MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ ÚSTAV PREVENTIVNÍHO LÉKAŘSTVÍ LÉKAŘSKÁ FAKULTA
DISERTAČNÍ PRÁCE
Brno 2008
MUDr. Jana Katolická
MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ ÚSTAV PREVENTIVNÍHO LÉKAŘSTVÍ LÉKAŘSKÁ FAKULTA
DISERTAČNÍ PRÁCE Rakovina močového měchýře: etiologie, intervence a léčba – hodnocení efektu
Vedoucí disertační práce: prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc. Vypracovala: MUDr. Jana Katolická Studijní obor: Hygiena, preventivní lékařství a epidemiologie
Brno, září 2008
PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, že disertační práce byla vypracována samostatně pod vedením prof. MUDr. Drahoslavy Hrubé, CSc. a v seznamu literatury jsou uvedeny všechny použité literární a odborné zdroje.
V Brně dne ..........................................
..........................................
PODĚKOVÁNÍ Děkuji MUDr. Drahoslavě Hrubé, CSc. a prim. MUDr. Arne Rovnému za odborné vedení a mnoho cenných rad při vytváření disertační práce. Chtěla bych poděkovat také Mgr. Tomáši Pavlíkovi za pomoc při statistickém zpracování dat.
V Brně dne ..........................................
..........................................
OBSAH I. TEORETICKÉ POZNATKY A LÉČEBNÉ MOŽNOSTI U KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 1.
Epidemiologie nádorů močového měchýře.......................................................................8
1.1. Národní onkologický registr.......................................................................................8
1.1.1. Incidence a mortalita podle vybraných diagnóz . ............................................9
1.1.2. Kvalita dat a metodické změny NOR v roce 2005.........................................10
1.1.3. Karcinom močového měchýře v datech NOR................................................10
2.
Karcinom močového měchýře: typy, diagnostika, léčba.................................................11
2.1. Histologické typy......................................................................................................11
2.2. Základy diagnostiky.................................................................................................11
2.3. TNM klasifikace.......................................................................................................12
2.3.1. Rozdělení do stádií.........................................................................................14
2.3.2. Histopatologický grading (G).........................................................................14
2.4. Léčebná strategie......................................................................................................14
2.5. Nádory Ta-T1 (superficiální karcinom, SBC)..........................................................15
2.5.1. Nádory s nízkým rizikem (solitární, Ta, G1, průměr <3 cm) ........................15
2.5.2. Nádory se středním rizikem (všechny ostatní, Ta-T1, G1-2,
mnohočetné, > jak 3 cm v průměru).........................................................................16
2.5.3. Nádory s vysokým rizikem (T1, G3, mnohočetné nebo časně recidivující)....16
2.5.4. Nádory s vysokým rizikem, CIS (carcinoma in situ)....................................16
2.6. Terapie invazivního karcinomu močového měchýře (T2, T3a,b N0, M0)...............17
2.6.1. Chirurgické řešení .........................................................................................17
2.6.2. Chemoterapie u karcinomu močového měchýře............................................19
2.7. Prognóza...................................................................................................................20
II. TERAPEUTICKÉ POSTUPY ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ 3.
Neoadjuvantní chemoterapie u invasivního karcinomu močového měchýře.................21
4.
Multimodální přístup chemoterapie + radioterapie – zachování močového měchýře.....25
5.
Kvalita života se zachovaným močovým měchýřem .....................................................26
6.
Superficiální recidíva u orgán šetřícího léčebného postupu............................................27
5
III. PRAKTICKÁ ČÁST DIZERTAČNÍ PRÁCE III.1. INVASIVNÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE: LÉČBA ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ.................................................................................29 7.
TERAPEUTICKÝ POSTUP ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ......................29
7.1. Metodika...................................................................................................................29
7.2. Vstupní kritéria.........................................................................................................32
7.3. Výsledky...................................................................................................................32
7.3.1. Toxicita léčby.................................................................................................36
7.4. Diskuse.....................................................................................................................36
7.5. Závěr .......................................................................................................................39
III.2. ZHODNOCENÍ FAKTORŮ S MOŽNÝM VLIVEM NA VZNIK KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE................................................................................41 8.
FAKTORY S MOŽNÝM VLIVEM NA VZNIK KARCINOMU MOČOVÉHO
MĚCHÝŘE......................................................................................................................41
8.1. Metodika...................................................................................................................45
8.2. Statistické metody zpracování..................................................................................46
8.3. Výsledky...................................................................................................................47
8.3.1. Pohlaví a věk ........................................................................................................47
8.3.2.Vliv chemických látek.....................................................................................49
8.3.3. Tekutiny..........................................................................................................50
8.3.4. Kouření...........................................................................................................61
8.3.5.2. Uzeniny.............................................................................................68
8.3.5.3. Máslo a sádlo....................................................................................68
8.3.6 Ovoce a zelenina.............................................................................................70
8.3.7. Analgetika, umělá sladidla, vitamínové preparáty.........................................73
8.3.8. Barvení vlasů..................................................................................................75
8.3.9. Vícečetné malignity........................................................................................77
8.3.10. Chronické infekce, přidružené nemoci, rodinná anamnéza.........................77
8.4. Diskuse.....................................................................................................................78
8.5. Omezení designu studie............................................................................................83
6
IV.
Přílohy .......................................................................................................................86
10.1. ANAMNESTICKÝ DOTAZNÍK - MOČOVÝ MĚCHÝŘ . .................................86
V.
Zkratky .......................................................................................................................91
VI. Literatura.......................................................................................................................92 VII. Klíčová slova..................................................................................................................97 VIII. Seznam grafů a tabulek.................................................................................................98 IX.
Abstrakt .....................................................................................................................101
X.
Příloha 1
XI.
Příloha 2
7
I. TEORETICKÉ POZNATKY A LÉČEBNÉ MOŽNOSTI U KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 1. Epidemiologie nádorů močového měchýře 1.1. Národní onkologický registr Registr novotvarů byl ustaven v roce 1976. Oproti předchozímu zjišťování incidence novotvarů, které na našem území probíhalo od poloviny 50. let, to znamenalo přechod na evidenci jednotlivých osob s diagnostikovaným zhoubným novotvarem včetně následného sledování každého pacienta prostřednictvím kontrolního hlášení. Registr se postupně obohacoval. Od roku 1979 se zavedením 9. mezinárodní klasifikace nemocí se registrovaly karcinomy in situ. Provedené histologie a cytologie se povinně uvádí do registru od roku 1984. Od roku 1987 jsou v registru sledovány i novotvary neurčené povahy a neurčené morfologie. Od roku 1989 je registr doplňován každoročně o tzv. DCO případy, tj. onemocnění, která jsou hlášena pouze na základě Listu o prohlídce mrtvého. Národní onkologický registr České republiky (NOR) obsahuje údaje zhruba o 1 milionu osob, u kterých byl diagnostikován novotvar jiný než nezhoubný. Z celkového počtu asi 1/3 osob žije. Výsledky sběru dat jsou od roku 1959 shrnuty v rámci řady Zdravotnická statistika pod názvem Zhoubné novotvary, později pouze Novotvary. Publikace zpočátku obsahovala pouze informace o počtech hlášených zhoubných novotvarů podle jednotlivých diagnóz a pohlaví, podle okresů, krajů a skupin diagnóz. Postupně byla rozšířena o věkovou strukturu podle jednotlivých diagnóz v ČR. V roce 1988 došlo k podstatnému rozšíření publikace: za jednotlivé diagnózy přibyly vývojové řady až na úroveň krajů a základní data o hlášených případech novotvarů v okresech, informace o léčbě u vybraných diagnóz a základní informace o stavu registru. Od roku 1990 byly údaje o vybraných diagnózách rozšířeny na úroveň okresů. Většina údajů je uváděna v absolutních počtech, v přepočtu na 100 000 obyvatel, v přepočtu na evropský a světový standard. Obdobným způsobem jsou v publikaci obsažena i data o zemřelých na zhoubné novotvary (ZN). Do publikace za rok 1994 byla poprvé zahrnuta informace o pravděpodobnosti 5letého přežití na ZN prsu u žen a ZN plic u mužů. V dalších letech je přežívání uváděno pro vybrané diagnózy. V roce 2005 bylo do Národního onkologického registru ČR nově nahlášeno celkem 71 449 případů zhoubných novotvarů a novotvarů in situ (dg. C00–C97 a D00–D09 dle 10.verze Mezinárodní klasifikace nemocí-MKN-10), z toho 36 823 u mužů a 34 626 případů u žen. Absolutní počet nově zjištěných nádorů meziročně vzrostl u mužů i u žen. Věkově standardizovaná incidence u mužů také pokračuje v dlouhodobém stoupajícím trendu, v roce 2005 připadalo 689,4 případů 8
ZN na 100 tis. mužů, zatímco v roce 2004 byla hodnota standardizované incidence 671,9 případů na 100 tis. mužů. U žen došlo k zastavení rostoucího trendu incidence, hodnota standardizované míry incidence se meziročně téměř nezměnila (499,1 případů na 100 tis. žen). Zatímco úroveň incidence novotvarů v České republice v dlouhodobém pohledu roste, úmrtnost na zhoubné nádory vykazuje trendy opačné. Pokles úmrtnosti můžeme sledovat od druhé poloviny 90. let u obou pohlaví, i když výrazněji u mužů. V roce 2005 byla u mužů i u žen zaznamenána dlouhodobě nejnižší věkově standardizovaná míra úmrtnosti. Vzhledem ke stárnoucí věkové struktuře populace České republiky docházelo v minulosti k nárůstu absolutního počtu zemřelých na zhoubný novotvar i přes klesající míry úmrtnosti. V roce 2005 poklesly spolu s mírou úmrtnosti i absolutní počty zemřelých a na zhoubný novotvar zemřelo celkově 28 033 osob, z toho 15 567 mužů a 12 466 žen. Věkové rozložení hlášených zhoubných nádorů je dlouhodobě stabilní s výraznou koncentrací do vysokých věkových skupin. Distribuce incidence podle věku je diferencována podle pohlaví. Téměř tři čtvrtiny zhoubných nádorů nebo nádorů in situ jsou diagnostikovány u mužů starších 60 let, u žen je toto zastoupení nižší (66 %). Je to dáno tím, že diagnostika některých malignit je vázána i na ženy v mladším věku (ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 59/2007 strana. 2) Vzhledem k výše zmíněnému specifickému věkovému rozložení hlášených případů je při územním nebo časovém srovnání incidence vhodné použití standardizovaných měr incidence. 1.1.1. Incidence a mortalita podle vybraných diagnóz Lokalizace zhoubného novotvaru významně ovlivňuje mortalitu, výskyt zhoubných nádorů v populaci a také prognózu pro pacienta s diagnostikovaným nádorem. Vzhledem k uvedenému je vhodné sledovat epidemiologický vývoj zhoubných nádorů podle jednotlivých lokalizací. Nejčastěji diagnostikovaným onkologickým onemocněním je „Jiný zhoubný novotvar kůže“ (dg. C44 dle MKN-10), přičemž do této diagnózy spadají především bazaliomy. V roce 2005 bylo hlášeno celkem 16 675 těchto nádorů, což představuje téměř čtvrtinu všech hlášených případů v daném roce. Míra incidence je vyšší u mužů než u žen a v datech NOR ČR je sledována rostoucí tendence standardizované incidence u obou pohlaví. Vzhledem k povaze onemocnění je úmrtnost na tuto onkologickou diagnózu stabilně velmi nízká. Tento ZN je pro svá specifika často z dalšího zpracování vyřazen, aby nezkresloval informace o jiných závažnějších onkologických diagnózách. Mezi další nejpočetnější diagnózy zhoubných novotvarů patří: kolorektální karcinom, ZN průdušnice a plic, karcinom prsu u žen a nádory prostaty u mužů. Tyto diagnózy tvořily v roce 2005 další třetinu nově zjištěných zhoubných onemocnění. 9
1.1.2. Kvalita dat a metodické změny NOR v roce 2005 Díky pracovníkům NOR, kteří zabezpečují kontroly a validaci dat, je možné považovat údaje Národního onkologického registru za kvalitní. Mezi mezinárodně používané indikátory kvality a úplnosti onkologického registru patří zejména zastoupení histologicky verifikovaných případů (% HV případů) a zastoupení případů hlášených pouze na základě Listu o prohlídce mrtvého (% DCO případů). Do NOR bylo v roce 2005 ze všech hlášených případů nahlášeno pouze 0,6 % na základě informace z Listu o prohlídce mrtvého a 86,8 % případů bylo histologicky verifikováno. Tyto ukazatele mají vysokou regionální variabilitu, některé okresy ČR vkládají méně kvalitní data než jiné. V celorepublikovém pohledu jsou však hodnoty indikátorů kvality srovnatelné s hodnotami onkologických registrů v jiných evropských zemích: Finsko (2003: 91 % HV, 2 % DCO); Itálie (1998-2002: 84 % HV, 1 % DCO); Norsko (2005: 88 % HV, 1,3 % DCO); Rakousko (1998-2000: 84 % HV, 9 % DCO); Slovinsko (2004: 93 % HV, 1 % DCO); South East England (2005: 84 % HV, 3,9 % DCO); Švédsko (2005: 99 % HV, nepoužívají úmrtní listy jako zdroj registrace). (ÚZIS ČR) 1.1.3. Karcinom močového měchýře v datech NOR Na základě zpracování dat na podzim roku 2002 bylo v Národním onkologickém registru ČR k 31.12.2000 registrováno 1 160 124 zhoubných novotvarů, novotvarů in situ a novotvarů nejistého nebo neznámého chování. Od založení registru v roce 1976 zemřelo 738 893 registrovaných osob a 314 753 osob žije s jedním nebo více novotvary (355 115 novotvarů), z toho je 81 158 osob vedeno v registru pouze s diagnózou Jiný zhoubný novotvar kůže (53,5 % tvoří ženy). Počet hlášených zhoubných novotvarů močového ústrojí patřil na začátku 90. letech u mužů i žen k nejrychleji rostoucím. Od roku 1999 došlo ale ke zmírnění růstu – celkem bylo hlášeno v roce 2000 2406 zhoubných novotvarů ledvin a ledvinné pánvičky a 1914 zhoubných novotvarů močového měchýře. Zhoubné novotvary močového ústrojí představovaly 7,4 % celkového počtu zhoubných novotvarů a novotvarů in situ. Míra fatality u ledvin a pánvičky ledvinné je v roce 2000 51,5 %, míra fatality močového měchýře se od poloviny 90.let pohybuje mezi 33 a 40 %, v roce 2000 byla 39,1 %. Na zhoubných novotvarech ledviny a pánvičky ledvinné se muži podíleli 58,6 % a na zhoubných novotvarech močového měchýře 73,0 %. Informace o karcinomu močového měchýře v České republice uvádí Webový portál epidemiologie zhoubných nádorů – www.svod.cz. Analýzy jsou uvedeny v příloze č.1. 10
2. Karcinom močového měchýře: typy, diagnostika, léčba 2.1.Histologické typy Nejčastějšími nádory močového měchýře jsou nádory z přechodného epitelu urotelu. Morfologicky mají většinou vzhled papilárních nádorů. Vzácnými typy maligních epitelových nádorů jsou adenokarcinomy, dlaždicobuněčné karcinomy a karcinomy nediferencované, z mezenchymálních nádorů, to jsou rhabdomyosarkom, leiomyosarkom. Vzácné jsou i maligní lymfomy. V případě, že se tumor objeví v přetrvávajícím zbytku urachu a pravého divertiklu močového měchýře, jsou tyto tumory invazivní v důsledku intramurálního šíření tenkou stěnou močového měchýře. 2.2. Základy diagnostiky Nejčastějším symptomem karcinomu močového měchýře je hematurie makroskopická nebo asymptomatická, mikroskopická nalezená při rutinním vyšetření moči. Jakákoliv hematurie vyžaduje došetření, i když předpokládáme jinou příčinu (např. urolitiasu, cystitídu…). Dalšími projevy jsou dysurie, urgentní močení nebo polakysurie. U pacientů nad 50 let věku při asymptomatické mikroskopické hematurii je vhodné doporučit urologické vyšetření. Incidence karcinomu močového měchýře v tomto věku je 5 % při asymptomatické mikroskopické hematurii, a 10 % u pacientů se symptomatickou mikroskopickou hematurii. Screening na symptomatickou hematurii se nedoporučuje, protože pozitivní prediktivní hodnota je nízká (0,5 %). Fyzikální vyšetření včetně vyšetření konečníku a bimanuálního vyšetření pánve je nutné doplnit zobrazovacími metodami. Vylučovací urografie (IUV, IVP): Velké tumory jsou znázorněny jako defekt náplně močového měchýře. S její pomocí lze vyloučit defekty v náplni kalichů, ledvinné pánvičky a ureterů a hydronefrózu. Průkaz hydronefrózy ukazuje na špatnou prognózu. Ultrasonografie: Ultrasonografie je používaná rutinně. Transabdominální ultrazvuk objasňuje nálezy na ledvinách, zjišťuje hydronefrózu a vizualizuje intraluminální defekty v náplni močového měchýře. V kombinaci s nativním snímkem břicha je ultrasonografie stejně přesná v diagnóze příčiny hematurie jako vylučovací urografie, přičemž její výtěžnost při zjištění tumorů močového měchýře je větší. Počítačová tomografie (CT): Její použití je zejména při hodnocení rozsahu invazivních karcinomů močového měchýře a hodnocení metastatického postižení v pánvi, břišních lymfatických uzlinách, a také detekce možných jaterních, plicních, mozkových a jiných metastáz.
