Farmacotherapie
Nieuwe ontwikkelingen in de antifungale therapie: fluconazol, itraconazol, voriconazol, caspofungine j.w.van ’t wout, e.j.kuijper, p.e.verweij en b.j.kullberg Invasieve schimmelinfecties vormen een aanzienlijk probleem bij de immuungecompromitteerde patiënt. De belangrijkste verwekkers zijn Candida albicans en andere Candida-species, Aspergillus-species en in mindere mate Cryptococcus neoformans en de verwekkers van zygomycose, voorheen ‘mucormycose’ genoemd. De behandeling van invasieve schimmelinfecties vond van oudsher plaats met amfotericine B. In de jaren tachtig van de vorige eeuw kwamen de azoolderivaten fluconazol en itraconazol ter beschikking en later ook enkele aan lipiden gekoppelde vormen van amfotericine B. Voor de farmacokinetische eigenschappen en klinische toepassing van deze middelen verwijzen wij naar een eerder artikel.1 In dit artikel willen wij de indicatiestelling van deze middelen actualiseren en de aandacht vestigen op twee onlangs geregistreerde antimycotica: voriconazol en caspofungine (tabel 1 en 2). In de meeste studies is, ook met de nieuwere middelen, het succespercentage van de behandeling niet hoger dan 60-70%. De belangrijkste oorzaak hiervan is dat invasieve mycosen vaak optreden bij immuungecompromitteerde patiënten en patiënten met complexe pathologische beelden, bijvoorbeeld patiënten op de Intensive Care. fluconazol Fluconazol mag nog steeds beschouwd worden als het middel van keuze bij Candida-infecties. Uit meerdere, grote, gerandomiseerde onderzoeken is gebleken dat intraveneus toegediend fluconazol 400 mg dd even effectief is als amfotericine B 0,5-0,6 mg/kg/dag bij de behandeling van candidemie bij de niet-granulocytopenische patiënt.2-4 In alle studies had fluconazol aanzienlijk minder bijwerkingen dan amfotericine B. Hoewel het bewijs van equivalentie van fluconazol en amfotericine B minder overtuigend is bij de granulocytopenische patiënt,4 zijn wij van mening dat fluconazol goed gebruikt kan worden voor deze indicatie. In een recent gepubliceerde richtlijn van de Infectious Diseases Society of America wordt als primaire behandeling voor gedis-
Leids Universitair Medisch Centrum, Leids Centrum voor Infectieziekten, Gebouw 1, C5P, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Afd. Infectieziekten: hr.dr.J.W.van ’t Wout, internist-infectioloog. Afd. Medische Microbiologie: hr.dr.E.J.Kuijper, arts-microbioloog. Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmeegs Universitair Centrum voor Infectieziekten, Nijmegen. Afd. Medische Microbiologie: hr.prof.dr.P.E.Verweij, arts-microbioloog. Afd. Algemeen Interne Geneeskunde: hr.prof.dr.B.J.Kullberg, internist-infectioloog. Correspondentieadres: hr.dr.J.W.van ’t Wout (
[email protected]).
Zie ook het artikel op bl. 1665. samenvatting – Het azolpreparaat voriconazol en de echinocandine caspofungine zijn recent geregistreerd voor de behandeling van invasieve mycosen. – Fluconazol is nog steeds het middel van keuze bij candidemie, tenzij er sprake is van een infectie met één van de fluconazolresistente stammen, zoals Candida krusei en sommige stammen van Candida glabrata. In die gevallen is caspofungine een logisch alternatief, evenals bij patiënten die geen azolen verdragen in verband met bijwerkingen of interacties. – Voriconazol is het middel van keuze bij ernstige invasieve Aspergillus-infecties. – Voor lichte of chronisch verlopende Aspergillus-infecties is itraconazol een goed alternatief. – De rol van conventionele amfotericine B lijkt langzamerhand uitgespeeld. – Gezien de hoge kosten van de aan lipiden gekoppelde vormen van amfotericine B zullen deze middelen veelal gereserveerd worden voor die patiënten die noch conventionele amfotericine, noch één van de nieuwere middelen kunnen verdragen en voor de behandeling van zygomycose.
