O I

Nem lett izolálva, reakcióelegyből GC-MS alapján karakterizálva. Hozam (GC alapján): 5,4%. MS(m/e): 495 (M+)/100; 368/13; 340/17; 276/14; 241/30; 213/17; 207/17; 185/11; 152/9; 128/37; 121/33. O O N

1’-Jód-morfolino-ferrocénglioxamid, (9c),

Fe

O I

Kitermelés: 90,6mg; 0,2mmol; 40%; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát = 5/1): 0,58. Megjelenés: piros por. 1


J=1,5 Hz, 2H, Cp); 4,35 (t, J=1,5 Hz, 2H, Cp); 3,69 (m, 6H, morpholine); 3,45 (m, 2H,).

13

C-

NMR(100,5MHz, CDCl3) : 196,4; 165,0; 76,7; 76,1; 72,6; 72,1; 70,7; 66,8; 66,7; 46,5; 41,7; 39,8. IR (KBr, (cm-1)): 1646; 1667. MS(m/e): 453 (M+)/91; 339/100; 311/40; 183/21; 128/15;

77


56/12. Elemanalízis C16H16FeINO3 (453,06) számított: C, 42,42; H, 3,56; N, 3,09; mért: C, 42,55, H, 3,67 ; N, 3,21. O N

1’-Jód-piperidino-ferrocénglioxamid, (9d),

Fe

O I

Kitermelés: 85,7mg; 0,19mmol; 38 %; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát = 5/1): 0,61. Megjelenés: piros por. 1

H-NMR(400 MHz, CDCl3) : 4,82 (brs, 2H, Cp); 4,55 (brs, 2H, Cp); 4,50 (brs, 2H, Cp); 4,35

(brs, 2H, Cp); 3,59 (m, 2H, NCH2); 3,30 (m, 2H, NCH2); 1,62 (m, 4H, NCH2CH2); 1,54 (m, 2H, N(CH2)2CH2). IR (KBr, (cm-1)): 1644; 1662. MS(m/e): 451(M+)/22; 339/62; 311/32; 183/48; 128/54; 121/39; 56/100. Elemanalízis C17 H18FeINO2 (451,09) számított: C, 45,27; H, 4,02; N, 3,11; mért: C, 45,45; H, 4,15; N, 3,21. NEt2 O

N,N,N’,N’-tetraetil-ferrocén-1,1’-dikarboxamid Fe[C5H4-CO-NEt2]2, (10a),

Fe NEt2 O

Spektroszkópiai adatai megfelelnek az irodalmi értékeknek. [98] Kitermelés:174,7mg; 0,455mmol; 91%, Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,32. Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR(400 MHz, CDCl3) : 4,63 (s, 4H, 2,5,2’,5’-fc); 4,36 (s, 4H 3,4,3’,4’-fc); 3,50 (m, 8H,

N-CH2-CH3); 1,82 (m, 12H, N-CH2-CH3); 13C-NMR (100,5MHz, CDCl3): 168,96 CO; 80,63; 71,69; 71,35; 42,66; 40,71; 14,57; 12,84; MS (m/e): 384 (M+)/100; 312/5; 285/11; 241/18; 220/11; 213/11; 121/33. Nn Bu2 O

N,N,N’,N’-tetrabutil-ferrocén-1,1’-dikarboxamid Fe[C5H4-CO-NBu2]2, (10b),

Fe Nn Bu2 O

Kitermelés: 168,6mg; 0,34mmol; 68 %; Rf (Al 2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,28. Megjelenés: narancssárga por.

78

3. Kísérleti rész 1


J=7,8Hz, 8H, NCH2); 1,58 (m, 8H, NCH2CH2); 1,15 (m, 8H, N(CH2)2CH2); 0,89 (m, 12H, N(CH2)3CH3). IR (KBr, (cm-1)): 1618. MS(m/e): 496 (M+)/100; 368/12; 340/17; 241/32; 128/35; 121/32; 57/38; 56/12. O

N

1,1’-Morfolino-ferrocéndikarboxamid, (10c),

O Fe O N

O

Spektroszkópiai adatai megfelelnek az irodalmi értékeknek [99]. Kitermelés:148,3mg; 0,36mmol; 72%; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,38. Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR(400MHz, CDCl3) : 4,57 (brs, 4H); 4,37 (brs, 4H); 3,66 (m, 12H); 3,33 (m, 4H). IR

(KBr, (cm-1)): 1616. MS (m/e): 412 (M+)/100; 327/12; 299/20; 241/57; 234/32; 213/21; 207/21; 185/18; 149/19; 129/21; 121/95.

N

1,1’-Piperidino-ferrocéndikarboxamid, (10d),

O Fe O N

Spektroszkópiai adatai megfelelnek az irodalmi értékeknek [99]. Kitermelés: 153,0mg; 0,375mmol; 75%; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,41. Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR(400MHz, CDCl3) : 4,59 (brs, 4H); 4,36 (brs, 4H); 3,58 (m, 8H); 1,58 (m, 12H). IR

(KBr, (cm-1)): 1618. MS (m/e): 408 (M+)/52; 325/12; 297/24; 241/16; 213/12; 204/24; 186/21; 140/18; 121/46; 84/100.

79


NHnBu

O

N,N’-dibutil-ferrocén-1,1’-dikarboxamid Fe[C5H4-CO-NHBu]2, (10e),

Fe NHnBu O

Kitermelés: 130,6mg; 0,34mmol; 68%; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,19. Megjelenés: narancssárga por. 1

H NMR(400MHz, CDCl3) : 6,67 (brs, 2H, NH); 4,46 (s, 4H); 4,3 (s, 4H); 3,36 (q, J=6,8 Hz,

4H); 1,61 (m, 4H); 1,41 (m, 4H); 0,98 (t, J=7,2 Hz, 6H). IR (KBr, (cm-1)): 3321; 1630 ; 1552. MS (m/e): 384(M+)/52; 312/14; 285/15; 241/28; 190/28; 146/28; 121/100.