11
Magnetická rezonance (MR): Podobně jako CT neumí magnetická rezonace detekovat mikroskopické šíření do perivezikálního tuku. Chybné určení stadia onemocnění je asi 30 %. K vyloučení vzdálených metastáz se provádí prostý snímek plic, scintigrafie skeletu, event. vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET). Močová cytologie: Močová cytologie je zlatým standardem screeningových metod. Vyšetření se provádí u dobře hydratovaného pacienta z vymočené moči (ne z prvního ranního vzorku) nebo z výplachu močového měchýře na odloučené karcinomové buňky. Pozitivní nález při močové cytologii i přes negativitu vyšetřovacích metod může ukazovat na výskyt karcinomu kdekoliv v močovém systému. Hodnocení močových markerů: V současnosti jsou komerčně dostupné testy na antigen karcinomu močového měchýře, NMP (Nuclear matrix protein), fibrin-degradační produkty, Quanticyt a Immunocyt. Mnoho z nich má lepší senzitivitu, ale nižší specificitu. Diagnostická cystoskopie: je nezbytná k bezpečné diagnóze nádoru močového měchýře. Jejím cílem je popsat přítomnost nádoru, změny sliznice, které by mohly signalizovat karcinom in situ a výplachem získat materiál na cystoskopické vyšetření. Endoskopické vyšetření v narkóze, biopsie a transuretrální resekce má význam terapeutický a diagnostický. Vyšetření obsahuje bimanuální palpaci k vyloučení fixace tumoru k pánevní stěně, panendoskopii, studenou biopsii suspektních ložisek, randomizovanou biopsii, výplachovou cytologii, resekci nádoru, biopsii ze spodiny po resekci, u mužů biopsii prostatické uretry v případě, že je podezření na Tis měchýře pro jeho častý výskyt v prostatické uretře. 2.3. TNM klasifikace Klasifikace se používá pouze pro karcinomy, vylučují se papilomy. T, N, M kategorie jsou určeny klinickým vyšetřením, zobrazovacími vyšetřovacími metodami (ultrazvuk, intravenózní urografie, počítačová tomografie, RTG plic, scintigrafické vyšetření skeletu), endoskopicky. Přídatné označení ● m je možné připojit ke kategorii T tam, kde je nutné vyznačit mnohočetné nádory ● is lze připojit k jakémukoliv T, aby se vyznačila přítomnost přidruženého karcinomu in situ ● y v případech, kdy je klasifikace provedená v průběhu počáteční multimodální léčby nebo po ní
12
TX
primární nádor nelze hodnotit
T0
bez známek primárního nádoru
Ta
neinvazivní papilární karcinom
Tis
karcinom in situ („plochý nádor“)
T1
nádor se šíří do subepiteliální pojivové tkáně
T2
nádor se šíří do svalové vrstvy
T2a
nádor infiltruje povrchovou svalovou vrstvu (vnitřní polovinu)
T2b
-- // --
hlubokou svalovou vrstvu (zevní polovinu)
T3
nádor infiltruje perivezikální tkáně
T3a
mikroskopicky
T3b
makroskopicky (extravezikální masy)
T4
nádor se šíří do okolních orgánů
T4a
nádor se šíří do prostaty nebo dělohy nebo pochvy
T4b
nádor infiltruje pánevní stěnu nebo břišní stěnu
Pozn.: Regionálními uzlinami jsou uzliny v malé pánvi, ke kterým patří zvláště uzliny pod bifurkací aa. illiacae communes. Lateralita nálezu neovlivňuje N klasifikaci. NX
regionální uzliny nelze hodnotit
N0
v regionálních mízních uzlinách nejsou metastázy
N1
metastáza v jedné mízní uzlině menší než 2 cm
N2
metastáza v jedné mízní uzlině 2-5 cm, vícečetné metastázy menší než 5 cm
N3
metastáza větší než 5 cm
MX
vzdálené metastázy nelze hodnotit
M0
vzdálené metastázy nejsou přítomné
M1
vzdálené metastázy přítomné
Patologická klafisikace (pooperační histopatologická klasifikace), označovaná jako pTNM, je založená na nálezech získaných před léčbou doplněných nebo pozměněných dalšími nálezy, které byly získány při chirurgickém výkonu a vyšetřením patologickým. K patologickému hodnocení primárního nádoru (pT) je nutná resekce primárního nádoru nebo biopsie dostačující pro stanovení nejvyšší kategorie pT. K patologickému hodnocení regionálních mízních uzlin 13
(pN) je nutné odstranění uzlin v takovém rozsahu, jež postačí k ověření nepřítomnosti metastáz v regionálních mízních uzlinách (pN0) a k hodnocení nejvyšší pN kategorie. K patologickému stanovení vzdálených metastáz je nutné mikroskopické vyšetření. Kategorie pT, pN a pM odpovídají kategoriím T, N a M. (TNM klasifikace 2004) 2.3.1. Rozdělení do stádií St. 0a:
Ta
N0
M0
St. III:
T3a-4a N0
M0
St. 0is:
Tis
N0
M0
St. IV:
T4b
M0
St. I:
T1
N0
M0
TX-4 N1-3 M0
St. II:
T2a-b N0
M0
TX-4 NX-3 M1
N0
2.3.2. Histopatologický grading (G) G X stupeň diferenciace nemůže být určen G 1
dobře diferencovaný
G 2
středně diferencovaný
G 3-4 špatně diferencovaný/nediferencovaný Karcinomy močového měchýře lze rozdělit na základě TNM klasifikace a histopatologického gradingu: 1) povrchové karcinomy močového měchýře (Ta, T1, Tis, N0 M0), 2) karcinomy močového měchýře infiltrující svalovinu (T2-3 N0 M0), 3) lymfogenně metastazující karcinomy (jakékoliv T N1-3 M0), 4) lokálně pokročilé nebo metastazující karcinomy močového měchýře (T4, M1). 2.4. Léčebná strategie V době stanovení diagnózy je asi 75-80 % tumorů povrchových a 15 % lokálně pokročilých. I přes relativně vysokou míru povrchových tumorů je karcinom močového měchýře zatížen vysokou mírou lokálních recidiv. Přibližně 20-30 % primárně povrchových nádorů přechází do formy tumorů infiltrující svalovinu měchýře a následně, nejsou-li adekvátně léčeny, zakládají vzdálené metastázy. Pacienti, u nichž je v době prvního záchytu prokázaná infiltrující forma karcinomu močového měchýře, již mají v 50 % metastázy.
14
Terapie karcinomů močového měchýře se volí podle nejvyšší T a G kategorie, které jsou zjištěny při vyšetřovacích metodách v rámci stagingu. - Ta-T1 jsou povrchové nádory, jejich léčba je zaměřená na prevenci recidiv a progrese, - Tl, G3 nádory mají vysokou tendenci k progresi, - Tis patří mezi „high grade“ maligní onemocnění, - T2 nebo vyšší kategorie je infiltrující nádor a cystektomie je standardním postupem ve většině případů; zachování močového měchýře je možné u vybraných pacientů, - N+ a metastatická onemocnění vyžadují chemoterapii případně radioterapii. Mezi základní prognostické faktory onemocnění patří klinické stadium (TNM), intravezikální vs. extravezikální postižení, radikalita chirurgického výkonu, přítomnost solitárního nebo vícečetného tumoru, obstrukce močových cest a odpověď na léčbu (radioterapie, chemoterapie). V posledním období se přikládá prognostický význam i faktorům molekulární biologie, např. expresi p53, p21, Ki67 a indexu apoptózy. 2.5. Nádory Ta-T1 (superficiální karcinom, SBC) V rámci superficiálních karcinomů je několik prognostických kategorií: 1) počet nádorů přítomných v době diagnózy, 2) recidiva v předcházejících třech měsících, 3) velikost nádoru - čím větší, tím vyšší riziko recidivy, 4) stupeň histopatologického gradingu. Podle prognostických faktorů lze superficiální karcinomy rozdělit do rizikových skupin: - nádory s nízkým rizikem: solitární, Ta, G1, průměr menší 3 cm, - nádory s vysokým rizikem: T1, G3, mnohočetné nebo časně recidivující, CIS, - nádory se středním rizikem, tj. všechny ostatní, Ta-T1, G1-2, mnohočetné, větší jak 3 cm v průměru. 2.5.1. Nádory s nízkým rizikem (solitární, Ta, G1, průměr <3 cm) Nemocní s těmito nádory nevyžadují žádnou další léčbu. Progredují pouze ve 4 %, pětileté přežití je dosahováno u 95 % pacientů. Nezbytné jsou časté cystoskopické kontroly, v průběhu prvního roku v tříměsíčních intervalech. Intravezikální léčba se doporučuje v případě recidivy.
15
2.5.2. Nádory se středním rizikem (všechny ostatní, Ta-T1, G1-2, mnohočetné, > jak 3 cm v průměru) Nemocní v této prognostické skupině mají riziko recidivy v 19 % a 14 % riziko metastazování. Celkem 81 % se dožívá pěti let. Po transuretrální resekci by měli být léčeni adjuvantní instilační terapií. Nejčastěji používané látky k instilaci jsou BCG vakcína, interferon alfa (možné dávkovací schéma 54 MIU v F1/1 50 ml na dobu 1 hod., celkem 8 sérií, 1x týdně) nebo mitomycin C, epirubicin, doxorubicin. Cytostatika jsou doporučována v dávkách: mitomycin C 20-40 mg, epirubicin 50-80 mg. V současnosti je nejvíce doporučována BCG vakcína. 2.5.3. Nádory s vysokým rizikem (T1, G3, mnohočetné nebo časně recidivující) Tyto nádory mají vysokou tendenci k progresi. Někteří odborníci doporučují časnou cystektomii, u 50 % pacientů ale přináší léčebný efekt instalační terapie, zejména BCG vakcínou. T1 G3 tumory nemají jasnou definici k cystektomii; jsou ale faktory, které toto rozhodnutí podpoří - solidní nebo papilární typ nádoru, vysoká četnost recidiv, mnohočetnost tumorů, současný nález Tis. 2.5.4. Nádory s vysokým rizikem, CIS (carcinoma in situ) Carcinoma in situ (CIS) je považován za vysoce maligní onemocnění s možností přechodu do invazivní formy uroteliálního karcinomu. S tímto onemocněním progreduje 30 % nemocných, k vzdálené diseminaci dochází u 22 % pacientů a pět let přežívá 65 % léčených. Současná standardní léčba se sestává z instalace BCG vakcín. Instalace se provádí obvykle 1x týdně 6 po sobě následujících týdnů. Kompletní remise je dosaženo až v 70 %. V případě přetrvávající pozitivní cytologie nebo biopsie je indikovaná druhá série 6-ti týdenního podání. Druhým kursem instilační terapie lze dosáhnout dalších 15 % remisí. Jako prevence dalšího relapsu je poté doporučována udržovací léčba ve 3., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsících. V případě nedosažení remise je indikována cystektomie s uretrektomií. Přesný mechanismus účinku BCG vakcíny není znám. Šest týdenních instalací a tři udržovací série jsou optimální k dosažení imunitní reakce. Podává se 120 mg BCG vakcíny - kmen Connaught - /50 ml fyziologického roztoku na jednu aplikaci. Vedlejší účinky jsou jak místní z iritace močového měchýře - dysurie, urgence, hematurie, tak celkové - chřipkové příznaky, febrilie. V malém procentu jsou i těžké komplikace - BCG sepse, hepatitis, prostatitis, orchitis. Ostatní imunomodulační látky používané v terapii povrchového karcinomu močového měchýře, kterých efekt byl potvrzen v prevenci recidivy choroby jako úspěšný a které jsou stejně aktivní jako chemoterapeutika, ale cenově výrazně nákladnější, jsou interferon a interleukin. 16
V případě povrchových forem nádorů (Tis, Ta, T1) lze ve vybraných případech na specializovaných pracovištích použít koagulace či vaporizace tkáně laserem nebo aplikovat fotodynamickou terapii (metoda využívá cytotoxického účinku světla o určité vlnové délky na buňky, které jsou senzibilizovány systémovým podáním hematoporfyrinů). 2.6. Terapie invazivního karcinomu močového měchýře (T2, T3a,b N0, M0) Standardním postupem u invazivního karcinomu močového měchýře je radikální cystektomie, která ale pro nemocné přináší i zhoršení kvality života podle charakteru chirurgického provedení. 2.6.1. Chirurgické řešení Pro přehlednost se chirurgické výkony u nemocných s nádorem močového měchýře dělí do tří skupin: ● operační výkony u povrchových nádorů
(transuretrální resekce, TUR),
● operace u infiltrujících nádorů
(radikální cystektomie s derivací moče),
● výkony zajištující pouze derivaci moče
(stenty a nefrostomie, uretrální katetry).
Transuretrální resekce nádoru močového měchýře (TUR) Cystoskopií se zjistí rozsah postižení - velikost a počet nádorů, jejich vztah k ureterálním ústím a hrdlu močového měchýře. Součástí vyšetření je uretroskopie. Při transuretrální resekci se odstraňuje, pokud je to možné, kompletně celý tumor. Zvlášť se odebírají vzorky ze spodiny a okrajů nádoru. Správně provedená endoresekce umožňuje v diagnostické fázi přesnou klasifikaci lokálního rozsahu onemocnění. Endoskopicky se řeší rovněž infiltrující nádory u pacientů, kteří nechtějí nebo nemohou postoupit radikální chirurgickou léčbu. Radikální cystektomie s derivací moče Při operaci je u muže odstraněn močový měchýř, prostata a semenné váčky. U ženy je proveden obdobný výkon s rozdílem v odstranění vnitřních pohlavních orgánů. V rekonstrukční části operace je k dispozici řada typů výkonů zajišťujících derivaci moče. Jejich volba je u konkrétního nemocného dána mimo objektivní parametry také zvyklostmi pracoviště (obr. 1a-d).
17
a. Kontinentní derivace moče kontrolované análním svěračem V praxi se osvědčila přímá implantace ureterů do sigmatu s antirefluxním submukózním kanálem. b. Rezervoáry s kontinentním kutánním stomatem (heterotopické neoveziky) K vytvoření heterotopické neoveziky mohou být použity různé části tenkého a tlustého střeva. Mechanizmus kontinence moče je zajištěn intususcepcí či plikací střeva nebo využitím apendixu jako cévkovatélné stomie. Nemocní si v pravidelných intervalech vypouští obsah neoveziky katetrem odpovídajícího kalibru. c. Ortotopické neoveziky Nezbytným předpokladem vytvoření ortotopické neoveziky je možnost ponechání močové trubice. Základní principy vytvoření močového rezervoáru jsou obdobné jako u heterotopického pouche. Odtok moče je zajištěn anastomózou neoveziky s močovou trubicí. Obr. 1 a-d: Chirurgické výkony u pacientů s karcinomy močového měchýře, a) uretero-ileostomie, b) sigma-rektum pouch, c) neovezika z pravého tračníku s apendikostomií, d) sigmoideální ortotopická neovezika. Obrázek a)
Obrázek b)
18
Obrázek c)
Obrázek d)
Punkční nefrostomie, ureterální stenty, uretrální katetry Nefrostomie a stenty jsou výkony zajišťující derivaci moče při obstrukci ureterálních ústí močovodů tumorem. Uretrální katetry zavádíme při obstrukci hrdla močového měchýře nádorem nebo silnější hematurii. Pokud jsou nefrostomie, ureterální stenty nebo katetry voleny jako dlouhodobý způsob derivace moče, je nemocný ošetřujícím urologem informován o termínech pravidelných výměn. 2.6.2. Chemoterapie u karcinomu močového měchýře Neoadjuvantní chemoterapii u infiltrativních karcinomů močového měchýře je věnovaná další kapitola. Adjuvantní chemoterapie je indikovaná u nádorů pT2-pT4 pN0 s negativními prognostickými faktory jako je angioinvaze, grade 3 diferenciace nádoru, pozitivní resekční linie. U nemocných s pNl-2 u jakéhokoliv T je podání adjuvantní chemoterapie indikováno standardně. Paliativní chemoterapie je indikovaná u lokálně pokročilého a metastazujícího karcinomu močového měchýře. Donedávna byl standardním režimem poměrně toxický M-VAC (methotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplastina) vystřídán režimem gemcitabin + cisplatina nebo gemcitabin + karboplatina. Tato dvoukombinace ve studii fáze III. prokázala stejnou účinnost s menšími nežádoucími účinky než čtyřkombinace M-VAC.
19
2.7. Prognóza Prognóza nemocných závisí na stupni pokročilosti onemocnění a na způsobu a intenzitě léčby. Stadium T1 a T2 může být až ve 40 % vyléčitelné. U zbylých 60 % nemocných je pětileté přežití ve stadiu T1 průměrně 70 %, ve stadiu T2 50 %, i když některé statistiky uvádějí procento přežívajících nemocných v obou stadiích o 10 až 15 % vyšší. U stadia T3 a T4 se zpravidla udává tříleté přežití, a to asi u 35-40 % nemocných, u metastatických nádorů jen 3-15 %.
20
II. TERAPEUTICKÉ POSTUPY ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ
3. Neoadjuvantní chemoterapie u invasivního karcinomu močového měchýře Před volbou chirurgického zákroku lze uplatnit i neoadjuvantní chemoterapii, a to na základě obecně známých předností:
● efektivní koncentrace cytostatika v nádorové tkáni ● vzhledem k růstové kinetice nádoru je účinek cytostatik v této fázi léčby vyšší ● je nepoškozená vaskularizace ● možný downstaging s redukcí radikality chirurgického výkonu ● kontrola mikrometastáz ● účinek chemoterapie může být hodnocen před chirurgickým výkonem, také následně po něm a má prognostický význam ● lepší tolerance nemocného Největší nevýhoda pro neoadjuvantní chemoterapii je jistá nespolehlivost v hodnocení odpovědi primárního tumoru, protože se používají hodnocení klinická a ne patologická. Potenciální nevýhodou je odložení definitivní lokální terapie během podání chemoterapie, pokud se ukáže jako neúčinná zejména u nemocných, kteří na její podání neodpoví. V neposlední řadě je chemoterapie spojená s jistým stupněm nežádoucích účinků. Tolerance a účinnost neoadjuvantní chemoterapie je obecně lepší, a to pro příznivější celkový stav nemocných a lokalizované onemocnění, než u pacientů s metastatickým onemocněním. Výsledky randomizovaných studií fáze III, které srovnávaly rameno s neoadjuvantní chemoterapií a následnou lokální terapií oproti ramenu pouze s lokální terapií, uvádí tabulka 1. Neoadjuvance je systémové podání cytostatik před lokoregionální léčbou u nemocných bez prokázaných vzdálených metastáz (M0).