semineerde candidiasis bij de granulocytopenische patiënt echter amfotericine B geadviseerd.5 Deze keus is vooral gebaseerd op het vóórkomen van fluconazolresistente Candida-stammen.5 Eén van de beperkingen bij de toepassing van fluconazol is het vóórkomen van primaire resistentie bij Candida krusei en Candida glabrata. C. krusei is altijd volledig resistent en mag dus niet met fluconazol behandeld worden, terwijl C. glabrata, afhankelijk van de minimale remmende concentratie (MRC), soms nog wel met hogere doseringen kan worden behandeld.5 Candida tropicalis en Candida parapsilosis zijn in het algemeen gevoelig en kunnen goed met fluconazol worden behandeld. Een recente studie toont aan dat de combinatie van amfotericine B en fluconazol effectiever is dan fluconazolmonotherapie bij niet-granulocytopenische patiënten met candidemie.18 Toch zijn wij van mening dat deze ene studie onvoldoende bewijs geeft om alle patiënten standaard met de combinatie te behandelen. Een andere recente studie suggereerde een positief effect van fluconazol bij patiënten met septische shock op de Intensive Care.19 Aangezien er bij deze patiënten geen sprake was van aangetoonde Candida-infecties, de groepen relatief klein zijn en de manier waarop het effect totstandkwam volstrekt onduidelijk was, kunnen wij deze indicatie voor fluconazol evenmin onderschrijven. Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 augustus;148(34)
1679
TABEL 1. De werkzaamheid van de belangrijkste antimycotica bij de behandeling van invasieve mycosen, met de relevante referenties; de indeling op sterkte van het bewijs is die van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO
aandoening
fluconazol
itraconazol
voriconazol
caspofungine
aan lipiden gekoppelde vormen van amfotericine B
candidemie candidemie (neutropenie) invasieve aspergillose cryptokokkenmeningitis zygomycose
A12-5 B4 5 niet werkzaam A115 16 niet werkzaam
D D C9-11 B16 niet werkzaam
A26 * A212 * niet werkzaam
A27 A27 C13 niet werkzaam niet werkzaam
D8 D8 B14 A216 D17
A1 = systematische review die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreft, waarbij resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn. A2 = vergelijkend onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerd, dubbelblind, gecontroleerd) en van voldoende omvang en consistentie. B = gerandomiseerde klinische onderzoeken van matige kwaliteit of van onvoldoende omvang, of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek; patiënt-controleonderzoek). C = niet-vergelijkend onderzoek. D = meningen van deskundigen, bijvoorbeeld werkgroepleden. *(Nog) geen uitspraak mogelijk.
Fluconazol is wel het middel van keuze bij de onderhoudsbehandeling van patiënten met cryptokokkenmeningitis en aids.15 Volgens de bestaande richtlijnen dient de inductiebehandeling dan plaats te vinden met de combinatie amfotericine B en flucytosine.16 itraconazol Itraconazol was het eerste orale antimycoticum dat werd geregistreerd voor de behandeling van Aspergillusinfecties. De resorptie van itraconazol uit capsules is onbetrouwbaar, zeker wanneer er sprake is van darmTABEL
beschadiging door cytostatica. Itraconazol in een orale oplossing is een oplossing van itraconazol 10 mg/ml in cyclodextrine. De resorptie van itraconazol in deze formulering is aanzienlijk beter dan die van itraconazol in capsules. Een nadeel van itraconazoldrank is dat een aanzienlijk percentage van de patiënten diarree krijgt. Itraconazoldrank wordt het best geresorbeerd op de nuchtere maag, terwijl de capsules beter worden geresorbeerd met een maaltijd. Itraconazol in cyclodextrine is inmiddels ook in intraveneuze vorm beschikbaar. Omdat cyclodextrine renaal wordt geklaard, mag dit
2. Dosering en kosten van antifungale middelen voor invasieve mycosen
middel fluconazol intraveneus oraal itraconazol intraveneus oraal capsules drank voriconazol intraveneus oraal caspofungine intraveneus amfotericine B intraveneus liposomale amfotericine B intraveneus amfotericine-B-lipidecomplex flucytosine intraveneus oraal
prijs in 3 per dag†
handelsnaam
dosering*
Diflucan Diflucan
200-400 mg 1 dd 200-400 mg 1 dd
Trisporal
200 mg 1 dd
152
Trisporal Trisporal
200 mg 2 dd 200 mg 2 dd
14 21
VFend VFend Cancidas Fungizone
4 mg/kg 2 dd 200 mg 2 dd 50 mg 1 dd 0,6-1 mg/kg 1 dd
AmBisome Abelcet
5 mg/kg 1 dd 5 mg/kg 1 dd
Ancotil Ancotil
25 mg/kg 4 dd 25 mg/kg 4 dd
25-38 2-24
375 70 478 11-19 1 366 545 126 12
*Standaarddosis bij een volwassen patiënt van 70 kg met niet-afwijkende nierfunctie. †Bron: Farmacotherapeutisch kompas: www.fk.cvz.nl/KostenoverzichtFrameset.asp?bestandsnaam=antimycotica; ‘kosten gebaseerd op Z-INDEX taxe november 2003’.