1’-(N’,N’-dietil-karbamoil)-N,N-dibutil-ferrocénkarboxamid NEt2 O

Fe[C5H4-CO-NBu2][C5H4-CO-NEt2], (10ab),

Fe Nn Bu2 O

Kitermelés: 169,4mg; 0,385mmol; 77 %; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,30. Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR(400MHz, CDCl3) : 4,62 (brs, 2H, Cp); 4,58 (brs, 2H, Cp); 4,35 (brs, 2H, Cp); 4,27

(brs, 2H Cp); 3,44 (q, J=6,4 Hz, 4H, NCH2CH3); 3,35 (t, J=8Hz, 4H, NCH2CH2); 1,54 (m, 4H, NCH2CH2); 1,26 (m, 4H, N(CH2)2CH2); 1,17 (t, J=6,4 Hz, 6H, NCH2CH3); 0,91 (t, J=8Hz, 6H, N(CH2)3CH3). 13C-NMR(100,5MHz, CDCl3) : 169,2; 169,0; 81,1; 80,6; 71,7; 71,6; 71,5; 71,3; 48,5; 46,4; 42,5; 40,9; 31,4; 29,6; 20,2; 20,1; 13,8. IR (KBr, (cm-1)): 1614. MS(m/e): 440 (M+)/100; 241/37; 220/43; 128/65; 121/80; 70/63; 57/35, 56/32. Elemanalízis C24 H36FeN2O2 (440,41) számított: C, 65,45; H, 8,24; N, 6,36; mért: C, 65,63, H, 8,31 ; N, 6,28.

O N O

1’-(Morfolino-karbamoil)-N,N-dietil-ferrocénkarboxamid, (10ac),

Fe NEt2 O

Kitermelés: 169,2mg; 0,425mmol; 85%; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,35.

80


Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4,62 (s, 2H, 2,5-Cp); 4,58 (s, 2H, 2’,5’-Cp); 4,38 (s, 2H, 3,4-Cp);

4,36 (s, 2H, 3’,4’-Cp); 3,65 (m, 8H); 3,44 (q, J=6,9 Hz, 4H, CH2-CH3); 1,18 (t, J=6,9 Hz, 6H, CH2-CH3);

13

C-NMR (100,5MHz, CDCl3) : 169,14; 168,8; 81,3; 79,7; 71,97; 71,88; 71,35;

71,24; 66,93; 42,35; 41,50; 14,10; 12,00; IR (KBr, (cm-1)): 1614. MS (m/e): 398 (M+)/100; 298/22; 285/10; 241/14; 213/17; 186/11, 121/48; 56/62.

N O

1’-(Piperidino-karbamoil)-N,N-dietil-ferrocénkarboxamid, (10ad),

Fe NEt2 O

Kitermelés:114,8mg; 0,29mmol; 58%; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,38. Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4,63 (s, 2H, 2,5-Cp); 4,57 (s, 2H, 2’,5’-Cp); 4,38 (s, 2H, 3,4-Cp);

4,36 (s, 2H, 3’,4’-Cp); 3,58 (q, J=7 Hz, 4H, CH2-CH3); 3,42 (t, J=6,9 Hz, 4H, N-CH2-CH2); 1,6 (m, 6H, CH2-CH2-CH2); 1,17 (t, J=7 Hz, 6H, CH2-CH3).

13

C-NMR (100,5MHz, CDCl3) :

169,04 CO; 168,63 CO; 80,97; 80,68; 71,85; 71,81; 71,44; 71,10; 47,93; 47,20; 42,63; 41,75; 26,42; 24,74; 24,42; 14,10; 12,86. IR (KBr, (cm-1)): 1614. MS (m/e): 396 (M+)/100; 285/20; 241/29; 186/25; 121/91; 56/52.

1’-(N’-butil-karbamoil)-N,N-dietil-ferrocénkarboxamid NEt2

Fe[C5H4-CO-NEt2][C5H4-CO-NHBu], (10ae),

O Fe NHnBu O

Kitermelés: 84,5mg; 0,22mmol; 44%; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,26. Megjelenés: narancssárga por.

81

3. Kísérleti rész 1

H NMR(400MHz, CDCl3) : 8,42 (brs, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,36 (brs, 4H); 4,32 (s, 2H); 3,47 (m,

2H); 3,38 (m, 4H); 1,29-1,65 (m, 4H); 1,19 (m, 6H); 0,95 (t, J=7,5Hz, 3H). IR (KBr, (cm-1)): 3315; 1646, 1613; 1535. MS (m/e): 384 (M+)/38; 313/8; 285/17; 241/26; 229/12; 220/22; 213/22; 190/20; 163/20; 149/18; 128/38; 121/86; 72/100; 56/68. Elemanalízis C20H28FeN2O2 (384,30) számított: C, 62,51; H, 7,34; N, 7,29; mért: C, 62,15; H, 7,61; N, 7,62.

1’-(N’-butil-karbamoil)-N,N-dibutil-ferrocénkarboxamid N nBu2

Fe[C5H4-CO-NBu2][C5H4-CO-NHBu], (10be),

O Fe NHnBu O

Kitermelés: 79,2mg; 0,18mmol; 36%; Rf Al2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,22. Megjelenés: narancssárga por. 1

H NMR(400MHz, CDCl3) : 8,53 (brs, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,28 (brs, 6H); 3,10-3,42 (m, 6H);

1,10-1,65 (m, 12H); 0,88-1,00 (m, 9H). IR (KBr, (cm-1)): 3297; 1650; 1610; 1535. MS (m/e): 440(M+)/100; 312/18; 241/44; 128/56; 121/63; 56/19. Elemanalízis C 24H36FeN2O2 (440,41) számított: C, 65,45; H, 8,24; N, 6,36; mért: C, 65,81; H, 8,56; N, 6,12.

O N

1’-(Piperidino-karbamoil)-morfolino-ferrocénkarboxamid, (10cd),

O Fe O N

Kitermelés: 104,6mg; 0,255mmol; 51%; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,40. Megjelenés: narancssárga por. 1

H NMR(400MHz, CDCl3) : 4,59 (s, 2H, Cp); 4,56 (s, 2H, Cp); 4,39 (s, 2H); 4,36 (s, 2H Cp);

3,67 (m, 8H); 3,56 (m, 4H); 1,55 (m, 6H). IR (KBr, (cm-1)): 1615. MS (m/e): 410(M+)/100; 297/19; 241/46; 207/52; 186/35; 128/28.

82


O

N

O

1’-(Morfolino-karbamoil)-N-butil-ferrocénkarboxamid, (10ce),

Fe NH nBu O

Kitermelés: 123,4mg 0,31mmol; 62%; Rf (Al2O3, toluol/etil-acetát 1/1): 0,31. Megjelenés: narancssárga por. 1

H NMR(400MHz, CDCl3) : 8,32 (brs, 1H); 4,57 (s, 2H); 4,33 (brs, 4H); 4,31 (s, 2H); 3,64 (m,

8H); 3,36 (q, J=7.5Hz, 2H); 1,60 (qui, J=7,5Hz, 2H); 1,42 (m, 2H); 0,95 (t, J=7,5Hz, 3H). IR (KBr, cm-1): 3252; 1642; 1593; 1552. MS (m/e): 398 (M+)/34; 313/8; 285/14; 241/34; 213/14; 185/13; 149/20; 121/100; 56/71. Elemanalízis C20H26FeN2O3 (398,28) számított: C, 60,31; H, 6,58; N, 7,03; mért: C, 60,78; H, 6,79; N, 6,75.