21
Tabulka 1. Randomizované studie fáze III s neoadjuvantní chemoterapií. Trialy
Neoadjuvantní rameno DDP/RT DDP/RT nebo perop RT+cyst DDP/cyst CMV/RT nebo cyst
Standardní rameno RT RT nebo perop RT+cyst cyst RT nebo cyst
Počet pacientů 255 99
Doba přežití
121 976
bez rozdílu bez signifik. rozdílu
SWOG Intergr.(6)
M-VAC/cyst
cyst
298
Italy(GUONE) (7) Italy(GISTV) (8) Nordic1 (9)
M-VAC/cyst M-VEC/cyst ADM/DDP/RT/cyst
cyst cyst RT/cyst
206 171 311
Nordic 2 (10) Abol-Enein (11)
MTX/DDP/cyst carboMV/cyst
cyst cyst
325 194
benefit pro M-VAC bez rozdílu bez rozdílu bez rozdílu, 15 % benefit pro ADM/DDP u T3-T4a bez rozdílu benefit v DSF s carboMV
Australie/UK (2) Canada/NCI (3) Spain(CUETO) (4) EORTC/MRC (5)
bez rozdílu bez rozdílu
ADM: doxorubici, carbo: karboplatina, cyst: cystektomie, DDP nebo C: cisplatina, M: metotrexat, E: epirubicin, RT: radioterapie, V: vinblastin, DSF – disease-free survival Individuální randomizované studie nemohly pro nedostatečnou metodiku definitivně demonstrovat signifikantní zlepšení přežití pacientů léčených chemoterapií. Některé z nich použily monoterapii cisplatinou, jiné kombinované režimy. Ačkoliv ekvivalence radioterapie či cystektomie nebo kombinace obou nebyla prokázána v randomizovaných trialech, všechny z uvedených studií použily jednu nebo obě metody jako definitivní lokální terapii svalovinu infiltrujícího karcinomu močového měchýře. Není zde důvod očekávat, že prospěch z chemoterapie by jednoznačně ovlivnil názor na rozdílnost v lokální terapii. Ukázalo se, že většina z těchto publikovaných výsledků neměla zařazen dostatečný počet pacientů k detekci realistického rozdílu v přežití. Nejrozsáhlejším z nich je mezinárodní EORTC/MRC BA06 trial (Hall, 1999), ve kterém bylo randomizováno 976 nemocných s T2G3, T3, T4a, N0-Nx a M0 do dvou ramen: první, kde bylo zařazeno 491 nemocných, s třemi cykly neoadjuvantní chemoterapie cisplatina/metotrexat/ vinblastin (CMV) a následnou cystektomií a druhé rameno, kde bylo zařazeno 485 pacientů, pouze s definitivní lokální terapií bez chemoterapie. Jako lokální terapie byla zvolená cystektomie, radioterapie nebo obojí. Median sledování žijících pacientů byl 4 roky, další výsledky byly publikovány po 7 letech (Hall, 2002). Během 4 letého sledování zemřelo celkem 485 nemocných, z toho 78,6 % v souvislosti 22
s nádorovým onemocněním. Mortalita při chemoterapii byla 1 %, při chirurgickém výkonu 3,7 %. Tříleté přežití bylo 55,5 % pro CMV versus 50,0 % pro rameno bez chemoterapie. Statisticky signifikantní prodloužení přežití bylo v rameni s neoadjuvantní chemoterapií (p = 0.048, hazard ratio 0,85: 95 % CI 0.72 to1,0). Asi u jedné třetiny (32,5 %) nemocných po neoadjuvantní chemoterapii byla při definitivní cystektomii prokázaná patologická kompletní remise (pT0). Studie také ale jednoznačně prokázala 8 % rozdíl v přežití bez přítomnosti metastáz (53 % pro CMV versus 45 % pro druhou skupinu: p=0.0007). Malstrom et al.,1999, v norské studii randomizoval 325 pacientů léčených dvěma cykly chemoterapie doxorubicin a cisplatina nebo bez její aplikace,
předoperační radioterapií
a následně cystektomií. Podle výsledků nebyl po dobu 5 let zaznamenán signifikantní rozdíl v přežití tj. 50 % s chemoterapií a 51 % bez chemoterapie. Výsledek je limitován malým počtem pacientů. V dílčí analýze studie byl prokázán 15 % benefit celkového přežití pro pacienty s T3a a T4 tumory. Tato výhoda není některými oponenty plně akceptovaná, protože design studie analýzu této podskupiny nezahrnoval. Pozitivní pohled na neoadjuvantní chemoterapii u infiltrujících nádorů močového měchýře přinesly výsledky studie SWOG 8710 (Southwest Oncology Group Intergroup 0080) (Natale, 2001), která byla poprvé prezentovaná na ASCO 2001 (Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology). Podle publikovaných výsledků, 57 % pacientů léčených třemi cykly neoadjuvantní chemoterapie MVAC s následnou cystektomií přežívalo 5 let, ve srovnání s 43 % nemocných léčených pouze radikální cystektomií (p= 0.06). Během 8,7 letého sledování byl median doby přežití téměř dvojnásobný v rameni s neoadjuvantní chemoterapií (77 v 46 měsíců p = 0.06). Také zde byla následně po neoadjuvantní chemoterapii prokázaná patologická kompletní remise, a to u 38 % ve srovnání s 15 % nemocných bez chemoterapie. V této skupině pacientů bylo zaznamenáno vyšší (více než 90 % ) přežití bez známek nemoci. Je zajímavé, že v souvislosti s aplikací neoadjuvantní chemoterapie nebyla zaznamenána vyšší mortalita ani navýšení chirurgických komplikací. Millikan a spol., publikovali v roce 2001 studii s kombinací neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie. Studie byla zaměřena k detekci 20 % prodloužení přežití (60 % v 80 %) pro dva cykly neoadjuvantní a tři cykly adjuvantní chemoterapie M-VAC po radikální cystektomii ve srovnání s pěti cykly adjuvantní chemoterapie M-VAC po radikální cystektomii. Tento rozdíl 23
nebyl prokázán, v každém rameni byl stejný počet úmrtí, avšak v rameni s neoadjuvantní chemoterapií byl nižší výskyt pacientů s infiltrovanými okraji resekce (inkompletní resekce). Více než polovina, 58 %, všech nemocných během 6,8 leté doby sledování přežívalo bez známek nádorového onemocnění. Při následné radikální cystektomii u 40 % pacientů léčených dvěmi cykly neoadjuvantní chemoterapie M-VAC byla prokázaná patologická kompletní remise (pT0). Moor na dvacátém International Congress on anti-cancer treatment v Paříži v roce 2002 poukázal na obecně známý fakt, že infiltrující karcinom močového měchýře je spojen s vysokým rizikem replasu. Potenciální užitek adjuvantní chemoterapie je podporován známou chemosensitivitou a jen malým, ale konsistentním počtem vyléčených nemocných s metastatickým onemocněním. Přes četné studie fáze II je role adjuvantní a také neoadjuvantní chemoterapie nejistá. Selhání studií prokázat užitek asi spočívá v jejich špatné struktuře. Šest studií v adjuvanci mělo 48-110 pacientů, tedy málo na to, aby mohly prokázat signifikantní výsledek. Dvě studie nepoužily cisplatinu a další 2 byly početně tak malé, že nebyly interpretovatelné. Jiné byly kritizovány pro defekty v analýze. Studie s neoadjuvancí jsou větší. Už výše uvedené studie jako CMV versus lokální terapie měla skoro 1000 pacientů (Lancet, 1999) a studie SWOG (Natale RB, 2001) s neoadjuvantním použitím M-VAC zahrnovala 300 nemocných. Obě prokázaly trend k lepším výsledkům v ramenech s chemoterapií. Dosavadní studie v závěrech ukazují, že podání neoadjuvantní chemoterapie v kombinačních režimech založených na platinovém derivátě přináší pro nemocné s invasivním karcinomem močového měchýře signifikantní benefit v celkovém přežití (hazard ratio, 0,87: 95 % CI, 0,78 - 0,98: p=0.016), dále13 % snížení rizika úmrtí a 5 % benefit celkového přežití během 5 let (celkové přežití je zvýšeno z 45 na 50 %). Tato data ale nelze aplikovat na chemoterapeutické režimy založené na monoterapii cis-platinou.(Wallace, 1991, Coppin, 1996) Důležitý argument pro aplikaci neoadjuvantní chemoterapie je možnost zachování měchýře u kompletních remisí. Otázka zachování močového měchýře je stále předmětem celé řady diskusí. Několik studií (Marini, 1997, Herr, 1994, Sprinter 1992) prokazuje 60-70 % odpovědí o možnosti zachování močového měchýře po podání chemoterapie v neoadjuvanci se 40 % kompletních remisí. Klinická kompletní remise ale neodpovídá patologické kompletní remisi. Kolem 30 % nemocných, kteří po neoadjuvantní chemoterapii měli klinicky hodnocen rozsah primárního tumoru jako T0, mělo následně při cystektomii prokázán svalovinu infiltrující tumor. 24
Je zde ale otázka věrohodnosti kompletní remise. Je totiž rozdíl mezi patologickou a klinickou kompletní remisí. Určení klinického stadia bývá často podhodnoceno. O to může být pro pacienta výhodnější patologické hodnocení. Dosažení patologické kompletní remise po neoadjuvantní chemoterapii bylo také jedním z důvodů, proč se tento postup stal standardním pro terapii lokálně pokročilého karcinomu močového měchýře v M.D.Anderson Cancer Center group v Houstonu, Texas, USA (Der Mulder, 2001).
4. Multimodální přístup chemoterapie + radioterapie – zachování močového měchýře Další terapeutickou možností je kombinace chemo a radioterapie, při které je evidentně lepší lokální efekt radioterapie. V trialu Nationale Cancer Institute of Canada pacienty randomizovali do dvou ramen, radioterapie s cisplatinou před cystektomií versus samotná radioterapie. V rameni s chemoterapií byla zaznamenána statisticky významnější lokální kontrola v oblasti malé pánve, a to v 58 %, ve srovnání s ramenem pouze s radioterapií – 40 %, ale nebyl zaznamenán rozdíl v celkovém přežití ani ve výskytu vzdálených metastáz. Pracovní skupinou RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) byl vytvořen protokol pro zachování močového měchýře pro pacienty s T2-T4 v roce 1985. (Shipley, 2003) Studie RTOG 85-12 se stala výchozí pro další modifikovaná sledování. Nemocní byli iniciálně ozáření dávkou 40 Gy konkomitantně s cisplatinou. U takto léčených nemocných po dosažení kompletní remise (oveřeno cystoskopicky, rebiopsií, cytologií) bylo provedeno doozáření močového měchýře s chemoterapií. Celkové 4 –leté přežití bylo v 64 % (Tester, 1993). Studie RTOG 95-06 hodnotila akcelerovanou radioterapii s konkomitantním podáním fluorouracilu a cisplatiny. V 67 % bylo dosaženo kompletní remise a po dobu 3 let přežívalo 83 % nemocných.(Kaufman, 2000) V současné době probíhá studie fáze II RTOG 02-33, randomizuje pacienty do ramene cisplatina + fluorouracil a do ramene cisplatina + paclitaxel s radioterapií dvakrát denně. Po dosažení kompletní remise je dokončená lokální terapie a následuje systémová adjuvantní chemoterapie s trojkombinací gemcitabin, cisplatina a paclitaxel. Jiné studie měly za úkol poukázat na roli neoadjuvantní chemoterapie v multimodálním přístupu v léčbě invazivního karcinomu močového měchýře s možností jeho zachování. RTOG 88-02 byla pilotní studie s 2 cykly metotrexatu, cisplatiny a vinblastinu před konkomitantní chemo-radioterapií. Odpovědi bylo dosaženo u 75 % pacientů a 5 let přežívalo 51 % léčených. 25
(Tester, 1996) Studie fáze III. RTOG 89-03 rozdělila pacienty do dvou skupin – v první po dvou cyklech chemoterapie v neoadjuvantním podání režimem M-VAC následovala radioterapie s cisplatinou, druhá skupina pacientů byla léčená pouze radioterapií a současně podávanou cisplatinou bez neoadjuvantní chemoterapie. Celkem bylo vyhodnoceno 123 nemocných, studie musela být z důvodu hematologické toxicity předčasně ukončená. Mezi jednotlivými skupinami nebyl ale zaznamenán rozdíl co do celkového přežití, ani v odpovědi.(Shipley, 1998) Meta analýsa 2700 pacientů z 10 randomizovaných studií prokázala malý vliv neoadjuvantní chemoterapie na prodloužení přežití a nezaznamenala žádný rozdíl v efektivitě režimů založených na cis platině (Lancet, 2003). Celkový poměr rizika úmrtí u pacientů, kteří odpověděli na chemoterapii v neoadjuvanním podání, byl 0,91, takže tato chemoterapie redukovala riziko smrti o 9 %. Celkové přežití bylo 48 % versus 45 % ve prospěch neoadjuvantní chemoterapie, tento rozdíl ale není statisticky významný (p = 0.08) Neoadjuvantní chemoterapie je sledovaná intensivně pro svůj přínos pro možnost zachování močového měchýře a také za účelem prodloužení přežití. Odpověď na chemoterapii je důležitý predikátor na přežití: 5 leté přežití u pacientů s invasivním karcinomem močového měchýře, kde po neoadjuvantní chemoterapii dojde k downstagingu na pT0, případně k potvrzení superficiálního tumoru, je 75 %. Pacienti s reziduálním invasivním karcinomem přežívají 5 let pouze v 20 %.(Sprinter, 1992) U malé skupiny pacientů , která dosáhne po neoadjuvantní chemoterapii kompletní remise, může být močový měchýř po šetřících chirurgických výkonech zachován i více než 10 let. Zachování močového měchýře představuje riziko rekurence invasivního karcinomu močového měchýře, následně je stále možnost provést salvage cystekotomii. Jednou z možností kontroly kompletní remise pomocí vyšetřovacích metod je použití magnetické rezonance s využitím redukce neovaskularizace tumoru po neoadjuvantní chemoterapii. (Schrier, 2006) Není to metoda do běžné praxe, ale je možnost jí využít pro určitou skupinu nemocných.
5. Kvalita života se zachovaným močovým měchýřem Zachování funkčního močového měchýře je hlavní výhoda orgán šetřícího postupu při terapii karcinomu močového měchýře. Multimodální terapie spojená s tímto postupem ale ovlivní i další orgány – rektum, tenké střevo, anální sfinkter, nervy a cévy kontrolující sexuální funkce. 26
Henningsohn a spoluautoři (Henningsoh, 2002) presentovali výsledky s radioterapií v letech 1977 až 1995. Dávka se pohybovala mezi 58-63 Gy. Nemocní odpovídali anonymně, 74 % dotazovaných, kteří byli léčení radioterapií, mělo minimální nebo vůbec žádné tzv. stresové potíže, 68 % mělo gastrointestinální potíže středního stupně toxicity. Ve srovnání s pacienty po cystektomii se u většiny léčených po radioterapii obnovily v plné míře sexuální funkce. Nutnost provedení salvage cystektomie po radioterapii pro kontrakturu močového měchýře, případně pro postradiační cystitídu, se ve všech multimodálních protokolech objevila pouze v 1 % nebo méně (Shipley, 1998). Zietman a kolektiv (Zietman, 2003) presentoval výsledky z Massachusetts General Hospital, kde hodnotili jak kvalitu života, tak objektivně urodynamiku u nemocných se zachovaným močovým měchýřem. Urodynamickým měřěním bylo prokázáno, že 75 % nemocných má normální funkci močového měchýře.V odpovědích ohledně kvality života nemocní oceňovali zejména funkčnost močového měchýře a nízkou hladinu stresu, 20 % dotazovaných poukázalo na inkontinenci v posledních 7 dnech, jednalo se většinou o ženy, 54 % mužů mělo potíže s potencí, a to měsíc před provedeným vyšetřením.
6. Superficiální recidíva u orgán šetřícího léčebného postupu Při zachování močového měchýře musí pacient pravidelně absolvovat kontrolní vyšetření z důvodu možné recidívy, a to jak superficiálního tak invasivního tumoru. V případě potvrzení svalovinu infiltrujicího tumoru je jednoznačně indikovaná salvage (záchranná) cystektomie.Vede se ale řada diskusí jak postupovat u superficiální recidivy. Jako konservativní postup je možné provést reresekci s TURBT( transuretrální resekce tumoru močového měchýře) a následnou instalační terapií. Je zde ale otázka, nakolik je možný přechod superficiální recidívy v recidívu invasivního tumoru. Touto problematikou se zabývalo několika studií s ohledem na prognozu povrchové recidívy a přežití. Studie Zietmana a kolektivu hodnotila 190 nemocných zařazených do protokolu s orgán šetřícím postupem v Massachusetts General Hospital v letech 1986 až 1998.(Zietman, 2003) Dle kontrolních cystoskopií bylo kompletní remise dosaženo u 64 % léčených. V případě, že kompletní remise dosaženo nebylo, pacient podstoupil cystektomii. Několik autorů prokázalo, že odpověď na chemoterapii je důležitým prognostickým faktorem. V italské studii (Sternberg 1999, 2000) aplikovali tři série chemoterapie M-VAC
27
u svaloviny infiltrujícího karcinomu a na základě odpovědi na chemoterapii byli pacienti rozděleni do tří skupin - TURB, parciální cystektomie a radikální cystektomie. Pětileté přežití všech nemocných bylo 59 %, z toho v 70 % pro ty, co odpověděli na neoadjuvantní podání chemoterapie kompletní remisí primárního tumoru (T0), nebo superficiálním tumorem a pouze 22 % pro ty, kde byl nadále prokázán tumor infiltrující svalovinu. Pacienti se zachovalým močovým měchýřem musí akceptovat častější kontroly, častější invazivní procedury a možnost, že cystektomie bude nevyhnutelná v případě relapsu. Pacienti, kteří odpoví na neoadjuvantní podání chemoterapie, jsou kandidáti na zachování močového měchýře a tato možnost je také dobrá alternativa pro ty, kteří z jiných důvodů (např. přidružené nemoci) nejsou indikování k radikální cystektomii. Zachování močového měchýře je sice proveditelná možnost, ale zatím nemá potvrzení úspěchu v randomizovaných prospektivních studiích. Dle doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) - Practice quidelines in oncology - je podání chemoterapie v neoadjuvanci u infiltrativních karcinomů močového měchýře (T2-T4a) jednoznačně indikováno. Také ESMO – European Society for Medical Oncology – má ve svých doporučeních zakomponovanou neoadjuvantní chemoterapii, zejména pro možnost zachování močového měchýře.
28
III. PRAKTICKÁ ČÁST DIZERTAČNÍ PRÁCE: zahrnuje dvě studie III.1. INVASIVNÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE: LÉČBA ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ. III.2. ZHODNOCENÍ FAKTORŮ S MOŽNÝM VLIVEM NA VZNIK KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE
III.1. INVASIVNÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE: LÉČBA ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ. Ze zkušeností a výsledků zahraničních prací s podáním, bezpečností a efektem neoadjuvantní chemoterapie vycházelo i zvolené téma disertace, jehož cílem bylo vyhodnotit efektivitu terapeutického postupu zachovávajícího močový měchýř ve skupině českých nemocných.
