Multipel Myeloom; Diagnose, behandeling en de consequenties daarvan. Esther de Waal Medisch Centrum Leeuwarden 1 november 2014

Multipel Myeloom; Diagnose, behandeling en de consequenties daarvan Esther de Waal Medisch Centrum Leeuwarden 1 november 2014

Indeling —  Introductie —  Wat is het multipel myeloom —  Hoe stel je de diagnose

—  Behandeling —  Huidige behandeling —  Ontwikkeling en vooruitzichten

—  Bijwerkingen —  Nadelen van de behandeling

Eerst beschreven patiënt 1844, dr Solly

—  Sarah Newbury, 39 jarige vrouw —  Botpijn en vermoeidheid

Multipel myeloom/ziekte van Kahler —  Dr. Otto Kahler, beschrijft een casus van een patiënt met MM

Wat is MM? —  Kwaadaardige woekering van plasmacellen in het beenmerg

—  Plasmacellen komen normaal voor in het lichaam —  Plasmacellen zijn rijpe B-cellen (witte bloedcellen) —  Maken antistoffen

www.hematologiegroningen.nl

www.hematologiegroningen.nl

Teveel Plasmacellen

www.hematologiegroningen.nl

Plasmacellen maken Immuunglobulinen —  Antistoffen heten

immuunglobulinen —  Zware keten —  Lichte keten

—  Bij MM wordt er 1 type immuunglobulinen gemaakt M-proteïne

Hoe vaak komt het voor? —  Ongeveer 4,5 per 100.000 inwoners in Nederland

—  700 nieuwe patiënten per jaar

Het ontstaan …..

Kyle NEJM 2004

Symptomen van MM —  Botpijn a.g.v. aantasting van de botten —  Botbreuken

—  Bloedarmoede, vermoeidheid —  Infecties

—  Verhoogd calcium (dorst, misselijk, obstipatie, verwardheid)

—  Nierfunctieverslechtering

Wat moet er gebeuren om de diagnose te stellen. Bloedonderzoek M-proteïne, vrije lichten keten (VLK) Bloedbeeld Calcium

Beenmergonderzoek

Nierfunctie

Aantal plasmacellen

(β2-microglobuline en albumine)

24 uurs urine Bence Jones eiwitten

(Genetica)

Skeletstatus (botfoto’s) Bot laesies

Skeletstatus

Terpos  JCO  2011  

Gelelectroforese (m-proteine)

www.hematologiegroningen.nl

www.hematologiegroningen.nl

Verhoogd M-proteïne MGUS  

Asymptoma.sch   myeloom  

Symptoma.sch   myeloom  

M-­‐proteïne  <  30  g/l  

M-­‐proteïne  >  30  g/l  en/ of  

M-­‐proteïne  

Beenmerg:  <  10%   plasmacellen  

Beenmerg  >  10%   plasmacellen  

Beenmerg:  klonale   (dezelfde)  plasmacellen  

Geen  andere   problemen  

Geen  andere  problemen  

Myeloma  gerelateerde   orgaan  of  weefselschade   (CRAB)  

Wanneer behandelen:

CRAB C: Verhoogd calcium R: Nierfunctieverslechtering A: Bloedarmoede B: Botlaesies

Hoe kan je behandelen? Chemotherapie

IMiDs

Melfalan

Thalidomide

Cyclofosfamide

Lenalidomide (Pomalidomide) Steroide Dexamethason Prednison

Proteasoom remmer Bortezomib

Stamceltransplantatie

(Carfilzomib) (Ixazomib)

(Daratumumab) (Panobinostat)

Geschiedenis van de behandeling 1844   1958  

1969  

1974  

1983  

Melfalan     Melfalan  +  steroïde    

Rhubarb  pil   Infuus  Orange  peel    

Cyclofosfamide   Carmus.ne    

ASCT    

Stamceltransplantatie

Child NEJM 2003

Geschiedenis van de behandeling 1844   1958  

1969  

1974  

1983  

1997  

2003  

2005  

Nabije  Toekomst  

Melfalan     Melfalan  +  steroïde  

Rhubarb  pil   Infuus  Orange  peel    

Bortezomib   ASCT  

Cyclofosfamide   Carmus.ne  

Thalidomide  

Carfilizomib   Ixazomib   Lenalidomide   Pomalidomide   Daratumumab   Panobinostat  

Werkingsmechanisme Thalidomide Thalidomide Lenalidomide

Lenalidomide Bortezomib

Bortezomib Chemotherapie Corticosteroïden Bortez/lena/thal.