1’-(N’,N’-dietil-karbamoil)-N,N-dietil-ferrocénglioxamid O

NEt2

O Fe

Fe[C5H4-(CO)2-NEt2][C5H4-CO-NEt2] (11a),

NEt2 O

Nem lett izolálva, reakcióelegyből GC-MS alapján karakterizálva. Hozam (GC alapján): 11,4%. MS (m/e): 412 (M+)/100; 312/30; 284/6; 241/74; 207/56; 162/9; 121/33.

3.2.7. 1’-jód-ferrocénkarboxamid és 1’-jód-ferrocénglioxamid Stille-reakciója Egy Schlenk edénybe inert körülmények között bemértem 0,5 mmol 1’-jódferrocénkarboxamidot, vagy –glioxamidot, 0,025 mmol Pd(PPh3)4-t, 0,55 mmol vinil-tributilsztannánt és oldószerként 7,5 ml toluolt használtam. A reakcióelegyet 100°C-os olajfürdőben mágneses keverő segítségével kevertem. A reakció előrehaladását gázkromatográfiás módszerrel követtem. A reakció végeztével az elegyet kálium-fluorid vizes oldatával kiráztam és a szerves fázist elkülönítettem, majd Na2SO4-al szárítottam. A toluolt vákuumdesztillációval eltávolítottam, és a terméket metanolból átkristályosítottam.

83


1’-vinil-N,N-dietil-ferrocénkarboxamid Fe[C5H4-CO-NEt2][C5H4-CH=CH2], (13a), NEt2 O Fe

Kitermelés: 107,3mg; 0,345mmol; 69 %. Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR(400MHz, CDCl3) : 6,42 (dd, J=10,8 Hz, J=17,6Hz, 1H, CH=CH2); 5,35 (dd, J=1,2

Hz, J=17,6 Hz, 1H, CH=CHAHB); 5,05 (dd, J=1,2 Hz, J=10,8 Hz, 1H, CH=CHAHB ); 4,53 (t, J=2 Hz, 2H, Cp); 4,37 (t, J=2 Hz, 2H, Cp); 4,26 (t, J=2 Hz, 2H, Cp); 4,22 (t, J=2 Hz, 2H, Cp); 3,49 (q, J=6,8 Hz, 4H, NCH2CH3); 1,20 (t, J=6,8Hz, 6H, NCH2CH3). 13C-NMR(100,5MHz, CDCl3 ) : 169,2; 133,8; 112,1; 84,7; 79,5; 71,4; 70,7; 70,6; 68,4; 42,6; 40,4; 14,3; 12,8. IR (KBr, (cm-1)): 1608. MS(m/e): 311 (M+)/100; 239/56; 212/51; 210/50; 121/55; 56/34. Elemanalízis C17 H21FeNO (311,21) számított: C, 65,61; H, 6,80; N, 4,50; mért: C, 65,78, H, 6,71 ; N, 4,57.

O

O

N

O

1’-Vinil-morfolino-ferrocénglioxamid, (14c),

Fe

Kitermelés: 150mg; 0,425mmol; 85 %. Megjelenés: piros por. 1


Hz, J=17,6 Hz, 1H, CH=CHAHB); 5,11 (dd, J=1,2 Hz, J=10,8 Hz, 1H, CH=CHAHB ); 4,76 (brs, 2H, Cp); 4,55 (brs, 2H, Cp); 4,46 (brs, 2H, Cp); 4,38 (brs, 2H, Cp); 3,74 (m, 2H,); 3,69 (m, 2H,); 3,64 (m, 2H,); 3,42 (m, 2H,). 13C-NMR(100,5MHz, CDCl3 ) : 196,9; 165,2; 132,6; 113,4; 86,0; 75,5; 75,2; 71,6; 71,2; 68,9; 66,8; 66,7; 46,4; 41,7. IR (KBr, (cm-1)): 1630; 1652. MS(m/e): 353 (M+)/36; 239/100; 211/82; 121/57; 56/55. Elemanalízis C18H19FeNO3 (353,20) számított: C, 61,21; H, 5,42; N, 3,97; mért: C, 61,37, H, 5,31 ; N, 3,85.

84


O

N

O

1’-Vinil-piperidino-ferrocénglioxamid (14d),

Fe

Kitermelés: 143,9mg; 0,41mmol; 82 %. Megjelenés: piros por. 1


Hz, J=17,6 Hz, 1H, CH=CHAHB); 5,11 (dd, J=1,2 Hz, J=10,4 Hz, 1H, CH=CHAHB ); 4,74 (t, J=2 Hz, 2H, Cp); 4,52 (t, J=2 Hz, 2H, Cp); 4,47 (t, J=2 Hz, 2H, Cp); 4,39 (t, J=2 Hz, 2H, Cp); 3,6 (m, 2H, NCH2); 3,31 (m, 2H, NCH2); 1,62 (m, 4H, NCH2CH2); 1,55 (m, 2H, N(CH2)2CH2). 13CNMR(100,5MHz, CDCl3) : 198,0; 165,3; 132,8; 113,2; 85,9; 75,7; 74,9; 71,7; 71,1; 68,9; 47,1; 42,2; 26,2; 25,5; 24,5. IR (KBr, (cm-1)): 1630 ; 1650. MS(m/e): 351 (M+)/56; 239/100; 211/52; 121/32; 56/27. Elemanalízis C19H21FeNO2 (351,23) számított: C, 64,97; H, 6,03; N, 3,99; mért: C, 65,11, H, 6,11 ; N, 4,10.

3.2.8. 1’-benzoil-N,N-dietil-ferrocénkarboxamid (15a) előállítása Bemértem 0,5 mmol 1’-jód-N,N-dietil-ferrocénkarboxamidot, 0,025 mmol Pd(OAc)2-ot, 0,05 mmol PPh3-t, 0,75 mmol nátrium-tetrafenil-borátot egy szeptumos feltéttel, gázbevezetővel, gumiballonnal és golyós hűtővel ellátott háromnyakú lombikba és a rendszert szén-monoxid atmoszféra alá helyeztem. Majd a reakcióelegyhez hozzámértem 500 l trietil-amint és 7,5 ml toluolt. Az elegyet 100°C-on 6 órán át kevertem. A reakció befejeztével a reakcióelegyet mostam 5%-os H3PO4 oldattal, telített NaHCO3 oldattal, végül telített NaCl oldattal. A szerves fázist Na2SO4-al szárítottam, az oldószert vákuumban

ledesztilláltam.

