natrii valproas

16 • 1 • 2006

acidum valproicum/natrii valproas Doc. MUDr. Vladimír Komárek, CSc.1; MUDr. Pavla Stopková 2; PharmDr. Josef Suchopár 3; Mgr. Lucia Zahradníková 4; Mgr. Ondřej Vendulka 4; PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D.5

Lékové profily

1 Dûtská

neurologická klinika 2. LF UK, Praha; 2 Psychiatrické centrum 3. LF UK, Praha; 3 InfoPHARM, a.s., Praha; 4 Farmakologick˘ ústav LF MU, Brno; 5 Remedia, Praha

Souhrn Komárek V, Stopková P, Suchopár J, Zahradníková L, Vendulka O, Kučera Z. Acidum valproicum/natrii valproas. Remedia 2006; 16: 14–26. Kyselina valproová a její sodná sůl jsou látky se širokým antikonvulzivním spektrem účinku zahrnujícím parciální a generalizované epileptické záchvaty i některé speciální epileptické syndromy. Tato látka je též schválena k léčbě manických fází u bipolární deprese a k prevenci záchvatů migrény. Na široké terapeutické aktivitě valproatu se podílí více mechanismů, které působí na úrovni neurotransmiterů, jejich druhých poslů i transkripčních faktorů a genové exprese. Kyselina valproová/valproat sodný se rychle vstřebává, prodělává značný jaterní metabolismus, váže se poměrně ve vysokém procentu na plazmatické bílkoviny. Eliminace probíhá ledvinami, biologický poločas se pohybuje v rozmezí 8–20 hodin. Komplikací během léčby může být hepatotoxické a teratogenní působení. Kyselina valproová neindukuje aktivitu jaterních enzymů. Dávkování je přísně individuální, obvykle se pohybuje mezi 20–30 mg/kg/den. Klíčová slova: kyselina valproová – valproat sodný – epilepsie – bipolární deprese – prevence migrény.

Summary Komárek V, Stopková P, Suchopár J, Zahradníková L, Vendulka O, Kučera Z. Valproic acid/valproate sodium. Remedia 2006; 16: 14–26. Valproic acid and valproate sodium are substances with anticonvulsive effect to broad spectrum of epileptic seizures including partial and generalised seizures as well as special epileptic syndromes. These compounds are also approved for the treatment of manic phases of bipolar depression and prevention of migraine attacks. For the broad spectrum of effects are responsible various mechanisms of action on the neurotransmitter level, their second messengers, transcription factors and gene expression. These substances are rapidly absorbed, metabolised in the liver and bound to plasma proteins. Elimination is mainly into the urine, half life varies between 8–20 hours. Hepatotoxicity and teratogenicity can lead to the serious complications during the treatment. There is no induction of hepatic enzymes. The dose is individually titrated, normaly ranges between 20–30 mg/kg/den. Key words: valproic acid – valproate sodium – epilepsy – bipolar depression – migraine prevention.

Farmakologická skupina Antiepileptikum se ‰irok˘m spektrem úãinku.

Chemické a fyzikální vlastnosti Kyselina valproová je chemicky 2-propylpentanová kyselina (obr. 1). Sumární vzorec: kyselina valproová: C8H16O2 natrium valproat: C8H15NaO2 Molekulová hmotnost: kyselina valproová: 144,21 natrium valproat: 166,20 PfiibliÏnû 0,868 mg kyseliny valproové odpovídá 1,000 mg natrium valproatu. Kyselina valproová je bezbarvá nebo velmi slabû Ïlutá ãirá kapalina, mírnû viskózní, velmi tûÏce rozpustná ve vodû, mísitelná s ethanolem nebo s dichlormethanem. Rozpou‰tí se ve zfiedûn˘ch roztocích alkalick˘ch hydroxidÛ. Natrium valproat je bíl˘ nebo témûfi bíl˘ krystalick˘ hygroskopick˘ prá‰ek velmi snadno rozpustn˘ ve vodû a snadno rozpustn˘ v ethanolu.

Farmakodynamické vlastnosti Valproat sodn˘ i kyselina valproová v plazmû disociují, proto jsou v ãlánku oznaãeny souhrnnû jako valproat (VPA).

14

acidum valproicum/natrii valproas

Molekulární mechanismy účinku Na ‰iroké terapeutické aktivitû valproatu se podílí více mechanismÛ, které pÛsobí na úrovni neurotransmiterÛ, jejich druh˘ch poslÛ i transkripãních faktorÛ a genové exprese. Neurotransmitery Valproat zvy‰uje aktivitu hlavního inhibiãního neurotransmiteru, γ-aminomáselné kyseliny (GABA) – obr. 2. Tato zmûna pfiitom u zvífiat ãasovû odpovídá antikonvulzivnímu úãinku. Pfiesn˘ mechanismus tohoto zv˘‰ení i jeho fyziologick˘ v˘znam v‰ak zÛstávají nejasné. Existují nejménû 3 hlavní mechanismy, kter˘mi mÛÏe valproat zvy‰ovat koncentraci GABA [1]: 1. sníÏením degradace GABA, a to inhibicí klíãov˘ch enzymÛ metabolismu GABA; 2. zv˘‰enou syntézou GABA, moÏné mechanismy zahrnují zv˘‰ení aktivity syntetizujícího enzymu a zv˘‰ení dostupnosti substrátu pro syntézu GABA, a to hlavnû v substantia nigra, v oblasti s nejvût‰í mírou syntézy GABA v mozku; 3. celkov˘m sníÏením obratu GABA. Valproat také sniÏuje glutamátergní neurotransmisi supresí N-methyl-D-aspartátové receptorem fiízené excitace a zv˘‰ením koncentrace dopaminu a serotoninu, ale vztah zmûn tûchto neurotransmiterÛ k terapeutickému pÛsobení valproatu není objasnûn [2].

Přenos signálu, druzí poslové Na molekulární úrovni valproat zasahuje druhé posly, na nûkolika místech ovlivÀuje napfiíklad inositolovou dráhu, proteinkinázu C (PKC), MAP kinázovou signální kaskádu, cAMP (respondse element binding protein)β a glykogen syntázkinázu 3β (GSK-3β). GSK-3β facilituje neuronální apoptózu, a proto valproat pÛsobí inhibicí GSK-3β neuroprotektivnû [3, 4]. Transkripční faktory, genová exprese Valproat ovlivÀuje také transkripãní faktory a expresi genÛ, jde napfiíklad o neuroprotektivní gen bcl-2 [5] a rodinu trankyselina valproová

natrium valproat

kyselina valproová: C8H16O2 natrium valproat: C8H15NaO2

m.h. 144,21 m.h. 166,20

Obr. 1 Chemický strukturní vzorec kyseliny valproové a její sodné soli

16 • 1 • 2006

Lékové profily

skripãních faktorÛ AP-1 (obsahuje geny pro neuropeptidy, neurotrofiny, receptory, transkripãní faktory a proteiny cytoskeletu, jako je napfi. c-fos a c-jun). Blokáda kanálů Valproat zpÛsobuje blokádu napûÈovû fiízen˘ch kalciov˘ch a sodíkov˘ch kanálÛ. Tento mechanismus úãinku má vztah k antiepileptické aktivitû valproatu a v pfiípadû sodíkov˘ch kanálÛ zfiejmû také k jeho tymostabilizaãnímu, analgetickému a neuroprotektivnímu pÛsobení [6]. Na sodíkov˘ch kanálech pÛsobí také lamotrigin, ale odli‰n˘m zpÛsobem, a to spolu s dal‰ími rozdíly v jejich mechanismech úãinku mÛÏe vysvûtlovat rozdíly v terapeutickém profilu tûchto lékÛ. Antiepileptický účinek Antiepileptick˘ úãinek valproatu je zaloÏen na zv˘‰ení aktivity celého GABAergního systému. Tímto zpÛsobem dochází ke sníÏení excitability neuronÛ a sníÏení rizika vzniku epileptického záchvatu. Efekt je navíc zesílen sníÏením neuronálních hladin glutamátu up-regulací gliov˘ch glutamátaspartátov˘ch transportérÛ [7]. Antiepileptické vlastnosti jsou dále potencovány pÛsobením na iontové proudy a kanály. Valproat pfiímo pÛsobí na sodíkové neuronální kanály a zpomaluje jejich reaktivaci. Pohyb vápníkov˘ch iontÛ je zfiejmû ovlivÀován sekundárnû inhibicí N-methyl-D-aspartátov˘ch receptorÛ [8]. Shank a kol. prokázali, Ïe na antiepileptickém úãinku valproatu se podílí i noradrenalin [9]. Svoji hypotézu ovûfiili pfii akutním i chronickém podání valproatu u záchvatÛ vyvolan˘ch fluorothylem na my‰ích s deficitem dopamin β-hydroxylázy. Hodnota plazmatické koncentrace valproatu, která je u epilepsií povaÏována za terapeutickou, se pohybuje v rozmezí 60–100 µg/ml [10]. Antimigrenózní účinek PÛsobení kyseliny valproové na sodíkové a neuronální vápníkové kanály mÛÏe mít vliv na cerebrální aktivaci, která se objevuje v ãasn˘ch fázích migrény. Na zvífiecích modelech migrény byla prokázá-

Léčivé přípravky obsahující valproat aktuálně dostupné v ČR

na schopnost valproatu ovlivÀovat pfies GABAA-receptory procesy neurogenního zánûtu a sniÏovat extravazaci plazmatick˘ch proteinÛ a c-fos imunoreaktivitu v trigeminálním nucleus caudalis. Tento mechanismus mÛÏe b˘t dÛleÏit˘ pro zabránûní vzniku záchvatu migrény. PÛsobením na mozkové cévy blokuje rozvoj neurologicky podmínûného sterilního zánûtu, kter˘ následuje po vazodilataci zprostfiedkované serotoninem. Inhibiãní efekt valproatu na senzitizaci u perzistující migrenózní bolesti je dÛleÏit˘ v prevenci krátko- i dlouhodob˘ch vlivÛ migrény na nucleus caudalis.

Efektivní terapeutické dávky valproatu v indikaci u migrény se pohybují mezi 400–1000 mg/den a plazmatické hladiny v rozmezí 50–100 µg/ml [11]. Antipsychotický a náladu stabilizující účinek Zesílení GABAergní aktivity a vliv valproatu na iontové kanály [8] nemá pouze antiepileptick˘, ale i náladu stabilizující efekt. GABA mÛÏe regulovat aktivitu mezolimbické dopaminergní dráhy, coÏ se mÛÏe projevit jako antipsychotick˘ úãinek. SníÏená hladina GABA je pozorová-


15

16 • 1 • 2006

i neuroprotektivní úãinek. Projevuje se napfiíklad zv˘‰ením hladiny glutamát vázajícího proteinu po náhlém uvolnûní glutamátu u epilepsií. Tímto zpÛsobem mÛÏe valproat sniÏovat excitotoxické neuronální po‰kození u epilepsií, pfii poranûních hlavy a u hypoxicko-ischemické encefalopatie [16]. SníÏení metabolismu glukózy a prÛtoku krve v mozku [10] mÛÏe mít také neuroprotektivní efekt u ischemick˘ch stavÛ. Ve studii na my‰ích kortikálních neuronech bylo v kultufie pozorováno po pfiidání valproatu v koncentraci 0,5 mmol/l prodlouÏení délky Ïivota bunûk. Dále byl zji‰tûn i protektivní efekt proti stáfiím vyvolané spontánní bunûãné smrti. V˘‰e uvedené efekty zfiejmû souvisejí s blokem histon-deacetylázy a markantním zv˘‰ením v acetylaci histonu H3 [17]. Léãba kyselinou valproovou je v‰ak zfiejmû provázena oxidaãním stresem. Jak bylo dokázáno na potkanech, valproat v dávce 500 mg/kg zvy‰oval plazmatické hladiny 15-F2t-izoprostanu, kter˘ slouÏí

Lékové profily

na napfiíklad u schizofrenních pacientÛ [12]. Zv˘‰ené uvolÀování dopaminu v prefrontální kortikální oblasti po podání valproatu bylo prokázáno v pokusu na potkanech [13]. Na stabilizaci nálady pÛsobí zfiejmû vliv valproatu na kortikotropin uvolÀující faktor (CRF) [14]. Antineoplastický účinek Antiproliferativní úãinek valproatu byl zji‰tûn náhodnû pfii studiu teratogenních úãinkÛ valproatu na modelu neoplasticky transformovan˘ch neuroektodermálních buÀek, kdyÏ bylo zji‰tûno zpomalení rÛstu bunûk v kultufie [10]. Kyselina valproová pÛsobí téÏ jako inhibitor histon-deacetylázy [15]. Obecnû lze fiíct, Ïe acetylace histonÛ vede ke zv˘‰ení transkripce genÛ a deacetylace má úãinek opaãn˘. Neuroprotektivní vlastnosti Kromû v˘‰e popsan˘ch biologick˘ch efektÛ lze po podání valproatu pozorovat

SSADH GluA

SSA GAD GABA

GABA-T

presynaptick˘ neuron

GABA transportér

GABA

zpûtné vychytávání

GABA transportér

GABA-T

SSADH

sukcinát

gliová buÀka Clpostsynaptick˘ neuron

Obr. 2 Schematické znázornění GABAergní inhibiční synapse v mozku. Kyselina γ-aminomáselná (GABA) vniká v presynaptickém neuronu dekarboxylací z glutamátu (GluA) pomocí glutamátdekarboxylázy (GAD). GABA je degradována GABA-transaminázou (GABA-T) na sukcinát-semialdehyd (SSA) a následně sukcinát-semialdehyddehydrogenázou (SSADH) na sukcinát, který je dále metabolizován v citrátovém cyklu. GABA je akumulována ve vezikulech a uvolňována do synaptické štěrbiny, pokud dojde k výraznému zvýšení vnitřní koncentrace Ca2+. GABA aktivuje receptor spojený s chloridovým kanálem, který v mozku působí inhibičně. Vyplavená GABA může být zpětně vychytána transportéry GABA na presynaptické membráně, ale částečně i na povrchu gliových buňek. Přesný mechanismus působení valproatu není znám, předpokládá se schopnost snižovat degradaci GABA inhibicí enzymů, podporovat syntézu GABA či snižovat její celkový obrat.