1680
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 augustus;148(34)
preparaat niet worden toegediend aan patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie. Er zijn geen vergelijkende trials met voldoende onderscheidingsvermogen (‘power’) die de relatieve effectiviteit van itraconazol en amfotericine B hebben onderzocht bij bewezen invasieve Aspergillus-infecties. Wel is er een vergelijkend onderzoek tussen itraconazol en amfotericine B bij patiënten met koorts bij granulocytopenie, waarbij geen verschil in effectiviteit tussen beide middelen werd aangetoond.20 In een retrospectief onderzoek bij 125 patiënten met bewezen of waarschijnlijke Aspergillus-infecties werd een hoog percentage (63%) reacties op itraconazol gevonden; 16% van de patiënten was stabiel, terwijl 21% verslechterde.21 Vergelijkbare resultaten werden gevonden met een sequentiële intraveneuze en orale behandeling met itraconazol.9 Uit alle studies blijkt dat itraconazol aanzienlijk minder bijwerkingen heeft dan amfotericine B. Voor de chronischer vormen van aspergillose lijkt itraconazol dus uit toxiciteitsoverwegingen te prefereren boven amfotericine B.10 Uit profylaxestudies met itraconazol is gebleken dat doorbraakinfecties vooral voorkwamen bij patiënten met serumconcentraties onder de 0,5 mg/l. Voor therapeutische doeleinden moeten de concentraties hier in ieder geval boven liggen en bij voorkeur waarschijnlijk boven de 1 mg/l. In een recent gepubliceerde gerandomiseerde studie bij patiënten met chronisch granulomateuze ziekte lijkt profylaxe met itraconazol effectief om Aspergillus-infecties te voorkomen.11 Itraconazol heeft eveneens een gunstig effect als additivum bij allergische bronchopulmonale aspergillose.22 aan lipiden gekoppelde vormen van amfotericine b Vanwege de toxiciteit en relatieve ineffectiviteit van amfotericine B als desoxycholaat is destijds een aantal aan lipiden gekoppelde vormen van amfotericine B ontwikkeld. In de afgelopen jaren zijn er klinische studies verschenen met deze preparaten.8 14 Inmiddels zijn 3 van deze preparaten beschikbaar, namelijk liposomale amfotericine B, amfotericine-B-lipidecomplex en amfotericine B als colloïdale dispersie; deze laatste formulering is niet in Nederland geregistreerd. Het veronderstelde voordeel van deze preparaten is dat door de lagere nefrotoxiciteit hogere en daarmee effectievere doseringen kunnen worden gegeven. Het bewijs dat deze preparaten ook inderdaad effectiever zijn dan conventionele amfotericine B is onvoldoende aangetoond voor bewezen infecties. Kortheidshalve verwijzen wij daarvoor naar het artikel van Oude Lashof en Kullberg elders in dit nummer.17 voriconazol Spectrum. Voriconazol is afgeleid van fluconazol, waarbij door toevoeging van een fluorpyrimidinegroep er een hogere affiniteit is voor het enzym 14-α-steroldemethylase, verantwoordelijk voor de omzetting van lanosterol naar ergosterol, zodat niet alleen gisten, maar ook een aantal filamenteuze schimmels wordt geremd. Vorico-
nazol is daardoor een breedspectrumazoolderivaat. Voriconazol is in vitro fungicide ten opzichte van Aspergillus-species, inclusief soorten die slechts matig gevoelig zijn voor amfotericine B, zoals Aspergillus terreus en Aspergillus flavus, en fungistatisch tegen andere filamenteuze schimmels, als Fusarium-species en Scedosporium-species.23 Tegen gisten als Candida en C. neoformans is voriconazol in vitro eveneens fungistatisch. Voriconazol is in het algemeen niet effectief tegen zygomyceten. Farmacokinetiek. De farmacokinetiek van voriconazol wordt gekenmerkt door snelle resorptie na orale toediening – de maximale plasmaspiegel (Cmax) wordt binnen 2 h bereikt – goede biologische beschikbaarheid (96%) en non-lineaire eliminatie, waardoor de Cmax en het oppervlak onder de concentratie-tijdcurve (AUC) niet evenredig toenemen bij verhoging van de dosering. Het verdelingsvolume van voriconazol is ongeveer 4,6 l/kg en de eiwitbinding 58%. De halfwaardetijd bedraagt 6-9 h, waardoor 2 maal per dag doseren mogelijk is. Voriconazol kan intraveneus worden toegediend met een oplaaddosis van 6 mg/kg 2 dd op dag 1 gevolgd door 4 mg/kg 2 dd. De orale dosis voor volwassenen bedraagt 200 mg 2 dd.23 Er bestaat een aanzienlijke variatie in individuele plasmaconcentraties