NCTD Monitor AUGUSTUS 2010
vereniging innovatieve geneesmiddelen Nederland
Nefarma Clinical Trial Database
Inhoudsopgave
NCTD Monitor 2010 5 Samenvatting en conclusies
8 Inleiding
12 Toelichting monitor 2010
14 Overall toetsingstijden
16 Toetsingstijden oordelende commissie
19 Toetsingstijden lokale uitvoerbaarheidsverklaring
Samenvatting en conclusies De Nefarma Clinical Trial Database (NCTD) wil iedereen die betrokken is bij klinisch onderzoek inzicht geven in de termijnen voor de beoordelingen van onderzoeksprotocollen van de innovatieve farmaceutische industrie. De NCTD bevat gegevens van de medisch ethische toetsingsprocedures van erkende instanties (Medisch Ethische Toetsingscommissie METC of Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek CCMO) en de lokale uitvoerbaarheidsverklaringen die zijn afgegeven door instellingen waar de klinische onderzoeken worden uitgevoerd. Deze gegevens worden op vrijwillige basis ingevoerd door leden van Nefarma en de ACRON (Association of Clinical Research Organisations in the Netherlands). De NCTD signaleert trends en pretendeert niet volledig te zijn.
Deze editie bevat de gegevens van 1 januari 2009 tot en met 31 december 2009. Het betreft gegevens van 86 gesponsorde clinical trials. In de NCTD is 35% van de trials opgenomen die bij de CCMO zijn aangemeld (351 industrie gesponsorde trials). Dit is een hoger percentage dan de voorgaande periode. Deze data leveren voldoende gegevens op om trends te kunnen waarnemen.
Klinisch onderzoek Klinisch onderzoek is van groot belang: het bevordert in belangrijke mate de gezondheidszorg, wetenschap en werkgelegenheid in een land. Het is daarom van wezenlijk belang een goed onderzoeksklimaat te realiseren in Nederland. Het toetsen en uitvoeren van klinisch onderzoek is een ingewikkeld proces en kent verschillende
NCTD Monitor 2010 / 5
verantwoordelijke partijen. In het proces van klinisch onderzoek neemt toetsingstijd een
Lokale uitvoerbaarheid
bijzondere plaats in. Het toetsingsproces in Nederland verloopt inefficiënt en daardoor zijn de
In het toetsingsproces van klinisch onderzoek vormt de lokale uitvoerbaarheid de meest
toetsingstijden bij ons langer dan in de ons omringende landen. Zij vallen allemaal onder de
vertragende factor. Dit komt doordat de lokale uitvoerbaarheidstoets vaak na het oordeel van
European Clinical Directive, die een toetsingstermijn van 60 dagen adviseert. Ieder land mag
de METC wordt gestart en de lokale METC de toetsing van het protocol nog eens herhaalt.
de directive vertalen naar eigen wet- en regelgeving. In Nederland is bepaald dat oordelende
Hierdoor overschrijdt deze toets ruim de gestelde adviestermijn van 30 dagen.
commissies (Medisch Ethische Toetsingscommissies/METC’s) 60 dagen hebben om de medisch
In 2009 vallen de gemiddelden van deze tijden niet binnen de 30 dagen. Er zijn hier gemiddeld
ethische toets uit te voeren. Voor de lokale uitvoerbaarheidsverklaring wordt een adviestermijn
77 dagen voor nodig. Slechts 17% valt binnen de gestelde termijn.
van 30 dagen aangegeven. Vrijgelaten wordt of de uitvoerbaarheidstoets wordt uitgevoerd
De steekproef voor de lokale uitvoerbaarheid is echter aan de lage kant, N=146.
tijdens het proces van de medisch ethische toetsing of erna. De praktijk wijst uit dat er in Nederland vaak wordt gekozen voor serieel toetsen (Leids model) en niet voor parallel toetsen. In de praktijk komt dit dus neer op een totale termijn van 90 dagen; 30 dagen meer dan de
Conclusie
Europese richtlijn adviseert.
De gemiddelde totale toetsingstijd in 2009 overschrijdt met 181 dagen nog steeds de Europese norm van 60 dagen. Deze toetsingstijd is wel weer korter dan in voorgaande jaren (245 en 196 dagen). Wellicht zijn er reeds resultaten zichtbaar van de initiatieven van verschillende partijen
Totale toetsingstijd
om onder andere de lokale uitvoerbaarheid efficiënter uit te voeren.