Farmakokinetické vlastnosti Valproat se dobfie vstfiebává po perorální aplikaci, eliminaãní poloãas je krátk˘, okolo 15 hodin, proto musí b˘t podáván ve 2–3 denních dávkách. Celková denní dávka valproatu se pohybuje mezi 750–1250 mg [19]. Terapeutické plazmatické hladiny jsou v rozmezí 50–100 µg/ml. DosaÏení ustálen˘ch plazmatick˘ch koncentrací valproatu nastává v prÛbûhu 3–5 dní od zahájení léãby [20]. Absorpce Biologická dostupnost valproatu po perorálním podání se pohybuje mezi 90–100 % (tab. 1) [20]. Rychlost absorpce závisí na pouÏité lékové formû a pfiítomnosti potravy. Specifická léková forma mÛÏe upravovat rychlost absorpce iontÛ valproatu a tyto rozdíly nemohou podstatnû ovlivnit rozsah absorpce. Porovnání rÛzn˘ch forem pro perorální podání ukázalo prodlouÏení ãasového intervalu od podání po dosaÏení cmax. Pfii podání valproatu ve formû sirupu dochází k úplné absorpci v rozmezí 15–60 minut, ve formû kapslí v rozmezí 1–3 hodin a ve formû enterosolventních kapslí v rozmezí 3–5 hodin [21]. Perorální podání valproatu souãasnû s potravou mÛÏe zpÛsobit prodlouÏení dosaÏení tmax bez vlivu na úplnost absorpce. Vrchol plazmatické koncentrace po poÏití tablety valproatu s jídlem se pohybuje v rozmezí 3–7,5 hodin [21].

SSA

GABA receptor

16

jako marker lipidové peroxidace. Podle Tonga je lipoperoxidace spojena s glukuronidizací valproatu pfii jeho biotransformaci a lze jí zabránit borneolem jako inhibitorem glukuronidizace [18].

Distribuce Valproat má vysokou afinitu k plazmatick˘m bílkovinám, pfiedev‰ím k albuminu. Navázaná frakce pfii terapeutick˘ch koncentracích pfiedstavuje pfiibliÏnû 90 %. Pfii nízk˘ch dávkách se valproat váÏe na plazmatické proteiny lineárnû, pfii zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací se podíl vázáné látky sniÏuje. Vysoká afinita valproatu k plazmatick˘m bílkovinám a kompetice o vazebná místa mÛÏe b˘t podstatou závaÏn˘ch lékov˘ch interakcí. Úprava dávkování je potfiebná u pacientÛ se sníÏenou hladinou plazmatick˘ch proteinÛ (vy‰‰í vûk, chronické onemocnûní jater, renální insuficience) [22]. Distribuãní objem se pohybuje v rozmezí 0,13–0,15 l/kg. Valproat se koncentruje v místech, kde je zv˘‰en˘ obrat GABA, zejména v séru, játrech, plicích, slezinû a kosterním svalstvu [21]. Valproat prostupuje pfies hematoencefalickou bariéru. Koncentrace v cerebrospinálním likvoru dosahují 10 % z celkové plazmatické koncentrace.

16 • 1 • 2006

Eliminace Eliminace metabolitÛ valproatu probíhá exkrecí do moãe (70–80 %) a do stolice. Procentuální zastoupení metabolitÛ v moãi je: glukuronid 20 %, 3-oxovalproat 3–60 %, netransformované léãivo 1–3 %. PfiibliÏnû 7 % z podané dávky prodûlává enterohepatální cyklus. Biologick˘ poloãas valproatu je 8–20 hodin. Horní hranici se blíÏí star‰í pacienti, pacienti s cirhózou jater a novorozenci. Rozdíl mezi biologick˘m poloãasem valproatu u chronického a akutního podání nebyl pozorován. Pfii kombinaci valproatu s jin˘mi antikonvulzivy se mÛÏe biologick˘ poloãas sniÏovat na 8–9 hodin [21]. Celková systémová clearance valproatu je 0,11 ml/min/kg. U pacientÛ s onemocnûním jater je clearance redukována a je potfieba upravit dávkování.

Klinické zku‰enosti Epilepsie Parciální záchvaty (simplexní i sekundárně generalizované) a primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty MnoÏství klinick˘ch studií porovnávalo monoterapii valproatem s ostatními antiepileptiky. Turnbull a kol. v roce 1985 jako první porovnávali úãinnost phenytoinu a valproatu jako iniciální terapie u 140 pacientÛ po prvním epileptickém záchvatu. Mezi obûma léky nebyly nalezeny v˘znamné rozdíly [24]. Úãinnost monoterapie valproatem zkoumala téÏ studie sponzorovaná UK Medical Research Council na poãátku 90. let. V této studii bylo 243 pacientÛ randomizováno do skupin léãen˘ch valproatem,

Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY VALPROATU biologická dostupnost F (%)

> 90

terapeutické koncentrace v plazmû (µg/ml)

50–100

vazba na plazmatické bílkoviny (%)

80–90

distribuãní objem Vd (l/kg)

0,13–0,15

metabolizace játry (%)

> 90

first pass efekt

v˘znamn˘

vyluãování ledvinami (%)

70–80

biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (hod.)

8–20

celková clearance Clcelk (ml/min/kg)

0,11

carbamazepinem, phenytoinem nebo phenobarbitalem a léãeno po dobu 3 let. Mezi látkami nebyly prokázány rozdíly v úãinnosti, av‰ak bezpeãnostní profil byl nejlep‰í u phenytoinu a valproatu [25]. Systematické review 5 klinick˘ch studií s 669 pacienty potvrdilo pfiedchozí v˘sledky klinick˘ch studií a nena‰lo rozdíly v terapeutické úãinnosti phenytoinu a valproatu [26]. Dal‰í studie srovnávaly úãinnost valproatu a carbamazepinu. Ve studii EPITEG bylo hodnoceno 300 dospûl˘ch pacientÛ s novû diagnostikovanou epilepsií. Po tfiech letech studie byly valproat a carbamazepin stejnû úãinné, nezávisle na tom, zda ‰lo o parciální záchvaty nebo primárnû generalizované tonicko-klonické záchvaty. Vy‰‰í poãet neÏádoucích úãinkÛ (hlavnû koÏní vyráÏky) byl pozorován ve skupinû léãené carbamazepinem [27]. Do designem stejné studie u dûtí bylo zahrnuto 260 dûtí, rozdíl v léãbû carbamazepinem a valproatem nebyl statisticky signifikantní. Tfietí velkou studií zkoumající rozdíly v léãbû mezi valproatem a carbamazepinem byla studie vedená Mattsonem a kol. [28]. Oproti pfiedchozí studii EPITEG bylo do studie zafiazeno 480 pacientÛ (97 % muÏÛ) zaãínajících s léãbou i jiÏ suboptimálnû léãen˘ch. Dávky valproatu po 24 mûsících byly dvojnásobné (2099 mg/den) oproti studii EPITEG (924 mg/den). Valproat byl v této studii stejnû úãinn˘ jako carbamazepin v kontrole generalizovan˘ch tonicko-klonick˘ch záchvatÛ, carbamazepin lépe kontroloval parciální záchvaty. Závûry studie (lep‰í kontrola carbamazepinem) byly nûkter˘mi autory zpochybnûny kvÛli vysokému procentu pacientÛ, ktefií pfiedãasnû ukonãili studii, vysok˘m (aÏ témûfi toxick˘m) plazmatick˘m hladinám valproatu a kvÛli arbitrárnû vytvofien˘m skupinám pacientÛ. Autofii systematického review srovnávající data 1265 pacientÛ téÏ nenalezli rozdíl v úãinnosti valproatu a carbamazepinu v monoterapii epilepsie [29]. Informace o úãinnosti valproatu ve srovnání s nov˘mi antiepileptiky nejsou stále dostateãné. Ve studii Whelesse a kol. byl u 119 dûtí ve vûku 6–16 let s novû dia-

Lékové profily

Metabolismus Valproat je intenzivnû metabolizován játry a patfií mezi léãiva s v˘razn˘m first pass efektem. MnoÏství netransformovaného léãiva v moãi pfiedstavuje 3 % podané dávky. Nejãastûj‰í metabolickou cestou (50 %) je konjugace s kyselinou glukuronovou, reakce je zprostfiedkovaná enzymem UDPglukuronyltransferázou (UDPGT). PfiibliÏnû 40 % léãiva je transformováno v mitochondriích β-oxidací za vzniku 2-en metabolitu valproatu. Dal‰í ménû v˘znamné metabolické cesty pfiedstavuje β-oxidace a oxidace systémem cytochromu P-450. Nûkteré z takto vznikl˘ch metabolitÛ jsou hepatotoxické, ale jejich plazmatické hladiny jsou velmi nízké [7, 20]. V lidské krvi a moãi bylo identifikováno více neÏ 10 metabolitÛ valproatu, z nichÏ pouze 2-en byl detekován v mozku v koncentraci 1,3krát vy‰‰í, neÏ byla koncentrace valproatu. Jako jedin˘ z metabolitÛ pfiispívá 2-en valproat k antikonvulzivnímu úãinku.

gnostikovanou epilepsií srovnáván topiramat, carbamazepin a valproat. Nebyly pozorovány rozdíly mezi léãivy v Ïádném ze sledovan˘ch parametrÛ (ãas do prvního záchvatu, ãas ukonãení terapie, procento dûtí bez záchvatu v posledních 6 mûsících pfied ukonãením studie) [30]. Jiné generalizované záchvaty Carbamazepin, phenytoin, vigabatrin a tiagabin by mûly b˘t pouÏívány u generalizovan˘ch forem epilepsie s opatrností, protoÏe tyto látky mají potenciál pfiivodit ãi zesílit myoklonické zá‰kuby a záchvaty absencí. Valproat je naopak ve vût‰inû pfiípadÛ lékem volby. Napfi. studie s ethosuximidem ukázaly podobn˘ a vysok˘ úãinek na juvenilní absence – sniÏovaly jejich poãet o 80 % [31]. U systematického review srovnávajícího úãinnost valproatu, ethosuximidu a lamotriginu u záchvatÛ absencí nebyla provedena metaanal˘za z dÛvodu malého a nestejnorodého poãtu studií, av‰ak autofii uvádûjí, Ïe v tûchto studiích nebyl mezi tûmito léky zaznamenán rozdíl [32]. Valproat byl úãinn˘ v léãbû status epilepticus, údaje z randomizovan˘ch klinick˘ch studií jsou v‰ak minimální [33]. Bipolární afektivní porucha Manická fáze Valproat byl v léãbû mánie studován v nûkolika randomizovan˘ch kontrolovan˘ch studiích (viz tab. 2) [34]. Valproat byl lep‰í neÏ placebo v monoterapii i v kombinaci s typick˘m antipsychotikem a srovnateln˘ v úãinnosti s lithiem, haloperidolem a olanzapinem. V dal‰ím klinickém srovnání s olanzapinem v‰ak pacienti léãení olanzapinem dosáhli signifikantnû vût‰ího sníÏení celkového skóre v Young Mania Rating Scale (YRMS) a ãastûj‰ích odpovûdí ve srovnání s pacienty léãen˘mi valproatem. Charakteristiky spojené s responzivitou na valproat Relativnû lep‰í odpovûì na valproat je podle sekundárních anal˘z studie Bowdena a kol. [35] ve srovnání s jin˘mi stabilizátory nálady spojena s urãit˘mi klinick˘-


17

Lékové profily

16 • 1 • 2006

mi charakteristikami pacientÛ. Mezi tyto charakteristiky patfií: 1. smí‰ená mánie 2. non-responzivita na lithium 3. vysok˘ poãet afektivních fází (více neÏ 10 epizod) nebo více neÏ 2 depresivní epizody 4. neurologické abnormality a mentální retardace. I podle v˘sledkÛ dal‰ích studií na valproat dobfie odpovídá mánie s iritabilitou a hyperaktivitou. Iritabilita také nejvíce odli‰uje pacienty s dobrou odpovûdí na valproat v rámci jin˘ch diagnóz, neÏ je bipolární afektivní porucha (poruchy osobnosti a schizofrenie). V˘sledky otevfien˘ch studií ukazují, Ïe na valproat lépe odpovídají pacienti s atypick˘mi mániemi, napfi. spojen˘mi s neurologick˘mi obtíÏemi a abúzem psychoaktivních látek. Obdobné randomizované dvojitû slepé studie nebyly provedeny. Augmentace a kombinovaná léčba Kazuistiky, série kazuistick˘ch pfiípadÛ a v˘sledky randomizovan˘ch, kontrolovan˘ch studií ukazují, Ïe antimanick˘ úãinek valproatu mÛÏe b˘t augmentován lithiem, carbamazepinem a atypick˘mi antipsychotiky – clozapinem, risperidonem, olanzapinem a quetiapinem [34]. Klinické studie z poslední doby ukazují, Ïe augmentace stabilizátorÛ nálady atypick˘mi antipsychotiky, jako je risperidon, olanzapin a quetiapin, je úãinnûj‰ím postupem neÏ monoterapie (viz tab. 3). Podle studie Sachse a kol. [36], která porovnávala úãinnost léãby mánie risperidonem nebo haloperidolem v kombinaci s lithiem nebo valproatem, profitovala z kombinované léãby podskupina pacientÛ, ktefií pfiedtím neodpovûdûli na valproat nebo lithium. Skupina pacientÛ s kombinovanou léãbou zahájenou najednou z ní nemûla prospûch. Podle této studie je kombinovaná terapie vhodná pro pacienty, u kter˘ch nedo‰lo k odpovûdi po relativnû krátké dobû adekvátní léãby prvním lékem. Studie zamûfiené na úãinek valproatu po pfiidání k atypickému antipsychotiku nebyly publikovány.