van voriconazol, waarschijnlijk te herleiden tot genetisch polymorfisme van het CYP2C19-enzym.24 Desondanks wordt niet geadviseerd om serumconcentraties te bepalen, omdat er vooralsnog geen correlatie lijkt te bestaan tussen individuele concentraties en de uitkomst van de behandeling. De serumconcentraties van voriconazol worden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van omeprazol.25 Klinische studies. Met de bestaande antifungale middelen wordt bij de behandeling van invasieve aspergillose bij immuungecompromitteerde patiënten in ongeblindeerde studies slechts een succespercentage van 40-50 bereikt.10 Voor bepaalde subgroepen, zoals beenmergtransplantatiepatiënten en patiënten met cerebrale aspergillose, is het resultaat zelfs nog slechter. In een grote, vergelijkende, gerandomiseerde studie tussen voriconazol en liposomale amfotericine B 3 mg/kg/dag bij patiënten met koorts tijdens neutropenie traden minder doorbraakinfecties met Aspergillus en Candida op bij patiënten die empirisch met voriconazol waren behandeld (1,9 versus 5%; p = 0,02).26 Het overtuigendste bewijs komt echter uit een gerandomiseerde multicentrische studie naar de effectiviteit van voriconazol (7 dagen intraveneus, gevolgd door orale therapie) ten opzichte van conventionele amfotericine B 1-1,5 mg/kg/dag bij patiënten met bewezen of waarschijnlijke aspergillose.12 Van de initieel 392 gerandomiseerde patiënten vielen er 13 af door verkeerde randomisatie en 102 vanwege het niet voldoen aan de zeer strikt geformuleerde diagnostische criteria voor invasieve aspergillose. Uiteindelijk betrof de evaluatie 144 patiënten behandeld met voriconazol en 133 met amfotericine B. Afgemeten aan de sterfte (29 versus 42%) en het succes van de behandeling na 12 weken (53 versus 32%) is voriconazol significant effectiever dan conventionele amfotericine B. Ook uit subgroepanalysen (bewezen versus waarschijnlijke Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 augustus;148(34)
1681
infecties, pulmonale versus extrapulmonale infecties, granulocytopenische versus niet-granulocytopenische patiënten) blijkt de superioriteit van voriconazol. Voriconazol is het enige middel waarvan effectiviteit is aangetoond bij cerebrale aspergillose. Daarnaast zijn er incidentele publicaties die effectiviteit van voriconazol suggereren tegen moeilijk behandelbare schimmels als Scedosporium (teleomorfe fase: Pseudallescheria) en Fusarium. In een grote vergelijkende studie bij patiënten met candidemie en gedissemineerde candidiasis was voriconazol even effectief als een strategie van amfotericine B gevolgd door fluconazol.6 Behandeling met voriconazol was ook even effectief als amfotericine B tegen fluconazolresistente stammen en ging met minder bijwerkingen gepaard. Interacties. Door de intensieve metabolisering van voriconazol door het cytochroom-P450-systeem, met name door CYP2C9 en CYP2C19, zijn er interacties tussen voriconazol en vele andere middelen, zoals ciclosporine.24 Gevaarlijke interacties, leidend tot verhoogde concentraties en ernstige bijwerkingen van gelijktijdig gegeven medicatie, zijn beschreven of te verwachten met middelen als astemizol, barbituraten, carbamazepine, cisapride, coumarinederivaten, fenytoïne, kinidine, sirolimus en terfenadine. De concentratie van voriconazol zelf daalt bij gelijktijdige toediening van rifampicine of rifabutine. Ook bestaat er een interactie met HIV-proteaseremmers en niet-nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers. Soortgelijke reacties treden overigens ook op bij gebruik van itraconazol.27 Bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen van voriconazol zijn stoornissen in de visuele perceptie, zoals wazig zien, fotofobie of veranderingen in het kleuren zien. In de klinische trials traden deze bij 30% van de patiënten op.12 26 Deze stoornissen zijn onverklaard. Uit follow-upstudies is gebleken dat deze verschijnselen van voorbijgaande aard zijn en niet leiden tot blijvende stoornissen.28 29 Leverfunctiestoornissen in de vorm van 3 maal verhoging van serumenzymactiviteiten van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferae (ASAT) treden op bij ongeveer 10% van de patiënten in de vergelijkende trials, niet vaker dan bij toepassing van conventionele of liposomale