Neurotoxikológia V.
Neurotoxikológiai kórképek
Neurotoxikológia A környezeti ágensekről egyre inkább kiderül, hogy különböző idegrendszeri fejlődési- vagy neurodegeneratív betegségek kialakulásának rizikójával rendelkeznek. ezek lehetnek kémiai anyagok (fémek, peszticidek, oldószerek) fizikai hatások (sugárzások) A hatás lehet inhalációs, bőrfelületi, enterális. A hatások lehetnek pl. oxidatív stressz, deregulált anyagcsere, fehérje aggregátumok képződése, autofágia A következmények lehetnek biokémiai, fiziológiai, viselkedési, szocioökológiai véltozások. A hatás kialakulásának helye sejtszinten: - lipidmembránok (toxinok) - membránfehérjék, ioncstornák, transzporterek - intracelluláris enzimek pl. kinázok - egyéb fehérjék, pl. vázfehérjék, maganyag
A végső hatás lehet gátló vagy túlserkentő.
Neurotoxikológia Lipidmembránok képződésének, tulajdonságainak változása
Neurotoxikológia Lipidmembránok képződésének, tulajdonságainak változása
Deltametrin – piretroid (Na+–csatorna, GABA receptor hatás, de indirekt hatás is a lipid membránba való beépüléssel) Gázok is, pl. ammónia vagy folyadék pl. etanol befolyásolja a fluiditást, sőt fémek hatására (pl. ólom, alumínium) szabadgyökök is kötődhetnek
Neurotoxikológia Membránfehéréjékre kifejtett hatások
szabályozott ioncsatorna
metabotrop receptor
sejtkapcsolat extracel érzékelők faktor érzékelők
Ligandvezérelt és feszültségfüggő ioncsatornák,egyéb fehérjék (időleges változások is lehetnek)
ionpumpák
Neurotoxikológia Neurotoxin classification
Neurotoxins
Na channel inhibitors
Tetrodotoxin
K channel inhibitors
Tetraethylammonium
Cl channel inhibitors
Chlorotoxin
Ca channel inhibitors
Conotoxin
Inhibitors of synaptic vesicle release
Botulinum toxin, tetanus toxin
Receptor inhibitors
Bungarotoxin, Curare
Receptor agonists
25I-NBOMe JWH-018
Blood brain barrier inhibitors
Aluminium, mercury
Cytoskeleton interference
Arsenic,ammonia
Ca-mediated cytotoxicity
Lead
Multiple effects
Ethanol
Endogenous neurotoxin sources
Nitric oxide,glutamate
Neurotoxikológia Acetilkolin-észteráz gátlás kialakulása
DDT, sarin
Pang YP, Brimijoin S, Ragsdale DW, Zhu KY, Suranyi R - (2012) Novel and Viable Acetylcholinesterase Target Site for Developing Effective and Environmentally Safe Insecticides, Curr Drug Targets
Neurotoxikológia G-fehérje kapcsolt receptorok (GPCR) és receptor tirozin kináz (RTK) által aktivált útvonalak
Neurotoxikológia Kináz- és foszfatáz aktivitás változása, intracelluláris reguláció eltolódása
Death Associated Protein Kinases: Molecular Structure and Brain Injury, Int. J. Mol. Sci. 2013, 14(7), 13858 Toxicology and Applied Pharmacology 225 (2007) 1–27
Neurotoxikológia Kálcium szint megemelkedés következményei
Neurotoxikológia
Calcium homeostasis deregulations in neurodegenerative diseases. AD, PD, HD, and ALS affect cytosolic calcium levels by deregulating different homeostatic control mechanisms. NMDAR or AMPAR activities, calcium buffering proteins, and mitochondrial functions were found to be deregulated in the 4 neurodegenerative conditions. α-Synuclein and Aβ peptides, the building blocks of Lewy bodies in PD and of senile plaques in AD, respectively, can form calcium-permeable ion channels at the plasma membrane. Abnormal ER calcium efflux by a mechanism of oversensitization of InsP3R (in HD and FAD) and RyR (in FAD), or of inactivation of the ER pump SERCA (in FAD), was also observed. Marambaud et al. Molecular Neurodegeneration 2009 4:20,
Neurotoxikológia Szabad gyök képződés következményei
J. A Guest, R.S. Grant (2012) Effects of dietary derived antioxidants on the central nervous system, 2(3) 185-197
Neurotoxikológia Abnormális protein konformációk kialakulása, javítási képesség elvesztése (chaperonok nem működnek, kóros proteoszómák alakulnak ki)
Neurotoxikológia Érintett sejtkomponensek: Mitokondrium: a citrátciklus és oxidatív foszforilálás helye fő energiatermelő sejtkomponens, szabad gyökök keletkezhetnek mitokondriális DNS „elromlik” Endoplazmatikus retikulum: a fehérjeszintézis helye, a szerkezetet befolyásolják a toxikus hatások Golgi apparátus: a fehérjék érési folyamatának helye Sejtmag: az örökítő anyag helye, szabályozó folyamatok szerveződése Lizoszóma: savas hidrolázokat tartalmaznak (pH5 a belsejükben, protonpumpa tartja fenn) primer lizoszóma heterofágia, fagolizoszóma autofágia, autofagoszóma (tárolási betegségek, hidrolázhiány) Peroxiszóma: hidrogénperoxidot termelő és lebontó sejtorganellum (eredete a mitokondriuméhoz hasonló) katalázokat tartalmaz toxikus anyagokat tudnak semlegesíteni
Neurotoxikológia Neurotoxikus kémiai anyagok hatásának eredményeképpen többféle idegrendszeri betegség kialakulhat, eredményezhetnek : -
nem specifikus szindrómákat memóriaproblémákat alvászavar görcsaktivitást pszichiátriai kórképeket fejlődési rendellenességeket sejtpusztulással járó betegségeket
Az idegrendszer működése károsodik, főleg olyan területek, amelyek stresszre reagálnak, ezek glükokortikoid receptorokban gazdag területek. Itt, pl. a hippokampuszban sejtzsugorodás, elhalás következhet be tanulási és térbeli tájékozódási zavarok a következmányek.