7. TERAPEUTICKÝ POSTUP ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ Vyhodnocení objektivní odpovědi a možnost zachování močového měchýře bylo stanoveno jako primární cíl, čas do progrese a celkové přežití jsou sekundární cíle pro podání neoadjuvantní chemoterapie v režimu gemcitabin 1000 g/m2 i.v. den l,8 a carboplatina AUC 5 i.v. den 1 v intervalu 21 dní u invasivního uroteliálního karcinomu močového měchýře T2-T4a N0 M0. 7.1. Metodika Studie zahrnovala pacienty léčené v letech 2003-2007 na ambulanci urologické onkologie ve Fakultní nemocnici u svaté Anny, Brno. V rámci vstupního vyšetření byla odebrána anamnéza a provedeno klinické vyšetření. Laboratorní vyšetření zahrnovalo hematologické a biochemické vyšetření. Dále byla v celkové anestésii provedená cystoskopie, transuretrální resekce nádoru za účelem stanovení histologie a bimanuální vyšetření pánve. Ke kompletnímu posouzení lokálního rozsahu a vyloučení vzdálených metastáz bylo provedeno CT břicha a malé pánve, RTG srdce a plic, scintigrafie skeletu (tabulka 2) 29
Tabulka 2 Přehled vyšetření před zahájením a v průběhu léčby gemcitabin/carboplatina
anamnéza pT,T,NM klasifikace histologie fyzikální vyšetření Performans status symptomy hematologie * biochemie ** RTG srdce a plic CT břicha a malé pánve scintigrafie skeletu cystoskopie bimanuální vyšetření v anestesii
Vyšetření před zahájením neoadjuvantní chemoterapie X X X X X X X X X X X X X
Vyšetření před každým cyklem chemoterapie
X X X X X
Vyšetřeni po 3 cyklech chemoterapie
X X X X X X X X X X X X
Vyšetření po 6 cyklech chemoterapie
X X X X X X X X X X X X
*krevní obraz, diferenciál, trombocyty 1x týdně ** urea, kreat, K, Na, Ca, Cl, AST, ALT, GMT, celková bílkovina, clearance kreatininu. Pacienti absolvovali 3 cykly chemoterapie gemcitabin/carboplatina, následně bylo provedeno přešetření – cystoskopie s případnou resekcí zbytkového tumoru, CT vyšetření malé pánve a břicha, RTG srdce a plic. Dle odpovědi primárního nádoru na tři série neoadjuvantní chemoterapie byl doporučen další postup: – v případě downstagingu na T0, pT0, pT1 pokračování v dalších 3 cyklech chemoterapie, eventuelně s následnou instilační terapií – pokud nadále přetrvává pT2 nebo T3-T4 dle CT vyšetření, je provedená radikální cystektomie Do studie byli zařazení pouze pacienti v dobrém klinickém stavu, se stupněm performans status 0-1. Performans status (PS) hodnotí aktivitu a klinický stav pacienta čísly (tabulka 3). Tabulka 3. Performans status. Performans status 0 1 2 3 4
Hodnocení klinického stavu Plně soběstačný, bez obtíží Obtíže řešitelné ambulantně Doba na lůžku méně než 50 % času Doba na lůžku více než 50 % času Plně upoután na lůžko
30
Pro hodnocení stupně hematologické a nehematologické toxicity byla použitá kritéria WHO. Z hematologické toxicity byla u každého nemocného hodnocena hladina počtu bílých krvinek, červených krvinek a krevních deštiček (tabulka 4, 5, 6). Z nehematologické toxicity, pacienta subjektivně nejvíce obtěžující, nevolnost a zvracení (tabulka 7). Tabulka 4. Stupně leukopenie. Stupeň Počet leukocytů
1 > 3.0 x 109/L
2 < 3.0-2.0 x 109/L
3 < 2.0-1.0 x 109/L
4 < 1.0 x 109/L
Tabulka 5. Stupně trombocytopenie. Stupeň Počet trombocytů
1 > 75.0 x 109/L
2 < 75.0-50.0 x 109/L
3 < 50.0-25.0 x 109/L
4 < 25.0 x 109/L
Tabulka 6. Stupně anemie – hladina hemoglobinu. Stupeň Hladina hemoglobinu
1 > 100 g/L
2 < 100-80 g/L
3 < 80-65 g/L
4 < 65 g/L
Tabulka 7. Stupně zvracení. Stupeň Zvracení
1 1x za 24 hodin
2 2-5x za 24 hodin, iv.terapie < 24 hodin
3 > 6x za 24 hodin, iv.terapie >24 hodin
4 život zachraňující terapie
Do protokolu klinického sledování jsme zařadili 44 pacientů, v letech 2003-2007. Pro zpracování je hodnotitelných 41 nemocných - 3 nemocní byli zařazení do protokolu v měsících listopad a prosinec 2007, nelze proto posoudit efekt léčby, pouze toxicitu podaných cyklů (tabulka 8). Tabulka 8. Počet nemocných, věk, PS. Počet nemocných muži ženy Věkové rozmezí Medián věku PS 0 PS 1 Histologie: Uroteliální karcinom
GI G II G III
41 31 10 47-69 let 58 let 35 nemocných 6 nemocných 41 nemocných 8 nemocných 11 nemocných 12 nemocných
31
7.2. Vstupní kritéria – histologicky verifikovaný invasivní uroteliální karcinom močového měchýře – T2 –T4 N0 M0 – stadium II,III – věk 18 -75 let – Performans status 0-1 – hematologické parametry: leukocyty > 3x109/L, trombocyty, > 100 x 109 /L – biochemické parametry: bilirubin <1,5násobek horní hranice normy, transaminasy (AST,ALT) < 2,5násobek horní hranice normy, clearance kreatininu >60 ml/min – nepřítomnost aktivní infekce – nepřítomnost hydronefrosy – nepřítomnost městnavé srdeční slabosti, nestabilní angíny pectoris, infarktu myokardu v posledním roce, nekontrolovatelné hypertense, závažné arytmie – nepřítomnost mozkových metastáz – předpoklad spolupráce pacienta – podepsaný informovaný souhlas Ve stadiu II bylo zařazeno 19 (46,3 %) nemocných, u všech histologicky potvrzená infiltrace svaloviny močového měchýře uroteliálním karcinomem, dle CT vyšetření malé pánve nebylo prokázané postižení spádových lymfatických uzlin – hodnocená tedy klinická TNM klasifikace jako T2 N0 M0. Ve stadiu III bylo zařazeno 22 (53,6 %) nemocných, opět u všech patologem potvrzen invasivní uroteliální karcinom, dle tomografického vyšetření malé pánve nebylo prokázané postižení spádových lymfatických uzlin, ale CT scan prokázal infiltraci perivezikální tkáně u 18 nemocných (T3 N0 M0) a u 4 nemocných šíření nádoru do okolních orgánů (T4a N0 M0). V klinickém hodnocení rozsahu nádoru dle CT scanu je potřeba vzít v úvahu možné nadhodnocení případně podhodnocení klasifikace zejména v kategorii T a N. 7.3. Výsledky Z celkového počtu 41 pacientů zařazených do studie bylo možno u 36,6 % z nich zachovat močový měchýř, u 63,4 % léčených bylo i přes podání chemoterapie, za účelem zachování močového měchýře, nutné provést radikální cystektomii.
32
Pro výraznou regresi primárního tumoru v kategorii T po neoadjuvantním podání gemcitabinu s karboplatinou nebylo nutné u 15 (36,6 %) léčených provést operační výkon. Nemocní absolvovali tři cykly chemoterapie, při neprokázané přítomnosti malignity následným komplexním klinickým přešetřením a patologickým hodnocením tkáně močového měchýře z transuretrální resekce, bylo pokračováno v dalších třech cyklech chemoterapie ve stejném složení a dávkování. Chemoterapií, které bylo celkem podáno šest cyklů, bylo u čtyř nemocných dosaženo kompletní remise – ypT0, u 9 pacientů byla po ukončení systémové léčby provedená instilační terapie vzhledem k ypTa a ypT1, a to BCG vakcínou u čtyř a mitomycinem C u pěti z nich (tabulka 9). Zachování močového měchýře, a tím i kvality života, je hlavní benefit těchto pacientů. Tabulka 9. Změna klinického stadia ve smyslu regrese bez operačního výkonu. nemocný
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.
vstupní klinické stadium
T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T3 N0 M0 T3 N0 M0
patologické stadium T po neoadjuvantní chemoterapii (z transuretrální resekce)
ypT0 N0 M0 ypT0 N0 M0 ypT0 N0 M0 ypT0 N0 M0 ypTa N0 M0 ypTa N0 M0 ypTa N0 M0 ypT1 N0 M0 ypT1 N0 M0 ypT1 N0 M0 ypT1 N0 M0 ypT1 N0 M0 ypT1 N0 M0 ypT1 N0 M0 ypT1 N0 M0
následná terapie
sledování sledování sledování sledování sledování sledování instilační instilační instilační instilační instilační instilační instilační instilační instilační
Radikální cystektomie byla provedená u 26 (63,4 %) nemocných ze souboru. Operační výkon byl u všech těchto nemocných proveden na základě výsledků přešetření po třech cyklech chemoterapie. Sigmoideální ortotopická neovesika byla provedená u 19 nemocných, sigma-rectum pouch u sedmi nemocných. Při operačním výkonu bylo v průměru odstraněno 8 uzlin, počty patologem vyšetřených uzlin v definitivní histologii se pohybovaly od 5 do 15. U 6 (14,6 %) nemocných z této skupiny došlo k výraznému „down stagingu“ (regresi nádoru) v kategorii T, která ale byla verifikována histopatologickým vyšetřením až po chirurgickém zákroku. Po radikální cystektomii bylo v definitivním preparátu patologem prokázáno, že se jednalo o ypT0 u 2 nemocných a ypT1 u 3 nemocných, i když v histologickém vyšetření 33
z transuretrální resekce při kontrolní cystoskopii po neoadjuvantní chemoterapii bylo stanoveno ypT2. Nemocní s ypT0 měli dle kontrolní cystoskopie pouze jedno tumorosní ložisko, po jeho transuretrální resekci došlo ale ke kompletní remisi. Provedení radikální cystektomie u těchto nemocných hodnotíme jako nadhodnocení terapie. U jednoho pacienta s výchozí klasifikací T4a bylo v definitivní histologii po radikální cystektomii prokázáno, že tumor infiltruje pouze povrchovou svalovou vrstvu - ypT2a. V tomto případě nelze vyloučit i nadhodnocení rozsahu primárního nádoru při vstupním CT vyšetření (tabulka 10). Tabulka 10. Změna klinického stadia ve smyslu regrese (po radikální cystektomii). nemocný 1. 2. 3. 4. 5. 6.
vstupní klinické stadium T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0
patologické stadium T po neoadjuvantní chemoterapii (z cystoskopie) ypT2 N0 M0 ypT2 N0 M0 ypT2 N0 M0 ypT2 N0 M0 ypT2 N0 M0 ypT2 N0 M0
definitivní patologické stadium po radikální cystektomii ypT0 pN0 M0 ypT0 pN0 M0 ypT1 pN0 M0 ypT1 pN0 M0 ypT1 pN0 M0 ypT2a pN0 M0
U 13 (31,7 %) pacientů z našeho souboru bylo histologickým vyšetřením po radikální cystektomii prokázáno, že klinickými vyšetřovacími metodami bylo přesně stanoveno stadium onemocnění ve shodě s definitivním histopatologickým hodnocením (tabulka 11). Tabulka 11. Shodné klinické a patologické hodnocení stádia nemoci před a po radikální cystektomii po neadjuvantní chemoterapii pacient
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.
TNM před neoadjuvantní chemoterapií
T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T3 N0 M0 T3 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0
pTNM po radikální cystektomii
ypT2a pN0 M0 ypT2a pN0 M0 ypT2b pN0 M0 ypT2a pN0 M0 ypT2a pN0 M0 ypT2b pN0 M0 ypT2a pN0 M0 ypT2a pN0 M0 ypT3a pN0 M0 ypT3b pN0 M0 ypT3a pN0 M0 ypT3a pN0 M0 ypT4a pN0 M0
34
Ze skupiny, kde byla provedená radikální cystektomie bylo celkem u 7 (26,9 %) nemocných již po 3 cyklech neoadjuvantní chemoterapie v definitivním preparátu patologem prokázáno, že došlo při vstupním klinickém stanovení stadia k podhodnocení. Klinické stadium T2 dle CT vyšetření močového měchýře bylo hodnoceno u 4 pacientů, ale v definitivním preparátu po cystektomii patologem bylo u 3 prokázáno postižení v rozsahu pT3a, u jednoho pT3b. Jeden nemocný byl léčen pro T3 dle vyšetřovacích metod, v definitivním preparátu byla prokázána infiltrace prostaty – tedy pT4a a metastatické postižení spádových lymfatických uzlin. U tohoto pacienta s nízce diferencovaným uroteliálním karcinomem došlo k velmi rychlé progresi. Metastatické postižení uzlin, které při vstupním vyšetření dle CT břicha a malé pánve hodnoceno jako negativní, bylo v definitivním preparátu patologem popsáno jako pozitivní u 5 nemocných, a to u tří pacientů pN1 a u dvou pN2. Jeden nemocný, po vstupním vyšetření zařazen jako stadium III, byl pooperačně přehodnocen na stadium nemoci IV, patologem byly prokázány drobné metastázy v malé pánvi. Dále byl léčen chemoterapií s paliativním záměrem (tabulka12). Tabulka 12. Změna klinického stadia ve smyslu progrese (po radikální cystektomii). nemocný 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
vstupní klinické stadium T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0
definitivní patologické stadium ypT3a pN0 M0 ypT3a pN1 M0 ypT3a pN1 M0 ypT3b pN0 M0 ypT4a pN1 M0 ypT4a pN2 M0 ypT4b pN2 pM1
První pacienti po podání neoadjuvantní chemoterapie gemcitabina a carboplatina jsou sledováni od března 2004 tj. 51 měsíců (hodnoceno k 31.6.2008). K tomuto datu došlo u 8 (19,5 %) nemocných z celkového počtu 41 k progresi onemocnění. U tří těchto nemocných, došlo v průměru 6,2 měsíců od ukončení cytostatické léčby, k recidívě v malé pánvi. Metastázy byly u jednoho léčeného prokázané již po operačním výkonu. Vzdálené meta ložiska v plících a v kostech byly diagnostikovány u 4 nemocných, a to v průměru 5,8 měsíce od ukončení neoadjuvantní chemoterapie. Přežití všech těchto pacientů bylo velmi krátké, v průměru 9,2 měsíce. Lokální recidiva v močovém měchýři byla stanovená u jednoho nemocného, který po neoadjuvantní chemoterapii, bez operačního řešení měl klinické stadium I. - ypT1 N0 M0. K této recidivě došlo po 47 měsících od ukončení chemoterapie. Definitivní histologie po následně 35
provedené radikální cystektomii prokázala infiltraci povrchové vrstvy svaloviny tj. pT2a pN0 M0 (tabulka 13) . Tabulka 13. Progrese – lokální recidíva, vzdálená recidíva, doba do progrese pacient
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
pTNM po neodjuvantní chemoterapii
ypT3a pN0 M0 ypT3a pN1 M0 ypT4a pN1 M0 ypT4b pN2 M1 ypT4a pN2 M0 ypT3b pN0 M0 ypT3a pN1 M0 ypT1 N0 M0
progrese lokální
x x x
x
metastázy
doba do progrese měsíce
6,2 7,2 5,4 3,0 5,4 8,0 7,2 47
x x x x
celkové přežití měsíce
10,1 9,4 8,6 5,2 6,8 12,2 12,2 N
N: nelze hodnotit (pacient žije) 7.3.1. Toxicita léčby Celkem bylo podáno 182 cyklů chemoterapie, medián 4,2 cyklu na pacienta. V průběhu léčby nebyla zaznamenána u žádného pacienta v souvislosti s podávaným režimem život ohrožující toxicita nebo výrazné zhoršení performans status. Z hematologické toxicity se leukopenie III. stupně vyskytla u jednoho nemocného, IV. stupně nebyla zjištěná vůbec. Febrilní neutropenie nebyla zaznamenána u žádného z léčených. Trombocytopenie stupně III. byla zaznamenána u 5 (12,2 %) nemocných, u 3 (7,3 %) se jednalo o trombocytopenii IV. stupně. Pouze u jednoho nemocného (2,4 %) s trombocytopenii stupně IV. byly přítomné klinické projevy - petechie na kůži hrudníku a horních končetin, u všech ostatních se jednalo pouze o laboratorní změny bez klinických příznaků. Anemie stupně I byla zaznamenána u 7 (17,1 %) nemocných. U nemocného s klinickými projevy krvácení při trombocytopenii stupně IV byla zaznamenána anemie stupně II. Z nehematologické toxicity byla u 5 (12,2 %) nemocných zaznamenána nevolnost stupně I-II. Dále u 4 (9,7 %) nemocných byl zaznamenán flu-like syndrom (příznaky podobné chřipce, tj. bolesti kloubů, hlavy, svalů, teplota do 38°C), jehož projevy po preventivním podání malé dávky dexamethasonu zcela vymizely. Úplná alopecie byla u 5 (12,2 %) nemocných. 7.4. Diskuse Radikální cystektomie je v posledních 30 letech standardním přístupem v terapii invasivního karcinomu močového měchýře. Výsledky dalšího sledování ale poukázaly na to, že pouze kolem 36