amfotericine B. Lichte huidreacties worden gemeld door 6% van de patiënten. Er is geen belangrijke nefrotoxiciteit of infusiegerelateerde toxiciteit. caspofungine Caspofungine behoort samen met micafungine en anidulafungine tot de echinocandinen.30 In tegenstelling tot de azolen en amfotericine B, die inwerken op de fungale celmembraan, remmen echinocandinen de β-D-glucaansynthese in de celwand van gisten en schimmels. Caspofungine heeft vooral een rol bij de behandeling van candidemie en mogelijk als tweedefasetherapeuticum bij Aspergillus-infecties. Spectrum. Caspofungine is in vitro fungicide tegen C. albicans en andere Candida-species.31 Caspofungine is ook actief tegen fluconazolresistente Candida-species. C. parapsilosis en Candida guilliermondii zijn minder ge1682
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 augustus;148(34)
voelig dan de andere Candida-soorten, maar de betekenis hiervan is nog niet geheel duidelijk. Het effect op Aspergillus lijkt fungistatisch. De echinocandinen zijn niet werkzaam tegen C. neoformans, Fusarium-soorten en de meeste zygomyceten.31 Farmacokinetiek. Echinocandinen worden slecht geresorbeerd en kunnen derhalve uitsluitend intraveneus worden toegediend. Caspofungine heeft een hoge eiwitbinding van 96%. De halfwaardetijd is 9-11 h, zodat een dosering 1 dd volstaat.32 Het verdelingsvolume is ongeveer 10 l/kg, de eiwitbinding 97%. Het middel wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd in de lever, zodat aanpassing aan de nierfunctie niet nodig is. De concentraties in liquor cerebrospinalis en urine zijn laag. De aanbevolen dosis is 50 mg/dag, na een oplaaddosis van 70 mg.32 Klinische studies. Caspofungine is effectief bij de behandeling van Candida-oesofagitis.33 In een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch onderzoek bij 239 patiënten met candidemie en andere vormen van invasieve candidiasis bleek caspofungine 50 mg/dag even effectief als, maar aanzienlijk veiliger dan amfotericine B 0,61 mg/kg/dag.7 In deze studie was er een hoog percentage (55%) infecties met Candida-soorten anders dan C. albicans. Er zijn op dit moment geen gepubliceerde vergelijkende studies tussen fluconazol en caspofungine bij de behandeling van candidemie. Hoewel caspofungine is geregistreerd voor de behandeling van Aspergillus-infecties die niet reageren op therapie met amfotericine B, zijn er geen gerandomiseerde studies die dit ondersteunen. In een kleine ongeblindeerde, nog niet gepubliceerde studie bedroeg de respons onder deze omstandigheden 46% voor pulmonale aspergillose en 20% voor gedissemineerde aspergillose.13 In vergelijking met de zorgvuldig gedocumenteerde historische controlegroep13 lijkt dit succespercentage veelbelovend. Dit zal echter nog bevestigd moeten worden in een gerandomiseerd onderzoek. Interacties en bijwerkingen. Caspofungine wordt niet via het P450-systeem gemetaboliseerd en derhalve zijn interacties met andere geneesmiddelen een veel minder groot probleem dan bij de azolen. De concentratie van tacrolimus wordt verlaagd bij gelijktijdige toediening van caspofungine; gelijktijdige toediening van caspofungine en ciclosporine leidt tot verhoging van de concentraties van caspofungine.34 Wanneer caspofungine tegelijkertijd wordt toegediend met rifampicine, leidt dit tot een afname van de caspofunginespiegels met 30%; geadviseerd wordt om in die gevallen de oplaaddosis van 70 mg te continueren.35 Een dergelijke dosisverhoging zou ook te overwegen zijn bij gelijktijdige toediening van caspofungine met efavirenz, nevirapine, fenytoïne, dexamethason of carbamazepine.35 De toxiciteit is niet alleen bij vrijwilligers, maar ook in de klinische studies opvallend laag.7 13 27 In de vergelijkende studie bedroeg bij de met caspofungine behandelde patiënten het percentage infusiegerelateerde toxiciteit 0,9 en het percentage nefrotoxiciteit 8,4; de vergelijkende getallen voor amfotericine B waren respectievelijk 32 en 25%.7