Neurotoxikológia
Neurotoxikológia Figyelemzavar (hiperaktivitás, kordinációs nehézségek) Nem-genetikai eredetű esetben a betegség oka lehet az anya terhesség alatti alkoholfogyasztása, aktív vagy passzív dohányzása, magas ólomszint a szervezetében, a koraszülöttség, alacsony testtömeg születéskor, az agy prefrontális (homloki) részének sérülése születéskor. Vannak, akik úgy vélik, a figyelemzavar nem betegség, hanem tünet, amit különféle egészségügyi problémák okozhatnak. Memóriaproblémák:
rövid és hosszú távú emlékezet zavarai
Alvászavarok
Neurotoxikológia Szorongásos betegségek: A pánikbetegség a szorongásos betegségek körében leggyakrabban előforduló állapot. Pontosan nem lehet tudni, mi okozza a betegséget. Feltételezik, hogy az agy locus coeruleus nevű területének noradrenalin-felszabadulással járó aktivitása okozza a tüneteket, illetve a magatartás szabályozásában fontos úgynevezett prefrontális kéregterület is szerepet játszik a rohamok közötti időszakban megfigyelhető elkerülő magatartásért. Valószínű, hogy a szerotonin-receptrorok érzékenységének csökkenése is fontos tényező.
Fóbiák:
Szociális fóbia, egyéb fóbiák
Kényszerbetegségek:
A kényszerbetegséget egyrészt a kényszergondolat – obszesszió –, másrészt az erre adott válasz, azaz a kényszercselekvés – kompulzió – jellemzi. Ezért nevezik obszesszív-kompulzív betegségnek is. Személyiségproblémák
Neurotoxikológia A generalizált szorongásos betegségben érintett agyetrületek
A generalised anxiety disorder (GAD)-ban szenvedő betegek több agyterületen megnövekedett metabolikus rátával rendelkeznek. Hiperaktivitás jellemző az agykéregre, a talamuszra, amigdalára. A dorzális rafe magok csökkent szerotoninerg aktivitása jellemző a csökkent GABAerg funkcióval párhuzamosan. A locus coeruleusból eredő noradrenerg neuronok viszont a normálisnál aktívabbak.
Neurotoxikológia Az obszessziv kompulsive betegségben érintett agyetrületek
Az obsessive compulsive disorder (OCD)ben szenvedő betegek esetében a kortiko-basalis ganglion hálózat megemelkedett aktivitású. A rostrális ráfe magok hipofunkciója fegyelhető meg ebben a szindrómában. A substantia nigra dopaminerg neuronjai azonban aktivabban működnek.
Neurotoxikológia Fejlődési rendellenesség:
Pl. velőcsőzáródási problémák
Mentalis visszamaradottság Neurológiai tünetek toxinoknak köszönhetően
amyotrophic lateral sclerosis, mozgásproblémák, sclerosis multiplex
Elbutulás (demencia)
Leggyakrabban idegsejtvesztéssel járó betegségek
Neurotoxikológia
http://www.mdpi.com/1422-0067/14/12/24438 J. Li, Wuliji O, W. Li, Z.-G. Jiang and H. A. Ghanbari (2013) Oxidative Stress and Neurodegenerative Disorders, Int. J. Mol. Sci., 14(12), 24438-24475
Neurotoxikológia Neurodegenerációs betegségek Huntington betegség, poliglutamin zárványok
Parkinson betegség, Lewy testek
Alzheimer betegség, protein aggregátumok
Parkinson betegség (PD)
A legelterjedtebb, mozgásos tünetekkel járó rendellenesség. Utóbbiak a középagyi substantia nigra progressziv dopaminerg neuronvesztése miatt következnek be.