50 % nemocných léčených radikální cystektomií pro high-grade tumor, invasivní karcinom, bylo vyléčeno a většina nemocných následně zmírá pro metastatické onemocnění během 3 let od stanovení diagnosy. Na dobu přežití má samozřejmě vliv i patologický staging a rozsah uzlinového postižení. Pacienti s postižením omezeným pouze na močový měchýř, bez postižení uzlin, přežívali 5 let v 78 % a z nich dalších10 let přežívalo 56 %. Po dobu 5 let se rekurentní karcinom neprojevil u 85 % léčených a po dobu 10 let u 82 %. Pacienti s lokálně pokročilým karcinomem bez pozitivních uzlin přežívali bez rekurence nemoci v 58 % po dobu 5 let, polovina z nich (55 %) po dobu 10 let. Celkově pět a deset let přežívalo 47 % a 27 % (Stein, 2005). U pacientů s pozitivními uzlinami byl demonstrován horší výsledek, 5 a 10 leté přežití bez rekurence nemoci bylo pouze u třetiny z nich (35 % a 34 %), celkové přežití 5 a 10 let bylo v 31 % a 23 % (Solona, 2005). U 90 % nemocných k návratu nemoci došlo během prvních 3 let od stanovení diagnosy, u tří čtvrtin se projevily vzdálené metastásy a u 25 % nemocných došlo k lokální recidivě. V našem souboru při vstupu do studie byli pacienti s pozitivnímy uzlinami dle vstupních vyšetření vyloučeni. Ale v definitivní histologii po radikální cystektomii a lymfadenektomii u pěti (12,2 %) z léčených byla prokázaná jejich infiltrace. U tří z nich infiltrace pN1 a dvou nemocných pN2 rozsah postižení. Je zde otázka, zda se jednalo o podhodnocení klinického stadia vyšetřovacími metodami, anebo došlo k rychlé progresi onemocnění při chemoterapii. Přikláníme se zejména u nemocných s pN2 postižením k variantě rychlé progrese onemocnění, oba nemocní měli velmi nízce diferencovaný karcinom, který sám o sobě představuje riziko rychlé progrese. Tímto lze dát za pravdu odpůrcům neoadjuvantní chemoterapie, kteří poukazují, že dochází k možnosti progrese onemocnění, v našem souboru jsou to jenom dva nemocní, což je velmi malé procento (4,8 %). Stále se hledá, jaké jsou rizikové faktory předpovídající možnost rekurence, případně možnost dlouhodobého vyléčení u karcinomu močového měchýře. Nejnověji dosažitelná data poukazují na pT stadium (p < 0.00001), postižení lymfatických uzlin (p=0.0002), počet positivních uzlin (p < 0.0001), positivní chirurgické okraje (p < 0.0001) (Shopland, 1995, Scherier, 2006) a dále také chirurgické faktory jako rozsah pelvické lymfadenectomie, typ chirurgického řešení. Pacienti s počtem menším než 5 postižených uzlin mají signifikantně delší dobu přežití než nemocní s vyšší počtem infiltrovaných uzlin. Pacienti s negativními okraji okolních měkkých tkání měli 5 leté přežití v 61 % a lokální rekurenci v 7 %, ve srovnání s 0 % a 68 % nemocných s pozitivními okraji. Jako pozitivní okraj bylo stanoveno přítomnost nádorových buněk na okraji vzorku. Dalším prognostickým faktorem je počet odstraněných pozitivních uzlin. U pacientů s pN0, kde bylo odstraněno více jak 10 uzlin, bylo 5 leté přežití 69 % oproti 59 % u nemocných, 37
kde bylo odstraněno méně než 10 uzlin. Stejný signifikantní rozdíl v pětiletém přežití podle počtu odstraněných uzlin byl zaznamenán i u nemocných s pN+, kde pět let u více jak 10 odstraněných uzlin přežívalo 34 % léčených a pouze 9 % u méně než 10 odstraněných uzlin (Stein, 2001). V našem souboru bylo při radikální cystektomii odstraněno v průměru 8 uzlin. Bohužel se tímto snížila možnost zajištění delšího přežití pro naše nemocné. V tomto ohledu je nutná větší spolupráce onkologa s urologickým pracovištěm. Jistá limitace počtu odstraněných uzlin může být způsobená i rozsahem nádorového onemocnění a nepřehledností operačního pole. Solona na základě retrospektivní studie rozdělil nemocné do 3 rizikových skupin. 1. nízké riziko: pT1-3 pN0 bez postižení prostaty 2. střední riziko pT1-3 pN1 prostata negativní 3. vysoké riziko pN2-3, pT4 prostata pozitivní A z toho rozdělení vyplývající přežití – skupina s nízkým rizikem více jak 85 %, se středním rizikem 60-70 % a s vysokým rizikem méně než 50 % po dobu 5 let. Na aplikaci tohoto modelu do běžného užívání je ale potřeba dalších klinických studií (Solona, 2005). Pokud bychom hodnotili rizikové skupiny z tohoto hlediska u nemocných v našem souboru, tak 18 našich nemocných po radikální cystektomii patří do skupiny s nízkým rizikem, tři nemocní do skupiny s vysokým rizikem, ve středním riziku byli dva pacienti. Pozitivní okraje po chirurgickém výkonu byly v našem souboru u dvou nemocných s ypT4 a ypN2 postižením. Oba nemocní měli následně i velmi krátkou dobu přežití, a to 5,2 a 6,8 měsíce. Neoadjuvantní chemoterapie je sledovaná intensivně pro svůj přínos pro možnost zachování močového měchýře a také za účelem prodloužení přežití. Odpověď na chemoterapii je důležitý prediktor na přežití. Pětileté přežití u pacientů s invasivním karcinomem močového měchýře, kde po neoadjuvantní chemoterapii dojde k regresi v kategorii T na pT0 případně k potvrzení superficiálního tumoru, je 75 %. Pacienti s reziduálním invasivním karcinomem přežívají 5 let pouze v 20 % (Sprinter, 1992). U malé skupiny pacientů, která dosáhne po neoadjuvantní chemoterapii kompletní remise, může být močový měchýř po šetřících chirurgických výkonech zachován i více než 10 let. Zachování močového měchýře představuje riziko rekurence invasivního karcinomu močového měchýře, následně je stále možnost provést záchrannou cystektomii. Hodnotit dlouhodobé přežití v našem souboru zatím není možné. Jednoznačně lze souhlasit s literaturou, že u nemocných z našeho souboru s ypT0 nebo se superficiálním tumorem po neoadjuvantní chemoterapii zatím po dobu sledování 51 měsíců nedošlo ani k jednomu úmrtí pro progresi základního onemocnění. 38
Studie Zietmana a kolektivu hodnotila 190 nemocných zařazených do protokolu s orgán šetřícím postupem v Massachusetts General Hospital v letech 1986 až 1998 (Zietman, 2001). Dle kontrolních cystoskopií bylo kompletní remise dosaženo u 64 % léčených. V případě, že kompletní remise dosaženo nebylo, pacient podstoupil cystektomii. Pacienti, kteří odpoví na neoadjuvantní podání chemoterapie, jsou kandidáti na zachování močového měchýře a tato možnost je také dobrá alternativa pro ty, kteří z jiných důvodů (např. přidružené nemoci) nejsou kandidáti k radikální cystektomii. Zachování močového měchýře je sice proveditelná možnost, ale zatím nemá potvrzení v randomizovaných prospektivních studiích. Důležitý argument pro aplikaci neoadjuvantní chemoterapie je možnost zachování měchýře u kompletních remisí po jejím podání. Klinická kompletní remise ale neodpovídá patologické kompletní remisi, proto otázka zachování močového měchýře je stále předmětem celé řady diskusí. Kolem 30 % nemocných, kteří po neoadjuvantní chemoterapii měli klinicky hodnocen rozsah primárního tumoru jako T0, mělo následně při cystektomii prokázán svalovinu infiltrující tumor. Je zde ale otázka věrohodnosti kompletní remise. Je totiž rozdíl mezi patologickou a klinickou kompletní remisí. Určení klinického stadia bývá často podhodnoceno. O to může být pro pacienta výhodnější patologické hodnocení. V našem souboru bylo klinickými vyšetřovacími metodami přesně stanoveno stadium onemocnění u 13 léčených (31,7 %), u kterých byla následně provedená i radikální cystektomie. Rozsah patologického hodnocení primárního tumoru po provedeném chirurgickém výkonu odpovídal klinickému hodnocení pomocí vyšetřovacích metod a patologické hodnocení postižení uzlin opět odpovídalo klinickému. 7.5. Závěr V naší studii ověřující kombinovaný způsob terapie nádorů močového měchýře s cílem zachování močového měchýře je zahrnuto 41 pacientů, vybraných podle předem definovaných kritérií v letech 2003 -2007. Z nich je 12 sledovaných po dobu 5 let; v tomto ohledu jsou výsledky předběžné, další prospektivní sledování kontinuálně pokračuje. Dosavadní výsledky ukazují, že: 1. Ve všech případech podávání neoadjuvantní chemoterapie režimem gemcitabin + karboplatina byla tato léčba dobře tolerována. Toxicita stupně III-IV se vyskytovala jen u velmi malého procenta léčených na rozdíl od vícekombinační chemoterapie staršími typy cytostatik, kde bylo dosahováno vyšších stupňů toxicity, a tím také zhoršení kvality života během léčby.
39
2. Režim gemcitabin + karboplatina má výhodu v ambulantním podání, v časovém intervalu přibližně dvou hodin. Na minimum omezuje dobu pobytu na chemostacionáři ve srovnání s údaji uvedenými v literatuře s vícekombinačními režimy cytostatik starší generace, kde byla nutná delší doba podání. 3. U 36,6 % pacientů vedla dvojkombinační chemoterapeutická léčba k regresi nádoru, takže nebyla nutná následná radikální chirurgická léčba, což odopovídá výsledkům přechozích velkých studií s vícekombinačními režimy. 4. S ponecháním močového měchýře se těmto nemocným významně zachovává kvalita života. 5. Možnosti lokálního ovlivnění močového měchýře po ukončení chemoterapie u pacientů, ktěří odpověděli na léčbu kompletní remisí nebo ústupem infiltrace svaloviny primárního nádoru zůstávají stále otevřené. V případě recidívy invazivního nádoru je možné volit ze dvou variant – buď radikální operace močového měchýře nebo radioterapie s léčebným záměrem. 6. U 64 % případů se přistoupilo po absolvování neoadjuvantní chemoterapie k chirurgickému odstranění močového měchýře. Při patologickém vyšetření resekátu bylo zjištěno, že u 50 % těchto pacientů se výsledky vstupního klinického a následného pooperačního patologického hodnocení rozsahu onemocnění shodovaly. Naopak u 26,9 % byly původní histologické nálezy podhodnocené (pacienti v podstatě na základě patolog stagingu nesplňovali kritéria zařazení do studie), u zbývajících 14,6 % byly původní výsledky nadhodnocené (operační výkon tedy nebyl nutný). 7. U 26,9 % pacientů (7 osob ) došlo k úmrtí v důsledku rychlé progrese nádorového onemocnění; je otázkou zda se na tomto výsledku podílela prodleva indikace chirurgické léčby. Při bližším hodnocení se jednalo o nemocné s vysokým gradingem nádoru a patřících do skupiny se středním a vysokým rizikem rekurence. Na základě těchto výsledků pracoviště bude nadále pokračovat ve výběru pacientů pro neoadjuvantní chemoterapii umožňující konzervativní terapii s cílem zachování močového měchýře a významného zvýšení kvality života nemocných.
40
III.2. ZHODNOCENÍ FAKTORŮ S MOŽNÝM VLIVEM NA VZNIK KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE
8. FAKTORY S MOŽNÝM VLIVEM NA VZNIK KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Karcinom močového měchýře častěji postihuje muže. Incidence mezi ženami je stoupající. Poměr postižení muži : ženy u invazivního karcinomu je 4:1, poměr postižení neinvazivním karcinomem je 2,7:1. U obou pohlaví je kouření velmi důležitým faktorem pro vznik tohoto nádorového onemocnění. Stran pracovní expozice – ve Spojených státech je to 11 % žen a 21 % mužů. U žen je ale častěji iniciálně diagnostikováno pokročilejší stadium nemoci (van der Poel,1999). Které faktory můžou ovlivnit vznik karcinomu močového měchýře v tom negativním smyslu a které naopak mají na jeho vznik ochranný vliv? Jejich celkový přehled uvádí tabulka 1.
41
Tabulka1. Přehled potenciálních rizikových a protektivních faktorů pro vznik karcinomu močového měchýře Faktor
Efekt
Kouření cigaret
Rizikový
Zaměstnání Výroba aromatických aminů
Rizikový
Výroba barev Gumárenský průmysl Malířství Kožedělný průmysl Výroba hliníku Řidiči nákladních vozidel a ostatní řidiči Vysoký příjem tekutin Karcinogeny v pitné vodě (produkty chloridace, arsen) Káva Umělá sladidla Vyvážená strava s vysokým podílem zeleniny a ovoce Nemoci močového traktu
Schistosoma haematobium, Cystitídy Jiné záněty močového traktu Ledvinové nebo močové kameny Léky fenacetin cyklofosfamid fenobarbital Rodinná anamnéza karcinomu močového měchýře Genetický polymorfizmus genů zajišťujících detoxikaci aromatických aminů (NAT1/NAT2,GSTM1)
Protektivní Rizikový Rizikový Rizikový Protektivní Rizikový
Rizikový Rizikový Protektivní Rizikový Rizikový
Karcinogen nebo mechanismus Hodnocení rizika karcinogeneze Expozice aromatickým aminům a jiným Prokázané Karcinogenům (tabákové hydrokarbony, dehet) Expozice aromatickým aminům a jiným chemickým karcinogenům (4-aminobifenyl, 2-naftylamin) či jejich metabolicky aktivním produktům
Prokázané (pro expozici aromatickým aminům)
Výfukové plyny a menší četnost vyprazdňování močového měchýře Snížení koncentrace karcinogenů. Zvýšení vyprazdňování močového měchýře Přímé karcinogenní chování
Možné při nízkém příjmu
Karcinogenní metabolity v moči Nedefinováno u lidí Antioxidanty nebo jiné složky vitamínů, minerálů a jiných látek Chronické záněty/alterace metabolismu
Genetická predispozice Nedostatečná detoxikace aromatických aminů s následnou zvýšenou produkcí karcinogenních metabolitů a jejich pomalou konjugací
Podle Negri, La Veccija, 2001
42
Možné Kontroverzní Nedostatečné Možné Prokázané pro Schistosoma haematobium, možné pro ostatní
Prokázané Prokázané Možné Možné Možné
Kouření cigaret je primární rizikový faktor pro vznik karcinomu močového měchýře, riziko jeho vzniku je u kuřáku 5 krát vyšší než u nekuřáků (Clavel,1998, NCCN, 1978). Téměř polovina ( 47 % ) mužů a 37 % žen zemřelých na karcinom močového měchýře ve Spojených státech byli kuřáci. Cigaretový kouř obsahuje široké spektrum chemických karcinogenů, zahrnujících polycyklické aromatické uhlovodíky, aromatické aminy a N-nitroso sloučeniny, které po metabolické transformaci katalyzované specifickými enzymy mohou vytvářet reaktivní metabolity schopné navázat se na DNA uroteliálních buněk, a tak vyvolat její mutagenní změny (Vineis, 1996). Wynder a Goldsmith, (1997) prokázali ve své studii signifikantně vyšší riziko (p > 0,001) nádorového onemocnění močového měchýře u silnějších kuřáků cigaret (více než 20 cigaret za den) ale také i u kuřáků dýmek a doutníků. Nezjistili žádný ochranný vliv použití cigaretového filtru, prevalence onemocnění byla u kuřáků cigaret s filtrem a bez filtru stejná. Pokud kuřáci přestanou kouřit, riziko karcinomu močového měchýře klesá už během 2 až 4 let. Pokles míry rizika mívá exponenciální průběh, po 10-15 letech nekouření je relativní riziko u bývalých kuřáků už jen o málo vyšší než u lidí, kteří nikdy nekouřili. Vyšší riziko onemocněním karcinomem močového měchýře provází i některá zaměstnání: výrobci barev, zpracovatelé hliníku, pracovníci v kožedělném a gumárenském průmyslu, malíři, řidiči kamionů a nákladních vozů (Wynder a Goldsmith, 1977). Aromatické aminy v barvách na vlasy jsou mutagenní in vitro a karcinogenní u zvířat. Jsou absorbovány kůži při rutinním použití. Některé epidemiologické studie našly vyšší riziko rakoviny močového měchýře u žen, které si často a po mnoho let barví vlasy. Jedna z nejpřesvědčivějších je studie z Los Angeles: riziko vzniku močového měchýře je 2,1 krát vyšší u žen, které používají barvy na vlasy pravidelně jedenkrát do měsíce a 3,3 krát vyšší pokud to provádí více jak 15 let. Profesionální kadeřnice nebo holiči mají 5 krát vyšší riziko onemocnění karcinomem močového měchýře než neexponovaná populace (Cago-Dominguez, 2001). Jistý efekt na vznik karcinomu močového měchýře má i předchozí ozařování pánve – zejména u žen po radioterapii pro karcinom čípku děložního. Z cytostatik je to podávání cyklofosfamidu (jeho nežádoucím účinkem je hemoragická cystitída), z dalších léků především analgetika obsahující fenacetin (Wynder a Goldsmith, 1977). Byl prokázán vztah mezi častějšími infekcemi urinárního traktu a karcinomem. Role lidského papiloma viru, který se uplatňuje u karcinomu cervixu u žen, ale prokázaná nebyla (van der Poel, 1999). Prokázaná je 43
souvislost mezi infekcí způsobenou Schistosoma hematobium a spinocelulárním karcinomem močového měchýře. V Egyptě, kde je prevalence schistosomózy značně vysoká, je až 70 % karcinomů močového měchýře spinocelulárního typu s výskytem v podstatně mladším věku (Droler, 2001). Genetický polymorfismus enzymu N-acetyl transferasa 2 ( NAT2) může ovlivňovat vnímavost ke karcinomu močového měchýře ve vztahu ke kouření nebo expozici k arylaminovým karcinogenům v zaměstnání. Exponované osoby s pomalým fenotypovým a genotypovým acetylátorem NAT2 mohou mít zvýšený výskyt nádorů močového měchýře. Pět z 21 studií poukázalo na efekt NAT2 pro vznik karcinomu močového měchýře, a to více u kuřáků než u nekuřáků (Green, 2000).