A

tiszta

1’-benzoil-N,N-dietil-ferrocénkarboxamidot

oszlopkromatográfiával különítettem el a szennyezésektől. Állófázisként Brockmann-II, neutrális alumínium-oxidot használtam, eluensként 3/1 arányú benzol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztam.

85


1’-benzoil-N,N-dietil-ferrocénkarboxamid Fe[C5H4-CO-NEt2][C5H4-CO-Ph] (15a), NEt2 O Fe Ph O

Kitermelés: 151,7mg; 0,39mmol; 78 %; Rf (Al 2O3, benzol/etil-acetát 3/1): 0,55. Megjelenés: narancssárga por. 1

H-NMR(400MHz, CDCl3) : 7,88 (d, J=6Hz, 2H, Ph); 7,52 (t, J=6Hz, 1H, Ph); 7,44 (t, J=6Hz,

2H, Ph); 4,93 (brs, 2H, Cp); 4,65 (brs, 2H, Cp); 4,59 (brs, 2H, Cp); 4,29 (brs, 2H, Cp); 3,37 (q, J=7,2 Hz, 4H, NCH2CH3); 1,12 (t, J=7,2 Hz, 6H, NCH2CH3). 13C-NMR(100,5MHz, CDCl3) : 198,6; 168,2; 139,5; 131,7; 128,2; 127,5; 81,6; 79,1; 74,9; 73,0; 71,8; 71,5; 42,5; 40,7; 14,3; 12,8. IR (KBr, (cm-1)):1610; 1632. MS(m/e.): 389 (M+)/100; 317/30; 290/27; 260/31; 133/38; 72/28; 56/62. Elemanalízis C22H23 FeNO2 (389,28) számított: C, 67,88; H, 5,96; N, 3,60; mért: C, 67,95, H, 5,85 ; N, 3,72.

3.2.9. Jódferrocén aminokarbonilezése aminok jelenlétében Egy saválló autoklávba inert körülmények között bemértem 0,5 mmol jódferrocént, 0,025 mmol Pd(OAc)2-t, 0,05 mmol PPh3-t, 2,5mmol szekunder amint bázisként hozzáadtam 250 l trietil-amint és oldószerként 25 ml vízmentes toluolt használtam. Ezután az autokláv reakcióterét 40bár szénmonoxid nyomás alá helyeztem és a 100°C-os olajfürdőben mágneses keverő segítségével

kevertem.

A

reakció

előrehaladtát

vékonyrétegkromatográfiás,

illetve

gázkromatográfiás módszerekkel követtem. A reakció befejeztével a reakcióelegyet mostam 5%-os H3PO4 oldattal, telített NaHCO3 oldattal, végül telített NaCl oldattal. A szerves fázist Na2SO4-al szárítottam, az oldószert vákuumban ledesztilláltam. A keletkező termékeket oszlopkromatográfiával különítettem el egymástól, illetve a kísérő szennyezésektől. Állófázisként Brockmann-II, neutrális alumíniumoxidot használtam, az eluens toluol : etil-acetát = 1:1arányú oldószerelegy volt.

86


O

N,N-Dietil-ferrocénkarboxamid Fe[C5H4-CO-NEt2][C5H5] (16a),

NEt2 Fe

Megjelenés: narancssárga por. A korábban már karakterizált vegyülettel [100] való azonosságát GC-MS méréssel igazoltam. MS (m/e): 285(M+)/100; 213/44; 186/44; 185/31; 121/40; 129/35; 56/32.

O

Morfolino-ferrocénkarboxamid (16c),

N Fe O

Megjelenés: narancssárga por. A korábban már karakterizált vegyülettel [99] való azonosságát GC-MS méréssel igazoltam. MS (m/e): 299(M+)/60; 213/38; 185/38; 129/50; 56/100.

3.2.10.


aminokarbonilezése

aminosavészterek

jelenlétében Egy saválló autoklávba inert körülmények között bemértem 0,5 mmol 1,1’-dijódferrocént, 0,05 mmol Pd(OAc)2-t, 0,1 mmol PPh3-t, a kétféle aminosav-metil-észterhidrokloridból összesen 1 mmol-nyit, valamit 1 mmol cézium-karbonátot és 25 ml vízmentes toluolt. Ezután az autokláv reakcióterét a kívánt 40 bar szén-monoxid nyomás alá helyeztem és a megfelelő hőmérsékletű olajfürdőben mágneses keverő segítségével kevertem. A reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiás, illetve gázkromatográfiás módszerekkel követtem. A reakció befejeztével a reakcióelegyet mostam 5%-os H3PO4 oldattal, telített NaHCO3 oldattal, végül telített NaCl oldattal. A szerves fázist Na2SO4-al szárítottam, az oldószert vákuumban ledesztilláltam. A keletkező termékeket oszlopkromatográfiával különítettem el egymástól, illetve a kísérő szennyezésektől. Állófázisként Brockmann-II, neutrális alumíniumoxidot használtam, az eluens összetétele toluol : metanol = 7:1 arányú oldószerelegy volt. A tiszta termékeket minden esetben narancssárga színű por formában kaptam meg.

87

3. Kísérleti rész 17a-c [30] 17d [100] és 17bc [30] ismert vegyületek és analitikai adataik (1H NMR és/vagy MS) jól egyeznek az irodalmi értékekkel. O

Fe[C5H4-CO-Gly-OMe]2 (17a),

N H Fe H N

OMe O O OMe

O

Rf (Al2O3, toluol/metanol 7/1): 0,30 Megjelenés: narancssárga por. 1

H NMR (400MHz, CDCl3) 7,97 (brs, 2H, NH); 4,84 (brs, 4H, Cp,); 4,51 (brs, 4H, Cp); 4,32 (brs,

4H, CH2); 3,84 (s, 6H, OCH3).

O N H

Fe[C5H4-CO-Ala-OMe]2 (17b),

Fe H N

OMe O O OMe

O

Rf (Al2O3, toluol/metanol 7/1): 0,32 Megjelenés: narancssárga por. 1

H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,73 (brs, 1H, NH); 4,89 (brs, 2H, Cp,); 4,84 (m, 2H, CH); 4,74

(brs, 2H, Cp); 4,54 (brs, 2H, Cp); 4,33 (brs, 2H, Cp); 3,80 (s, 6H, OCH3); 1,38 (d, 7,5 Hz, 6H, CH-CH3). MS (m/e): 444 (M+)/100; 412/2; 384/5; 342/9; 271/14; 250/3; 223/3; 190/3; 160/7; 130/16.

Ph O N H

Fe[C5H4-CO-Phe-OMe]2 (17c),

Fe H N O

OMe O O OMe Ph

Rf (Al2O3, toluol/metanol 7/1): 0,46 Megjelenés: narancssárga por. +

MS (m/e): 596 (M )/100; 434/8; 271/26; 91/10.

