Mechanismy a působení alergenové imunoterapie Petr Panzner Ústav imunologie a alergologie LF UK a FN Plzeň
Zavedení termínu „alergie“ - rozlišení imunity a přecitlivělosti
1906
Pasivní přenos alergenspecifické přecitlivělosti sérovým faktorem
1911 První „imunizace“ proti „toxinu“ pylu trav
1921
Léčba Al(OH)3 konjugovanými alergenovými extrakty
1935
1937
Objev alergen-specifického sérového faktoru, který při přenosu od úspěšně léčených pacientů neléčeným pacientům blokuje alergickou kožní reakci
SIT pomocí nízkomolekulárních alergenních frakcí
Objev IgE
1940 Objev blokujících protilátek
1956
1968
Charakterizace blokujícího IgG
1969
1970
Chemická modifikace alergenových extraktů redukující alergenní reaktivitu
SIT pomocí CpG konjugovaných alergenů SIT pomocí rekombinantních alergenů
Objev alergen-specifických supresorových buněk
1980
1996 SIT pomocí T buněčných peptidů odvozených od alergenu
2004
• Působení SCIT – terapeutické a preventivní • Mechanismy SCIT – imunomodulační účinek • Působení SLIT – terapeutické a preventivní • Mechanismy SLIT – imunomodulační účinek
• Působení SCIT – terapeutické a preventivní • Mechanismy SCIT – imunomodulační účinek • Působení SLIT – terapeutické a preventivní • Mechanismy SLIT – imunomodulační účinek
Dlouhodobé působení SCIT • klinický účinek přetrvávající i po ukončení léčby • snížení rizika progrese alergického onemocnění – ve smyslu tíže onemocnění (rhinitis → astma) – ve smyslu šíře senzibilizace (→ polyvalentní alergie)
• zásadní otázka z hlediska nákladů na léčbu ve srovnání s farmakoterapií
Dlouhodobý klinický účinek SCIT
Durham et al. (1999), NEJM, 341, 468-475
Změny bronchiální reaktivity
Pichler, (2001), Allergy, 56, 301-6
Bronchiální reaktivita v pylové sezóně 1
*
*
Relat. změna PC20
0,5 1. rok 0
2. rok 3. rok
-0,5 -1 Kontroly
AIT
Moeller, (2002), J Allergy Clin Immunol., 109, 251-6
SCIT jako prevence senzibilizace na další alergeny Počet pacientů Imunoterapie Kontroly
Nové senzibilizace Žádné
Kočka
Pes
Alternaria Trávy
22
10
6
4
2
1
22
0
12
8
6
6
Des Roches et al. (1998), JACI, 99, 450-453
Polysenzibilizovaní pacienti po 4 (T1) a 7 letech (T2) N
Polysenzibilizovaní T1(%) Polysenzibilizovaní T2(%)
SIT
Rhinitis
2938
620(21,10)
702 (23,89)
Astma a rhinitis
4244
1086 (25,59)
1234 (29,07)
Celkem
7182
1706 (23,75)
1936 (26,96)
Rhinitis
499
318 (63,72)
356 (71,34)
Astma a rhinitis
715
508 (71,05)
576 (80,56)
Celkem
1214
826 (68,04)
932 (76,71)
FARMAKOTERAPIE
Purello-D'Ambrosio et al. (2001), Clin Exp Allergy, 31, 1295-1302
• Působení SCIT – terapeutické a preventivní • Mechanismy SCIT – imunomodulační účinek • Působení SLIT – terapeutické a preventivní • Mechanismy SLIT – imunomodulační účinek
IgE IL-4
B-cell
Alergen
APC Th2 CD80/86 CD28
Eozinofily
IL-5
HLA TCR
CD4
-
IT
T cell
IT
-
+ Alergická + odpověď
-
TGF- b
Tr1
IL-10
Th1
IFN-g
+ B-cell
IgG
CD4 Immunoreaktivita buněk nosní sliznice po provokaci alergenem p=0.03 100
ns
p=0.03
80 60 40 20
0
C Placebo
Ag
C
Ag
Imunoterapie
Durham et al. (1996), J Allergy Clin Immunol
SCIT - mechanismy účinku (protilátky) • zvýšení hladiny IgE protilátek s postupným následným snižováním • zvýšení hladiny alergen-specifických IgG protilátek • tvorba antiidiotypových protilátek
Kemeny D. M., et al. (l990), Clin Exp Allergy, 2O, 67-9
Exprese IL-4 mRNA na buňkách kůže po intradermálním podání alergenu 10 0
Imunoterapie Udržovací