18

su jakékoli epizody bipolární poruchy mezi 372 pacienty léãen˘mi divalproexem, lithiem a placebem, i kdyÏ lep‰ího trendu bylo dosaÏeno v léãbû divalproexem ve srovnání s lithiem [38]. Pfiedãasné pfieru‰ení léãby z dÛvodu intolerance nebo vedlej‰ích úãinkÛ bylo niÏ‰í u pacientÛ léãen˘ch valproatem proti pacientÛm léãen˘m lithiem (22 % vs 35 %, p < 0,03). Vy‰‰í úãinnost valproatu oproti placebu byla nalezena u podsouboru 149 pacientÛ, ktefií byli léãeni VPA z dÛvodu manické epizody v prÛbûhu otevfiené fáze studie. V 18mûsíãní otevfiené randomizované studii byl zji‰tûn o 20 % niÏ‰í poãet relapsÛ epizod bipolární poruchy u pacientÛ léãen˘ch valproatem proti pacientÛm léãen˘m lithiem [39]. Dlouhodobá naturalistická studie 38 pacientÛ s bipolární poruchou léãen˘ch lithiem nebo valproatem ukázala stejnou úãinnost a toleranci valproatu jako lithia [40]. Pacienti, ktefií neodpovídali na léãbu lithiem, odpovûdûli dobfie na terapii valproatem (50 %), a naopak nemocní, ktefií se bez úspûchu léãili valproatem, odpovûdûli dobfie na terapii lithiem (44 %). V druhé naturalistické studii bylo 201 pacientÛ s bipolární poruchou typu I v manické nebo smí‰ené fázi randomizováno k valproatu nebo lithiu a sledováno 1 rok [41]. Pacienti léãení valproatem ukonãovali studii ménû ãasto kvÛli nedostateãnému úãinku nebo pro neÏádoucí úãinky (12 %) oproti pacientÛm léãen˘m lithiem (23 %). Pacienti, ktefií pokraãovali v léãbû stabilizátory nálady, mûli po 3 mûsících lep‰í zdravotní stav a podstatnû niÏ‰í finanãní náklady na léãbu.

Úãinek valproatu v dlouhodobé léãbû bipolární afektivní poruchy tedy není klinick˘mi studiemi jednoznaãnû potvrzen. Rychlé střídání epizod Léãba pacientÛ s rychl˘m stfiídáním epizod (cyklováním) je obtíÏná, tito pacienti ménû odpovídají na farmakologickou léãbu neÏ pacienti s bipolární poruchou bez rychlého cyklování epizod. Valproat je ve stabilizaci nálady úãinnûj‰í u tûch pacientÛ, u kter˘ch byla léãba zahájena v manické nebo smí‰ené fázi. Otevfiená studie 55 pacientÛ s rychl˘m cyklováním [42] popisuje znaãnou úãinnost valproatu v monoterapii u 89 % pacientÛ, ktefií léãbu zapoãali v manické fázi, a to v akutní léãbû i profylaxi. Pacienti s rychl˘m cyklováním, ktefií léãbu zaãali v depresivní fázi, mûli míru akutní odpovûdi 57 % a míru profylaktické odpovûdi 65 %. Bûhem otevfiené stabilizaãní fáze studie pacientÛ s rychl˘m cyklováním bylo pfii porovnávání léãby lithiem nebo valproatem potvrzeno, Ïe stabilizace nálady obûma léky byla úspû‰ná pfiedev‰ím u pacientÛ, ktefií mûli na zaãátku studie manickou nebo smí‰enou epizodu (24 % nemocn˘ch), na rozdíl od pacientÛ s pfiítomnou refrakterní depresí na zaãátku studie (76 % nemocn˘ch) [43]. Nedávná 20mûsíãní dvojitû slepá studie udrÏovací léãby porovnávala tymostabilizaãní úãinnost VPA a lithia pfii léãbû rychlého cyklování u 254 pacientÛ, ktefií v akutní mánii nebo hypomanii dobfie odpovûdûli na kombinovanou léãbu valproatem a lithiem. Vy‰‰í úãinnost valproatu oproti lithiu se nepodafiilo prokázat [44]. Problé-

Tab. 2 RANDOMIZOVANÉ KONTROLOVANÉ STUDIE ÚâINNOSTI VALPROATU V LÉâBù MÁNIE studie

n

design

délka trvání (dny)

v˘sledek

Erich, et al., 1980 1/5 bez odpovûdi

5

zkfiíÏen˘

rÛzná

4/5 odpovûì

Brennan, et al., 1984 2/8 bez odpovûdi

8

zkfiíÏen˘

14

6/8 odpovûì

Pope, et al., 1991

36

VPA vs P

21

VPA > P

Depresivní fáze V˘sledky vût‰iny studií ukazují, Ïe valproat je ménû úãinn˘ v léãbû akutních depresivních epizod neÏ v léãbû manick˘ch a smí‰en˘ch epizod [34, 37].

Bowden, et al., 1994

179

VPA vs Li vs P

21

VPA = Li > P

Freeman, et al., 1992

27

VPA vs Li

21

VPA = Li

McElroy, et al., 1996

36

VPA vs Hal

6

VPA = Hal

Hirschfeld, et al., 1999

59

VPA vs Li

10

VPA = Li

Udržovací a profylaktická léčba UdrÏovací léãba valproatem byla studována v jedné placebem kontrolované dvojitû slepé studii, v jedné randomizované otevfiené srovnávací studii s lithiem a ve dvou naturalistick˘ch srovnáních s lithiem. V placebem kontrolované studii nebyl nalezen signifikantní rozdíl v dobû do relap-

Zajecka, et al., 2002

120

VPA vs Olz

21

VPA = Olz

Tohen, et al., 2002

248

VPA vs Olz

21

VPA < Olz

Mıller – Oerlinghausen, et al., 2000

136

VPA vs P + antipsychotikum

21

VPA > P


VPA – valproat, P – placebo, Li – lithium, Risp – risperidon, Hal – haloperidol, Olz – olanzapin podle [34] – Keck, 2003

16 • 1 • 2006

mem pfii léãbû rychlého cyklování se ve shodû s v˘‰e uvedenou studií ukázala vysoce rekurentní refrakterní deprese.

Hraniční porucha osobnosti Malé kontrolované studie usuzují na schopnost valproatu sniÏovat u pacientÛ s hraniãní poruchou osobnosti impulzivitu, agitaci, agresivitu, úzkost, vztek a iritabilitu i depresivní náladu. Studie v délce trvání 6 mûsícÛ sledovala 30 Ïen s hraniãní poruchou osobnosti a komorbidní bipolární afektivní poruchou typu II [47]. Valproat ve srovnání s placebem v˘raznû sniÏoval iritabilitu, vztek/hostilitu a impulzivní agresivitu, a byl dobfie tolerován. Dal‰í dvojitû slepá randomizovaná placebem kontrolovaná studie s 12 pacienty byla zamûfiena pouze na hraniãní poruchu osobnosti [48]. Valproat byl lep‰í neÏ placebo ve sníÏení impulzivní agresivity. Pfiítomnost afektivních symptomÛ na poãátku studie neovlivnila odpovûì na léãbu, coÏ svûdãí o pfiímém antiagresivním úãinku valproatu, nikoli o vlivu zprostfiedkovaném zlep‰ením afektivní nestability. Schizofrenie Symptomy schizofrenie Kazuistická sdûlení popisují klinické zlep‰ení u pacientÛ s rezistentní schizofrenií po nasazení monoterapie valproatem i po pfiidání valproatu k typickému nebo atypickému neuroleptiku. Oproti tomu jsou popisovány pfiípady, kdy léãba valproatem, aÈ v monoterapii nebo v kombinaci s neuroleptiky, ke zlep‰ení zdravotního stavu pacientÛ s chronickou schizofrenií nevedla. První velká randomizovaná multicentrická studie zahrnovala 249 pacientÛ s diagnózou schizofrenie podle DSM IV [49]. Pacienti s rezistentní schizofrenií nebyli do studie zafiazeni. Po vym˘vací periodû

studie

n

design

délka trvání (dny)

v˘sledek

Sachs, et al., 2002 [118]

156

P + Li nebo VPA vs. Risp + Li nebo VPA vs Hal + Li nebo VPA

21

Li nebo VPA + Risp nebo Hal > Li nebo VPA + Risp nebo Hal

Yatham, et al., 2003 [80]

151

Risp + Li nebo VPA nebo Carb vs P + Li nebo VPA nebo Carb

21

Risp + Li nebo VPA nebo Carb > P + Li nebo VPA nebo Carb

Sachs, et al., 2004 [81]

191

Que + Li nebo VPA vs P + Li nebo VPA

21

Que + Li nebo VPA > P + Li nebo VPA

Delbello, et al., 2002 [82]

30

Que + VPA vs P + VPA

42

Que + VPA > P + VPA

Tohen, et al., 2002 [83]

344

Olz + VPA nebo Li vs P + VPA nebo Li

42

Olz + VPA nebo Li > P + VPA nebo Li

Baker, et al., 2004 [84] (85 pacientÛ s dysforií ze studie Tohen, et al, 2002)

85

Olz + VPA nebo Li vs P + VPA nebo Li

42

Olz + VPA nebo Li > P + VPA nebo Li

Lékové profily

Kombinovaná udržovací léčba Pilotní studie porovnávala úãinnost kombinace lithia a valproatu oproti monoterapii lithiem u 12 pacientÛ s bipolární afektivní poruchou typu I [45]. Ve skupinû léãené kombinací lithia a valproatu (n = 5) nedo‰lo bûhem jednoroãního prospektivního sledování k Ïádnému relapsu oproti 71 % relapsÛ ve skupinû léãené kombinací lithia a placeba (n = 7; p = 0,014). Vedlej‰í neÏádoucí úãinky se vyskytovaly dvakrát ãastûji pfii kombinované léãbû, která byla také spojena s vy‰‰í mírou odstoupení ze studie. Druhá, vût‰í studie zjistila, Ïe podávání olanzapinu s valproatem nebo olanzapinu s lithiem po dobu 18 mûsícÛ 99 pacientÛm, ktefií v akutní fázi dobfie odpovûdûli na kombinaci olanzapinu se stabilizátorem nálady a pak byli znovu randomizováni, je úãinnûj‰í neÏ podávání placeba s valproatem nebo s lithiem [46].

Tab. 3 RANDOMIZOVANÉ KONTROLOVANÉ STUDIE AUGMENTACE VALPROATU ATYPICK¯MI ANTIPSYCHOTIKY V LÉâBù MÁNIE U DOSPùL¯CH PACIENTÒ

VPA – valproat, P – placebo, Li – Lithium, Risp – risperidon, Hal – haloperidol, Carb – carbamazepin, Que – quetiapin, Olz – olanzapin

1–5 dnÛ byl ve studii porovnáván po období 28 dnÛ úãinek olanzapinu a valproatu, olanzapinu a placeba, risperidonu a valproatu a risperidonu a placeba. Skupina kombinované léãby dosáhla oproti skupinû s monoterapií signifikantního zlep‰ení ve ‰kále Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (ANOVA, p = 0,020), s nejv˘raznûj‰ím vlivem na pozitivní symptomy schizofrenie. Anal˘za respondérÛ ukázala, Ïe 50 % pacientÛ ze skupiny s kombinovanou léãbou dosáhlo 20% sníÏení v celkovém PANSS ke dni 7, zatímco skupina s antipsychotickou monoterapií dosáhla tohoto sníÏení po 14 dnech léãby. Léãba kombinací valproatu a atypického antipsychotika byla tolerována stejnû dobfie jako monoterapie a ve skupinû s kombinovanou léãbou bylo ménû pfiípadÛ odstoupení ze studie. Tato velká studie poskytuje zatím nejpfiesvûdãivûj‰í dÛkazy o úãinnosti pfiídatné léãby valproatem u schizofrenie, její v˘sledky v‰ak vzhledem k v˘bûru úãastníkÛ studie nelze generalizovat na pacienty s rezistentní formou nemoci. Metaanal˘za Basana a kol. [50] zkoumala v˘sledky v‰ech randomizovan˘ch kontrolovan˘ch studií, které srovnávaly valproat s antipsychotikem nebo s placebem (nebo s pacienty bez intervence) v léãbû schizofrenie a schizofrenii podobn˘ch psychóz a byly dostupné k ãervenci 2002. Vstupní kritéria splnilo 5 studií, do nichÏ bylo zahrnuto celkem 379 pacientÛ. V˘sledky neukázaly signifikantní úãinek pouÏití valproatu po pfiidání k antipsychotické medikaci na celkov˘ stav nebo na obecn˘ du‰evní stav pacienta. Jedna studie (viz v˘‰e) ukázala rychlej‰í nástup úãinku ve skupinû s kombinovanou terapií.