88


(CH2)2SCH3

O N H

Fe[C5H4-CO-Met-OMe]2 (17d),

Fe H N O

OMe O O OMe (CH2) 2SCH3

Rf (Al2O3, toluol/metanol 7/1): 0,49 Megjelenés: narancssárga por. MS (m/e): 564 (M+)/100; 490/7; 458/3; 433/7; 402/11; 355/13; 310/16; 271/42; 218/34; 190/53; 160/37.

O

Fe[C5H4-CO-Gly-OMe][ C5H4-CO-Phe-OMe] (17ac),

N H Fe H N O

OMe O O OMe Ph


H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7,87 (brs, 1H, NH); 7,54 (d, J=8Hz, 1H, NH); 7,14-7,27 (m, 5H,

Ph); 4,95 (m, 1H, CH); 4,85 (brs, 2H, Cp); 4,56 (brs, 2H, Cp); 4,53 (m, 1H, CHa,b-CO2Me); 4,52 (brs, 1H, Cp); 4,50 (brs, 1H, Cp); 4,32 (brs, 2H, Cp); 3,83 (s, 3H, OCH3); 3,79 (s, 3H, OCH3); 3,69 (dd, J=7,6 Hz, J=18Hz, 1H, CHa,b-CO2Me); 3,12 (dd, J=14 Hz, J=4,9Hz, 1H, CHa,b-Ph); 2,84 (dd, J=14 Hz, J=10,3 Hz, 1H, CHa,b-Ph). 13C NMR (100,5 MHz, CDCl3) : 175,5 (COészter), 173,2 (COészter); 170,5 (COamid); 170,2(COamid); 136,4; 128,8 (2C); 128,6 (2C); 127,0; 75,6; 75,5; 72,0; 71,9; 71,3 (2C); 70,6; 70,5; 70,3; 70,1; 53,9; 52,8; 52,6; 41,0; 37,2. IR (KBr (cm-1)): 3368; 1746, 1636, 1540. MS (m/e): 506 (M+)/100; 344/12; 268/16; 179/18; 91/14. Elemanalízis C25H26N2O6Fe számított: C, 59,30; H, 5,18; N, 5,53; mért: C, 58,95; H, 5,42; N, 5,21.

89

3. Kísérleti rész O

Fe[C5H4-CO-Gly-OMe][C5H4-CO-Met-OMe] (17ad),

N H Fe H N O

OMe O O OMe (CH2 )2SCH3


H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7,95 (brs, 1H, NH); 7,72 (brs, 1H, NH); 4,95 (brs, 2H, Cp); 4,88

(brs, 2H, Cp); 4,76 (brs, 2H, Cp); 4,64 (m, 1H, CH); 4,39 (brs, 2H, Cp); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,84 (s, 3H, OCH3); 3,78 (m, 2H, CH2-CO2Me); 2,55 (m, 2H, CH2-S); 2,18 (m, 2H, CH2-CH2S); 2,05 (s, 3H, S-CH3).

13

C NMR (100,5 MHz, CDCl3) : 175.9 (COészter); 173,6 (COészter); 170,7

(COamid); 170,6 (COamid); 75,7; 75,5; 72,1; 72,0; 71,4 (2C); 70,7; 70,4 (2C); 70,2; 53,1; 53,0; 51,8; 41,2; 31,3; 30,8; 15,7. IR (KBr (cm-1)): 3356 ; 1743, 1638, 1541. MS (m/e): 490 (M+)/100; 416/13; 328/16, 268/24. Elemanalízis C21H26N2O6Sfe számított: C, 51,44; H, 5,34; N, 5,71; mért: C, 51,78; H, 5,18; N, 5,42.

O

Fe[C5H4-CO-Phe-OMe][C5H4-CO-Ala-OMe] (17bc),

N H Fe H N O

OMe O O OMe Ph


H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7,84 (brs, 1H, NH); 7,74 (brs, 1H, NH); 7,30-7,20 (m, 5H, Ph);

5,02 (m, 1H, CH); 4,82-4,94 (m, 3H, Cp+CH); 4,76 (brs, 1H, Cp); 4,71 (brs, 1H, Cp); 4,54 (brs, 2H, Cp); 4,35 (brs, 2H, Cp); 3,87 (s, 3H, OCH3); 3,84 (s, 3H, OCH3); 3,15 (m, 1H, CHa,b-Ph); 2,91 (m, 1H, CHa,b-Ph); 1,42 (d, J=7,5 Hz, 6H, CH-CH3). Elemanalízis C26H28N2O6Fe számított: C, 60,01; H, 5,42; N, 5,38; mértt: C, 60,31; H, 5,21; N, 5,49.

90

3. Kísérleti rész O

Fe[C5H4-CO-Ala-OMe][C5H4-CO-Met-OMe] (17bd),

N H Fe H N O



H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7,78 (d, J=8,7 Hz 1H, NH); 7,72 (d, J=8,7 Hz, 1H, NH); 4,88 (m,

4H, Cp, 2CH); 4,73 (brs, 2H, Cp); 4,54 (brs, 2H, Cp); 4,34 (brs, 2H, Cp); 3,81 (s, 6H, OCH3); 2,66 (m, 1H, CHa,b-S); 2,54 (m, 1H, CHa,b-S); 2,08 (s, 3H, S-CH3); 2,06 (m, 2H, CH2-CH2S); 1,39 (d, J=7,6 Hz, 3H, CH-CH3).

13

C NMR (100,5MHz, CDCl3) : 176,5 (COészter); 175,6

(COészter); 170,5 (COamid); 170,0 (COamid); 75,7; 75,6; 71,9 (2C); 71,4; 71,3 (2C); 70,3; 70,2 (2C); 52,8; 52,7; 51,4; 51,3; 30,8; 30,7; 16,7; 15,4. IR (KBr (cm-1)): 3364 3356; 1743; 1636; 1537. MS (m/e): 504 (M+)/100; 430/13; 327/12; 271/27. Elemanalízis C22H28N2O6Sfe számított: C, 52,39; H, 5,60; N, 5,55; mért: C, 52,02; H, 5,27; N, 5,35.

