Multipel myeloom 2012

Multipel myeloom 2012 Op weg naar genezing?

Prof. Dr. R Schots MYELOOMKLINIEK UZ Brussel

Mijlpalen in de geschiedenis

2008

1969

1996

Mijlpalen in de behandeling van multipel myeloom

Autologe stamceltransplantatie 1996

1969

Melfalan + prednisone

2008

Thalidomide, Velcade en Revlimid goedgekeurd door EMEA

2012 ?

Medicamenten in gebruik voor myeloom In routine gebruik  Alkeran (melfalan)  Prednisone  Dexamethasone  Adriamycine  Cyclofosfamide     

Velcade Revlimid Thalidomide Bendamustine Caelyx (liposomaal adriamycine)

In studiecontext  Panobinostat  Carfilzomib  Pomalidomide  Elotuzumab

De prognose van MM blijft verbeteren!

5-jaarsoverleving

50%

30%

Thalidomide Velcade Revlimid

Combinaties “Personalized” behandeling Nieuwe medicamenten

Autologe stamceltransplantatie

10% 1995

2000

2012

De myeloomcel in zijn micro omgeving

Definities 

Respons  

Complete respons (CR) = volledig verdwijnen van meetbare ziekte Partïële remissie (PR) = ≥ 50% vermindering van de ziekteparameters 



Zeer goede partiële remissie (VGPR) = >90% reductie van de ziekteparameters 

 



Stabiele ziekte (SD) = stabiele ziekteparameters De tijd die men doorbrengt in CR of PR

Progressieve ziekte 



Bvb M-piek van 5 g/dL  0.3 g/dL

Remissieduur 



Bvb M-piek van 6 g/dL  2 g/dL

≥ 25% toename van de ziekteparameters

Eerste-lijn = de eerste behandeling Tweede lijn = behandeling bij progressie na eerste-lijn of als geen goede respons op eerste lijn (= refractaire ziekte)

Opmerkingen in verband met respons 

Het bereiken van een zéér goede respons CR/VGPR na eerste-lijns behandeling is meestal geassocieerd met  





Langere remissieduur Langere overleving

Respons alléén zegt niet alles, ook de duur van de respons is belangrijk Langere duur van respons is meestal geassocieerd met een langere overleving 

Duur van respons = progressie-vrije overleving (of “progression-free survival (PFS))

Acta Clinica Belgica 2010

De 1ste lijn behandeling van multipel myeloom UZ Brussel Leeftijd > 65 jaar

< 65 jaar Inductie (3-4 maanden) Velcade+dexamethasone (+/- thalidomide)

Stamcelmobilizatie

Autologe stamceltransplantatie na hoge dosis melfalan Consolidatie (thalidomide, 3-6 mnden)

Melfalan+Prednisone+Velcade

        

Bisfosfonaten Pijnmedicatie EPO Antibiotica Aciclovir IV immunoglobulines Antitrombotische behandeling Radiotherapie Kyfoplastie

Autologe SCT: wat te verwachten  

   

Na inductie met Velcade-gebaseerd schema Met consolidatie 80-85% respons 30% complete respons, 40-45% VGPR Geen probleem voor stamcelmobilizatie Toxiciteit van inductiefase   

 

Digestieve problemen 80-90% (< 10% ernstig) Cardiale problemen 5-10% (2% ernstig) Polyneuropathie 50% (slechts 10-15% ≥ graad 2)

Gemiddelde progressie-vrije overleving = > 36 maanden 80-85% overleving na 3 jaar

Blood 2011

Belang van respons na autoloog transplant

Genezing?

Blood 2011

De 1ste lijn behandeling van multipel myeloom UZ Brussel Leeftijd > 65 jaar

< 65 jaar Inductie (3-4 maanden) Velcade+dexamethasone (+/- thalidomide)

Stamcelmobilizatie

Autologe stamceltransplantatie na hoge dosis melfalan Consolidatie (thalidomide, 3-6 mnden)

Melfalan+Prednisone+Velcade

        

Bisfosfonaten Pijnmedicatie EPO Antibiotica Aciclovir IV immunoglobulines Antitrombotische behandeling Radiotherapie Kyfoplastie

MPV: wat te verwachten?  