Souvislost mezi pitím kávy a karcinomem močového měchýře není jednoznačná. Ty práce, které tento předpoklad potvrdily, poukazují na možnost vlivu kofeinu v souvislosti s dalšími chemickými látkami a pracovním prostředím, ve kterém se nemocný nachází (Wynder a Goldsmith, 1977, Zeegers, 2001). Vztah mezi pitím kávy a karcinomem močového měchýře je přibližně dvakrát vyšší u žen (5,2) než u mužů (2,6) (van der Poel, 1999). Původně byla i fluorizace vody považována za jeden z rizikových faktorů, ale 50 studií za posledních 40 let ukázalo, že tato úprava vody nemá vliv na vznik karcinomu močového měchýře u lidí (Vena, 1993, Slattery, 1988). Umělým sladidlům byla také věnovaná jistá pozornost. Jedna z původně užívaných látek, cyclamate, způsobovala u laboratorních zvířat nádorové onemocnění močového měchýře, proto byla FDA (U.S Food and Drug Administration) v roce 1969 zakázána. Ke konci 70. let 20. století byla pod záštitou NCI (Nationale Cancer Institute) a FDA provedená studie, která zkoumala karcinogenitu sacharinu, ta ale zvýšené riziko sacharinu na vznik karcinomu močového měchýře u lidí neprokázala (NCCN, 1978). Vyšší četnost nádorů močového měchýře nenašla ani studie sledující populace diabetiků (Wynder, 1977). Tak jednoduché opatření v prevenci, jako je pití většího množství tekutin (zejména vody), má skutečný dopad na snížení incidence karcinomu močového měchýře (Slattery, 1988).
44
Konzumace alkoholu zřejmě riziko toho nádorového onemocnění nezvyšuje. Ojedinělé starší studie našly mírně zvýšené riziko u silných pijáků piva, eventuelně dělníků v pivovarech: za možné karcinogeny byly pokládány sloučeniny arzenu uvolňované ze speciálně konzervovaných dřevěných pivních sudů (Wynder a Goldsmith, 1977). Některé epidemiologické studie našly konzumaci velmi tučných jídel, vepřového a hovězího masa jako další z možných rizikových faktorů (Silverman, 1992). Studie s dietními opatřeními jsou ve svých závěrech limitovány, protože pohled na nutrici je vždy multifaktoriální. V jídle běžné populace jsou i složky, které na jednu stranu mají vliv na zmenšení rizika národového onemocnění a na druhou stranu zase můžou tuto incidenci zvyšovat. Například zdrojem vitaminu A je jak zelenina tak maso. Protože živočišný tuk je potenciální karcinogen, je jeho efekt, pokud ho čerpáme více z živočišných zdrojů, na protekci snížený. Vitamíny jsou intenzivně studovány v řadě studií u různých typů nádorových onemocnění. U karcinomu močového měchýře je důkaz o chemoprevenci vitaminu A. Iniciálně jsou doporučovány dávky 32,000 IU/den vitamínu A, s menší dávkou (24,000IU) pro osoby s váhou méně než 50 kg. Vzhledem k možné hepatotoxicitě při dlouhém užívání mají být dávky po 3 letech redukovány na 16,000 IU (Kamat, 2002). Také vitamín B6 v monoterapii prokázal účinnost pro snížení rizika karcinomu močového měchýře. Vitamíny C a E jsou potenciální antioxidanty a mohou inhibovat karcinogenesi u močového měchýře neutralizací reaktivních oxygenních látek, které poškozují DNA, nebo inhibicí nitrosaminů. Vitamin C a E také stimulují imunitní systém. Práce publikovaná v roce 2002 v American Journal of Epidemiology podpořila hypotézu, že dlouhodobé užívání vitamínu E (více než 10 let) redukuje riziko úmrtí na karcinom močového měchýře (Jacobs, 2002). Jako prevence můžou být doporučeny i sojové boby, česnek a zelený čaj (Verhoeven,1997). Stále je ale potřebná řada dalších prospektivních studií s velkým počtem sledovaných, dlouhou dobou sledování a rozšířením sledovaných faktorů pro objasnění vztahu mezi nutricí a ochranou proti nádorovému onemocnění. 8.1. Metodika Pro posouzení možných vlivů na vznik zhoubných nádorů močového měchýře byla uskutečněná epidemiologická studie případů a kontrol. Studie porovnává expozici jednotlivých faktorů u skupiny pacientů s karcinomem močového měchýře (případů) a skupiny osob s jiným
45
onemocněním (kontrol), je retrospektivní. Umožňuje sledovat více rizikových faktorů u daného onemocnění najednou, je však limitovaná nemožností zpětného ověření údajů. Do sledování byli zařazováni pacienti s nově diagnostikovaným karcinomem močového měchýře v letech 2003 - 2007 hospitalizovaní na urologickém oddělení Fakultní nemocnice u svaté Anny, Pekařská 53, Brno. Kontrolní skupinu tvořili pacienti z ortopedické a II.interní kliniky z oddělení endokrinologie téže fakultní nemocnice. Diagnóza u každého pacienta s nádorovým onemocněním zařazeného do studie byla ověřená histopatologickým vyšetřením. Dotazovaní z obou skupin jako místo bydliště uváděli nečastěji přímo město Brno, dále okres Brno venkov, oblast Blanska, Znojma a Hodonína. Pacienti z kontrolních klinik se zhoubným nádorem močového měchýře v anamnéze byli jako kontroly vyloučeni. Byl zvolen párový výběr kontrolních osob podle pohlaví a věku. Řízeným rozhovorem byly od pacientů i osob z kontrolní skupiny získány údaje o životním stylu, zaměstnání, mimopracovních aktivitách. Informace se týkaly věku, dosaženého vzdělání, pracovního zařazení, předchorobí, rodinné anamnézy, stravovacích návyků, konzumace ovoce, zeleniny, pitného režimu, konzumace alkoholických nápojů, kouření, barvení vlasů. Do pracovní anamnézy byly zařazeny profese, ve kterých respondenti pracovali nejdelší dobu. Konzumace alkoholických i nealkoholických nápojů, stravovací návyky, konzumace ovoce a zeleniny se sledovala za dobu uplynulých dvaceti let, doba užívání analgetik byla cílená na posledních deset let. Z hlediska časového je nejlépe hodnotitelný údaj o kouření. Z důvodu lepšího zpracování dat byl proveden přepočet konzumace ovoce, čerstvé a tepelně upravené zeleniny na týdenní spotřebu a nápojů na měsíční spotřebu. Údaje byly zaznamenány do jednotlivých dotazníků v tištěné formě a následně převedeny do elektronické podoby. 8.2. Statistické metody zpracování Pro sumarizaci sledovaných faktorů byla použita popisná statistika, tedy průměr, medián, minimum a maximum. K testování spojitých proměnných vzhledem ke dvěma skupinám (pacienti vs kontrolní skupina) byl použit neparametrický Mann-Whitneyho test, pro hodnocení vztahu dvou kategoriálních proměnných binárního charakteru (ano/ne) byl použit Fisherův exaktní test, zatímco pro kategoriální proměnné s více kategoriemi byl použit Spearmannův pořadový test pro kontingenční tabulky. Vizualizace ve formě krabicových grafů byly vytvořeny v programu STATISTICA pro Windows 7.1. Všechna srovnání byla provedena na hladině významnosti α = 0.05. 46
Při testování více než jedné hypotézy zároveň se setkáváme s tzv. problémem násobného testování hypotéz, kdy nám úměrně s počtem testovaných hypotéz roste pravděpodobnost toho, že se v našem usuzování zmýlíme, tedy, že výsledek testu bude nesprávný. Každý z testů totiž provádíme na hladině významnosti α = 0.05, tj. když provedeme dva testy zároveň, máme riziko 0.05 + 0.05 = 0.1, při třech testech je celková pravděpodobnost chyby 0.15 atd. Již při 20 současně prováděných testech máme téměř jistotu, že alespoň jednu hypotézu zamítneme nesprávně, tedy bez „reálného“ rozdílu mezi skupinami (rozdíl, který nám ukazují data, je dílem náhody). Proto je zde nutné, vzhledem k velkému množství testovaných hypotéz, použít Bonferroniho korekční proceduru p-hodnot. Tu můžeme aplikovat buď tak, že vydělíme cílovou hladinu významnosti celkovým počtem testů (zde celkem 56 testů) a výsledné p-hodnoty pak srovnáme s touto korigovanou hladinou, nebo naopak vynásobíme počtem testů výsledné p-hodnoty (zde číslem 56), zaokrouhlíme, aby nebyly větší než 1, a tyto korigované p-hodnoty pak srovnáme s původní hladinou α = 0.05. Tato korekce nám totiž zajišťuje, že celková hladina významnosti (tedy pravděpodobnost nesprávně zamítnuté hypotézy) je pro celou studii opravdu rovna α = 0.05. 8.3. Výsledky 8.3.1. Pohlaví a věk Ve sledovaném období 2003-2005 dotazník vyplnilo 130 pacientů urologického oddělení Fakultní nemocnice u svaté Anny, u kterých byl diagnostikován karcinom močového měchýře a v kontrolní skupině 130 hospitalizovaných na ortopedické a II.interní klinice na oddělení endokrinologie téhož zdravotnického zařízení. Ve skupině pacientů bylo zastoupeno 77,7 % mužů a 22,3 % žen. Muži tedy tvořili více než tři čtvrtiny a ženy téměř jednu čtvrtinu případů s karcinomem močového měchýře, což je v souladu s literárně uváděnými údaji o výskytu karcinomu močového měchýře. Nejmladšímu nemocnému bylo 36 let, nejstaršímu 90, v kontrolní skupině měl nejmladší 41 let, nejstarší 82 let. Medián věku pacientů s nádorem močového měchýře byl 67 let, osob v kontrolní skupině 65,5 roku Největší procento, a to 35 % nemocných, bylo ve věkovém rozmezí 70-79 let, v kontrolní skupině 40 % testovaných mělo 60-69 let. Při porovnávání jednotlivých skupin z hlediska dosaženého vzdělání nebylo zaznamenáno výraznějších rozdílů. Je patrné, že pacienti a kontrolní skupina se v těchto údajích neliší a lze tedy říci, že skupina pacientů a kontrolní skupina jsou vzhledem k zastoupení socio-demografických parametrů srovnatelné (tabulka 2). Graf 1 znázorňuje věkové rozložení ve sledovaných skupinách.
47
Tabulka 2. Popisná statistika socio-demografických údajů u skupiny pacientů a kontrol.
Věk Medián (Min;Max) Věk po kategoriích Do 50 let 50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 a více Pohlaví Muži Ženy Vzdělání Základní Učeň Maturita VŠ
Pacienti (N = 130)
Kontrolní skupina p hodnota (N = 130) nekorigovaná
p hodnota korigovaná
67 (36;90)
65.5 (41;82)
0.813
1.000
6.9 21.5 28.5 35.4 7.7
7.7 16.9 40.0 29.2 6.2
0.575
1.000
77.7 22.3
79.2 20.8
0.880
1.000
10.8 34.6 33.8 20.8
10.8 37.7 33.1 18.5
0.913
1.000
Graf 1. Znázornění věkové distribuce skupiny pacientů a kontrolní skupiny. (p hodnota korigovaná = 1.000)
Věk 100 90 80 70
roky
60 50 40 Medián
30
25%-75%
20
Min - Max
10 0
Kontrola
Pacienti
48
8.3.2.Vliv chemických látek Studie sledovala možný vliv chemických látek na vznik karcinomu močového měchýře jak v zaměstnání tak při zájmové činnosti (tabulka 3, 4, 5). Jedna třetina nemocných při pracovních povinnostech přišla do styku zejména s oleji, naftou. V žádné skupině nebyli pacienti v chemickém, plastikářském a gumárenském průmyslu. Souvisí to s demografickým rozložením testovaných pacientů, žijí v oblastech, kde tento průmysl není zastoupen. Statistické testy ukazují, že není významný rozdíl mezi pacienty a kontrolní skupinou v těchto faktorech. Tabulka 3. Profese lidí z kontrolní skupiny, kteří přišli do styku s oleji a naftou. Profese Automechanik Bagrista Dělník Dispečer Elektrotechnik Frézař Horník Jeřábník Mechanik Opravář strojů Řidič Seřižovač strojů Slévač Soustružník Strojní inženýr Strojvedoucí Taxikář Traktorista Výpravčí Zámečník Závozník Zedník Celkem
Počet lidí 1 1 1 1 1 2 2 1 3 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 27
49
Tabulka 4. Profese pacientů, kteří přišli do styku s oleji a naftou. Profese Automechanik Bagrista Dělník Frézař Konstruktér Mechanik JZD Nástrojář Obráběč kovů Opravář strojů Prodavačka, dělnice Řidič Soustružník Strojvedoucí Svářeč Tesař, zámečník Celkem
Počet lidí 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 6 1 1 1 20
Tabulka 5. Procento pacientů a kontrol podle styku s chemickými látkami. V zaměstnání Při kutilství
Pacienti (N = 130)
Kontrolní skupina p hodnota (N = 130) nekorigovaná
p hodnota korigovaná
Ano Ne
33.8 66.2
24.6 75.4
0.133
1.000
Ano Ne
13.1 86.9
7.7 92.3
0.222
1.000
8.3.3. Tekutiny Závislost mezi pitím kávy a karcinomem močového měchýře není jednoznačná. Studie prováděná mezi pacienty s karcinomem močového měchýře a kontrolní skupinou neprokázala statisticky významný rozdíl v počtu jednotlivců konzumujících kávu. Byl ale zaznamenán statisticky významný rozdíl v množství vypité kávy po dobu jednoho měsíce. Pacienti, kteří jí holdují, vypili v průměru 10,9 litru kávy za měsíc, kontrolní skupina v průměru 6,5 litru na měsíc - p < 0.001. Vzhledem k literárním údajům, že vztah mezi pitím kávy a karcinomem močového měchýře je přibližně dvakrát vyšší u žen, zaměřili jsme se více na zpracování údajů z dotazníků vyplněných ženami. Z oslovených respondentek pilo kávu téměř 83 % ve skupině pacientek a 81 % ve skupině kontrol. Byl zaznamenán statisticky významný rozdíl ve spotřebě mezi dotazovanými. V průměru 50
pacientky vypily 11,8 l/měsíc a kontroly 7,1 l. Výrazného rozdílu bylo dosaženo v maximální spotřebě, kdy téměř 23 l/měsíc vypila pacientka a v kontrolní skupině to bylo o polovinu méně (tabulka 6). Z hlediska profesního ve skupině pacientek měly největší spotřebu dotazované s nižším vzděláním, a to vyučené a s maturitou, kdežto v kontrolní skupině s maturitou a vysokoškolsky vzdělané ženy (tabulka 7,8). Tabulka 6. Procentuální zastoupení žen pijících a nepijících kávu a popisná statistika spotřeby kávy u pacientek a žen z kontrolní skupiny.
Pacienti
Káva
Kontrolní skupina
p hodnota nekorigovaná
N 29 27 Ano 82.8 81.5 1.000 Ne 17.2 18.5 Spotřeba (l/měsíc) vztažená na celý soubor pacientek N 29 27 Průměr 9.8 5.8 Medián 7.6 6.1 0.002* Minimum 0.0 0.0 Maximum 22.9 12.2 Spotřeba (l/měsíc) vztažená na pacientky se spotřebou nápoje N 24 22 Průměr 11.8 7.1 Medián 9.2 6.1 < 0.001* Minimum 6.1 1.7 Maximum 22.9 12.2
* Statisticky významný výsledek
51
p hodnota korigovaná 1.000
0.023*
< 0.001*
Graf 2. Spotřeba kávy v litrech za měsíc vztažená na celý soubor pacientek a žen z kontrolní skupiny. (p hodnota korigovaná = 0,023)
Spotřeba kávy u žen 24 22 20 18
l/měsíc
16 14 12 10 8
Medián
6
25%-75%
4
Min - Max
2 0
Pacienti
Kontrola
Graf 3. Spotřeba kávy v litrech za měsíc vztažená na pacientky a ženy z kontrolní skupiny, které kávu pijí. (p hodnota korigovaná < 0.001)
Spotřeba kávy u žen, které pijí kávu 24 22 20 18
l/měsíc
16 14 12 10 8
Medián
6
25%-75%
4
Min - Max
2 0
Pacienti
Kontrola 52
Tabulka 7. Profese pacientek, které pijí kávu, a sumarizace jejich spotřeby (l/měsíc). N Průměr Medián Minimum Maximum Dělnice, prodavačka, uklízečka 9 13.7 15.3 7.6 22.9 Úřednice, ekonomka, sekretářka, účetní 8 12.6 12.2 6.1 22.9 Kuchařka, pradlena, v domácnosti 4 9.2 7.6 6.1 15.3 Krejčová, šička obuvi 2 7.6 7.6 7.6 7.6 Zdravotní sestra 1 7.6 7.6 7.6 7.6 Tabulka 8. Profese žen z kontrolní skupiny, které pijí kávu, a sumarizace jejich spotřeby (l/měsíc). Úřednice, ekonomka, managerka, právnička Kuchařka, cukrářka, v domácnosti Kadeřnice, prodavačka, dojička Zdravotní sestra, lékařka Učitelka Policistka
N 7 4 4 3 3 1
Průměr 7.0 9.2 4.2 10.2 6.1 6.1
Medián 6.1 9.2 4.6 12.2 6.1 6.1
Minimum 6.1 6.1 1.7 6.1 6.1 6.1
Maximum 12.2 12.2 6.1 12.2 6.1 6.1
Pravý čaj v souboru nemocných popíjelo 75 % respondentů a za měsíc vypili v průměru 14,6 l . Ve skupině kontrol konzumaci uvedlo 70 % testovaných a za měsíc vypili v průměru 4,8 l. V korigované i v nekorigované hodnotě p se jednalo o statisticky významný rozdíl (p < 0.001) (tabulka 9,10). Konzumace alkoholu zřejmě riziko tohoto nádorového onemocnění, jak uvádí některé studie, nezvyšuje. Statisticky významnější konzumace lihovin a vína byla prokázaná v kontrolní skupině. Pacienti častěji konzumovali pivo (73 %) než víno (56 %). V konzumaci piva a likérů byly frekvence konzumentů v obou skupinách podobné. Konzumace vína byla u obou skupin vyšší než pití lihovin a likérů (tabulka 9,10). Skupina 105 testovaných, kontrolních osob holdujících vínu za měsíc vypila v průměru 3,4 l, 73 pacientů vypilo o třetinu méně, a to 2,3 l. V nekorigované hodnotě se jednalo o statisticky významný rozdíl (p=0.014). Konzumaci lihovin přiznalo 85 testovaných z kontrolní skupiny, za měsíc zkonzumovali v průměru 1,6 l a 44 pacientů s karcinomem močového měchýře, u kterých byla v průměru za stejnou dobu spotřeba 1,2 l. Lihoviny tedy konzumoval pouze poloviční počet nemocných (tabulka 9,10). Sledovaná byla i spotřeba piva. Studie potvrdila, že pivo je národní nápoj, v kontrolní skupině ho konzumovalo 81,5 % dotázaných a ve skupině nemocných 73 %. Jeho konzumace předstihla i víno jako nápoj jižní Moravy, který konzumovalo pouze 56 % pacientů a cca 81 % kontrol. Stejný závěr byl zaznamenán i v jeho vypitém množství. Ve skupině nemocných bylo 95 pivařů 53
a za měsíc vypili v průměru 13,7 l piva, u 106 kontrol pijáků piva se v průměru za tutéž dobu vypilo 10,2 l. (tabulka 9,10) Pití většího množství tekutin (zejména vody), má skutečný dopad na snížení incidence karcinomu močového měchýře. Větší počet kontrolních osob pilo minerální vody (99 %), limonády (84,6 %) a ovocné šťávy (85,4 %) ve srovnání s pacienty, kde minerální vody pilo 93 %, limonády 43 %, ovocné šťávy 62 %. Statisticky významného rozdílu bylo dosaženo ve všech sledovaných parametrech. Srovnání měsíční spotřeby ukázalo, že kontrolní skupina za měsíc vypije cca 33 l minerálních vod, 13l limonád. Naopak v průměru větší množství ovocných šťáv konzumují pacienti, a to 6 l/měsíc versus 4,5 l pro kontrolní skupinu (tabulka 9,10). Jako statisticky významný se pro nekorigovanou p hodnotu jeví rozdíl ve spotřebě minerálních vod, ovocných šťáv, kávy, pravého čaje, piva, vína a lihovin. Z tabulky a grafů vyplývá, že pacienti pijí více ovocných šťáv, kávy, pravého čaje a piva než kontrola. Kontrola má větší spotřebu minerálních vod, vína a lihovin než pacienti. Po provedení korekce vychází statisticky významný rozdíl ve spotřebě kávy a pravého čaje, přičemž větší spotřebu uvedených nápojů mají pacienti. V tabulce 9 a grafech 4 – 12 jsou uvedeny popisné statistiky spotřeby nápojů (v litrech za měsíc). Mann-Whitney test byl použit pro testování rozdílu ve spotřebě u pacientů a kontrol, kteří daný nápoj pijí.