In 2009, de periode van deze uitgave, bedraagt de totale toetsingstijd 181 dagen. Dit is een
De berekening van de totale toetsingstijd is gebaseerd op de optelsom en niet op het
sterke afname ten opzichte van de vorige periode: toen bedroeg de totale toetsingstijd 245
gemiddelde van de medisch ethische toets en de lokale uitvoerbaarheidstoets. Beide toetsen
dagen. De toetsingstijd in 2009 is zelfs lager dan in 2007. Toen telde de toetsingstijd 196 dagen.
overschrijden net als voorgaande jaren de in Nederland vastgestelde termijnen. In het proces van lokale uitvoerbaarheid is echter een lichte verbetering te zien voor wat betreft de toetsingstijd. De lange toetsingstermijnen maakt het voor vestigingen in Nederland niet makkelijk om
Toetsing oordelende commissie
onderzoek naar ons land te halen. Steeds meer partijen realiseren zich dat. Het platform Dutch
De toetsingstijd van de oordelende commissies (METC) is toegenomen tot 86 dagen. Slechts bij
Clinical Trial Foundation (DCTF) heeft een handreiking gedaan door een advies uit te brengen
30% van de protocollen werd binnen 60 dagen een oordeel gegeven. Bij 34 protocollen liggen
over het efficiënt inrichten van het proces van lokale uitvoerbaarheid (zie: www.clinical-trials.nl).
de toetsingstijden zelfs boven de 100 dagen. De tijden van de oordelende commissie zijn langer
Een aantal ziekenhuizen ontplooit initiatieven om dit advies in de praktijk toe te gaan passen.
dan die van de vorige periode (61 dagen).
Nefarma onderschrijft deze initiatieven.
NCTD Monitor 2010 / 6
NCTD Monitor 2010 / 7
Inleiding
landen. Daarnaast is er geen prikkel om snelheid aan te brengen in het toetsingsproces.
Ook dit jaar zijn de toetsingstijden van onderzoeksprotocollen langer dan de voorgestelde
uitvoerbaarheidsverklaringen. Deze factoren maken Nederland minder aantrekkelijk als
termijn van 90 dagen. Deze te lange beoordelingstermijnen vertragen de start van klinisch
onderzoeksland.
Het resultaat is lange beoordelingstermijnen van medisch ethische toetsing en van lokale
onderzoek. Het leidt soms zelfs tot het stopzetten van een onderzoek in Nederland als bijvoorbeeld het beoogd aantal patiënten al is ingesloten door andere onderzoeksinstellingen in
Steeds meer betrokken partijen realiseren zich dat het van groot belang is dat klinisch
andere landen. Dit heeft invloed op de positie van Nederland als onderzoeksland ten opzichte
onderzoek in Nederland uitgevoerd blijft worden; zeker in een tijd waarin bedrijven hun R&D
van Europese en andere landen. Het behouden van klinisch onderzoek in Nederland is van groot
afdelingen opnieuw inrichten, inkrimpen of verplaatsen naar het buitenland. Het verkorten van
belang voor het behouden en stimuleren van de innovatie in Nederland.
beoordelingstermijnen vormt de eerste en grootste uitdaging voor het aantrekkelijk houden van Nederland als onderzoeksland. Zo heeft de CCMO al verschillende verbeteringen doorgevoerd
De innovatieve farmaceutische industrie wil graag inzicht geven in de termijnen voor de
die het indienen van protocollen versnellen. DCTF heeft een voorstel ontwikkeld om de
beoordelingen van onderzoeksprotocollen van mono- en multicenter klinische onderzoeken.
uitvoering van de lokale uitvoerbaarheidstoets sneller te laten plaatsvinden door deze door een
Hiervoor registreert het toetsingstijden in de Nefarma Clinical Trial Database (NCTD). Het doel
adviescommissie lokale uitvoerbaarheid (ACLU) te laten uitvoeren (zie: www.clinical-trials.nl).
van de NCTD is trends te signaleren en zo met relevante veldpartijen de toetsingsprocedure
De aandacht voor het verkorten van de lokale uitvoeringstoets heeft er al toe geleid dat
kwalitatief te verbeteren en versnellen.
verschillende ziekenhuizen en academische centra initiatieven ontplooien om processen te vereenvoudigen en versnellen. In het Erasmus MC is het lokale toetsingstraject anders ingericht.