Alzheimer betegség (AD)
a központi idegrendszer olyan progresszív mentális hanyatlással járó betegségformája, amelyet kóros amyloidot tartalmazó intercelluláris plakkok és az idegsejtnyúlványok sajátos összecsapzódása, együttes előfordulása jellemez.
Neurotoxikológia A Parkinson betegségben érintett agyetrületek
6-OHDA, MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin), rotenon modellek
Neurotoxikológia Alzheimer betegségben érintett agyterületek
Neurotoxikológia Pszichiátriai betegségek (depresszió, skizofrenia, pszichózis stb.), A depresszió
- tünetei: lehangoltság, szomorúság, veszteségérzet, elesettség, apátia vagyis érzelem hiánya. aluszékonyság, kóma, nehézlégzés, légzésbénulás, beszédzavar, vazomotoros zavarok okozta fejfájás, hányás, szédülés, látási zavarok, eszméletvesztés.
Skizofrénia
– az endogén érzékenységen kívül a nagyon korai vagy ismételt környezeti hatások növelik a mezolimbikus dopamin rendszer rizikóját. Pl. városi környezet, kannabiszhatás, traumák.
Zavartságot, narkózist, kómát okozó anyagok:
alkohol, altatószerek, benzol, éter, illóolajok, kloroform, metilalkohol, morfin és származékai, ópiátok, toluol, xilol, terpentin.
Részegséget okozó anyagok:
alkohol, benzin, atropin, benzol, éter, diklóretán, muszkarin tipusú gombamérgezések (légyölő galóca), széntetraklorid, toluol, xilol.
Neurotoxikológia A depresszióban érintett agyetrületek
Neurotoxikológia A skizofréniában érintett agyetrületek
Neurotoxikológia A központi idegrendszeri excitációs tünetek: mérgek által okozott ingerlékenység növekedés, hallucináció, Epileptikus aktivitás görcsök, agyvérzés, stb.
Ischemia
Neurotoxikológia A mérgek által okozott ingerlékenység növekedés akut és krónikus hatásai
Neurotoxikológia Érzészavarok mérgezésekben A mérgezésekben előforduló érzészavarok centrális (központi idegrendszeri) vagy perifériás méreghatás következményei lehetnek. Paresztéziát (bizsergés, hangyamászás, duzzadtság) okozó anyagok: akonitin, alkohol, antimon, arzén, klórozott szénhidrogének. Parézist (izomerőcsökkenést) okozó anyagok: kígyóméreg Helyi bénulást okozók: benzin, metilklorid, petróleum, szénmonoxid Ataxiát (mozgáskoordinációs zavart) okozó anyagok: 1. Ataxiát okozó gyógyszerek: amfetamin, görcsoldók (karbamezapin, fentoin), antidepresszánsok (doxepin, imipramin), antihisztaminok, citosztatikumok (citarabin, fluorouracil, vinblasztin), benzodiazepinek (lovazepan),fenobarbital, bétaadrenerg blokkolók (etanol, diszulfiran, glutáraldehid, ketamin, lítiumkarbamát, kinin, sztreptomicin, szulfonilurea. 2. Ataxiát okozó mérgező anyagok: kantaridin, etiléter, etilénglikol, formaldehid, glikol, glikoléter, nehézfémek, (bizmut, tallium), hidrogénszulfid, hidroxitoluol, organofoszfátok.
Neurotoxikológia Fokozott ingerlékenységet okoznak: arzén, antimon, benzin, barbiturátok, fenacetin, Hg-vegyületek, koffein, nitroglicerin, szénmonoxid, teofillin, toluol.
Hallucinációt, deliriumot okozó anyagok: alkohol, antihisztaminok, barbiturátok, atropin, benzin, benzol, bróm, fenol, hasis, kénhidrogén, kinin, kokain, koffein, metilalkohol, muszkarintípusú gombamérgek, szalicilátok, kobalt, tiocianátok. Izomrángást okozó anyagok: alkohol (idült), éter, higany, szénmonoxid, mangán, szénhidrogének, stb. Görcsrohamokat okozó anyagok: akonitin, antihisztaminok, atropin, arzén, bárium, benzin, benzol, cián, fenol, illóolajok, kadmium, kinin, kolineszteráz bénítók, nikotin, metilalkohol, széndioxid, szaponinok, szénmonoxid, tiocianátok (a mérgezések, okozta hipoxiás ill. anoxiás állapotban, jelen lehet az epileptiform görcsroham).
Tetániás görcsrohamot okozó anyagok: fluoridok, oxalátok (a vér kálcium szintjének hirtelen csökkenése miatt). Agyi ödémát okozó anyagok: altatószer, szénmonoxid, IHN
Neurotoxikológia
Neurotoxikológia