54
Tabulka 9. Spotřeba nápojů u skupiny pacientů a kontrol. Minerální vody Limonády Ovocné šťávy Káva Pravý čaj Pivo Víno Likéry Lihoviny
Ano
Ne
p hodnota nekorigovaná
p hodnota korigovaná
Pacienti Kontrolní skupina
93.1 99.2
6.9 0.8
0.019*
1.000
Pacienti Kontrolní skupina
43.1 84.6
56.9 15.4
< 0.001*
< 0.001*
Pacienti Kontrolní skupina
62.3 85.4
37.7 14.6
< 0.001*
0.002*
Pacienti Kontrolní skupina
81.5 84.6
18.5 15.4
0.620
1.000
Pacienti Kontrolní skupina
75.4 70.0
24.6 30.0
0.404
1.000
Pacienti Kontrolní skupina
73.1 81.5
26.9 18.5
0.138
1.000
Pacienti Kontrolní skupina
56.2 80.8
43.8 19.2
< 0.001*
0.002*
Pacienti Kontrolní skupina
16.9 20.8
83.1 79.2
0.526
1.000
Pacienti Kontrolní skupina
33.8 65.4
66.2 34.6
< 0.001*
< 0.001*
* Statisticky významný výsledek
55
56
Průměr 26.9 32.6 5.3 11.2 3.9 3.9 8.9 5.5 11.0 3.4 10 8.3 1.3 2.8 0.1 0.1 0.4 1.0
N
130 130
130 130
130 130
130 130
130 130
130 130
130 130
130 130
130 130
0.0 0.4
0.0 0.0
0.3 1.7
4.4 2.2
7.6 2.4
7.6 6.1
1.3 2.2
0.0 4.4
22.9 30.5
Medián
0.0 0.0
0.0 0.0
0.0 0.0
0 0.0
0.0 0.0
0.0 0.0
0.0 0.0
0.0 0.0
0.0 0.0
Minimum
6.1 6.1
6.1 1.7
15.3 12.2
61 61.0
61.0 18.3
38.1 18.3
61.0 45.8
61.0 45.8
122.0 91.5
44 85
22 27
73 105
95 106
98 91
106 110
81 111
56 110
121 129
1.2 1.6
0.5 0.3
2.3 3.4
13.7 10.2
14.6 4.8
10.9 6.5
6.2 4.5
12.2 13.3
28.9 32.8
0.4 0.9
0.2 0.2
0.9 2.2
9.2 4.4
15.3 6.1
8.4 6.1
2.2 2.2
8.2 7.6
22.9 30.5
0.0 0.1
0.0 0.1
0.2 0.2
0.5 0.3
0.9 0.2
0.2 0.2
0.2 0.2
0.3 0.4
0.4 1.0
6.1 6.1
6.1 1.7
15.3 12.2
61.0 61.0
61.0 18.3
38.1 18.3
61.0 45.8
61.0 45.8
122.0 91.5
0.007*
0.773
0.014*
0.011*
< 0.001*
< 0.001*
0.042*
0.895
0.017*
0.412
1.000
0.780
0.588
< 0.001*
< 0.001*
1.000
1.000
0.926
Spotřeba (l/měsíc) vztažená na pacienty se spotřebou p hodnota p hodnota nápoje nekorigovaná korigovaná Maximum N Průměr Medián Minimum Maximum
Spotřeba (l/měsíc) vztažená na celý soubor pacientů
* Statisticky významný výsledek
Minerální vody Pacienti Kontrolní skupina Limonády Pacienti Kontrolní skupina Ovocné šťávy Pacienti Kontrolní skupina Káva Pacienti Kontrolní skupina Pravý čaj Pacienti Kontrolní skupina Pivo Pacienti Kontrolní skupina Víno Pacienti Kontrolní skupina Likéry Pacienti Kontrolní skupina Lihoviny Pacienti Kontrolní skupina
Tabulka 10. Popisná statistika spotřeby nápojů u pacientů a kontrol.
Graf 4. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou minerálních vod. (p hodnota nekorigovaná = 0.017)
Spotřeba minerálních vod 140 120
l/měsíc
100 80 60 Medián
40
25%-75%
20
Min - Max
0
Kontrola
Pacienti
Graf 5. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou limonád. (p hodnota nekorigovaná = 0.895) Spotřeba limonád 70 60
l/měsíc
50 40 30 20
Medián 25%-75%
10
Min - Max
0
Kontrola
Pacienti
57
Graf 6. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou ovocných šťáv. (p hodnota nekorigovaná = 0.042) Spotřeba kávy 70 60
l/měsíc
50 40 30 Medián
20
25%-75%
10
Min - Max
0
Kontrola
Pacienti
Graf 7. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou kávy. (p hodnota nekorigovaná < 0.001) Spotřeba kávy 70 60
l/měsíc
50 40 30 Medián
20
25%-75%
10
Min - Max
0
Kontrola
Pacienti
58
Graf 8. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou pravého čaje. (p hodnota nekorigovaná < 0.001)
Spotřeba pravého čaje 70 60
l/měsíc
50 40 30 20
Medián 25%-75%
10
Min - Max
0
Kontrola
Pacienti
Graf 9. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou piva. (p hodnota nekorigovaná = 0.011)
Spotřeba piva 70 60
l/měsíc
50 40 30 20
Medián 25%-75%
10
Min - Max
0
Kontrola
Pacienti
59
Graf 10. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou vína. (p hodnota nekorigovaná = 0.014)
Spotřeba vína 16 14 12
l/měsíc
10 8 6 Medián
4
25%-75%
2
Min - Max
0
Kontrola
Pacienti
Graf 11. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou likérů. (p hodnota nekorigovaná = 0.773)
Spotřeba likérů 7 6
l/měsíc
5 4 3 2
Medián 25%-75%
1
Min - Max
0
Kontrola
Pacienti
60
Graf 12. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou lihovin. (p hodnota nekorigovaná = 0.007)
Spotřeba lihovin 7 6
l/měsíc
5 4 3 2
Medián 25%-75%
1
Min - Max
0
Kontrola
Pacienti
8.3.4. Kouření Kouření cigaret je primární rizikový faktor pro vznik karcinomu močového měchýře. U mužů v souboru pacientů bylo signifikantně víc bývalých i současných kuřáků než v kontrolní skupině (tabulka 11). Jak v korigované tak v nekorigované hodnotě p se jedná o statisticky významný rozdíl p < 0.001(tabulka 12). Nikdy nekouřilo jen cca 27 % pacientů a 73 % kontrolních osob. U celkového počtu 95 kuřáků jak bývalých tak trvale kouřících ze skupiny nemocných bylo v průměru vykouřeno 211 420 kusů cigaret tj. v průměru 2 225 cigaret na osobu a u 35 kontrol 144 970 kusů tj. 4 140 cigaret na osobu. Minimální počet vykouřených cigaret u nemocných byl 2 555 a maximální 788 400. V případě, že porovnáme rozdíl v maximálním počtu spotřebovaných cigaret mezi oběma skupinami, je toto číslo více než dvojnásobné, ten rozdíl činí 423 400 kusů. V mediánu věku, kdy muži v obou skupinách začali kouřit, nebyl zaznamenán významný rozdíl, pacientům bylo l9 let, kontrolám 18 let. Odpovídá to věku, kdy muži byli povolávaní na povinnou vojenskou službu. V obou skupinách bylo také potvrzeno, že první zkušenosti s cigaretou mívají mladí lidé již kolem 14. roku věku. 61
Také v souboru žen má nekuřáckou anamnézu významně víc kontrol (cca 89 %) než pacientek (55 %). Medián věku, kdy ženy začaly kouřit, je vyšší než u mužů, stejně jako věk prvních pokusů. V průměrném kumulativním počtu vykouřených cigaret se oba soubory žen nelišily (tabulka 13). Ve skupině kontrol z celkového počtu 27 žen je 7 % současných a téměř 4 % bývalých kuřaček, medián věku se začátek kouření byl 18 let a nejnižší věk 15 let. Kontroly tedy měly nižší věkovou hranici začátků kouření než pacientky. Z výsledků statistických testů vyplývá, že v souboru pacientů je větší procento bývalých i aktivních kuřáků než u kontrolní skupiny. U pacientů je také vyšší celkový počet vykouřených cigaret během celé doby kouření, což se však jeví jako statisticky významné jen v případě nekorigované p hodnoty (tabulka 11). V celém souboru testovaných nebyl žádný kuřák dýmky nebo doutníků. Výsledky této studie jednoznačně potvrdily, že kouření představuje prvotní rizikový faktor. Tabulka 11. Frekvence zastoupení kuřáků a nekuřáků u pacientů a kontrol a odhad počtu vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřáků.
Kouření
Nekuřáci Bývalí kuřáci Aktivní kuřáci Počet cigaret u aktivních a bývalých kuřáků N Průměr Medián Minimum Maximum
Pacienti (N = 130)
Kontrolní skupina p hodnota (N = 130) nekorigovaná
p hodnota korigovaná
26.9 54.6 18.5
73.1 21.5 5.4
< 0.001*
< 0.001*
95 211419.2 197100.0 2555.0 788400.0
35 144967.6 124100.0 2190.0 365000.0
0.012*
0.663
* Statisticky významný výsledek
62
Graf 13. Celkový počet vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřáků. (p hodnota nekorigovaná = 0.012) Celkový počet vykouřených cigaret 900000 800000 700000 600000 500000 400000 300000
Medián
200000
25%-75%
100000
Min - Max
0
Kontrola
Pacienti
Tabulka 12. Procentuální zastoupení kuřáků a nekuřáků u pacientů a mužů z kontrolní skupiny a popisná statistika počtu vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřáků a věku, kdy začali kouřit. Muži
Kouření
N Nekuřáci Bývalí kuřáci Aktivní kuřáci Počet cigaret u kuřáků N Průměr Medián Minimum Maximum Věk, kdy začali kouřit N Průměr Medián Minimum
Maximum
Pacienti
Kontrolní skupina
p hodnota nekorigovaná
p hodnota korigovaná
101 18.8 20.8 60.4
103 68.9 5.8 25.2
< 0.001*
< 0.001*
82 220958.1 207137.5 2555.0 788400.0
32 150630.9 139612.5 2190.0 365000.0
0.015*
0.184
82 19.3 19.0 14.0
32 20.4 18.0 14.0
0.732
1.000
30.0
35.0
* Statisticky významný výsledek 63
Tabulka 13. Frekvence zastoupení kuřaček a nekuřaček u pacientek a žen z kontrolní skupiny a odhad počtu vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřaček a věku, kdy začaly kouřit. Ženy Kouření
N Nekuřáci Bývalí kuřáci Aktivní kuřáci Počet cigaret u kuřáků N Průměr Medián Minimum Maximum Věk, kdy začaly kouřit N Průměr Medián Minimum Maximum
Pacienti
Kontrolní skupina
p hodnota nekorigovaná
p hodnota korigovaná
29 55.2 10.3 34.5
27 88.9 3.7 7.4
0.006*
0.071
13 151250.4 124100.0 29200.0 339450.0
3 84558.3 114975.0 14600.0 124100.0
0.364
1.000
13 20.9 20.0 16.0 40.0
3 17.7 18.0 15.0 20.0
0.296
1.000
* Statisticky významný výsledek
64
Graf 14. Celkový počet vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřáků. (p hodnota nekorigovaná = 0.015) Počet vykouřených cigaret u mužů 800000 700000 600000 500000 400000 300000 Medián
200000
25%-75%
100000
Min - Max
0
Pacienti
Kontrola
Graf 15. Celkový počet vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřaček. (p hodnota nekorigovaná = 0.364) Počet vykouřených cigaret u žen 800000 700000 600000 500000 400000 300000 Medián
200000
25%-75%
100000
Min - Max
0
Pacienti
Kontrola
65
Graf 16. Věk (v letech), kdy aktivní a bývalí kuřáci začali kouřit. (p hodnota nekorigovaná = 0.732) Začátek kouření u mužů 40 35 30
roky
25 20 15
Medián
10
25%-75%
5
Min - Max
0
Pacienti
Kontrola
Graf 17. Věk (v letech), kdy aktivní a bývalé kuřačky začaly kouřit. (p hodnota nekorigovaná = 0.296) Začátek kouření u žen 40 35 30
roky
25 20 15
Medián
10
25%-75%
5
Min - Max
0
66
Tabulka 14. Údaje o pacientovi, který dosud vykouřil nejvíc cigaret a jenž také kouří nejvíce cigaret denně. Pohlaví Věk Muž 53
Vzdělání Učeň
Profese Elektroinstalatér
Počet cigaret denně 60
Počet cigaret celkem 788400
Tabulka 15. Údaje o pacientovi, který kouří nejdéle (v letech). Pohlaví Věk Muž 80
Vzdělání Maturita
Profese Konstruktér
Délka kouření 60
8.3.5. Potraviny 8.3.5.1. Maso
V obou skupinách se testovala konzumace vepřového, hovězího, drůbežího, skopového masa, zvěřiny a ryb (tabulka 17). V konzumacií vepřového masa byl zaznamenán statisticky významný rozdíl v p nekorigované hodnotě. Výhradně nebo občas vepřové maso konzumovala většina osob v obou souborech. Téměř trojnásobný počet nemocných než kontrol konzumoval výhradně vepřové maso. Hovězí maso občas konzumovala víc než polovina dotázaných. Vůbec není na jídelníčku 41 % pacientů a 30 % kontrolních osob. Obě dvě studiové skupiny téměř ve stejné míře konzumují drůbeží a rybí maso, výhradně a občas přes 95 % osob. Stoupá i obliba rybího masa, výhradně ho má ve svém jídelníčku 9 % nemocných, občas si ho připraví 69 % z nich, v kontrolní skupině je to v obou kategoriích cca 14 % a 66 %. Přesto je kolem 20 % respondentů v obou skupinách, kteří rybí maso na svém jídelníčku nemají vůbec. Konzumaci skopového masa udalo pouze 8,5 % pacientů a 17 % osob v kontrolní skupině. Výhradně skopové nepožívá žádný z respondentů z obou dotazovaných skupin. Zvěřina je občas konzumována u 24,6 % nemocných a 36 % kontrol, což je statisticky signifikantní rozdíl p nekorigované hodnotě (p= 0.030) ve prospěch dotazovaných v kontrolní skupině. Výhradně maso z divoké zvěře konzumuje 1,5 % pacientů, jedná se o dlouholeté myslivce. Z hlediska početnosti konzumace masa v průběhu týdne byl zaznamenán statisticky významný rozdíl v jeho denní konzumaci ve prospěch 29 % dotazovaných v kontrolní skupině ve srovnání s 18,5 % dotazovanými ve skupině pacientů. Jedná se ale o vyšší konzumaci tzv. bílého masa – tj. drůbeže, ryb, dále skopového a zvěřiny. Vepřové maso, které má vyšší obsah tuku, je, jak již bylo výše uvedeno, se statisticky významným rozdílem, více konzumováno ve skupině pacientů.
67
I když kontrolní osoby konzumují denně více masa než pacienti, jedná se o maso s nízkým obsahem živočišného tuku a tudíž méně rizikové. 8.3.5.2. Uzeniny Jedním ze sledovaných parametrů je konzumace uzenin, které obecně patří k faktorům zvyšujícím vznik nádorových onemocnění, a to zejména v důsledku toxických látek, které jsou produkovány při tomto způsobu zpracování. Ze skupiny pacientů denně takto upravené potraviny požívalo 20 % nemocných a pouze 9 % kontrol. V nekorigované p hodnotě byl zaznamenán statisticky významný rozdíl p=0,033. Zajímavé rozdíly, a to ve prospěch nemocných, byly zaznamenány v jiných časových frekvencích. Uzeniny vůbec nekonzumuje 2,5 krát méně osob v kontrolním souboru než mezi pacienty. Po korekci se rozdíl v konzumaci masa a uzenin jako statisticky významný nejeví (tabulka 16). 8.3.5.3. Máslo a sádlo Při sledování používání ostatních živočišních tuků, a to másla a sádla, nebyl zaznamenán žádný statisticky významný rozdíl, a to jak v konzumaci jednou týdně, několikrát týdně nebo denně. Procentuelní zastoupení v jednotlivých kategoriích bylo jak u kontrol tak u pacientů téměř stejné (tabulka 16).