Agresivita Kazuistiky a retrospektivní studie také referují o sníÏení agresivity schizofrenních pacientÛ pfii medikaci valproatem. Prospektivní jednoletá otevfiená studie s valproatem pfiidan˘m k olanzapinu u 10 pacientÛ s paranoidní schizofrenií nalezla statisticky signifikantní sníÏení hostility [51]. Sekundární post-hoc anal˘za studie Caseye [49] ukázala, Ïe kombinovaná léãba s valproatem mûla signifikantnû vût‰í úãinek na sníÏení hostility jiÏ ve dnech 3 a 7 neÏ antipsychotická monoterapie (p < 0,05) podle mûfiení na poloÏce hostility na ‰kále PANSS. Vliv na hostilitu je zfiejmû statisticky nezávisl˘ na antipsychotickém úãinku na jin˘ch poloÏkách PANSS, které odpovídají bludnému my‰lení, formální poru‰e my‰lení nebo halucinacím. Léčba závislostí a abstinenčního syndromu Abstinenční syndrom Stávající literatura pojednávající o pouÏití valproatu u alkoholového abstinenãního syndromu pokr˘vá ‰ífii od kazuistik po dvojitû slepé studie [52]. Léãba abstinenãního syndromu antikonvulzivem ve srovnání s benzodiazepiny má nûkolik v˘hod. Jednou z nejzávaÏnûj‰ích komplikací alkoholového abstinenãního syndromu jsou epileptické záchvaty, kter˘m by pouÏití valproatu mûlo pomoci pfiedejít. Antikonvulziva také blokují neuronální senzitizaci neboli „kindling“, kter˘ hraje roli v neurobiologii závislosti a odvykacích stavÛ a je zfiejmû v˘sledkem opakovan˘ch detoxifikací. Antikonvulziva pfiitom oproti benzodiazepinÛm nevyvolávají závislost a k interakcím s alkoholem dochází s men‰í pravdûpodobností.


19

Lékové profily

16 • 1 • 2006

V nûkolika otevfien˘ch studiích, v jedné randomizované studii (n = 48) i v jedné dvojitû slepé studii (n = 138) byl pfii léãbû valproatem zji‰tûn rychlej‰í ústup abstinenãních pfiíznakÛ a sníÏení v˘skytu epileptick˘ch záchvatÛ buì pfied zapoãetím léãby valproatem a po jejím zahájení, nebo v porovnání s jinou medikací (carbamazepinem) nebo placebem (napfi. u 545 pacientÛ do‰lo po nasazení valproatu ke sníÏení v˘skytu epileptick˘ch záchvatÛ z 2,5 % na 0,18 %). Pfiehledová práce t˘kající se celkem 1500 pacientÛ celkovû shrnuje, Ïe pfii léãbû valproatem ve srovnání s pouÏitím jiné medikace dochází k rychlej‰ímu zmírnûní abstinenãního syndromu a k rychlej‰ímu ústupu nûkter˘ch vybran˘ch symptomÛ, jako je tfies a zmatenost, a to bez zv˘‰ení hladiny jaterních enzymÛ nebo sníÏení poãtu krevních destiãek. V nedávno uskuteãnûné randomizované studii kontrolované placebem dostávalo 36 pacientÛ valproat, nebo placebo [53]. Pfii závaÏn˘ch abstinenãních pfiíznacích byla povolena medikace oxazepamem. Pacienti léãení valproatem potfiebovali signifikantnû ménû oxazepamu a pfii ‰kálování závaÏnosti abstinenãních pfiíznakÛ dosáhli niÏ‰ích skóre. Nekontrolované studie ukazovaly moÏnou úãinnost valproatu v léãbû benzodiazepinového odvykacího syndromu, dvojitû slepá studie se 78 pacienty, ve které byl srovnáván úãinek valproatu, trazodonu a placeba, ale neprokázala vliv valproatu na sníÏení intenzity odvykacího syndromu [54]. Prevence relapsu Valproat byl studován pfii pouÏití v prevenci relapsu u závislosti na alkoholu a na kokainu. V nedávné dvojitû slepé placebem kontrolované studii valproatu v prevenci relapsu u alkoholové závislosti zaãalo znovu uÏívat alkohol men‰í procento pacientÛ léãen˘ch valproatem [55]. U pacientÛ léãen˘ch valproatem do‰lo také k poklesu iritability. Podobnû i v dal‰í studii, do níÏ byli zahrnuti pacienti léãení valproatem pfii alkoholovém odvykacím syndromu a poté ponechaní na této medikaci, zcela abstinovalo vût‰í procento pacientÛ oproti pacientÛm léãen˘m benzodiazepiny [56]. U léãby kokainové závislosti studie referují o signifikantním sníÏení cravingu (baÏení), pozitivním screeningu moãi pfii léãbû valproatem a niÏ‰ím procentu relapsÛ u závisl˘ch na kokainu [57, 58]. V pfiípadû pouÏití valproatu pfii léãbû závislostí se jedná o men‰í a pfiedbûÏné práce, které v‰ak ukazují moÏnou roli valproatu pfii udrÏování abstinence u závisl˘ch na alkoholu a jin˘ch návykov˘ch látkách.

20


Komorbidita Valproat je úãinn˘m lékem pfii léãbû bipolární poruchy. ZneuÏívání návykov˘ch látek a závislost na nich je ãastou komorbiditou pacientÛ s diagnózou bipolární afektivní poruchy (prevalence abúzu 21–58 %), k abúzu návykov˘ch látek dochází u jedincÛ s touto nemocí 6–8krát ãastûji neÏ v obecné populaci. Men‰í otevfiené studie uÏití valproatu u pacientÛ s bipolární afektivní poruchou a abúzem alkoholu ukázaly dobr˘ úãinek valproatu pfii kontrole abstinenãních a afektivních pfiíznakÛ a ve sníÏení uÏívání alkoholu. Dvojitû slepá studie zkoumala úãinek valproatu na sníÏení uÏívání alkoholu a na stabilizaci afektivních symptomÛ u 52 alkoholikÛ [59]. Pacienti byli randomizováni k léãbû valproatem a k obvyklé terapii, nebo k uÏívání placeba a k obvyklé terapii, která pfiedstavovala podávání lithia a psychosociální léãbu. Po 24 t˘dnech léãby do‰lo v obou skupinách ke zlep‰ení afektivních symptomÛ, ale pacienti léãení valproatem mûli ve srovnání s placebem men‰í podíl dnÛ tûÏkého pití (abúzu alkoholu). Dal‰í studie zjistila lep‰í compliance a tolerabilitu u léãby valproatem oproti léãbû lithiem u 44 pacientÛ s komorbidní bipolární poruchou a abúzem návykov˘ch látek [60]. Demence Agitace a agresivita PouÏití valproatu ke kontrole agitovanosti u pacientÛ s demencí popisuje více neÏ 18 kazuistick˘ch sdûlení nebo sérií kazuistik. V tûchto kazuistikách je ‰iroké rozpûtí pouÏité denní dávky VPA (240–4000 mg/ den) a odpovídajících plazmatick˘ch hladin valproatu (14–107/µg/ml). PfiibliÏnû u dvou tfietin pa-cientÛ do‰lo ke klinickému zlep‰ení v agitaci. Jsou dostupné 3 placebem kontrolované studie: První randomizovaná placebem kontrolovaná studie ãítala 56 pacientÛ s diagnózou Alzheimerovy, vaskulární nebo smí‰ené demence [61]. StupeÀ agitace byl hodnocen podle Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) na poloÏkách tenze, hostility, nespolupráce a vzru‰ení. 68 % pacientÛ na VPA dosáhlo zlep‰ení ve srovnání s 52 % ve skupinû placeba (p = 0,07). PrÛmûrná denní dávka VPA pfii ukonãení studie byla 826 mg/den. Úãinnost valproatu v léãbû sekundární mánie u obyvatel domovÛ dÛchodcÛ s demencí byla zkoumána v multicentrické randomizované dvojitû slepé placebem kontrolované studii u 173 pacientÛ [62]. Vstupním kritériem byla klinická diagnóza Alzheimerovy a/nebo vaskulární demence a pfiítomnost sekundární mánie. Nejãastûj‰í dávka valproatu pfii ukonãení studie byla 1000 mg/den. Signifikantnû více pacientÛ léãen˘ch valproatem oproti placebu

ukonãilo studii pfiedãasnû (54 % vs 29 %, p = 0,001), a to hlavnû kvÛli somnolenci. Mezi skupinami nebyl zji‰tûn rozdíl v kontrole sekundárních manick˘ch symptomÛ. Dvojitû slepá placebem kontrolovaná randomizovaná studie 42 pacientÛ s demencí a agresivním chováním nezjistila rozdíl v hodnocení agresivního chování mezi skupinami léãen˘mi valproatem a placebem [63], valproat v‰ak dosáhl signifikantního úãinku na neklidné, melancholické a úzkostné chování. Otevfiená randomizovaná studie úãinku valproatu u 39 agresivních pacientÛ s demencí, která navazovala na randomizovanou kontrolovanou studii, ukázala zmírnûní agresivity po 12 t˘dnech léãby. Sedm pacientÛ bûhem studie zemfielo [64]. Tyto studie ukazují moÏn˘ antiagitaãní úãinek valproatu u ãásti pacientÛ s demencí a agresivitou. Migréna Terapeutická úãinnost valproatu byla hodnocena v randomizovan˘ch klinick˘ch studiích. První dvojitû slepou randomizovanou pfiekfiíÏenou studií s 29 pacienty byla studie Heringa a kol. PacientÛm byl podáván valproat 400 mg 2krát dennû, ãi placebo po dobu 8 t˘dnÛ a po pfiekfiíÏení dal‰ích 8 t˘dnÛ. V˘sledkem studie bylo 47% sníÏení frekvence záchvatÛ (8,8 bûhem léãby valproatem, 15,6 placebem), 42% sníÏení intenzity bolesti subjektivnû oznaãené pacienty na ‰kále bolesti. Zkrátila se i délka záchvatÛ [86]. V roce 1994 Jensen a kol. popsali zku‰enosti s 43 pacienty s migrénou bez aury zafiazen˘mi do slepé placebem kontrolované pfiekfiíÏené studie. Studii dokonãilo 34 pacientÛ. Poãet dní s migrénou byl 3,5/4 t˘dny ve skupinû léãené valproatem v poãáteãní dávce 1000 mg/den vs 6,1 pfii uÏívání placeba. Intenzita bolesti a délka záchvatu nebyly léãbou valproatem ovlivnûny [87]. Dal‰í studie Mathewa a kol. srovnávala úãinnost divalproexu oproti placebu u 107 pacientÛ po dobu 12 t˘dnÛ. Dávka divalproexu byla titrována podle plazmatick˘ch hladin a pohybovala se mezi 250–1000 mg/ den. Do studie byli zafiazeni pacienti s migrénou bez aury i s aurou. Cílem studie bylo sledovat zmûny ve frekvenci záchvatÛ. Bûhem léãebné fáze byla prÛmûrná frekvence 3,5 záchvatÛ bûhem 4 t˘dnÛ ve skupinû divalproexu a 5,7 v placebové skupinû. Opût nebyla pozorována zmûna v trvání a intenzitû záchvatÛ [88]. Úãinnost antiepileptik v prevenci migrény byla pfiedmûtem systematického review. Do metaanal˘zy bylo zahrnuto celkem 2024 pacientÛ. Léãba antiepileptiky vedla k prÛmûrnému sníÏení o 1,4 záchvatÛ za 4 t˘dny. Aby bylo dosaÏeno 50% sníÏení frekvence záchvatÛ, bylo tfieba

16 • 1 • 2006

léãit 3,1 pacientÛ valproatem (95% CI: 1,9–8,9) a 4,8 pacientÛ komplexem kyseliny a soli valproatu – divalproexem – (95% CI: 3,5–7,4) [90].