Ph

O

Fe[C5H4-CO-Phe-OMe][C5H4-CO-Met-OMe] (17cd),

N H Fe H N O



H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7,69 (brs, 1H, NH); 7,48 (s, 1H, NH); 5,03 (m, 1H, CH-CH2Ph,);

4,90 (m, 2H, Cp); 4,74 (m, 3H, Cp+CH-CH2S); 4,51 (m, 2H, Cp); 4,31 (m, 2H, Cp); 3,81 (s, 6H, OCH3); 3,20 (m, 1H, CHa,b-Ph); 2,90 (m, 1H, CHa,b-Ph); 2,71 (m, 1H, CHa,b-S); 2,55 (m, 1H, CHa,b-S); 2,08 (s, 3H, S-CH3); 2,06 (m, 2H, CH2-CH2S). 13C NMR (100,5 MHz, CDCl3) : 175,7 (COészter); 170,6 (COamid); 75,9; 72,2; 71,6; 70,5; 70,4; 54,0; 53,1; 51,6; 37,2; 30,9; 15,7. IR (KBr (cm-1)): 3303; 1631; 1537.

91


3.3. Műszeres analitikai vizsgálati módszerek és készülékek A reakciók során a ferrocénvázas kiindulási anyagok átalakulásának mértékét, valamint a reakciók termékösszetételét gázkromatográfiás úton határoztam meg. A GC vizsgálatok HewlettPackard típusú készüléken történtek eikozan belső standard alkalmazásával, HP-5890 típusú, 0,53 mm belső átmérőjű, 1,5 m filmvastagságú, 15 m hosszú kolonnán. Az alkalmazott kolonna 150°C kezdeti hőmérsékletről 10°C/perc fűtési sebességgel 300°C végső hőmérsékletig üzemelt mérés közben. A nitrogén vivőgáz áramlási sebessége 2 ml/perc volt. A tiszta termékek szerkezetét 1H- és 13C-NMR segítségével azonosítottam. A spektrumok CDCl3 oldószerben, TMS belső standarddal, Bruker Avance 400 spektrométer alkalmazásával 400 és 100,58 MHz-en készültek. Az infravörös spektrumokat KBr pasztillában AVATAR 330 FT-IR Thermo Nicolet készüléken vettem fel 400-4000 cm-1 tartományban. Az 1’-(Morfolino-karbamoil)-N-butilferrocénkarboxamid (10ce) IR vizsgálatait KBr küvettában végeztem el. 0,03 M koncentrációjú törzsoldatot készítettem desztillált DCM-ból mihez adagonként tetra-n-butil-ammónium-kloridot adtam és vizsgáltam, hogy különböző kloridion koncentréció mellett hogyan viselkedik a molekulán belüli intramolekuláris H-híd. A

röntgendiffrakciós

adatok

293

K

hőmérsékleten,

Bruker-Nonius

MACH3

diffraktométerrel segítségével lettek felvéve, és a kapott kötéstávolság és kötésszög értékekből a kristályszerkezet meghatározása ORTEP és WINGX-97 suite programcsomag segítségével készült el. Az elemanalízisek mérése 1108 Carlo Erba típusú készüléken történt.

92

Összefoglalás

Összefoglalás

A ferrocén felfedezését követően számos kutatócsoport irányította figyelmét az addig ismeretlen molekula szerkezetének megismerésére, funkcionalizálására, ami új lendületet adott a fémorganikus kémia fejlődésének. Hamarosan különböző szintézisutak segítségével a legkülönbözőbb ferrocénszármazékok megjelenése színesítette a fémorganikus származékok palettáját. A ferrocénszármazékok kedvező tulajdonságaiknak köszönhetően gyakorlati szempontból mind nagyobb jelentőségre tesznek szert, ami a szintézisük minél gazdaságosabb, hatékonyabb megvalósítását teszik szükségessé. Munkám során N-ferrocenoil-aminosavésztereket, a ferrocénvázas vegyületek között újszerű ferrocénglioxamidokat és egyéb ferrocénszármazékokat kívántam szintetizálni a ferrocénszármazékok előállítására eddigiekben nem alkalmazott palládium katalizált homogénkatalitikus karbonilezési eljárással. A Pannon Egyetem Szerves Kémia Intézeti Tanszékén elkezdett jód-ferrocén karbonilezési kísérletek

során

új

típusú

ferrocénglioxamidokat

szintetizáltak,

ferrocénkarboxamid

melléktermék keletkezése mellett. A munka folytatásaként vizsgáltam a jód-ferrocén palládium katalizált aminokarbonilezését aminosav-észterek mint nukleofil reakciópartnerek jelenlétében. Célom a mono- és dikarbonilezett vegyületek minél szelektívebb előállítása volt. Megállapítottam, hogy a reakciók szelektivitását a korábbiakkal ellentétben nem a hőmérséklettel, hanem a megfelelő bázis alkalmazásával lehet eredményesen befolyásolni. Vizsgálataim

eredményeként

meghatároztam

a

ferrocénglioxamidok,

illetve

ferrocénkarboxamidok előállításához szükséges optimális reakciókörülményeket. Kimutattam, hogy karbonilezséi körülmények között a bázisként alkalmazott DBU is acilezhető. Az előző kísérletek során szerzett tapasztalatokat is felhasználva vizsgáltam az 1,1’-dijódferrocén aminokarbonilezési reakcióját. A reakciókörülmények megfelelő megválasztásával 1’jód-ferrocénkarboxamidokat,

illetve

-glioxamidokat

szintetizáltam,

melyeknek

további

homogénkatalitikus reakcióit is megvalósítottam. Új, egyszerű és hatékony eljárást dolgoztam ki két különböző amidocsoportot tartalmazó 1,1’-ferrocéndikarboxamidok előállítására, melyekre rendkívül kevés példát találunk az

93

Összefoglalás

irodalomban. Ezzel analóg módon nem szimmetrikusan diszubsztituált 1,n’-ferrocenoil-aminosavésztereket szintetizáltam.

94

Rövidítések

Rövidítések

HO-Su: N-Hidroxi-szukcinimid HO-Bt: 1-Hidroxi-benzotriazol DCC:

N,N’-Diciklohexil-karbodiimid

EDC:

1-Etil-3-(3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid-hidroklorid

HBTU: O-Benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronium-hexafluoro-foszfát TBTU: O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium-tetrafluoroborát DMAP: 4-(Dimetil-amino)-piridin CMPI: 2-Klór-1-metil-piridínium-jodid TFA:

Trifluor-ecetsav

BOC:

Terc-butoxi-karbonil csoport

DBU:

1,8-Diazabiciklo-[5.4.0]undek-7-én

95

Irodalomjegyzék

Irodalomjegyzék [1] Beer, P. D.; Keefe, A. D.; Sikanyika, H. J. Chem. Soc., Dalton. Trans. 1990, 3289 [2] Moutet, J.-C.; Saint.Aman, E.; Ungureanu, M.; Visan, T. J. Electroanal. Chem. 1996, 410, 79 [3] Heinze, K.; Schlenker, M. Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 66 [4] Alonso, E.; Laband, A.; Raehm, L.; Kern, J.-M.; Astruc, D. C. R. Comptes Rendus de l'Académie des Sciences - Series IIC - Chemistry 1999, 2, 209 [5] Westwood, J.; Coles, S.J.; Collinson, S.R.; Gasser, G.; Green, S.J.; Hursthouse, M.B.; Light, M.E.; Tucker, J.H.R. Organometallics 2004, 23, 946 [6] Collinson, S. R.; Gelbrich, T.; Hursthouse, M. B.; Tucker, J. H. R. Chem. Commun. 2001. 555 [7] Ihara, T.;Maruo, Y.; Takenaka, S.;Takagi, M. Nucleic Acids Res. 1996, 24, 4273 [8] Degani, Y.; Heller, A. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2615 [9] Kealy, T. J.; Pauson, P. L.. Nature 1951, 168, 1039 [10] Wilkinson, G.; Rosenblum, M.; Whiting, M. C.; Woodward, R. B. J. Am. Chem. Soc 1952, 74, 2125 [11] Fischer, E. O.; Pfab, W. Z. Naturforsch. B 1952, 7, 377 [12] Delhaes, L.; Abessolo, H.; Biot, C.; Berry, L.; Delcourt, P.; Maciejewski, L.; Brocard, J.; Camus, D.; Dive, D. Parasitol. Res., 2001, 87, 239 [13] Faigl, F.; Kollár, L.; Kotschy A.; Szepes, L. Szerves fémvegyületek kémiája Nemzeti Tankönyvkiadó 2001, 290 [14] Cunningham, F. A. Organometallics, 1997, 16, 1114 [15] Weliky, N.; Gould, E. S. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2742 [16] Rausch, M.; Shaw, P.; Mayo, D.; Lovelace, A. M. J. Org. Chem. 1958, 23, 505. [17] Pberhoff, M.; Duda, L.; Karl, J.; Mohr, R.; Erker, g.; Fröhlich, R.; Grehl, M. Organometallics 1996, 15, 4005 [18] Acton, E. M.; Silverstein, R. M. J. Org. Chem. 1957, 24, 1487 [19] Galow, T. H.; Rodrigo, J.; Cleary, K.; Cooke, G.; Rotello, V. M. J. Org. Chem. 1999, 64, 3715.

96

Irodalomjegyzék

[20] Schetter, B.; Speiser, B. J. Organomet. Chem. 2004, 689, 1472 [21] Mandal, H. S.; Kraatz, H.-B. J. Organomet. Chem. 2003, 674, 32 [22] Seio, K.; Mizuta, M.; Terada, T.; Sekine, M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6783 [23] Schlögl, K Monatsh. Chem. 1957, 88, 601 [24] Herrick, R. S.; Jarret, R. M.; Curran, T. P.; Dragoli, D. R.; Flaherty, M.B.; Lindyberg, S. E.; Slate, R. A.; Thornton, L. C. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5289 [25] Kraatz, H.-B.; Lusztyk, J.; Enright, G. D. Inorg. Chem. 1997, 36, 2400 [26] Staveren, van D. R.; Weyhermüller, T.; Metzler-Nolte, N. J. Cem. Soc. Dalton Trans. 2003, 210 [27] Bauer, W.; Polborn, K.; Beck, W. J. Organomet. Chem. 1999, 579, 269 [28] Kitagawa, K.; Morita, T.; Kawasaki, M.; Kimura, S. J. Polymer. Sci. A 2003, 41, 3493 [29] Xu, Y.; Kraatz, H.-B. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2601 [30] Kirin, S. I.; Wissenbach, D.; Metzler-Nolte, N. New. J. Chem. 2005, 29, 1168 [31]a Prim, D.; Campagne, M-J.; Joseph, D.; Andrioletti, B. Tetrahedron, 2002. 58, 2041 b

Weck, M.; Jones, W. C. Inorg. Chem., 2007, 46, 1865

c

Austruc, D. Inorg. Chem., 2007, 46, 1884

[32] Bedford, R. B.; Cazin, C. S. J.; Holder, D. Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 2283 [33] Fu, G.C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176 [34] Jutand, A. Chem. Rev. 2008, 108, 2300 [35] Trzeciak, M. A.; Ziólkowski, J. J. Coord. Chem Rev. 2005, 249, 2308 [36] Mitchell, T. N. „Organotin Reagents in Cross-coupling”, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions (Eds. Diederich, F.; Stang, P. J.) Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Chapter 4 [37] Suzuki, A. „Cross-coupling Reactions of Organoboron Compounds with Organic Halides”, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions (Eds. Diederich, F.; Stang, P. J.) Wiley-VCH, Weinheim 1998, Chapter 2 [38] Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457 [39] Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147 [40] Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 83 [41] Kabalka, W. G.; Namboodiri, V.; Wang, L. Chem. Commun. 2001, 775

97

Irodalomjegyzék

[42] Negishi, E.; Liu, F. „Palladium- or Nickel-catalyzed Cross-coupling with Organometals Containing Zinc, Magnesium, Aluminum and Zirconium”, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions (Eds. Diederich, F.; Stang, P. J.) Wiley-VCH, Weinheim 1998, Chapter 1 [43] Negishi, E.; Hu, Q.; Huang, Z.; Qian, M.; Wang, G. Aldrichimica Acta 2005, 38, 71 [44] Hiyama, T. „Organosilicon Compounds in Cross-Coupling Reactions”, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions (Eds. Diederich, F.; Stang, P. J.) Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Chapter 10 [45] Spivey, A. C.; Gripton, C. J. G.; Hannah, J. P. Curr. Org. Synth. 2004, 1, 211 [46] Murahashi, S. I. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 27-33 [47] Pérez, I.; Sestelo, J. P.; Sarandeses, L. A. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4155 [48] Knapp, R.; Rehahn, M. J. Organomet. Chem. 1993, 452, 235 [49] Imrie, C; Loubser, C.; Engelbrecht, P.; McCleland, C. W. J. Chem. Soc. 1999, 1, 2513 [50] Jackson, R. F. W.; Turner, D.; Block, M. H. Synlett 1996, 862 [51] Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46 [52] Böhm, V. P. W.; Hermann, W. A. Eur. J. Org. Chem. 2000, 3679 [53] Liang, B.; Dai, M.; Chen, J.; Yang, Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 391 [54] Gholap, A. R.; Venkatesan, K.; Pasricha, R.; Daniel, T.; Lahoti, R. J.; Srinivasan, K. V. J. Org. Chem. 2005, 70, 4869 [55] Yi, C.; Hua, R. J. Org. Chem. 2006, 71, 2535 [56] Kasahara, A.; Izumi, T.; Maemura, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977, 50, 1021 [57] Lavaste, O.; Plass, J.; Bachmann, P.; Guesmi, S.; Moinet, C.; Dixneuf, P. H. Organometallics 1997, 16, 184 [58] Yamamoto, T.; Morikita, T.; Maruyama, T.; Kubota, K.; Katada, M. Macromolecules 1997, 30, 5390 [59] Linder, E.; Ruifa, Z.; Eichele, K.; Ströbele, M. J. Organomet Chem. 2002, 660, 78 [60] Whitcombe, J. N.; Hii, K. K.; Gibson, E. S. Tetrahedron, 2001, 57, 7449 [61] Köhler, K.; Kleist, W.; Pröckl, S. S. Inorg. Chem. 2007, 46, 1876 [62] Jeffery, T. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2667 [63] Calo, V.; Nacci, A.; Monopoli, A.; Laera, S.; Cioffi, N. J. Org. Chem. 2003, 68, 2929 [64] Alonso, F.; Beletskaya, P. I.; Yus, M. Tetrahedron, 2005, 61, 11771 [65] Carlström, A.-S.; Frejd, T. J. Org. Chem. 1990, 55, 4175