Klinisch onderzoek wordt uitgevoerd door vele partijen en ook de verantwoordelijkheid wordt
In Maastricht krijgt het Clinical Trial Centre Maastricht binnenkort de mogelijkheid de lokale
gedragen door vele partijen. Snelheid en kwaliteit zijn belangrijke factoren voor onderzoek:
uitvoerbaarheidstoets uit te voeren. De STZ (Samenwerking Topklinische opleidingsZiekenhuizen)
hoe sneller en kwalitatief goed een klinisch onderzoek wordt uitgevoerd, des te eerder zijn de
stimuleert verbeteringen in het toetsingsproces. Deze voorbeelden tonen aan dat het
onderzochte geneesmiddelen beschikbaar voor patiënten.
beoordelen van lokale uitvoerbaarheid binnen organisaties steeds vaker een plek krijgt waar het specifiek wordt beoordeeld op financiële, facilitaire en logistieke aspecten. Zo vindt er geen dubbele toetsing meer plaats.
Verschillende factoren beïnvloeden het onderzoeksklimaat. Zo is het wetenschappelijk onderzoeksniveau in Nederland goed. Een andere positieve factor in Nederland is de goede patiëntenregistratie door ons fijnmazig netwerk van huisartsen.
Nefarma draagt hierin haar steentje bij door met haar leden actief te werken aan
Aan de andere kant is de wet- en regelgeving in ons land strenger dan in de ons omringende
gestandaardiseerde onderzoeksdocumenten, zoals de onderzoekscontracten en
NCTD Monitor 2010 / 8
NCTD Monitor 2010 / 9
patiënteninformatie. Deze documenten veroorzaken binnen het toetsingsproces namelijk de meeste vertraging omdat elke instelling en elk farmaceutische bedrijf vaak haar eigen documenten hanteert. Er wordt nu actief met andere betrokken partijen gesproken, zoals academische centra, NVZ, CCMO en NVMETC, om tot gestandaardiseerde documenten te komen waar de betrokken partijen zich in kunnen vinden.
NCTD Monitor 2010
NCTD Monitor 2010 / 10
NCTD Monitor 2009 / 11
Toelichting monitor 2010
Achtergrond In de beveiligde NCTD-database worden stappen geregistreerd van de verschillende processen in
Deze monitor bevat gegevens van 100 beoordelingen van klinisch onderzoek. Het aantal
het goedkeuringstraject. Op deze manier wordt de doorlooptijd van het hele traject zichtbaar.
ingevoerde protocollen laat een stijgende lijn zien. Dit geeft meer zekerheid in het voorspellen
Sinds 2007 is het mogelijk klokstops te registreren. Als een oordelende commissie
van trends.
aanvullende gegevens vraagt, is het mogelijk deze periode niet mee te rekenen met de
In tegenstelling tot alle voorgaande uitgaven, bevat deze monitor gegevens van een volledig
gehele toetsingsperiode. Hierdoor ontstaat inzicht in de mate waarin de verschillende actoren
kalenderjaar. Deze uitgave bevat gegevens van 1 januari 2009 tot en met 31 december 2009.
betrokken zijn bij de toetsingstijden.
Vorige uitgaven behandelden de periode maart tot en met februari.
De individuele leden van Nefarma en ACRON voeren de data in van zowel mono- als multicenteronderzoek.
Waarde Er zijn voldoende waarnemingen beschikbaar om trends te kunnen aangeven voor Nederland
Aanleveren gegevens
als geheel. Volgens het jaarverslag van de CCMO zijn in totaal 622 geneesmiddelenonderzoeken
Dankzij inspanningen van de leden om de gegevens over toetsingstijden zo compleet en snel
in 2009 ingediend. Hiervan is 56% afkomstig van de innovatieve farmaceutische industrie. Het
mogelijk aan te leveren, kunnen wij deze data verzamelen. Nefarma zet de verzamelde gegevens
gaat dus om 351 geneesmiddelenonderzoeken.
in om het toetsingsproces inzichtelijk te maken en om samen met alle partijen oplossingen aan
Voor het bepalen van de intrinsieke waarde van de NCTD-monitor is de totale omzet van de
te dragen. Nefarma streeft naar een zodanig complete database dat er voldoende krachtige
leden van Nefarma afgezet tegenover de totale omzet van de gehele farmaceutische industrie.
conclusies uit te trekken zijn en er trends gesignaleerd kunnen worden.
In 2009 was de omzet van Nefarmaleden 63% van de gehele farmaceutische markt . In de NCTD zijn 100 protocollen ingevoerd. Daarmee bevat de NCTD 35% van de totaal in Nederland uitgevoerde klinische onderzoeken door de farmaceutische industrie. De NCTD geeft dus een goede schatting van de trends die optreden in toetsingstijden van protocollen.
Voor doorlooptijden per oordelende commissie of uitvoerende instelling is het aantal waarnemingen in 2009 te gering om te publiceren. De gewenste (statistische) betrouwbaarheid wordt dit jaar niet gehaald.