Kontroly Přerušení
Buňky exprimující Il-4 mRNA (per mm2)
80
60
40
20
0
Durham et al. N Engl J Med
SCIT - mechanismy účinku (žírné buňky) • snížení počtu tkáňových mastocytů • snížení migrace mastocytů v epitelu • snížení uvolňování mastocytárních mediátorů po expozici alergenu
Otsuka H., et al. (l99l), Clin Exp Allergy, 21, ll5-2O Varney V. A., et al. (l992), Am Rev Resp Dis., l45, l7O- 6
SCIT - mechanismy účinku (eozinofily) • snížení počtu eozinofilů v BAL • snížení koncentrace eozinofilních mediátorů (ECP) v BAL • snížení počtu eozinofilů v biopsii nosní sliznice po expozici alergenu
Furin M. J., et al. (l99l), J Allergy Clin Immunol., 88, 27-32
IFN-g mRNA + buňky v nosní sliznici po provokaci alergenem p=0.04
14
p=0.03
ns
12 10 8 6 4 2 0 C
Ag Placebo
C
Ag
Imunoterapie
Durham et al. (1996), J Allergy Clin Immunol
IL-12 mRNA exprese v kožní biopsii po expozici alergenu 14
p=0.02
ns
p=0.002
Počet buněk v zorném polid
12 10 8 6 4 2 0
Diluent
Antigen
KONTROLY
Diluent
Antigen
IMUNOTERAPIE Hamid et al. (1997), J Allergy Clin Immunol
Dlouhodobé přetrvávání imunologických změn u SCIT
Durham et al. (1999), NEJM, 341, 468-475
• Působení SCIT – terapeutické a preventivní • Mechanismy SCIT – imunomodulační účinek • Působení SLIT – terapeutické a preventivní • Mechanismy SLIT – imunomodulační účinek
Dlouhodobý účinek SLIT na plicní funkce
Di Rienzo et al. (2003), Clin Exp Allergy., 33, 206-210
Vliv SLIT na omezení rizika rozvoje astmatu Před SLIT
Konec SLIT
Po 10 letech
P
Počet pacientů užívajících astmatické léky SLIT
31/35
4/35
3/35
0,001
Kontroly
23/25
24/25
24/25
NS
Počet pacientů s polysenzibilizací SLIT
19/35
21/35
22/35
NS
Kontroly
9/25
11/25
11/25
NS
Di Rienzo et al. (2003), Clin Exp Allergy, 33, 206-210
Vliv SLIT na omezení rizika rozvoje astmatu
Di Rienzo et al. (2003), Clin Exp Allergy, 33, 206-210
• Působení SCIT – terapeutické a preventivní • Mechanismy SCIT – imunomodulační účinek • Působení SLIT – terapeutické a preventivní • Mechanismy SLIT – imunomodulační účinek
Mechanismus SLIT
Imunomodulační účinek SLIT
Bufe et al. (2004), Allergy, 59, 498–504
Vliv SCIT a SLIT na sérové IgG4
Měsíce Dilsad M., Zeynep M., Lütfü G. (1999), Ann Allergy Asthma Immunol, 82, 485-490
Souhrn :
Účinek SIT na klinické a imunologické parametry ↓ počet ve tkáni ↓ uvolňování mediátorů ↓ alergen-specifická proliferace ↓ počet ve tkáni ↓Th1 i Th2 cytokiny v séru ↑ Th1 cytokiny ve tkáni ↓Th2 cytokiny ve tkáni ↑ Regulační T buňky, IL-10 a TGFß
↓ alergen-spec. IgE ↓ sezónní zvýšení IgE ↓ prezentace antigenu prostřednictvím IgE ↑ blokující protilátky: IgG1, IgG4, IgA ↑ IL10
SIT
Klinické parametry ↑ kvalita života ↓ symptomy ↓ farmakoterapie ↓ odpověď na provokaci alergenem ↓ reaktivita v kožním testu prevence progrese prevence nových senzibilizací
Upraveno podle Larche M., Akdis C.A., Valenta R. (2006), Nat Rev Immunol., 6, 761-71
Klíčová úloha regulačních T lymfocytů při SIT
Aktivace endotelových buněk a buněčný influx do tkáně
Mastocyt
Bazofil
Eozinofil
Suprese efektorových buněk
Regulační T buňka
Produkce hlenu
Aktivace epitelových buněk a atoptóza Regulovaná dendritická buňka
Regulovaná B buňka
Produkce IgG4 a IgA Suprese produkce IgE
Suprese APC a prozánětlivého působení DC Indukce regulačních buněk Upraveno podle Larche M., Akdis C.A., Valenta R. (2006), Nat Rev Immunol., 6, 761-71
Děkuji za pozornost!