Bortezomib

Thalidomide Lenalidomide

Thalidomide Lenalidomide Kyle NEJM 2004

Daratumumab Daratumumab = anti CD38

CD38

VCD Carthadex

Repeat/REP Lenalidomide Prednison Cyclofosfamide MPV Melfalan Prednison Bortezomib

Carfilzomib Thalidomide Dexamethason REMM studie Bortezomib Cyclofosfamide (oraal) Dexamethason

Bortezomib Cyclofosfamide Dexamethason

Bortezomib Daratumumab Dexamethason

Kristinsson et al. Leukemia 2014

Huidige behandeling Nieuwe patiënt met MM Stamceltransplantatie

HOVON 95 = dicht 4 x VCD ASCT

HOVON 131

Geen Stamceltransplantatie

Onderzoek —  Wat is de beste inductiebehandeling? —  Obv risicoprofiel?

—  De vraag is nu wanneer de stamceltransplantatie moet plaatsvinden (HOVON 95) —  Bij de eerste behandeling? —  Bij recidief?

—  Moet er onderhoud worden gegeven? —  Aan wie? —  Hoelang?

HOVON 95

Sonneveld NTvH 2010

HOVON 131 —  Bortezomib —  Thalidomide —  Dexamethason —  +/- Daratumumab

—  Helft onderhoud met daratumumab

Stamceltransplantatie met eigen cellen. Chemotherapie hoog Chemotherapie

Chemotherapie

Teruggaven Stamcellen verzamelen

Vriezer

Huidige behandeling Nieuwe patiënt met MM Stamceltransplantatie

Geen Stamceltransplantatie

HOVON 123

9 x MPV

HOVON 126

Vroeger Melfalan/prednison Toevoeging van “novel agent” = effectief

Palumbo Lancet 2006

VISTA

San Miquel NEJM 2008

HOVON 123 —  > 75 jaar

—  MPV in aangepaste dosering

—  Onderzoek naar wie kan welke behandeling verdragen

HOVON 126 —  Geen transplantatie, < 75 jaar —  Ixazomib —  Thalidomide —  Dexamethason

—  Helft gaat door met onderhoud

Huidige behandeling bij recidief Recidief MM

Studie HOVON 114

Bij goede respons Tweede ASCT

Combinaties: Bortezomib Lenalidomide Thalidomide Dexamethason Endoxan Melfalan

Recidief studies —  HOVON 114 (recidief uit de HV 95) —  Bortezomib/dex of Lenalidomide/dex +/Daratumumab

—  REPEAT studie (lenalidomide, endoxan, prednison) —  Stratus studie (pomalidomide, dexametahson) —  Etc.

Bisfosfonaten (botinfuus) —  Remmen de osteoclast — 

% patiënten met botproblemen

—  Later optreden botproblemen —  Iv bisfosfonaten beter dan pillen —  30 mg APD elke maand voor 2 jaar

Bijwerkingen van de Behandeling. Welke prijs moet je betalen …….

Thalidomide —  Trombose —  Antistolling (aspirine of fraxiparine)

—  Neuropathie —  Dosering aanpassen

—  Thalidomide is een slaapmiddel, dus s ‘avonds innemen

Bortezomib

—  Beenmergremming

—  Bloedbeeld vervolgen —  Zo nodig dosering aanpassen

—  Neuropathie —  Dosering aanpassen —  1 x week schema —  Subcutaan (onder de huid)

—  Herpes infecties —  Zelitrex

Neuropathie —  Begin tenen en vingers —  Tintelingen —  Doofgevoel

—  Belangrijkste “behandeling” —  Aanpassen van de dosering —  (Subcutaan)

—  Andere behandeling —  Pijnstilling, mn gabapentine (neurotin), pregabaline (lyrica) —  Morfine

Lenalidomide —  Beenmergremming —  Bloedbeeld vervolgen —  Zo nodig dosis aanpassen

—  Trombose —  Antistolling (aspirine of fraxiparine) —  Verlaging van dexamethason

—  Tweede maligniteit

Nabije toekomst —  Nieuwe middelen —  Pomalidomide —  Broertje van Thalidomide en Lenalidomide —  Carfilzomib en Ixazomib —  Broertjes van Bortezomib

—  Daratumumab en Elotuzumab —  Antistof tegen de plasmacel —  Panobinostat —  Veranderingen in de eiwitproductie Combinaties van verschillende middelen waarin ze elkaar kunnen versterken

Behandeling van MM patiënten Inductie schema voor ASCT

Response? Schema, - 3 middelen? - 4 middelen?