gevoeligheidsbepalingen van antifungale middelen in vitro Met de introductie van nieuwe antifungale middelen hebben gevoeligheidsbepalingen voor gisten de afgelopen jaren een belangrijkere plaats gekregen in het laboratorium en de kliniek.36 Anders dan bij bacteriën worden er bij de MRC van gisten voor azoolderivaten 3 categorieën onderscheiden: gisten zijn ‘gevoelig’, ‘resistent’ of ‘gevoelig voor hoge doseringen’ (‘susceptible dose-dependent’), dit laatste indien infecties door gisten van deze categorie succesvol behandeld kunnen worden met een hogere dosering. De in vitro gemeten MRC van azolen voor gisten heeft een goede voorspellende waarde voor de effectiviteit in vivo. Helaas is de MRC in andere situaties niet altijd een betrouwbare parameter.37 Behalve met de invitrogevoeligheidsbepaling is het bij de keuze van een antifungale therapie dan ook van groot belang rekening te houden met de aard en de ernst van de infectie, gastheerfactoren en vooral de exacte determinatie tot op speciesniveau van de geïsoleerde verwekker. conclusies Met het huidige arsenaal aan antifungale middelen heeft de clinicus een ruimere keus voor de behandeling van invasieve mycosen dan enkele jaren geleden (zie tabel 1). Vooropgesteld moet worden dat deze infecties veelal optreden bij patiënten met een ernstig gestoorde immuniteit en dat de uitkomst in hoge mate zal afhangen van het herstel hiervan. Van de beschikbare middelen lijkt fluconazol nog steeds het middel van keuze bij candidemie, tenzij er sprake is van een infectie met één van de fluconazolresistente stammen, zoals C. krusei en sommige stammen van C. glabrata. In die gevallen lijkt caspofungine een logisch alternatief, evenals bij patiënten die geen azolen verdragen in verband met bijwerkingen of interacties, of bij wie de eerste behandeling met fluconazol heeft gefaald. Voriconazol kan dan eventueel worden gebruikt als orale nabehandeling. Bij de behandeling van Aspergillus-infecties lijkt de rol van caspofungine vooralsnog beperkt. Op grond van een indrukwekkende trial is voriconazol het middel van keuze bij invasieve Aspergillus-infecties bij hematooncologische en andere immuungecompromitteerde patiënten.12 Chronische Aspergillus-infecties bij patiënten met chronische longziekten of chronisch granulomateuze ziekte kunnen onzes inziens uitstekend met itraconazol, intraveneus of als drank, worden behandeld. In dit verband zij opgemerkt dat voriconazol superieur is aan amfotericine B, maar dat voriconazol en itraconazol niet direct met elkaar zijn vergeleken. De rol van conventionele amfotericine B lijkt langzamerhand uitgespeeld, behalve bij de initiële behandeling van cryptokokkenmeningitis.17 Van de aan lipiden gekoppelde preparaten van amfotericine B heeft liposomale amfotericine B duidelijk het beste profiel qua bijwerkingen en werkzaamheid in klinische studies. Mede gezien de hoge kosten dienen deze middelen bij de behandeling van invasieve candidiasis en aspergillose gereserveerd te worden voor die patiënten die noch con-
ventionele amfotericine, noch één van de nieuwere middelen kunnen verdragen.17 Een uitzondering bestaat bij infecties door zygomyceten, waarbij liposomale amfotericine B wellicht de eerste keus moet zijn. Bovenstaande beleidsstrategieën zullen in elke instelling moeten worden afgewogen tegen de frequentie van voorkomen van invasieve mycosen en de daarmee samenhangende kostenaspecten (zie tabel 2). Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
abstract New developments in antifungal therapy: fluconazole, itraconazole, voriconazole, caspofungin – The azole antifungal voriconazole and the echinocandin caspofungin have recently become available for the treatment of invasive mycoses. – Fluconazole remains the drug of choice for candidemia, except for infections with one of the resistent species such as Candida krusei and some strains of Candida glabrata. In these cases, as well as in patients who cannot tolerate azoles in connection with side effects or drug interactions, caspofungin is an attractive alternative. – Voriconazole has become the drug of choice for severe invasive aspergillosis. – Itraconazole is a good alternative for milder and chronic forms of aspergillosis. – The use of conventional amphotericin B will be limited by the availability of the new drugs. – In view of their high costs, the lipid-bound forms of amphotericin B will usually be given only as salvage therapy in case of failure, in patients who are unable to tolerate either conventional amphotericin or one of the newer agents, and for the treatment of zygomycosis.