 

70% response 30% complete respons, 5-10% VGPR Geen probleem igv verminderde nierfunctie Toxiciteit:  

Digestieve problemen 40% Neuropathie 40%   

   



Polyneuropathie 44% Neuralgie 36% Draainissen 16%

Zware vermoeidheid 25% Huiduitslag 10-15% 20% moet stoppen tgv Velcade toxiciteit

Gemiddelde progressie-vrije overleving = 20 maanden 70% overleving na 3 jaar

NEJM 2008

Velcade subcutaan Velcade (bortezomib) subcutaan (SC) is even efficiënt als Velcade IV

Lancet Oncology 2011

Velcade subcutaan Velcade subcutaan wordt beter verdragen Toxiciteit 2x/week SC = Toxiciteit 1x/week IV

Lancet Oncology 2011

1ste lijn schema’s pten > 65 jaar 

Melfalan+prednisone+Velcade (MPV)



Melfalan+prednisone+thalidomide (MPT)  



Melfalan+prednisone+Revlimid (MPR)  



Efficiëntie vergelijkbaar met MPV Probleem = neurotoxiciteit van thalidomide Goed verdragen Efficiëntie hangt af van verderzetten van Revlimid in onderhoud

Revlimid+lage dosis dexamethasone (Len+dex)  

= standaard schema in de USA Zéér goed verdragen

FIRST trial: pten > 65 jaar

Behandeling vanaf 2de lijn UZ Brussel 

Velcade+dexamethasone 



Revlimid+dexamethasone 





Tot progressie optreedt

Andere combinaties   



In principe 8 cycli

Cyclofosfamide+thalidomide+dexamethasone (CTD) Cyclofosfamide+Velcade+dexamethasone Revlimid+Velcade/dexamethasone

2de autologe stamceltransplantatie Klinische studies!

Klassiek verloop van behandeling Gepersonaliseerde behandeling 1ste lijn 20-36

2de lijn 11

3de lijn

4de lijn

6

4

50 maanden progressievrij 30% vd MM pten zijn > 75 jaar  “virtueel genezen?”

Onderhoudstherapie?

< 65 jaar Inductie

Autoloog transplant

Consolidatie

> 65 jaar Combinatiebehandeling

Onderhoud (maintenance)

Onderhoud (maintenance)

Revlimid onderhoudstherapie na autoloog transplant (I)

Autoloog Transplant < 6 maanden

Consolidatie Revlimid x2maanden

Revlimid 10-15 tot herval Placebo

Blood 2010

Revlimid onderhoudstherapie na autoloog transplant (II) Revlimid onderhoud  44 vs 22 maanden tot progressie  Betere overleving

Inductietherapie

Blood 2010

Revlimid onderhoudstherapie na MPR Melfalan+prednisone+Revlimid  Revlimid onderhoud Progression-free overleving

Voorlopig nog geen verschil in overleving Blood 2010

Onderhoudstherapie: samengevat 

Moet onderscheiden worden van “consolidatie” 

Consolidatie = respons verbeteren 

 

Vermindert de kans op progressie met +/- 50% Voorlopig geen duidelijk effect op algemene overleving Kan herval op lange termijn niet vermijden bij de meeste patiënten

Welke medicamenten zijn geschikt voor onderhoudstherapie?   



Onderhoud = respons behouden

Onderhoudstherapie   



Is vooral nuttig als geen CR/VGPR na primaire behandeling

Revlimid Velcade in lage dosis Thalidomide in lage dosis

Mogelijke nadelen op lange termijn niet duidelijk

Studie 1ste lijn pten < 65 jaar

New kids on the block 

Pomalidomide   

Mogelijke opvolger van Revlimid Dosis = 2 mg/dag PO + dexamethasone 40 mg/wk 60-65% respons (30% CR/VGPR)  



  

40% bij pten resistent aan Relimid 60% bij pten resistent aan Velcade 74% bij pten met ongunstig moleculair/chromosoom profiel

Respons duur 1 jaar MM03 phase III studie

Carfilzomib   

Mogelijke opvolger van Velcade IV toediening 45% respons 

 

18% bij Velcade refractaire pten

Goed toxicteitsprofiel met zeer weinig neuropathie ONYX phase III studie

New kids on the block 

Panobinostat  

Werkt in combinatie met Velcade/Revlimid PANORAMA studie: 



Velcade+dex +/- panobinostat

Elotuzumab  

Monoclonaal antilichaam (anti-CS1, CS1 sterk uitgedrukt op myeloomcellen) ELOQUENT studies  



Revlimid + dexamethasone +/- Elotuzumab Eerste-lijn Vanaf 2de lijn

De myeloomcel in zijn micro omgeving

De “pipeline”

Leukemia 2009

De “pipeline”

Leukemia 2009

Myeloomcentrum VUB

Laboratorium Hematologie en Immunologie Prof. K Vanderkerken

Laboratorium Moleculaire en Cellulaire Therapie Prof. K Thielemans

Myeloomkliniek Prof. R Schots Drs. Trullemans, De Becker, Fostier, Caron

Dendritische cel therapie voor myeloom witte bloedcellen

selectie

+ GM-CSF + IL-4

monocyten

aferesis

dendritische cellen

Onderhoudtherapie

DC vaccinatie

Myeloom patient

T cellen elimineren myeloomcel

DC’s die myeloomtarget kunnen presenteren aan T cellen

electroporatie met mRNA myeloomtargets