NCTD Monitor 2010 / 12
NCTD Monitor 2010 / 13
Overall toetsingstijden
tabel 1: De overall toetsings-
De totale bruto tijd die nodig is om een protocol voor een klinisch onderzoek beoordeeld te
tijden (doorlooptijden)
krijgen. is in de periode 1 januari 2009 tot en met 31 december 2009 gemiddeld 181 dagen,
inclusief en exclusief
oftewel 6 maanden (zie tabel 1).
Bruto doorlooptijd Gemiddelde bruto doorlooptijden (in dagen) Steekproef (n) Standaarddeviatie (sd) (in dagen)
181 100 137
klokstops in de periode 1 januari 2009 tot en
Dit is twee maanden korter dan in de vorige periode (245 dagen) en een halve maand korter
Netto doorlooptijd
met 31 december 2009.
dan in 2007 (196 dagen).
Gemiddelde netto doorlooptijden (in dagen) Steekproef (n) Standaarddeviatie (sd) (in dagen)
Deze periode is echter nog steeds drie keer zo lang als de Europees vastgestelde termijn van 60 dagen.
165 100 130
Binnen Nederland is deze Europese termijn nog eens verlengd met 30 dagen voor de lokale uitvoerbaarheidstoets, waardoor een wettelijke termijn ontstaat van 90 dagen. Ook dan blijkt de periode twee keer zo lang te zijn dan de richtlijn. tabel 2:
Het aantal protocollen waarover deze tijd is berekend, is met bijna de helft toegenomen ten opzichte van de vorige periode. Deze periode zijn er 100 protocollen ingevoerd, vorige periode
Doorlooptijd METC beoordeling
Toetsingstijden (door-
waren dit er 67.
looptijd) van METCbeoordeling inclusief
De spreiding is met 137 dagen erg groot in deze periode.
klokstops in de periode 1 januari 2009 tot en
Tijdens het toetsingsproces mag er maximaal één klokstop worden ingelast. In deze periode mag
met 31 december 2009.
de commissie aanvullende informatie vragen aan de indiener. Het beoordelingstraject ligt dan stil. Als we de klokstops buiten beschouwing laten, dan heeft een commissie gemiddeld 165 dagen nodig om haar oordeel te geven. Het verschil van 16 dagen toont aan dat de indiener deze tijd gemiddeld nodig heeft om antwoorden te formuleren op gestelde vragen.
NCTD Monitor 2010 / 14
NCTD Monitor 2010 / 15
Gemiddelde bruto doorlooptijden (in dagen) 60 dagen of minder Steekproef (n)
86 30% 86
Toetsingstijden oordelende commisie
figuur 1: Aantal protocollen
Spreiding van de
De steekproefgrootte voor deze monitor is 86 voor wat betreft de toetsing oordelende
35
toetsingstijden van
commissie. Dat is een flinke toename in vergelijking met de voorgaande monitor. Toen was
METC-beoordelingen,
dat 77. De tijd die de oordelende commissie nodig heeft voor haar oordeel is helaas langer
weergegeven in inter-
34 30
vallen van 10 dagen.
geworden. In de periode van de voorgaande monitor lag de toetsingstijd met 77 dichtbij de
De paarse balken geven
wettelijke termijn van 60 dagen. De 86 dagen van deze periode betekent een verlenging van
25
het aantal protocollen
30% (zie tabel 2.)
weer dat binnen de
20
wettelijk vastgestelde termijn van 60 dagen is
In figuur 1 is de spreiding weergegeven. Slechts bij 30 protocollen is het oordeel binnen 60
beoordeeld.
15
dagen gegeven. Bijna de helft van de protocollen (34) overschrijdt deze periode echter. Dit is een 10
verdubbeling ten opzichte van de vorige monitor.
7
5
We kunnen niet aangeven waardoor de vertraging wordt veroorzaakt, wel waar de vertraging
6
7
8
1
zit. Het opsplitsen van de data naar fase van het onderzoek toont aan dat vooral het
8
6 4
3
2
0 0-10
gemiddelde van fase II een negatief effect heeft op de totale toetsingstijd (zie tabel 3.) De
11-20
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
81-90
91-100
>100
METC toetsingstijd in interval van 10 dagen
gemiddelde toetsingstijd van fase II-onderzoek is 113 dagen. Voor fase IV is slechts een protocol geregistreerd met een beoordeling van 175 dagen. Hieraan zijn geen conclusies te verbinden.