Zafiazení do palety léãiv Epilepsie Distribuovány jsou tfii typy preparátÛ, kdy je úãinnou látkou kyselina valproová ãi valproat sodn˘ a nebo kombinace soli a kyseliny. Valproat má v souãasné epileptologii jednoznaãnû vedoucí postavení. Valproat a carbamazepin jako léky tzv. druhé generace vytlaãily z preskripce pro první volbu generaci první (barbituráty, hydantoináty a sukcinimidy) a patfií mezi nejãastûji podávaná antiepileptika (dále AE). Nová antiepileptika 3. generace se zatím jako léky první volby uplatÀují v omezené mífie. V na‰í anketní studii srovnávající uÏívání antiepileptik u ‰kolních dûtí v âR jsme zjistili, Ïe v roce 1995 bylo valproatem léãeno 39 % z 1189 dûtí uÏívajících antiepileptika a v roce 2004 to bylo 63 % z 612 dûtí. Sledovali jsme téÏ pfiesun spotfieby od neretardované formy léãiva k modernûj‰ím preparátÛm s pomalu se uvolÀující úãinnou sloÏkou. V˘‰e zmínûné rozsáhlé vyuÏití valproatu v léãbû epilepsie je dáno nûkolika faktory. Za prvé – z hlediska úãinnosti má valproat velmi ‰iroké spektrum indikací a je efektivní nejen u primárnû generalizovan˘ch epileptick˘ch záchvatÛ, ale aÏ na v˘jimky i u ostatních forem záchvatÛ. Za druhé – valproat na rozdíl od fiady ostatních AE nevyvolává Ïádné typy epileptick˘ch záchvatÛ a lze jej pouÏít i u syndromÛ, u kter˘ch jsou pfiítomny rÛzné typy záchvatÛ souãasnû. Jedinou zmínkou o moÏnosti zhor‰ení epileptického syn-

Valproat není indikován u novorozeneck˘ch epileptick˘ch syndromÛ, kde vzhledem k známému paradoxnímu úãinku GABAergních preparátÛ na nezral˘ mozek dáváme spí‰e pfiednost barbiturátÛm a hydantoinátÛm. RovnûÏ u Ohtaharova syndromu provázeného burst suppression EEG vzorci nebyla prokázána úãinnost valproatu. Naopak u Westova syndromu je valproat jako lék druhé volby indikován v pfiípadû neúspûchu ãi nemoÏnosti podávání ACTH a vigabatrinu. Lékem první volby je VPA u Dooseho myoklonicko-astatické epilepsie (MAE), se sporn˘m efektem je podáván u syndromu Dravetové (severe myoclonic epilepsy of infancy). U Lennoxova-Gastautova syndromu je sice valproat lékem první volby, ale obvykle nedokáÏe pokr˘t celé spektrum záchvatÛ v monoterapii. VPA je lékem první volby u v‰ech forem idiopatick˘ch generalizovan˘ch syndromÛ, a to jak u dûtsk˘ch ãi juvenilních absencí, tak i u juvenilní myoklonické epilepsie (JME) a u generalizovan˘ch záchvatÛ po probuzení (GMA – Grand mal awakening). Lékem druhé a dle nûkter˘ch doporuãení i první volby je valproat u nejãastûj‰í vûkovû vázané benigní epilepsie s rolandick˘mi hroty (BERS) a u BEOS [99].

Valproat v léčbě epileptických záchvatů Hlavní indikací nasazení jsou v‰echny formy primárnû generalizovan˘ch záchvatÛ, kde je valproat jednoznaãnû lékem první volby. V tom smyslu se shoduje vût‰ina doporuãen˘ch postupÛ, a to jak ãeská [97], tak jiná národní (NICE-UK), evropská (EUREPA) i mezinárodní (ILAE) doporuãení. Je indikován i u parciálních záchvatÛ, zejména idiopatick˘ch s jednoduchou symptomatologií, kde prokázal obdobnou úãinnost jako carbamazepin, nicménû u komplexních parciálních záchvatÛ je dle VA-II (Veteran Administration Study II) carbamazepin efektivnûj‰í [98].

Valproat v léčbě status epilepticus Valproat patfií k nûkolika málo antiepileptikÛm, která jsou dostupná nejen pro perorální, ale i pro intravenózní podávání. Nabízí se tak moÏnost pfieklenout kritická peroperaãní nebo jiná období nemoÏnosti perorálního pfiíjmu léãiva i vyuÏití pro intenzivní terapii. U pokraãujícího status epilepticus je valproat po benzodiazepinech a hydantoinátech indikován obvykle jako tfietí lék, a to zejména u myoklonick˘ch a nonkonvulzivních statÛ [103]. Léãba b˘vá zahajována iniciálním bolusem cca 15 mg valproatu na kilogram hmotnosti pacienta (obykle 400–800 mg) a pokraãuje kontinuální infuzí s dávkou 1–2 mg na kilogram a hodinu. Doba i.v. aplikace se fiídí klinick˘m efektem a EEG odezvou. Pfii nasazení i.v. aplikace valproatu musíme zváÏit rizika intoxikace u pacientÛ léãen˘ch lamotriginem.

Valproat v léčbě věkově vázaných syndromů V dûtském vûku byl popsán v˘skyt zhruba tfiiceti specifick˘ch epileptick˘ch syndromÛ s vazbou na urãité vûkové období, charakteristickou sémiologií, patognomick˘m nálezem EEG a v nûkter˘ch pfiípadech dobfie predikovatelnou prognózou. AÏ na nûkolik v˘jimek je u vût‰iny z tûchto syndromÛ valproat indikován jako první volba [99–101, 96, 102].

Psychiatrické poruchy Valproat je antiepileptikum se ‰irok˘m zábûrem klinického úãinku u psychiatrick˘ch poruch, jehoÏ podkladem je komplexní ovlivnûní funkce nervov˘ch bunûk. Hlavním léãebn˘m vyuÏitím valproatu v psychiatrii je terapie bipolární afektivní poruchy, a to jednak léãba manické fáze a dále udrÏovací léãba a tymoprofylaxe. V léãbû manické epizody je prvním krokem nejãastûji podání valproatu s antipsy-


Lékové profily

Neuropatická bolest Antiepileptika jsou uÏívána v léãbû neuropatick˘ch bolestí. Úãinnost valproatu v terapii diabetické neuropatie mûla za cíl analyzovat randomizovaná dvojitû slepá studie Kochara a kol., v níÏ bylo 43 pacientÛ rozdûleno do skupin léãen˘ch valproatem 1200 mg/den a uÏívajících placebo. Po tfiech mûsících léãby bylo pozorováno pomocí McGill Pain Questionnaire sníÏení bolesti, av‰ak elektrofyziologické ukazatele zÛstaly nezmûnûny [91]. V randomizované dvojitû slepé pfiekfiíÏené studii trvající celkem 8 t˘dnÛ nevedla léãba kyselinou valproovou u 31 pacientÛ s bolestiv˘mi polyneuropatiemi k úlevû od bolesti [92]. Autofii systematického review zab˘vajícího se úãinkem antikonvulziv na neuropatickou bolest do‰li k závûru, Ïe dobfie prokázan˘ efekt u diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie je u carbamazepinu a gabapentinu. DÛkazy o úãinnosti valproatu jsou zatím nedostateãné [93].

dromu valproatem je práce Sarisjulise a Dulaca [94], ktefií nedoporuãují VPA u ESES a LKS. Opaãného mínûní je v‰ak Tassinari [95], kter˘ naopak u ESES kombinaci VPA s BZD doporuãuje. A koneãnû za tfietí – aÏ na v˘jimky je valproat dobfie sná‰en, nemá neÏádoucí kognitivnû behaviorální úãinky, a naopak mÛÏe zlep‰it celkovou pohodu (viz kapitoly o vyuÏití VPA v psychiatrii). Na druhé stranû jsou v posledních letech zdÛrazÀována urãitá negativa relativizující v˘‰e zmínûnou chválu valproatu. T˘ká se to pfiedev‰ím mlad˘ch Ïen, a to zejména pro vysoké riziko v˘skytu vrozen˘ch v˘vojov˘ch vad u plodÛ Ïen uÏívajících v tûhotenství valproat. Diskutovány jsou i hormonální poruchy u dospívajících, zvlá‰tû tzv. syndrom polycystick˘ch ovarií. Naopak dfiíve zdÛrazÀovaná rizika steatální hepatózy a jin˘ch závaÏn˘ch komplikací u kojencÛ a mal˘ch dûtí se ukázala jako ménû ãastá a tedy i ménû v˘znamná. Dal‰ím diskutovan˘m faktorem je interakce valproatu s ostatními antiepileptiky, jejichÏ metabolismus zpomaluje, a pfiípadné zv˘‰ení hladiny mÛÏe b˘t spojeno s neÏádoucími úãinky, a to zejména v pfiípadû kombinace valproatu s lamotriginem [96]. Indikace valproatu k dlouhodobé léãbû epilepsie lze rozdûlit na jeho podávání u jednotliv˘ch forem záchvatÛ a indikace v dûtském vûku u vûkovû vázan˘ch epileptick˘ch syndromÛ. Velmi specifickou indikací je podávání valproatu intravenóznû pfii léãbû nakupen˘ch epileptick˘ch záchvatÛ a status epilepticus.

21

16 • 1 • 2006

Tab. 4 P¤EHLED LÉKOV¯CH INTERAKCÍ KYSELINY VALPROOVÉ

Lékové profily

lékové interakce, pfii nichÏ dochází ke zmûnám farmakokinetick˘ch vlastností kyseliny valproové i interagujícího léãiva ethosuximid

Bylo zji‰tûno zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací ethosuximidu o 63 %, v dal‰ích studiích bylo zji‰tûno zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací kyseliny valproové o 36 %, resp. o 44 %.

phenobarbital

V celkem 9 studiích u 525 pacientÛ bylo zji‰tûno zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací phenobarbitalu o 27–56 % (v jedné studii dokonce o 113 %) provázené prodlouÏením jeho biologického poloãasu a sníÏení plazmatick˘ch koncentrací kyseliny valproové o 11–44 % provázené zkrácením jejího biologického poloãasu.

phenytoin

V celkem 5 studiích u celkem 127 pacientÛ bylo zji‰tûno zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací na plazmatické bílkoviny nevázaného phenytoinu po jednorázovém podání kyseliny valproové o 15 %, po jejím opakovaném podávání o 41 %, dále bylo zji‰tûno zv˘‰ení celkov˘ch plazmatick˘ch koncentrací phenytoinu o 18–30 % a sníÏení plazmatick˘ch koncentrací kyseliny valproové o 30–59 %.

carbamazepin

Bylo popsáno sníÏení plazmatick˘ch koncentrací carbamazepinu o 3–59 %, zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací jeho hlavního metabolitu (carbamazepin-10,11epoxidu) aÏ o 38 % a sníÏení plazmatick˘ch koncentrací kyseliny valproové o 30–38 % pfii souãasném zv˘‰ení rizika hepatotoxicity.

primidon

Ve studii zahrnující témûfi 100 pacientÛ s epilepsií léãen˘ch primidonem byla souãasnû podávána kyselina valproová. Nebyly zji‰tûny zmûny farmakokinetick˘ch vlastností primidonu, ale zv˘‰ily se plazmatické koncentrace jednoho z metabolitÛ primidonu (phenobarbitalu) o 35 %.

topiramat

Bylo zji‰tûno (na 11 pacientech) sníÏení plazmatick˘ch koncentrací kyseliny valproové o 11 % a sníÏení plazmatick˘ch koncentrací topiramatu o 14 %.

lékové interakce vedoucí ke zmûnám farmakokinetick˘ch vlastností kyseliny valproové – sníÏení biologické dostupnosti nebo plazmatick˘ch koncentrací kyseliny valproové aktivní uhlí

Jednorázové podání vysok˘ch dávek aktivního uhlí (50 g) s kyselinou valproovou (300 mg) zdrav˘m dobrovolníkÛm (n = 6) vedlo ke sníÏení plochy pod kfiivkou kyseliny valproové o 63 % a ke sníÏení jejích maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 65 %.

adsorpční antacida

Jednorázové podání adsorpãního antacida s kyselinou valproovou (500 mg) zdrav˘m dobrovolníkÛm (n = 7) vedlo k mírnému sníÏení plochy pod kfiivkou kyseliny valproové o 12 %.

cholestyramin

Opakované podávání cholestyraminu (4 g 2krát dennû po dobu 3 dnÛ) zdrav˘m dobrovolníkÛm (n = 6) vedlo ke sníÏení plochy pod kfiivkou kyseliny valproové (250 mg) o 15 % a sníÏení jejích maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 21 %.

rifampicin

V dosud nepublikované studii provedené v˘robcem byl zdrav˘m dobrovolníkÛm podáván rifampicin (600 mg 1krát dennû po dobu 5 dnÛ) a jednorázová dávka kyseliny valproové (7 mg/kg), bylo zji‰tûno zv˘‰ení celkové clearance kyseliny valproové o 40 %.

– zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací kyseliny valproové erythromycin

Byla popsána kazuistika pacientky léãené valproatem (3500 mg dennû), lithiem a clorazepatem, u níÏ po zahájení podávání erythromycinu do‰lo ke zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací kyseliny valproové o 190 %.

felbamat

Pfii podávání felbamatu v dávkách 1200 mg dennû do‰lo ke zv˘‰ení plochy pod kfiivkou kyseliny valproové o 28 % a jejích maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 34 %. V dávkách 2400 mg dennû do‰lo ke zv˘‰ení plochy pod kfiivkou kyseliny valproové o 54 % a jejích maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 55 %.

– zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací kyseliny valproové nevázané na plazmatické bílkoviny kyselina acetylsalicylová

Bylo popsáno zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací kyseliny valproové nevázané na plazmatické bílkoviny o 12–43 % provázené projevy intoxikace kyselinou valproovou.

naproxen

Bylo sledováno zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací kyseliny valproové nevázané na plazmatické bílkoviny o 15–20 %.

lékové interakce vedoucí ke zmûnám farmakokinetick˘ch vlastností interagujícího léãiva – kyselina valproová interferuje pfii konjugaci léãiva diflunisal

Souãasné opakované podávání kyseliny valproové (200 mg 2krát dennû po dobu 7 dnÛ) s diflunisalem (250 mg 2krát dennû po dobu 7 dnÛ) zdrav˘m dobrovolníkÛm (n = 7) vedlo ke zv˘‰ení celkové clearance kyseliny valproové o 24 % a ke sníÏení plochy pod kfiivkou dvou metabolitÛ (glukuronidÛ) diflunisalu.

lamotrigin

Bylo prokázáno zv˘‰ení plochy pod kfiivkou (o 50–160 %) a maximálních plazmatick˘ch koncentrací lamotriginu provázené prodlouÏením jeho biologického poloãasu (aÏ o více neÏ 100 %). U pacientÛ jiÏ léãen˘ch kyselinou valproovou je nezbytné zahajovat podávání lamotriginu nízk˘mi dávkami (25 mg obden), jejich zvy‰ování má b˘t pozvolnûj‰í a lze pfiedpokládat, Ïe cílové dávky lamotriginu budou niÏ‰í neÏ pfii monoterapii lamotriginem.

lorazepam

Ve dvou studiích u zdrav˘ch dobrovolníkÛ (n = 40) byla podávána kyselina valproová souãasnû s lorazepamem. V první studii do‰lo ke zv˘‰ení plochy pod kfiivkou lorazepamu o 20 % a zv˘‰ení jeho maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 8 % provázené prodlouÏením délky jeho biologického poloãasu z 15,9 hod. na 21,4 hod. Ve druhé studii byl zji‰Èován vliv genetického polymorfismu uridin-5-difosfát-glukuronosyltransferázy na farmakokinetické vlastnosti lorazepamu. V pfiípadû genotypu UGT2B15*1/*1 do‰lo ke sníÏení celkové clearance lorazepamu o 16 % a ke sníÏení metabolického pomûru ploch pod kfiivkou lorazepamu a jeho glukuronidu o 36 %. V pfiípadû genotypu UGT2B15*2/*2 do‰lo ke sníÏení celkové clearance lorazepamu o 20 % a ke sníÏení metabolického pomûru ploch pod kfiivkou lorazepamu a jeho glukuronidu o 46 %.

zidovudin

Ve studii u pacientÛ s HIV (n = 8) léãen˘ch zidovudinem (100 mg 3krát dennû), jimÏ byla podávána kyselina valproová (250 mg 3krát dennû), do‰lo ke zv˘‰ení plochy pod kfiivkou zidovudinu o 80 % a zv˘‰ení jeho maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 41 % provázenému sníÏením plazmatick˘ch koncentrací zidovudinglukuronidu o 36 %.

– kyselina valproová zvy‰uje plazmatické koncentrace léãiva dosud neznám˘m mechanismem amitriptylin

Opakované podávání kyseliny valproové (500 mg 2krát dennû po dobu 4 dnÛ) zdrav˘m dobrovolníkÛm (n = 15) vedlo ke zv˘‰ení plochy pod kfiivkou amitriptylinu (50 mg jednorázovû) o 31 % a jeho maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 17 %.

lopinavir/ritonavir

Podávání kyseliny valproové (200 mg 2krát dennû po dobu 7 dnÛ) pacientÛm s HIV léãen˘m kombinací lopinaviru a ritonaviru (400 mg/100 mg spolu s abakavirem, didanosinem, lamivudinem, stavudinem a/nebo zidovudinem) vedlo ke zv˘‰ení plochy pod kfiivkou lopinaviru o 75 % a zv˘‰ení jeho maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 33 %.

nimodipin

Podávání kyseliny valproové zdrav˘m dobrovolníkÛm (n = 8) nebo pacientÛm s epilepsií (n = 8) vedlo ke zv˘‰ení plochy pod kfiivkou o 54 % a jeho maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 23 % u jednorázovû podaného nimodipinu (60 mg).

nortriptylin

Podávání kyseliny valproové zdrav˘m dobrovolníkÛm (n = 15) vedlo ke zv˘‰ení plochy pod kfiivkou o 55 % a jeho maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 28 % u jednorázovû podaného nortriptylinu (50 mg).

warfarin

Byla popsána kazuistika zv˘‰ení hodnot INR z 1,8–2,6 na 3,9 u pacientky dlouhodobû léãené warfarinem (26,25 mg t˘dnû) po zahájení podávání kyseliny valproové (500 mg 2krát dennû), dávky warfarinu musely b˘t sníÏeny na 8,75 mg t˘dnû.

– kyselina valproová sniÏuje plazmatické koncentrace léãiva dosud neznám˘m mechanismem aripiprazol

PacientÛm se schizofrenií (n = 10) léãen˘m aripiprazolem byla podávána kyselina valproová po dobu 5 dnÛ, tak aby bylo dosaÏeno plazmatick˘ch koncentrací 50–150 mg/l. Do‰lo ke sníÏení plochy pod kfiivkou aripiprazolu o 24 % a sníÏení jeho maximálních plazmatick˘ch koncentrací o 26 %.

diazepam

Zdrav˘m dobrovolníkÛm (n = 6) byla podávána kyselina valproová (500 mg 3krát dennû) a jednorázovû nitroÏilnû aplikován diazepam (10 mg). Bylo zji‰tûno sníÏení plochy pod kfiivkou diazepamu o 31 % a zv˘‰ení jeho na plazmatické bílkoviny nevázan˘ch koncentrací o 39 %.

kombinace kyseliny valproové s léãivy nevedoucí k lékové interakci nebo vyvolávající jen klinicky zanedbatelné zmûny farmakokinetick˘ch vlastností bupropion, cimetidin, efavirenz, gabapentin, haloperidol, hydroxid hlinit˘, hydroxid hofieãnat˘, lithium, levetiracetam, lorazepam, clonazepam, clozapin, colesevelam, kombinovaná perorální kontraceptiva (levonorgestrel a ethinylestradiol), oxcarbazepin, paracetamol, paroxetin, ranitidin, risperidon (byl v‰ak pozorován vy‰‰í v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ, jako je ospalost, bolesti hlavy, závratû a sucho v ústech), uhliãitan vápenat˘, vigabatrin, tiagabin, zonisamid

22


16 • 1 • 2006

pouÏít valproat v léãbû bipolární poruchy komorbidní s abúzem psychoaktivních látek nebo se závislostí na tûchto látkách. PfiedbûÏné studie ukazují také moÏn˘ pfiízniv˘ vliv valproatu na prevenci relapsu pfii závislosti na alkoholu a zfiejmû i na kokainu (u pacientÛ bez komorbidní bipolární poruchy). U pacientÛ se schizofrenií mÛÏe podání valproatu sniÏovat agresivitu a hostilitu, v ojedinûl˘ch pfiípadech také zlep‰it celkov˘ stav pacienta s chronickou nebo rezistentní formou nemoci. Také u ãásti pacientÛ s demencí je moÏné vyuÏít antiagitaãní a antiagresivní úãinek valproatu, za peãlivého sledování hladin léku a jeho neÏádoucích úãinkÛ. Antiagresivní pÛsobení valproatu bylo nalezeno také u dal‰ích diagnostick˘ch kategorií, napfiíklad u explozivních a labilních dûtí a adolescentÛ, u muÏÛ s impulzivní agresivitou a v léãbû poruch chování/disociální poruchy osobnosti. Léčba bolesti Valproat v klinick˘ch studiích prokázal vysokou úãinnost v prevenci migrény. V doporuãen˘ch postupech Spoleãnosti pro diagnostiku a léãbu bolestí hlavy je valproat spolu s β-blokátory bez vnitfiní aktivity, tricyklick˘mi antidepresivy a pizotifenem první volbou profylaktické léãby migrény [115]. V léãbû neuropatické bolesti nejsou dosud s valproatem dostateãné klinické zku‰enosti. Pfiednost v této indikaci dostávají jiná antiepileptika (napfi. carbamazepin, gabapentin, pregabalin, lamotrigin).

Indikace Valproat je v souãasnosti hlavním lékem v léãbû velké vût‰iny epileptick˘ch záchvatÛ a syndromÛ, kromû dobr˘ch klinick˘ch zku‰eností svûdãí pro jeho podávání i farmakoekonomické aspekty. S úspûchem mÛÏe b˘t pouÏit u generalizovan˘ch záchvatÛ a parciálních záchvatÛ se sekundární generalizací (absence, myoklonické záchvaty, tonicko-klonické záchvaty, atonické záchvaty, smí‰ené záchvaty); u parciálních záchvatÛ (jednoduch˘ch i komplexních) a téÏ u specifick˘ch syndromÛ (WestÛv, LennoxÛv-GastautÛv). Jinou indikací valproatu je prevence manick˘ch fází u bipolárních depresivních poruch. Valproat mÛÏe b˘t indikován téÏ k profylaxi záchvatÛ migrény.

Kontraindikace Valproat by nemûl b˘t pouÏíván u pacientÛ s váÏn˘m po‰kozením jater, pfiecitlivûlostí na úãinnou látku nebo porfyrií. Velké opatrnosti je tfieba v tûhotenství, kdy léãba valproatem (podobnû jako ostatními antiepileptiky) zvy‰uje riziko malformace plodu.

NeÏádoucí úãinky Incidence neÏádoucích úãinkÛ je kvantifikována následovnû: časté neÏádoucí úãinky > 10 % pacientÛ, méně časté neÏádoucí úãinky 1–10 % pacientÛ, vzácné neÏádoucí úãinky 0,1–1 % pacientÛ, velmi vzácné neÏádoucí úãinky < 0,1 % pacientÛ. NeÏádoucí úãinky postihují 10–20 % pacientÛ, obvykle jsou pfiechodného charakteru a vût‰ina z nich ustoupí spontánnû nebo po pfiechodném sníÏení dávek [116]. NejzávaÏnûj‰ím neÏádoucím úãinkem je hepatotoxicita. K jejím projevÛm dochází obvykle v prvních 6 mûsících terapie valproatem. Po pfieru‰ení terapie je obvykle reverzibilní, mÛÏe v‰ak vést k fatálnímu vyústûní. Riziko hepatotoxicity je zv˘‰ené u dûtí do 2 let vûku, pfiedev‰ím v pfiípadû organického po‰kození mozku, v pfiípadû mentální retardace nebo pfii vrozeném metabolickém onemocnûní. Dal‰ím velmi vzácn˘m, ale závaÏn˘m neÏádoucím úãinkem je pankreatitida, která téÏ mÛÏe vést k fatálnímu vyústûní. Kyselina valproová je teratogen. Její podávání v období tûhotenství mÛÏe vést ke vzniku spina bifida (1–2% riziko), fetálnímu valproatovému syndromu s charakteristick˘m v˘razem v obliãeji a k dal‰ím malformacím. a) časté nežádoucí účinky Nechutenství, nauzea, zvracení, kfieãovité bolesti bfiicha, prÛjem, celková slabost, bolesti hlavy, závratû, tfies rukou, útlum krvetvorby (trombocytopenie, vzácnû leukopenie aÏ arganulocytóza, pancytopenie). b) méně časté nežádoucí účinky Pyróza, zácpa, zv˘‰ení chuti k jídlu, hepatotoxicita (zv˘‰ení hodnot jaterních transamináz, vzácnû hyperbilirubinémie, hyperamonémie, cholestatick˘ ikterus, velmi vzácnû hepatitida, hyperamonemická encefalopatie, jaterní nekróza, selhání funkce jater), emoãní labilita, úzkost, noãní mÛry, poruchy rovnováhy, poruchy koordinace, diplopie, zastfiené vidûní ãi jiné poruchy vidûní, nystagmus, hypertenze, tachykardie, palpitace, parestezie, bolesti svalÛ nebo kloubÛ, kfieãe dolních konãetin, alergické koÏní reakce, svûdûní. c) vzácné nežádoucí účinky Deprese, bradykineze, abulie, lymfacytóza, hypofibrinogenémie aÏ velmi vzácnû afibrinogenémie, krvácení (epistaxe, hematomy, petechie, dûloÏní krvácení, velmi vzácnû závaÏné krvácivé pfiíhody), fotosenzitivita, alopecie, po nitroÏilní aplikaci moÏnost anafylaktického ‰oku. d) velmi vzácné nežádoucí účinky Pankreatitida (vãetnû hemoragické pankreatitidy), akutní ataka porfyrie, syndrom nepfiimûfiené sekrece antidiuretického hormonu, hyponatrémie, StevensÛv-JohnsonÛv syndrom, erythema multiforme, toxická epidermální nekrol˘za.