1
2
3
4
5
6
7
8
literatuur Wout JW van ’t, Kullberg BJ, Meis JFGM, Reiss P. Schimmelinfecties bij patiënten met een gestoorde afweer. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:1430-6. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, Pappas PG, Horst CM van der, Edwards JE, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994;331:1325-30. Phillips P, Shafran S, Garber G, Rotstein C, Smaill F, Fong I, et al. Multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Canadian Candidemia Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16:337-45. Anaissie EJ, Darouiche RO, Abi-Said D, Uzun O, Mera J, Gentry LO, et al. Management of invasive candidal infections: results of a prospective, randomized, multicenter study of fluconazole versus amphotericin B and review of the literature. Clin Infect Dis 1996; 23:964-72. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, Filler SG, Dismukes WE, Walsh TJ, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38:161-89. Kullberg BJ, Pappas P, Ruhnke M, Viscoli C, Rex JH, Schlamm H, et al. Voriconazole compared to a strategy of amphotericin B followed by fluconazole for treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Clin Microb Infect 2004;10(Suppl 3):s41. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, Colombo AL, ThompsonMoya L, Smietana J, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347:2020-9. Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo BJ. Lipid formulations of amphotericin B: clinical efficacy and toxicities. Clin Infect Dis 1998;27:603-18.
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 augustus;148(34)
1683
9
10
11
12
13 14
15
16
17 18
19
20
21
Caillot D, Bassaris H, McGeer A, Arthur C, Prentice HG, Seifert W, et al. Intravenous itraconazole followed by oral itraconazole in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies, chronic granulomatous disease, or AIDS. Clin Infect Dis 2001;33:e83-90. Stevens DA, Kan VL, Judson MA, Morrison VA, Dummer S, Denning DW, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000;30:696-709. Gallin JI, Alling DW, Malech HL, Wesley R, Koziol D, Marciano B, et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2003;348:2416-22. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. Invasive Fungal Infections Group of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer and the Global Aspergillus Study Group. N Engl J Med 2002;347:408-15. Maertens J, Boogaerts M. Caspofungin in the treatment of candidosis and aspergillosis. Int J Infect Dis 2003;7:94-101. Leenders ACAP, Daenen S, Jansen RLH, HopWC, Lowenberg B, Wijermans PW, et al. Liposomal amphotericin B compared with amphotericin B deoxycholate in the treatment of documented and suspected neutropenia-associated invasive fungal infections. Br J Haematol 1998;103:205-12. Saag MS, Cloud GA, Graybill JR, Sobel JD, Tuazon CU, Johnson PC, et al. A comparison of itraconazole versus fluconazole as maintenance therapy for AIDS-associated cryptococcal meningitis. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Clin Infect Dis 1999;28:291-6. Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, Pappas PG, Perfect JR, Powderly WG, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000;30:710-8. Oude Lashof AML, Kullberg BJ. Amfotericine B: het einde van een tijdperk. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:1665-8. Rex JH, Pappas PG, Karchmer AW, Sobel J, Edwards JE, Hadley S, et al. A randomized and blinded multicenter trial of high-dose fluconazole plus placebo versus fluconazole plus amphotericin B as therapy for candidemia and its consequences in non-neutropenic subjects. Clin Infect Dis 2003;36:1221-8. Jacobs S, Price Evans DA, Tariq M, Al Omar NF. Fluconazole improves survival in septic shock: a randomized double-blind prospective study. Crit Care Med 2003;31:1938-46. Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ, Garber G, Reboli AC, Schwarer AP, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapy. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2001;135:412-22. Stevens DA, Lee JY. Analysis of compassionate use itraconazole therapy for invasive aspergillosis by the NIAID Mycoses Study Group criteria. Arch Intern Med 1997;157:1857-62.