Welke middelen Verdeling in Risicostrateficatie?

ASCT

Bij nieuwe MM of in de relaps setting?

Consolidatie na ASCT

Onderhoud

Zinvol?

Zinvol? Bij wie? Bijwerkingen? Hoelang

Wanneer? Waarmee?

Conclusie Laatste jaren hoop bereikt op gebied van MM behandeling. Duidelijke verbetering in de overleving zichtbaar

Maar we zijn er nog lang niet Onderzoek blijft erg belangrijk

Vragen —  Als Kahler terugkomt is dat dan dezelfde soort als de eerste keer? Of

kan het ook een andere soort Kahler zijn? —  Het is dezelfde soort (qua m-proteine) alleen zien we wel dat het MM zich ontwikkeld. Bv niet meer gevoelig is voor bepaalde medicatie. Soms zie je ook dat het op een gegeven moment geen m-proteine meer gaat maken.

—  Ik gebruik 2 x per week DEXAMETHASON 20 mg. Ik ben daar erg

opgefokt van en de dagen daarna voel ik me soms niet lekker. Ik heb er hartkloppingen van en een rood hoofd. Is dat normaal bij het gebruik van deze pillen? —  Ja. Dexamethason (en prednison) kan een erg gejaagd gevoel geven.

Vragen —  Wat is er te doen aan neuropathie? —  Zie eerdere dia’s. Soms kan neuroloog meekijken.

—  Heeft het zin vit. B te gebruiken bij PN? Zo ja welke? —  Alleen als vitB12 een rol speelt bij de neuropathie. Meestal is dit niet het geval.

—  Waarom geen voorlichting vooraf bij start chemo? —  Wel voorlichting vooraf en op tijd dosis verlagen

Vragen —  Waar kan ik terecht voor vragen m.b.t. de combinatie hartfalen en

multipel myeloom, aangezien bijwerkingen een grote rol speelden bij de chemokuur die ik heb gehad. —  Geen duidelijke relatie MM en hartfalen. —  Hartfalen kan ontstaan door chemotherapie (mn adriamycine maar we gebruiken dit nu nog weinig en geen hoge dosis) —  Bij amyloidose, het stapelen van eiwitten in de organen. Kan ook stapeling van eiwitten in het hart voorkomen, dit kan hartfalen veroorzaken. —  Hartfalen kan natuurlijk ook los van de MM ontstaan zijn, door bv een hartinfarct. —  Antwoord: Reden van hartfalen? Vragen stellen aan behandeld cardioloog en hematoloog.

Vragen —  Sinds mijn SCT binnen HOVON 65 met Bortezomib heb ik een CR. Zou er

sprake van genezing kunnen zijn of blijft een 4 maandelijkse controle wenselijk/noodzakelijk? —  Dit is een heel mooi resultaat. Tot nu toe wordt er niet gesproken over genezen van MM. Ik zou elke 4 maanden op controle blijven gaan.

—  In sommige families komt MM meer voor. Is er inmiddels wat meer bekend over erfelijkheid? —  Nee. We kunnen daarvoor niks testen.

—  Welke maatregelen moeten worden genomen bij reizen? —  Boerenverstand! MM maakt je iets infectiegevoeliger en behandeling natuurlijk

ook. Denk om voedsel. Vaccinaties mogen bijna allemaal, alleen oppassen met levende vaccins (Goed voor laten lichten door GGD). Geniet van de reis.

Vragen —  Is MM inmiddels een chronische ziekte te noemen? —  De overleving is aan het verbeteren, zeker de afgelopen 10 jaar met de introductie van nieuwe middelen, maar we kunnen MM nog steeds niet genezen. Des te meer actieve middelen er komen des te langer kunnen we het MM rustig houden.