Lékové profily

chotikem nebo lithia s antipsychotikem. Antimanické pÛsobení valproatu bylo ovûfieno v fiadû klinick˘ch studií, ve kter˘ch byl valproat lep‰í neÏ placebo a v naprosté vût‰inû srovnateln˘ v úãinnosti s lithiem a haloperidolem. Valproat má také obdobnou úãinnost jako olanzapin, ale odli‰nou tolerabilitu. Lep‰í odpovûì na valproat v manické fázi je nacházena u pacientÛ se smí‰enou anebo atypickou mánií, nonresponzivitou na lithium a vy‰‰ím poãtem afektivních fází v anamnéze a u pacientÛ s neurologick˘mi abnormalitami. Antimanick˘ úãinek valproatu mÛÏe b˘t augmentován lithiem, carbamazepinem a atypick˘mi antipsychotiky. Kombinovaná terapie je vhodná hlavnû pro ty pacienty, u kter˘ch nedo‰lo k odpovûdi po adekvátní léãbû prvním lékem. Valproat patfií v bûÏné praxi mezi nejãastûji pouÏívané léky v udrÏovací léãbû a v tymoprofylaxi v âeské republice i ve svûtû, ve Spojen˘ch státech je divalproex (komplex soli a kyseliny valproové) vÛbec nejãastûj‰í medikací v dlouhodobé léãbû bipolární poruchy. V udrÏovací fázi léãby bipolární poruchy charakterizované pfievahou hypomanick˘ch a manick˘ch epizod nad depresivními jsou léky první volby lithium a valproat. Úãinek valproatu byl jasnû potvrzen v nedávné studii bipolárních pacientÛ s komorbidním uÏíváním alkoholu, jin˘m studiím se v‰ak jeho úãinnost v dlouhodobé profylaxi jednoznaãnû prokázat nepodafiilo. Dosavadní studie ukazují, Ïe valproat je pfii dlouhodobém podávání ponûkud lépe tolerován neÏ lithium, ov‰em na rozdíl od lithia u nûj nebylo prokázáno antisuicidiální pÛsobení. Klinické zku‰enosti dobrého v˘sledku profylaktické léãby kombinací valproatu s dal‰ím stabilizátorem nálady potvrzují i randomizované kontrolované studie léãby kombinací valproatu s lithiem nebo s olanzapinem. Augmentace VPA atypick˘mi antipsychotiky v dlouhodobé udrÏovací terapii zfiejmû lépe kontroluje depresivní fázi bipolární poruchy neÏ monoterapie valproatem. Pfii léãbû kombinací stabilizátorÛ nálady v‰ak ãastûji dochází k rozvoji vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ. Valproat je také pouÏíván v léãbû pacientÛ s hraniãní poruchou osobnosti ke sníÏení impulzivity, agitace a agresivity. Oprávnûnost tohoto uÏití valproatu u této poruchy osobnosti potvrzuje nûkolik dvojitû slep˘ch studií men‰ího rozsahu. PouÏití valproatu v léãbû dal‰ích poruch není ãasté. V léãbû alkoholové závislosti mÛÏe b˘t valproat pouÏit v terapii odvykacího syndromu. Dobfie prokázáno je zmírnûní abstinenãních pfiíznakÛ a hlavnû prevence vzniku epileptick˘ch záchvatÛ pfii medikaci valproatem, a to bez v˘razného naru‰ení jaterních funkcí a poklesu poãtu trombocytÛ. S dobr˘m efektem je moÏné

23

16 • 1 • 2006

Lékové profily

Interakce Kyselina valproová prakticky neovlivÀuje aktivitu jednotliv˘ch izoenzymÛ cytochromu P-450 (pravdûpodobnû jen velmi slabû inhibuje CYP3A4) a ani není jejich v˘znamnûj‰ím substrátem [117]. Biotransformace kyseliny valproové probíhá pfieváÏnû konjugací (30–50 % podané dávky), dále mitochondriální β-oxidací (40 % podané dávky) a v malé mífie téÏ mikrozomální oxidací (15–20 % podané dávky). Kyselina valproová je inhibitorem uridin-5-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT). S léãivy, která se biotransformují konjugací za vzniku glukuronidÛ (lamotrigin, lorazepam, zidovudin a dal‰í), mÛÏe docházet k lékové interakci na podkladû zpomalení jejich biotransformace zpÛsobené inhibicí UGT kyselinou valproovou. Do souãasné doby byly publikovány v˘sledky více neÏ 100 kontrolovan˘ch studií a více neÏ 120 kazuistik, jejichÏ cílem bylo zjistit lékové interakce kyseliny valproové. V tab. 4 uvádûné lékové interakce zahrnují takové lékové interakce kyseliny valproové, které byly zji‰tûny v cílen˘ch

studiích. V˘jimeãnû jsou uvádûny lékové interakce popsané v kazuistikách.

Dávkování Léãbu u dospûl˘ch epileptikÛ ãi pacientÛ v manické fázi bipolární deprese zahajujeme denní dávkou cca 200–300 mg, u dûtí-epileptikÛ zaãínáme s dávkou kolem 10 mg/kg/den a postupnû dle klinického prÛbûhu zvy‰ujeme aÏ do efektivní udrÏovací dávky. Celkové mnoÏství úãinné látky podáváme optimálnû ve formû pomalu se uvolÀujícího léãiva rozdûlenû ve dvou denních dávkách (v nûkter˘ch pfiípadech vystaãí i jednorázová veãerní dávka retardovaného preparátu), pokud uÏíváme neretardované formy, doporuãujeme u mal˘ch dûtí podávání 3–4 dávek dennû. Roztok nebo suspenzi preferujeme u mal˘ch nebo i u postiÏen˘ch star‰ích dûtí, je v‰ak rovnûÏ nutné rozloÏení do nûkolika dávek. Dlouhodobá udrÏovací dávka u dospûl˘ch se pohybuje kolem 900–1500 mg/den, v˘jimeãnû i vy‰‰í (maximálnû 2–3 g/den), u dûtí dáváme cca 30–50 mg na kilogram tûlesné váhy a den. Je v‰ak tfieba upozor-

nit na rozdílné zku‰enosti s farmakokinetikou preparátÛ obsahujících rÛzné varianty generika, které byly zmínûny v úvodu. U preparátu obsahujícího kombinaci jedné tfietiny kyseliny valproové a dvou tfietin valproatu sodného jsou obvykle udrÏovací dávky kolem 20 mg/kg/den. Plazmatické hladiny valproatu (obvykle 350–700 µmol/l, resp. 50–100 µg/ml) povaÏujeme jen za orientaãní a fiídíme se pfiedev‰ím klinick˘mi zku‰enostmi (ústup záchvatÛ a míra vedlej‰ích úãinkÛ), pfiípadnû a jen u nûkter˘ch syndromÛ (absence) i EEG nálezem. Obvykle se u idiopatick˘ch epilepsií pohybujeme v dolním rozmezí optimální hladiny, a naopak u symptomatick˘ch epilepsií spí‰e na hranici horní. V profylaxi migrény jsou dostateãnû úãinné nízké dávky mezi 300–500 mg/den. Neretardované lékové formy musí b˘t podávány v 3–4denních intervalech, u retardovan˘ch forem staãí podání 2krát dennû, ãi dokonce v jedné denní dávce.

Balení Viz tab. 5.

Tab. 5 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ KYSELINU VALPROOVOU AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku

léková forma

velikost orig. balení

úãinná látka

CONVULEX

gtt

100 ml x 30 g

CONVULEX

sir

CONVULEX 150

por cps dur

CONVULEX 300

drÏitel registraãního rozhodnutí

registraãní ãíslo

exspirace (roky)

Na

21/033/77-S/C

5

1 x 100 ml

Na

21/037/82-S/C

5

100 x 150 mg

V

21/033/77-S/C

5

por cps dur

100 x 300 mg

V

21/032/77-S/C

5

CONVULEX 500

por cps dur

100 x 500 mg

V

21/032/77-S/C

5

CONVULEX CR 300 MG

tbl ret

50 x 300 mg

Na

21/173/01-C

3

CONVULEX CR 500 MG

tbl ret

50 x 500 mg

Na

21/184/01-C

3

DEPAKINE

inj pso lqf*

4 x 4 ml / 400 mg

Na

21/265/96-C

5

DEPAKINE

por sir

1 x 150 ml

Na

21/312/99-C

3

DEPAKINE CHRONO 300 MG SÉCABLE

por tbl ret

100 x 300 mg

Na+V

21/056/91-S/C

3

Gerot Pharmaceutica

zemû drÏitele

Rakousko

Sanofi-Winthrop**

Sanofi-Synthelabo**

Francie


por tbl ret

100 x 500 mg

Na+V

21/ 056/91-S/C

3


por tbl ret

30 x 500 mg

Na+V

21/ 056/91-S/C

3

EVERIDEN

tbl

100 x 300 mg

Na

21/034/83-S/C

2

ORFIRIL 150

drg

50 x 150 mg

Na

21/142/92-S/C

3

ORFIRIL 300

drg

50 x 300 mg

Na

21/142/92-S/C

3

ORFIRIL 600

drg

50 x 600 mg

Na

ORFIRIL I.V.

inj sol

5 x 3 ml / 300 mg

Na

ORFIRIL LONG 1000 MG

tbl ret

50 x 1 g (sáãky)

ORFIRIL LONG 150MG

cps ret

ORFIRIL LONG 300MG

cps ret

ORFIRIL LONG 500 MG

tbl ret

Zentiva

Slovensko

21/142/92-S/C

3

21/323/99-C

2

Na

21/086/00-C

5

50 x 150 mg

Na

21/083/00-C

3

50 x 300 mg

Na

21/084/00-C

3

50 x 500 mg (sáãky)

Na

21/ 085/00-C

5

Desitin

Nûmecko

* inj pso lqf – prá‰ek pro pfiípravu injekãního roztoku s rozpou‰tûdlem, Na – sodná sÛl kyseliny valproové, V – kyselina valproová ** v âR zastupuje sanofi-aventis

24


16 • 1 • 2006

Literatura [1]

Nemeroff CB, Owens MJ. Pharmacology of Valproate. Psychopharmacol Bull 2003; 37 (Suppl 2): 17–24.

[2]

Biggs CS, Pearce BR, Fowler LJ, et al. Regional effects of sodium valproate on extracellular concentrations of 5-hydroxytryptamine, dopamine, and their metabolites in the rat brain: an in vivo microdialysis study. J Neurochem 1992; 59: 1702–1708. Manji HK, Moore GJ, Rajkowska G, et al. Neuroplasticity and cellular resilience in mood disorders. Mol Psychiatry 2000; 5: 578–593.

[4]

Jope RS, Bijur GN. Mood stabilizers, glycogen synthase kinase-3beta and cell survival. Mol Psych 2002; 7: 35–45.

[5]

[6]

Chen G, Zeng WZ, Yuan PX, et al. The moodstabilizing agents lithium and valproate robustly increase the levels of the neuroprotective protein bcl-2 in the CNS. J. Neurochem 1999; 72: 879–882. Farber NB, Juang XP, Heinkel C, Nemmers B. Antiepileptic drugs and agents that inhibit voltage-gated sodium channels prevent NMDA antagonist neurotoxicity. Mol Psychiatry 2002; 7: 726–733.

[7]

Willmore LJ. Divalproex and Epilpsy. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37; 43–53.

[8]

Owens MJ, Nemeroff CB. Pharmacology of Valproate. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37; 17–24.

[9]

Schank RJ, Liles LC, Weinschenker D. Reduced anticonvulsiant efficacy of valproic acid in dopamine β-hydroxylase knockout mice. Epilepsy Research 2005; 65; 23–31.

[10] Henry TR. The History of Valproate in Clinical Nueroscience. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37; 5–16. [11] Freitag FG. Divalproex in the Treatment of Migraine. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37; 98–115. [12] Citrome BL. Schizophrenia and Valproate. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37; 74–88. [13] Ichikawa J, Chung YC, Dai J, Meltzer HY. Valproic acid potentiantes both typical and atypical antipsychotic-induced prefrontal cortical dopamine release. Brain Research 2005; 1052; 56–62. [14] Tringali G, Aubry JM, Moscianese K, Zamori C, Vairano M, Preziosi P, Navarra P, Pozzoli G. Valproic acid inhibits corticotropin-releasing factor synthesis and release from the rat hypothalamus in vitro: evidence for the involvement of GABAergic neurotransmission. Journal of Psychiatry and Neuroscience 2004; 29; 459–466. [15] Yildirim E, Zhang Z, Uz T, et al. Valproate administration to mice increases histone acetylation and 5-lipoxygenase content in the hippocampus. Neuroscience Letters 2003; 345; 141–143. [16] Smith MC. The Efficacy of Divalproex for Partial Epilepsie. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37; 54–66. [17] Jeong MR, Hashimoto R, Sentorov VV, et al. Valproic acid, a mood stabilizer and anticonvulsant, protects rat cerebral cortical neurons from spontaneous cell death: a role of histone deacetylase inhibition. FEBS Letters 2003; 542; 74–78. [18] Tong V, Teng XW, Karagiozov S, et al. Valproic acid glucuronidation is associated with increases in 15-F2t-isoprostane in rats. Free Radical Biology and Medicine 2005; 38; 1471–1483. [19] Lülmann H, Mohr K, Wehling M. Farmakologie a toxikologie. Praha, Grada Publishing, 2004. [20] DeVane L. Pharmacokineticss, Drug Interactions, and Tolerability of Valproate. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37; 25–42. [21] http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/ pim551.htm 26.1.2006 [22] Davis R, Peters DH, Mc Tavish D. Valproic acid. A reappraisal of its pharmacological properties

ting of minimal antidepressant use. J Affect Disord 2001; 65: 281–287.

[23] Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS. Antiepileptic drugs. Raven Press 1995, New York.

[41] Revicki DA, Hirschfeld RM, Ahearn EP, et al. Effectiveness and medical costs of divalproex versus lithium in the treatment of bipolar disorder: results of a naturalistic clinical trial. J Affect Disord 2005; 86: 183–193.

[24] Turnbull DM, Howel D, Rawlins MD et al. Which drug for the adult epileptic patient: phenytoin or valproate? BMJ 1985; 290: 815–819. [25] Heller AJ, Chesterman P, Elwes RDC, et al. Phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58: 44–50. [26] Smith TC, Marson AG, Williamson PR. Phenytoin versus valproate monotherapy for partial onset seizures and generalised onset tonic-klonic seizures. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1. 2006. [27] Richens A, Davidson DL, Cartlidge NE, et al. A multicentre comparative trial of sodium valproate and carbamazepine in adult onset epilepsy. Adult EPITEG Collaborative Group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 682–687. [28] Mattson RH, Cramer JA, Collins JF. Related Articles, Links. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults. The Department of Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Study No. 264 Group. N Engl J Med 1992; 327: 765–771. [29] Marson AG, Williamson PR, Hutton JL, et al. Carbamazepine versus valproate monotherapy for epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1. 2006.

[42] Calabrese JR, Delucchi GA. Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with rapid-cyclingbipolar disorder. Am J Psychiatry 1990; 147: 431–434. [43] Calabrese JR, Shelton MD, Bowden CL, et al. Bipolar rapid cycling: focus on depression as its hallmark. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl. 14): 34–41. [44] Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ, et al. A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005; 162: 2152–2161. [45] Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI, et al. A pilot study of lithium carbonate plus divalproex sodium for the continuation and maintenance treatment of patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58: 95–99. [46]

Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T, et al. Relapse prevention in bipolar I disorder: 18- month comparison of olanzapine plus mood stabiliser v. mood stabiliser alone. Br J Psychiatry 2004; 184: 337–345.