In figuur 2 is het verloop van de oordelende commissie vanaf 2006 weergegeven. De gemiddelde toetsingstijden blijven in 2006 en 2007 nog laag, maar lopen daarna op tot een tijd van 86 dagen in 2009.
NCTD Monitor 2010 / 16
NCTD Monitor 2010 / 17
Toetsingstijden lokale uitvoerbaarheidsverklaring
tabel 3:
Fase
Gemiddelde doorlooptijd (in dagen)
Standaarddeviatie (sd)
Steekproef (n)
I
59
43
18
II
113
64
29
III
77
44
38
IV
175
0
1
De toetsingstijden van METC beoordeling verdeeld naar fase van het klinisch
Binnen het proces van protocoltoetsing neemt de lokale uitvoerbaarheidsverklaring de meeste
onderzoek.
tijd in beslag. Voor het toetsen van de lokale uitvoerbaarheidsverklaring staat 30 dagen. In de praktijk is dit echter vele malen langer.
De berekening van de lokale uitvoerbaarheidsverklaring is voor deze periode gebaseerd op 146 protocollen. Dit is aanzienlijk lager dan de voorgaande periode, toen was dit 234 protocollen. De toetsingstijden in deze periode zijn gemiddeld 77 dagen. Hiermee overschrijdt het de termijn van 30 dagen met een factor 2,5. Maar liefst 83% van de protocollen overschrijdt de wettelijk gestelde periode (zie tabel 4). figuur 2:
Gemiddeld aantal dagen dat nodig is voor een medisch ethische toetsing
Verder blijkt dat bij 38 van de 146 protocollen de toetsingstijd de periode van meer dan 100 Overzicht van de gemid-
90
dagen overschrijdt. In figuur 3 is de spreiding van de toetsingstijden weergegeven.
delde toetsingstijden
86
80
die nodig zijn voor de
De opgelopen vertraging is gemeten in dagen echter minder dan in de voorgaande periode.
70
METC’s voor de medisch
60
Wellicht zijn de effecten van een efficiëntere uitvoering van de lokale uitvoerbaarheid al
ethische goedkeuring van
50
56
61
zichtbaar.
onderzoeksprotocollen
52
vanaf 2006.
40 30 20 10 0 2006
2007
2008
2009 Jaar
NCTD Monitor 2010 / 18
NCTD Monitor 2010 / 19
tabel 4:
Doorlooptijd lokale uitvoerbaarheidstoets Gemiddelde doorlooptijden Minder dan 30 dagen Meer dan 30 dagen Steekproef (n)
figuur 4: Gemiddeld aantal dagen voor afgifte lokale uitvoerbaarheidsverklaring
De toetsingstijden voor de lokale uitvoerbaarheidstoets in de periode
77 17% 83% 146
1 januari 2009 tot en met 31 december 2009.
Gemiddelde toetsingtijden voor het afgeven
90
van een lokale uitvoer-
80
baarheidsverklaring in de
70
periode 2006-2009.
60
83 77 64
66
2006
2007
50 40 30 20 10 0 2008
2009 Jaar
figuur 3:
Aantal dagen
Spreiding van toetsings-
50 38
40
uitvoerbaarheidsverkla-
30 20 10
tijden voor lokale
10
12
11-20
21-30
16 9
17
14
ringen in de periode
7
3
1 januari 2009 tot en met
13 7
31 december 2009.
0 0-10
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
81-90
91-100
>100
Toetsingstijd lokale uitvoerbaarheidstoets in interval van 10 dagen
NCTD Monitor 2010 / 20
NCTD Monitor 2010 / 21
Disclaimer Behoudens de in of krachtens de Auteurswet 1912 gestelde uitzonderingen mag niets uit de NCTD Monitor in welke vorm en op welke wijze dan ook, worden verveelvoudigd en/of aan derden openbaargemaakt zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van Nefarma.
Nefarma heeft haar uiterste best gedaan om ervoor te zorgen dat de gepresenteerde informatie actueel, correct en zorgvuldig is. Desondanks accepteren wij geen aansprakelijkheid voor eventuele onjuistheden in de gepresenteerde informatie, noch voor schade, overlast of ongemak die voortvloeit uit of samenhangt met het gebruik van de in deze publicatie opgenomen informatie.
NCTD-project Projectleider: Nellie Kraaijeveld, senior beleidsadviseur medisch-wetenschappelijke zaken
Secretariaat: Patricia Claassens 070 313 22 90 –
[email protected]
© Nefarma 2010
Nefarma vereniging innovatieve geneesmiddelen Nederland Postbus 11633 2502 AP Den Haag +31 (0)70 313 22 22
[email protected] www.nefarma.nl