—  Het lijkt alsof patiënten steeds jonger worden? —  Dat is volgens mij niet het geval. Gemiddelde leeftijd is 69 jaar.

—  Is er een relatie tussen MM en voeding? —  Nee, niet bij mij bekend.

—   

Vragen —  Is er een relatie tussen overmatige straling en MM? —  Nee niet hier in de westerse wereld. —  Is vaccineren tegen peumococcen een optie? —  Niet standaard. Wel als de milt eruit. —  Wordt onderzoek gedaan naar oorzaken? —  Ja er wordt nu mn veel gekeken op DNA niveau. Waar zitten de afwijkingen die de ziekte veroorzaken? Wat sturen die aan? Hoe kan dit behandeld worden? In studies wordt vaak gevraagd om extra beenmerg materiaal.

Donk Leukemia 2011

Toekomst. —  Morgan 2010.

Palumbo nejm 2011

Palumbo nejm 2011

thalidomide —  1960: slaapmiddel maar blijkt ook goed te werken tegen ochtendmisselijkheid.

—  1961: terotegene effecten.

—  1994: Anti angiogenese effect.

—  1997: Barlogie geeft thalidomide aan MM pt.

HOVON 87

Sonneveld NTvH 2010

HOVON 86

Sonneveld NTvH 2010

Donor stamceltransplantatie Positief effect Graft-versus-tumor effect

medicijnen

Patiënt

afstoting

Graft-versus-host effect

Negatief effect

Donor

Stamceltransplantatie met donor cellen. —  Internationale studie laten wisselende uitkomsten zien.

—  Kan overwogen worden bij recidief ziekte.

—  Studie: —  Verbeteren van graft vs myeloma effect. —  Verminderen van graft vs host ziekte. —  Welke patiënten groep heeft meest baat bij deze transplantatie.

Allogene stamceltransplantatie —  In studie verband worden toegepast.

—  HOVON gaat nieuwe studie opzetten, HOVON 108. —  Patiënten met een recidief ziekte. —  Proberen graft vs myeloma effect te verbeteren. —  Effect van onderhoud van Bortezomib en

Lenalidomide na een allogene stamceltransplantatie.

Toekomst muziek —  Vorinostat en panobinostat (HDAC remmers). —  Epigenetische veranderingen.

—  Signaal overdracht te remmen (manier waarop cellen met elkaar “praten”).

—  Specifieke antistoffen, gericht tegen bv receptoren op de MM cel. —  Elotuzumab CS1. —  Daratumumab CD38.

—  Combinaties van verschillende middelen waarin ze elkaar kunnen versterken.

ISS stadium. Stadium

β2-M (mg/l)

≥ 35

Mediane overleving (maanden)

I

< 3.5

II

geen stadium I of III

44 m

III

≥ 5.5

29 m

2005   10700  MM  patiënten.  

Greip  JCO  2005  

Albumine (g/l)

62 m

Onderhoud. Richtlijn behandeling plasmacelaandoeningen anno 2010: Myeloom werkgroep:

Onderhoudsbehandeling thalidomide. Thalidomide onderhoud kan overwogen worden zowel bij jongere als bij ouderen patiënten die niet minimaal een VGPR bereiken, gedurende max 12 maanden, 1 dd 50 mg.

Sonneveld NTvH 2010

Thalidomide maintenance —  Thalidomide maintenance laat verbetering zien. —  Mn bij patiënten < VGPR. —  Cave neurotoxiciteit.

Moreau JCO 2011

Onderhoud. Richtlijn behandeling plasmacelaandoeningen anno 2010: Myeloom werkgroep:

Onderhoudsbehandeling thalidomide. Thalidomide onderhoud kan overwogen worden zowel bij jongere als bij ouderen patiënten die niet minimaal een VGPR bereiken, gedurende 12 maanden, 1 dd 50 mg.

Sonneveld NTvH 2010

Lenalidomide maintenance —  Franse en Amerikaanse studie laten verbetering zien van de progressie vrije overleving met Lenalidomide onderhoud.

—  De vraag is of dit ook geldt voor de overleving.

REMM Bortezomib Cyclofosfamide Dexamethason 6 cycli

Bortezomib 1 x 2 weken Cyclofosfamide dagelijks

Remissie inductie

Onderhoud