22
23 24 25
26
27
28
29
30 31
32
33
34 35 36 37
Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY, Moskovitz BL, Jerome DC, Catanzaro A, et al. A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000;342:756-62. Hoffman HL, Rathbun RC. Review of the safety and efficacy of voriconazole. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:409-29. Goldstein JA. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br J Clin Pharmacol 2001;52:349-55. Wood N, Tan K, Purkins L, Layton G, Hamlin J, Kleinermans D, et al. Effect of omeprazole on the steady-state pharmacokinetics of voriconazole. Br J Clin Pharmacol 2003;56 Suppl 1:56-61. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, Lazarus HM, Petersen F, Raffalli J, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225-34. Baede-van Dijk PA, Graeff PA de, Lekkerkerker JFF. De rol van cytochroom-P450-enzymen bij geneesmiddeleninteracties. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:2607-11. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, Caillot D, Herbrecht R, Thiel E, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002;34:563-71. Hua G, Pennesi M, Shah K, Qiao X, Hariprasad SM, Mieler WF, et al. Safety of intravitreal voriconazole: electroretinographic and histopathologic studies. Trans Am Ophthalmol Soc 2003;101: 183-9. Denning DW. Echinocandins: a new class of antifungal. J Antimicrob Chemother 2002;49:889-91. Espinel-Ingroff A. Comparison of in vitro activities of the new triazole SCH56592 and the echinocandins MK-0991 (L-743,872) and LY303366 against opportunistic filamentous and dimorphic fungi and yeasts. J Clin Microbiol 1998;36:2950-6. Stone JA, Holland SD, Wickersham PJ, Sterrett A, Schwartz M, Bonfiglio C, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of caspofungin in healthy men. Antimicrob Agents Chemother 2002;46: 739-45. Arathoon EG, Gotuzzo E, Noriega LM, Berman RS, Nubile MJ, Sable CA. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases. Antimicrob Agents Chemother 2002;46: 451-7. Denning DW. Echinocandin antifungal drugs. Lancet 2003;362: 1142-51. Deresinski SC, Stevens DA. Caspofungin. Clin Infect Dis 2003;36: 1445-57. Rex JH, Pfaller MA. Has antifungal susceptibility testing come of age? Clin Infect Dis 2002;35:982-9. Klepser ME, Wolfe EJ, Jones RN, Nightingale CH, Pfaller MA. Antifungal pharmacodynamic characteristics of fluconazole and amphotericin B tested against Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1392-5.
Aanvaard op 14 juni 2004
100 jaar geleden Blondlot-stralen Deze stralen, aldus naar den ontdekker genoemd, worden ook wel bij verkorting met den naam N-stralen aangeduid, omdat N de beginletter is van het woord Nancy, de stad, waar blondlot professor in de physica is. De stralen waarvan hier sprake is, gedragen zich volgens de wetten der lichtstralen; zij kunnen gereflecteerd, gebroken, gepolariseerd worden. Ten opzichte van het bekende spectrum liggen zij beneden de infraroode stralen. Zij hebben dus een betrekkelijk groote golflengte (tusschen warmte- en rubens-stralen). De bronnen van N-stralen zijn de meeste lichtbronnen, zooals de zon, een gewone gasvlam (geen runsen’s gasbrandervlam), een nernst-lamp, enz. De stralen passeeren aluminium, zoutwater, cigarettenpa-
1684
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 augustus;148(34)
pier, bladtin, staal, zilver, goudblad, mica, glas, paraffine en zelfs zwavel. Daarentegen worden zij door zuiver water, platinum en lood tegengehouden. Als glas, hout en caoutchouc krachtig en lang gedrukt of gewreven worden, dan worden zij een bron van N-stralen. Sommige stoffen stralen onophoudelijk N-stralen uit, zooals gehard staal, gehamerde metalen en gekristalliseerde zwavel. Niet gehard staal is inactief. Een mes uit het Merovingisch tijdperk bleek nog even krachtig de N-stralen van het lemmet uit te zenden als stalen voorwerpen uit de 18de eeuw. (Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1904;48I:855.)