[47] Frankenburg FR, Zanarini MC. Divalproex sodium treatment of women with borderline personality disorder and bipolar II disorder: a doubleblind placebo-controlled pilot study. J Clin Psychiatry 2002; 63: 442–446.

[30] Wheless JW, Neto W, Wang S. EPMN-105 Study Group. Topiramate, carbamazepine, and valproate monotherapy: double-blind comparison in children with newly diagnosed epilepsy. J Child Neurol 2004; 19: 135–141.

[48]

[31] Callaghan N, O'Hare J, O'Driscoll D, et al. Comparative study of ethosuximide and sodium valproate in the treatment of typical absence seizures (petit mal). Dev Med Child Neurol 1982; 24: 830–836.

[49] Casey DE, Daniel DG, Wassef AA, et al. Effect of divalproex combined with olanzapine or risperidone in patients with an acute exacerbation of schizophrenia. Neuropsychopharmacol 2003; 28:182–192.

[32] Posner EB, Mohamed K, Marson AG. Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents. The Chochrane Database of Systemic Reviews 1. 2006.

[50] Basan A, Leucht S. Valproate for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD004028.

[33] Jha S, Jose M, Patel R. Intravenous sodium valproate in status epilepticus. Neurol India 2003; 51: 421–422. [34] Keck PE Jr, McElroy SL. Divalproex in the treatment of bipolar disorder. Psychopharmacol Bull 2003; 37 (Suppl 2): 67–73. [35] Bowden CL. Valproate. Bipolar Disord 2003; 5: 189–202. [36] Sachs GS, Grossman F, Ghaemi SN, et al. Combination of a mood stabilizer with risperidone or haloperidol for treatment of acute mania: a double-blind, placebo-controlled comparison of efficacy and safety. Am J Psychiatry 2002; 159: 1146–1154. [37] Davis LL, Bartolucci A, Petty F. Divalproex in the treatment of bipolar depression: a placebocontrolled study. J Affect Disord. 2005; 85: 259–266. [38] Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, et al. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 481–489. [39] Lambert PA, Venaud G. Comparative study of valpromide versus lithium as prophylactic treatment in affective disorders. Nervure 1992; 5: 57–65. [40] Ghaemi SN, Goodwin FK. Long-term naturalistic treatment of depressive symptoms in bipolar illness with divalproex vs. lithium in the set-

Lékové profily

[3]

and clinical efficacy in epilepsy. Drugs 1994; 47; 332–372.

Hollander E, Swann CA, Coccaro EF, et al. Impact of Trait Impulsivity and State Aggression on Divalproex Versus Placebo Response in Borderline Personality Disorder. Am J Psychiatry 2005; 162: 621–624.

[51] Littrell KH, Petty RG, Hilligoss NM, et al. Valproate for hostility in schizophrenia patients. J Clin Psychiatry 2004; 65: 134. [52] Myrick H, Brady KT. The Use of Divalproex in the Treatment of Addictive Disorders. Psychopharmacol Bull 2003; 37 (Suppl. 2): 89–97. [53] Reoux JP, Saxon AJ, Malte CA, et al. Divalproex in alcohol withdrawal: a randomized doubleblind placebo-controlled clinical trial. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25: 1324–1329. [54] Rickels K, Schweizer E, Garcia Espana F, et al. Trazodone and valproate in patients discontinuing long-term benzodiazepine therapy: effects on withdrawal symptoms and taper outcome. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 1–5. [55] Brady KT, Myrick H, Henderson S. Divalproex in the prevention of relapse to alcohol use. Drug Alcohol Depend 2002; 67: 323–330. [56] Longo LP, Campbell C, Hubatch S. Divalproex sodium for alcohol withdrawal and relapse prevention. J Addict Dis 2002; 21: 55–64. [57] Myrick H, Henderson S, Brady KT, et al. Divalproex loading in the treatment of cocaine dependence. J Psychoactive Drugs 2001; 33: 283–287. [58] Halikas JA, Center BA, Pearson VL, et al. A pilot, open clinical study of depakote in the treatment of cocaine abuse. Hum Psychopharmacol 2001; 3: 257–264. [59] Salloum I, Cornelius JR, Daley DC, et al. Efficacy of valproate maintenance in bipolar alco holics: preliminary findings. Proc Am Acad Addict Psychiatry 2002; 63.


25

Lékové profily

16 • 1 • 2006 [60] Weiss RD,Greenfield SF,Najavits LM, et al. Medication compliance among patients with bipolar disorder and substance use disorder. J Clin Psychiatry 1998; 59:172–174.

[77] Zajecka JM,Weisler R, Sachs G, et al. A comparison of the efficacy, safety, and tolerability of divalproex in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63: 1148–1155.

[61] Porsteinsson AP, Tariot PN, Erb R, et al. Placebo-controlled study of divalproex sodium for agitation in dementia. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9: 58–66.

[78] Tohen M, Baker RW, Altshuler LL, et al. Olanzapine versus divalproex in the treatment of acute mania. Am J Psychiatry 2002; 159: 1011–1017.

[62] Tariot PN, Schneider L, Mintzer J, et al. Safety and tolerability of divalproex sodium for the treatment of signs and symptoms of mania in elderly patients with dementia: results of a double-blind, placebocontrolled trial. Curr Ther Res 2000; 62: 51–67. [63] Sival RC, Haffmans PMJ, Jansen PAF, et al. Sodium valproate in the treatment of aggressive behavior in patients with dementia – a randomized placebo-controlled clinical trial. Int J Geriatr Psychiatry 2002; 17: 579–585. [64] Sival RC, Duivenvoorden HJ, Jansen PA, et al. Sodium valproate in aggressive behaviour in dementia: a twelve-week open label follow-up study. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19: 305–312. [65] Citrome L. Schizophrenia and Valproate. Psychopharmacol Bull 2003; 37 (Suppl. 2). [66] Barzman DH, McConville BJ, Masterson B, et al. Impulsive aggression with irritability and responsive to divalproex: a pediatric bipolar spectrum disorder phenotype? J Affect Disord 2005; 88: 279–285.

[95] Tassinari CA. Encephalopathy with electrical status epilepticus during slow slep. Clin Neurophysiol 2000; S94–S102, L. [96] Komárek V. NeÏádoucí úãinky a interakce nov˘ch antiepileptik. Farmakologie pro praxi 2005; 4 (chybí str.). [97] Zárubová J, et al. Îena a epilepsie. EPISTOP 2004. [98] http://www.ilae-epilepsy.org [99] Panayiotopoulos CP. The Epilepsie. Bladon Medical Publishing, 2005.

[80] Yatham LN, Binder C, Riccardelli R, Leblanc J, Connolly M, Kusumakar V; RIS-CAN 25 Study Group. Risperidone in acute and continuation treatment of mania. Int Clin Psychopharmacol 2003 Jul; 18: 227–235.

[100] Bourgeois B. Chronic Management of Seizures in the Syndromes of Idiopathic Generalized Epilepsy. Epilepsia 2003; 27–32.

[81] Sachs G, Chengappa KN, Suppes T, Mullen JA, Brecher M, Devine NA, Sweitzer DE. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2004; 6: 213–223.

[102] ·lapal R, Kunãíková M. Vûkovû vázané epileptické syndromy. Dopor. postup 101/055 2001.

[82] Delbello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Strakowski SM. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 1216–1223.

[101] Komárek V, et al. Soubor minimálních diagnostick˘ch a terapeutick˘ch standardÛ u pacientÛ s epilepsií I-VII, MEDIFORUM/EPISTOP 2002.

[103] Uberall M, Trollmann R. Intravenous valproate in pediatric epilepsy patients with refractory status epilepticus. Neurology 2000; 54: 2188–2189. [104] de Silva M, MacArdle B, McGowan M, et al. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. Lancet 1996; 16: 709–713.

[67] Stanford MS, Helfritz LE, Conklin SM, et al. A comparison of anticonvulsants in the treatment of impulsive aggression. Exp Clin Psychopharmacol 2005; 13: 72–77.

[83] Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, et al. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 62–69.

[68] Steiner H, Petersen ML, Saxena K, et al. Divalproex sodium for the treatment of conduct disorder: a randomized controlled clinical trial. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1183–1191.

[84] Baker RW, Brown E, Akiskal HS, et al. Efficacy of olanzapine combined with valproate or lithium in the treatment of dysphoric mania. Br J Psychiatry 2004; 185: 472–478.

[69] Debattista C, Solomon A, Arnow B, et al. The efficacy of divalproex sodium in the treatment of agitation associated with major depression. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 476–479.

[85] Hosak L, Libiger J. Antiepileptic drugs in schizophrenia: a review. Eur Psychiatry 2002; 17: 371–378.

[107] Komárek V, Urban P, Boãan P, Rektor I. Epilepsie, kapitola V; in: Jedliãka P, Keller O, et al. Speciální neurologie Praha, Galén, 2005.

[86] Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate in the prophylactic treatment of migraine: a doubleblind study versus placebo. Cephalalgia. 1992; 12: 81–84.

[108] Nadkarni S, Lajoie J, Devinski O. Current treatments of epilepsy. Neurology 2005 (Suppl. 3): S2–S11.

[70]

Emrich HM, von Zerssen D, Kissling W, et al. Effect of sodium valproate on mania: the GABA hypothesis of affective disorders. Arch Psychiatr Nervenkr 1980; 229:1–16.

[71] Brennan M, Sandyk R, Borsook D. Use of sodium valproate in the management of affective disorders. Basic and clinical aspects. In: Emrich HM, et al., eds. Anticonvulsants in Affective Disorders. Amsterdam, The Netherlands: Elsevier Science Publishers1984; 56–65. [72] Pope HG, Jr, McElroy SL, Keck PE, Jr, Hudson JI. Valproate in the treatment of acute mania: a placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiat. 1991; 48: 62–68. [73] Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, et al. Efficacy of divalproex sodium versus lithium and placebo in the treatment of acute mania. JAMA 1994; 271: 918–924. [74] Freeman TW, Clothier JL, Pazzaglia P, et al. A double-blind comparison of valproate and lithium in the treatment of acute mania. Am J Psychiatry 1992; 149: 108–111. [75] McElroy SL, Keck PE, Jr, Stanton SP, et al. A randomized comparison of divalproex oral loading versus haloperidol in the initial treatment of acute psychotic mania. J Clin Psychiatry 1996; 57: 142–146. [76] Hirschfeld RMA, Allen MH, McEvoy JP, et al. Safety and tolerability of oral loading divalproex sodium in acutely manic bipolar patients. J Clin Psychiatry 1999; 60: 815–818.

26

[79] Muller-Oerlinghausen B, Retzow A, Henn F, et al. Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 195–203.

Valproate, in Milestones in drug therapy, Birkhauser, 1999.


[87] Jensen R, Brinck T, Olesen J. Sodium valproate has a prophylactic effect in migraine without aura: a triple-blind, placebo-controlled crossover study. Neurology 1994; 44: 647–651. [88] Mathew NT, Saper JR, Silberstein SD, et al. Migraine prophylaxis with divalproex. Arch Neurol 1995; 52: 281–286. [89] Klapper J. Divalproex sodium in migraine prophylaxis: a dose-controlled study. Cephalalgia. 1997; 17: 103–108. [90] Chronicle E, Mulleners W. Anticonvulsant drugs for migraine prophylaxis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1. 2006.

[105] Keller J, Chesterman P, Elwes RD, et al. Phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy trial. J Neurol, Neurosurgery, and Psychiatry 1995; 58: 44–50. [106] Komárek V, ·tûrbová K. Epileptické záchvaty a syndromy dûtí. Postgraduální medicína 2005; 7: 10–14.

[109] Pinder RM, Brogden RN, Speight TM, et al. Sodium valproate: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in epilepsy. Drugs 1977; 13: 81–123. [110] Prevey ML, Delaney RC, Cramer JA, Cattanach J. Effect of valproate on cognitive functioning. Comparison with carbamazepine. The Department of Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Study 264 Group. Archives of Neurology Vol. 53 No. 10. [111] Wheless WJ. Treatment Choices of Antiepileptic Drugs in Children, AAN, 2002. [112] http://www.epilepsy-academy.org [113] http://www.eguidelines.co.uk

[91] Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, et al. Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomized double-blind placebo-controlled study. QJM 2004; 97: 33–38.

[114] http://www.postgradmed.com

[92] Otto M, Bach FW, Jensen TS, et al. Valproic acid has no effect on pain in polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2004; 62: 285–288.

[116] valproic acid – Drug Evaluations, Drugdex, Micromedex, 1.2006

[93] Wiffen P, Collins S, McQuay H et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1. 2006. [94] Sarisjulis N, Dulac O. Valproate in the treatment of epilepsies in children in Loescher W., ed.:

[115] Spoleãnost pro diagnostiku a léãbu bolestí hlavy. http://www.czech-hs.cz/detail_odbornik.php ?id=1031

[117] Suchopár J. Compendium lékov˘ch interakcí. Praha, InfoPHARM, 2005. [118] Sachs GS, Grossman F, Ghaemi SN, et al. Combination of a mood stabilizer with risperidone or haloperidol for treatment of acute mania: a double-blind, placebo-controlled comparison of efficacy and safety. Am J Psychiatry 2002; 159: 1146–1154.

natrii valproas

Recommend Documents