98

Irodalomjegyzék

[66] Andersson, C-M.; Hallberg, A.; Jr. Davis, G.D. J. Org. Chem. 1987, 52, 3529 [67] Pedersen, B.; Wagner, G.; Herrmann, R.; Scherer, W.; Meerholz, K.; Schmalzlin, E.; Brauchle, C. J. Organomet. Chem. 1999., 590, 129 [68] Ozawa, F.; Soyama, H.; Yanaghara, H.; Aoyama, I.; Takino, H.; Izawa, K.; Yamamoto, T.; Yamamoto, A. J. Chem. Soc. 1985, 107, 3235 [69] Lin, Y-S.; Yamamoto, A. Organometallics 1998, 17, 3466 [70] Colquhoun, H. M.; Thompson, D. J.; Twigg, M. V. Carbonylation Direct Synthesis of Carbonyl Compounds, New York, 1991, 26 [71] Sakakura, T.; Chaisupakitsin, M.; Hayahi, T.; Tanaka, M. J. Organomet. Chem. 1987, 334, 205 [72] Ozawa, F.; Yamamoto, A. Chem. Lett. 1982, 865 [73] Kobayashi, T.; Tanaka, M. J. Organomet. Chem. 1982, 233, C64 [74] Ozawa, F.; Sugimoto, T.; Yuasa, Y.; Santra, M.; Yamamoto, T.; Yamamoto, A. Organometallics 1984, 3, 683 [75] Ozawa, F.; Sugimoto, T.; Yamamoto, T.; Yamamoto, A. Organometallics 1984, 3, 692 [76] Uozumi, Y.; Arii, T.; Watanabe, T. J. Org. Chem. 2001. 66, 5272 [77] Tsukada, N.; Ohba, Y.; Inoue, Y. J. Organomet. Chem. 2003. 687, 436 [78] Skoda-Földes, R.; Szarka, Zs.; Kollár, L.; Dinya, Z.; Horváth, J.; Tuba, Z. J. Org. Chem. 1999, 64,2134 [79] Szarka, Zs.; Skoda-Földes, R.; Kollár, L.; Horváth, J.; Tuba, Z. Synth. Commun. 2000, 30, 1945 [80] Skoda-Földes, R.; Székvölgyi, Z.; Kollár, L.; Berente, Z.; Horváth, J.; Tuba, Z. Tetrahedron 2000, 56, 3415 [81] Szarka, Zs.; Skoda-Földes, R.; Kollár, L. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 739 [82] Watanabe, M.; Araki, S.; Butsugan, Y. J. Org. Chem. 1991, 56, 2218 [83] Csámpai, A.; Jalsovszky, I.; Majer, Zs.; Orosz, Gy.; Rábai J.; Ruff, F.; Sebestyén, F.: Szerves kémiai praktikum, Nemzeti Tankönyvkiadó, Budapest, 1998, 278 [84] Shieh, W-C.; Dell, S.; Repič, O. J. Org. Chem. 2002, 67, 2188 [85] Shieh, W-C.; Lozanov, M.; Loo, M.; Repič, O.; Blacklock, T. J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4563 [86] Juneja, T. R.; Garg, D. K.; Schäfer, W. Tetrahedron 1982, 38, 551

99

Irodalomjegyzék

[87] Wang, Y.; Rillema, D. P. Inorg. Chem. Comm. 1998, 1, 27 [88] Skoda-Földes, R.; Csákai, Z.; Kollár, L.; Horváth, J.; Tuba, Z. Steroids 1995, 60, 812-816 [89] Kirin, S. I.; Schatzschneider, U.; de Hatten, X.; Weyhermüller, T.; Metzler-Nolte, N. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 3451 [90] Moriuchi, T.; Nomoto, A; Yoshida, K.; Ogawa, A.; Hirao, T. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 68 [91] Orpen, A.G.; Brammer, L.; Allen, F. H.; Kennard, O.; Watson, D. G.; Taylor, R. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1989, S1 [92] Orpen, A.G.; Brammer, L.; Allen, F. H.; Kennard, O.; Watson, D. G.; Taylor, R. second ed. International Tables for X-ray Crystallography, vol. C Kluwer Academic Publisher, Dordrecht, The Netherlands 1999, 804 [93] Steveren, van D. R.; Metzler-Nolte, N. Chem. Rev. 2004, 104, 5931 [94] Moriuch, T.; Hirao, T. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 294 [95] Kirin, S. I.; Kraatz, H.-B.; Metzler-Nolte, N. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 348 [96] Rausch, M. D.; Ciappenelli, D. J. J. Organomet. Chem. 1967, 10, 127 [97] Sheehy, M. J.; Gallagher, J. F.; Yamashita, M.; Ida, Y.; White-Colangelo, J.; Johnson, J.; Orlando, R.; Kenny, P. T. M. J. Organomet. Chem. 2004, 689, 1511 [98] Hammond, P. J.; Beer, P. D.; Dudman, C.; Danks, I. P.; Hall, C. D. J. Organomet. Chem. 1986, 306, 367 [99] Szarka, Z.; Skoda-Földes, R.; Kuik, A.; Berente, Z.; Kollár, L. Synthesis 2003, 545 [100] Hatten, de X.; Weyhermüller, T.; Metzler-Nolte, N. J. Organomet. Chem. 2004, 689, 4856

100

PANNON EGYETEM. Készítette: Kuik Árpád okleveles vegyész. Témavezető: Skodáné Dr. Földes Rita Egyetemi tanár

Recommend Documents