68
Tabulka 16. Procentuální zastoupení kategorií konzumace potravin u pacientů a kontrol.
Maso
Vůbec Jednou týdně Několikrát týdně Denně Vůbec Jednou týdně Několikrát týdně Denně
Uzeniny
Máslo a sádlo
Vůbec Jednou týdně Několikrát týdně Denně
Pacienti (N = 130)
Kontrolní skupina p hodnota (N = 130) nekorigovaná
p hodnota korigovaná
0.0 10.8 70.8 18.5
0.8 3.8 66.2 29.2
0.006*
0.323
15.4 27.7 36.9 20.0
6.2 27.7 56.9 9.2
0.033*
1.000
10.0 30.8 49.2 10.0
13.8 28.5 50.0 7.7
0.836
1.000
* Statisticky významný výsledek
69
Tabulka 17. Procentuální zastoupení kategorií konzumace druhů masa u pacientů a kontrol. Vepřové maso Hovězí maso
Drůbeží maso Ryby
Skopové maso Zvěřina
Pacienti (N = 130)
Kontrolní skupina p hodnota (N = 130) nekorigovaná
p hodnota korigovaná
Výhradně Občas Vůbec
30.8 60.0 9.2
11.5 76.2 12.3
0.022*
1.000
Výhradně Občas Vůbec
2.3 56.9 40.8
1.5 68.5 30.0
0.055
1.000
Výhradně Občas Vůbec
42.3 53.1 4.6
30.8 66.2 3.1
0.101
1.000
Výhradně Občas Vůbec
9.2 69.2 21.5
13.8 66.2 20.0
0.477
1.000
Výhradně Občas Vůbec
0.0 8.5 91.5
0.0 16.9 83.1
0.061
1.000
Výhradně Občas Vůbec
1.5 24.6 73.8
0.0 36.2 63.8
0.030*
1.000
* Statisticky významný výsledek 8.3.6 Ovoce a zelenina Konzumace ovoce a zeleniny je obecně považována za ochranný faktor před vznikem nádorových onemocnění. V obou skupinách byla testovaná spotřeba jak čerstvého ovoce a zeleniny, tak tepelně upravené zeleniny v jednotlivých ročních obdobích, respondenti uváděli, jak často v jednotlivých obdobích tyto potraviny požívají. Každodenní konzum ovoce byl zaznamenán u téměř poloviny dotazovaných z obou testovaných skupin. Přes 50 % pacientů konzumuje ovoce na jaře a v zimě, spíše ale jako prevenci nachlazení a viroz. Dle očekávání, obě skupiny, jak pacienti tak kontroly, nejvíce konzumovaly v létě a na podzim. V této době je v našich zeměpisných šířkách jeho největší dostupnost z domácích zdrojů. Ve skupině dotazovaných pacientů, více než 3 % na jaře a v zimě, nekonzumuje ovoce vůbec. U kontrol nebyl zaznamenán ani jeden respondent, který by ovoce nekonzumoval.(tabulka 18)
70
Jiná je situace ve spotřebě čerstvé zeleniny. Denně čerstvou zeleninu pojídá nejvíce pacientů v létě (46 %), nejméně v zimě (23 %). Nejvíce nemocných jí několikrát týdně požívá v zimě (cca 65 %) ale pouze 3x do týdne. V létě je sice konzumována nejčastěji a to 6krát v týdnu, ale pouze 50 % testovaných. Velmi vysoké procento nemocných (12 %) nejí v zimě čerstvou zeleninu vůbec. V kontrolní skupině je konzumace čerstvé zeleninu v průběhu roku vcelku vyrovnaná. Celoročně je zde konzumována čtyřikrát týdně. Podle počtu mediánů počtu porcí ovoce a zeleniny v čerstvé podobě za týden je zřejmé, že lidé nekonzumují po většinu roku ani jednu porci ovoce a zeleniny každý den, s výjimkou jedinců uvádějících maximální počet porcí. Výživová doporučení přitom uvádějí 3-4 porce ovoce a 4-5 porcí zeleniny denně. Konzumace tepelně upravené zeleniny je v obou skupinách velmi nízká. Denní spotřeba je vyšší u pacientů v létě a na podzim, a to shodně v obou ročních obdobích téměř u 5 %. Ve skupině kontrol je celoročně denně konzumovaná tepelně upravené zelenina pouze u 2 % dotazovaných. Nemocní v 81 % požívají takto připravenou zeleninu 1,5 až 1,8krát v týdnu, kontroly v 83 % až 88,5 % pouze jedenkrát. Nejvíce pacientů nejí tepelně upravenou zeleninu na jaře, u kontrolní skupiny v tom stejném období a v zimě. Největší spotřeba takto připravené zeleniny je u obou testovaných na podzim. Z výsledků je patrné (tabulka 18), že zde není významný rozdíl mezi pacienty a kontrolou v konzumaci ovoce a tepelně upravené zeleniny. Statisticky významný rozdíl vyšel u konzumace čerstvé zeleniny na jaře a v létě v případě nekorigované p hodnoty. Po korekci rozdíly statisticky významně nevycházejí. Pro popisnou statistiku (medián, minimum, maximum) byl proveden přepočet množství zkonzumovaného ovoce a zeleniny na týdenní spotřebu.
71
72
56.2 49.2
43.1 50.8
0.8 0.0
0.195
1.000
40.0 41.5
56.2 58.5
3.8 0.0
0.529
1.000
1.000
0.714
1.5 0.0
46.2 50.8
52.3 49.2
Podzim
1.000
0.772
3.1 0.0
55.4 58.5
41.5 41.5
Zima
0.559
0.010*
7.7 1.5
58.5 72.3
33.8 26.2
0.099
0.002*
3.1 0.8
50.8 69.2
46.2 30.0
Čerstvá zelenina Jaro Léto
1.000
0.059
5.4 0.8
59.2 69.2
35.4 30.0
Podzim
1.000
0.058
12.3 1.5
64.6 73.1
23.1 25.4
Zima
1.000
0.860
16.2 14.6
80.8 83.1
3.1 2.3
1.000
0.593
14.6 10.0
80.8 87.7
4.6 2.3
1.000
0.703
13.8 9.2
80.8 88.5
5.4 2.3
Tepelně upravená zelenina Jaro Léto Podzim
1.000
0.907
15.4 14.6
80.8 83.1
3.8 2.3
Zima
5.3 (0;21) 8.2 (0;35) 7.3 (0;28) 5.3 (0;28) 4.3 (0;21) 6.1 (0;28) 5 (0;28) 3.1 (0;14) 1.5 (0;7) 1.8 (0;7) 1.7 (0;7) 1.6 (0;7) 4.0 (2;21) 6.0 (2;21) 6.0 (2;21) 5.0 (1;21) 4.0 (0;14) 4.0 (0;21) 4.0 (0;14) 4.0 (0;14) 1.0 (0;14) 1.0 (0;14) 1.0 (0;14) 1.0 (0;14)
Léto
Ovoce Jaro
* Statisticky významný výsledek
Denně Pacienti Kontrolní skupina Týdně Pacienti Kontrolní skupina Vůbec Pacienti Kontrolní skupina p hodnota nekorigovaná p hodnota korigovaná Medián (Min;Max) Pacienti Kontrolní skupina
za týden.
a popisné statistiky (medián, minimum, maximum) množství zkonzumovaného ovoce a zeleniny
Tabulka 18. Procentuální zastoupení kategorií konzumace ovoce a zeleniny u pacientů a kontrol
8.3.7. Analgetika, umělá sladidla, vitamínové preparáty Z léků se na vzniku karcinomu močového měchýře podílí i analgetika. Léky proti bolesti pravidelně užívá 23,9 % nemocných a 16,2 % kontrolních, přestože v kontrolní skupině byli pacienti z ortopedické kliniky, u nichž spotřeba analgetik byla nejvyšší. Ortopedičtí nemocní tvořili z téměř 94 % skupinu s pravidelným užíváním léků proti bolesti (tabulka 19). U používání umělých sladidel v testovaném souboru nemocní častěji používají umělá sladidla (28,5 %), pravidelně 10 % a občas 18,5 %. Ve skupině kontrol je to celkem pouze 16 %. Nejčastěji požívaným preparátem v obou skupinách je sacharin (tabulka 19). Vitamínové preparáty pacienti užívali občas v 51 % a pravidelně v 7 %. V kontrolní skupině pravidelně vitamíny v syntetické podobě pojídá cca 8 %, občas 34 % testovaných. Nejčastěji používanými jsou v obou skupinách multivitamínové přípravky (tabulka 19). Ze statistických testů vyplývá, že statisticky významný rozdíl mezi pacienty a kontrolou je u vitamínových preparátů, umělých sladidel a léků proti bolesti, pokud p hodnota není korigovaná. Všechny tři výše uvedené druhy preparátů užívá větší procento pacientů než kontroly. Po korekci se však žádný rozdíl nejeví jako statisticky významný (tabulka 20).
73
Tabulka 19. Počet pacientů a kontrol užívajících analgetika, umělá sladidla a vitamínové přípravky a procentuální zastoupení zmíněných preparátů (N odpovídají počtu zaznamenaných preparátů, ne počtu pacientů). Analgetika
Umělá sladidla
Vitamínové preparáty
Ibuprofen Paralen ACP Ataralgin Tramal Surgam Algifen Valetol Aspirin Movalis Sacharin Irbissweet Cukerin Assugrin Cologran Diadier Diachrom Dianer Spolarin Sweet Různé Multivitamíny Vitamín C Vitamín B Vitamín E Calcium Vitamín A Vitamín D Energit Mg,Zn,Ca
Pacienti Počet 94 47 14 8 8 5 4 4 2 1 1 37 24 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 87 41 27 11 3 1 1 1 1 1
Procenta 100 50.0 14.9 8.5 8.5 5.3 4.3 4.3 2.1 1.1 1.1 100 64.9 8.1 5.4 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7 100 47.1 31.0 12.6 3.4 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1
74
Ibuprofen Paralen Algifen Tramal ACP Aulin Surgam
Kontrolní skupina Počet Procenta 60 100 38 63.3 9 15.0 6 10.0 4 6.7 1 1.7 1 1.7 1 1.7
Sacharin Iris
21 20 1
100 95.2 4.8
Multivitamíny Vitamín C Vitamín B
55 47 6 2
100 85.5 10.9 3.6
Tabulka 20. Procentuální zastoupení kategorií faktorů u pacientů a kontrol. Vitamínové preparáty Umělá sladidla
Léky proti bolesti Barvení vlasů
Kontrolní skupina p hodnota (N = 130) nekorigovaná
p hodnota korigovaná
Ne 42.3 Občas 50.8 Pravidelně 6.9
58.5 33.8 7.7
0.011*
0.642
Ne 71.5 Občas 18.5 Pravidelně 10.0
83.8 8.5 7.7
0.024*
1.000
Ne 37.7 Občas 56.9 Pravidelně 5.4
55.4 36.2 8.5
0.020*
1.000
Ano Ne
23.1 76.9
0.356
1.000
Pacienti (N = 130)
17.7 82.3
* Statisticky významný výsledek 8.3.8. Barvení vlasů V barvení vlasů je až zarážející rozdíl v procentuálním barvení žen pacientek a žen kontrol a ještě výraznější rozdíl v použití přípravku. Z 27 žen v kontrolní skupině si vlasy barví většina dotázaných a ve skupině pacientek přes polovinu dotázaných. V délce doby barvení nebyl mezi oběmi skupinama zaznamenán statisticky signifikantní rozdíl (tabulka 21, graf 18).
75
Tabulka 21. Procentuální zastoupení žen barvících a nebarvících si vlasy a druhu používané barvy a popisná statistika doby barvení vlasů u pacientek a žen z kontrolní skupiny. Barvení vlasů Druh barvy
Pacienti
Kontrolní skupina
p hodnota nekorigovaná
p hodnota korigovaná
N Ano Ne
29 58.6 41.4
27 92.6 7.4
0.005*
0.057
17 94.1 5.9
25 0.0 100.0
< 0.001*
< 0.001*
17 289.3 240.0 60.0 624.0
25 373.7 360.0 180.0 663.0
0.086
1.000
N Pallete Wella Doba (v měsících) N Průměr Medián Minimum Maximum
* Statisticky významný výsledek
Graf 18. Doba barvení vlasů u žen v měsících. (p hodnota nekorigovaná =0.086) Doba barvení vlasů u žen 700 600
měsíce
500 400 300 Medián
200
25%-75%
100
Min - Max
0
76
8.3.9. Vícečetné malignity Bylo zjištěno jiné nádorové onemocnění u cca 11 % ve skupině pacientů s karcinomem močového měchýře a u 8,5 % u respondentů v kontrolní skupině (tabulka 22). Statisticky významného rozdílu dosaženo nebylo. Tabulka 22. Lokalizace jiného nádoru. Prostata Střevo Basaliom Ledviny Děložní čípek Děloha Varle Hodgkinův lymfom
Pacienti (N = 14) Počet Procenta 3 21.4 3 21.4 2 14.3 3 21.4 1 7.1 1 7.1 1 7.1 0 0.0
Kontrolní skupina (N = 11) Počet Procenta 6 54.5 1 9.1 2 18.2 1 9.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 9.1
8.3.10. Chronické infekce, přidružené nemoci, rodinná anamnéza Byl prokázán vztah mezi častějšími chronickými infekcemi urinárního traktu a karcinomem. Ve skupině pacientů se chronická cystitída vyskytovala v 7 %, kdežto v kontrolní skupině pouze u 1,5 % testovaných. Naopak akutní cystitída byla častějším zdravotním problémem respondentů z kontrol, a to u 33 % (tabulka 23). Hyperplasie prostaty má u mužů jistý vliv na vyprazdňování. Zvětšení prostaty v dotazníku uvedlo téměř 30 % nemocných a 19 % kontrol. Po statistickém zpracování se ale nejedná o významný rozdíl (tabulka 23). V obou uvedených nemocech není statisticky významný rozdíl mezi pacienty a kontrolou. Rodinná anamnéza karcinomu močového měchýře je považovaná za možný rizikový faktor. V tomto souboru byl ale procentuálně téměř dvojnásobně vyšší počet kladných odpovědí na dotaz o výskytu karcinomu močového měchýře v rodině ve skupině kontrol (tabulka 23).
77
Tabulka 23. Procentuální zastoupení jiných onemocnění a rodinné anamnézy u pacientů a kontrol. CaMM-RA Urolithiasa Jiný nádor Hyperplasie prostaty Infekce močových cest
Pacienti (N = 130)
Kontrolní skupina p hodnota (N = 130) nekorigovaná
p hodnota korigovaná
Ano Ne
3.8 96.2
6.2 93.8
0.571
1.000
Ano Ne Ano Ne
7.7 92.3
13.8 86.2
0.160
1.000
10.8 89.2
8.5 91.5
0.675
1.000
Ne Ano Žena
50.8 26.9 22.3
60.0 19.2 20.8
0.453
1.000
Ne 65.4 Akutní 27.7 Chronická 6.9
65.4 33.1 1.5
0.136
1.000
8.4. Diskuse V testovaném souboru je skupina pacientů a kontrolní skupina vzhledem k zastoupení sociodemografických parametrů srovnatelná. Karcinom močového měchýře je doménou mužů. Ve shodě s literaturou bylo v testovaném souboru mezi pacienty třikrát více mužů než žen. V žádné skupině nebyli pracovníci v chemickém, plastikářském a gumárenském odvětví. Odvisí to především od demografického rozložení respondentů. Pocházeli z oblastí, kde tento typ průmyslu nebyl nosným z hlediska zaměstnanosti. Kouření jako závažný etiopatogenetický faktor pro vznik karcinomu močového měchýře byl jednoznačně potvrzen. Ve skupině pacientů bylo třikrát více aktivních kuřáku než v kontrolní skupině. Je nutné ocenit pravdivost údajů od nemocných, kteří se nebáli přiznat závislost na užívání této drogy. U kontrol se k aktivnímu kouření přiznalo pouze cca 5,4 % všech dotázaných. Je otázkou, zda se jedná o skutečný vzorek populace bez nádorového postižení močového měchýře, nebo zda nebyla ochota pravdivě odpovědět. Tak jednoduché opatření v prevenci, jako je pití většího množství tekutin (zejména vody), má skutečný dopad na snížení incidence karcinomu močového měchýře. Souvisí to se snížením koncentrace karcinogenů a zvýšením frekvence vyprazdňování močového měchýře. Větší počet 78
kontrol pil minerální vody, limonády a ovocné šťávy ve srovnání s pacienty. Statisticky významného rozdílu bylo dosaženo ve všech sledovaných parametrech. Srovnání měsíční spotřeby ukázalo, že kontrolní skupina za měsíc vypije více minerálních vod a limonád. Závislost mezi pitím kávy a karcinomem močového měchýře není jednoznačná. Ty práce, které tento předpoklad potvrdily, poukazují na možnost vlivu kofeinu v souvislosti s dalšími chemickými látkami a pracovním prostředím, ve kterém se nemocný nachází (Wynder a Goldsmith, 1977). V Americké studii (Marret, 1983) byl u mužů prokázán vztah mezi pitím kávy a kouřením. Ti, kteří kouřili a vypili týdně více než sedm šálků neinstantní kávy s kofeinem, měli vyšší riziko vzniku karcinomu močového měchýře. Tento závěr se ale netýkal žen. Vztah mezi pitím kávy a karcinomem močového měchýře je dle studií přibližně dvakrát vyšší u žen (5,2) než u mužů (2,6) (van der Poel, 1999). Studie prováděná námi, mezi pacienty s karcinomem močového měchýře a kontrolní skupinou, neprokázala statisticky významný rozdíl v počtu jednotlivců konzumujících kávu. Byl ale zaznamenán statisticky významný rozdíl v množství vypité kávy po dobu jednoho měsíce. Také byl prokázán statisticky významný rozdíl ve spotřebě mezi dotazovanými. Z hlediska sociálního ve skupině pacientek měli největší spotřebu dotazované s nižším vzděláním, kdežto v kontrolní skupině více kávu konzumovaly ženy s maturitou a vysokoškolsky vzdělané. Pravý čaj má obdobné chemické složení jako káva, obsahuje kofein a třísloviny. Jeho vliv na vznik karcinomu močového měchýře je s ní srovnatelný. V našem souboru se v korigované i v nekorigované hodnotě p jednalo o statisticky významný rozdíl (p < 0.001) v množství vypitých litrů pravého čaje za měsíc. Více černého čaje vypijí nemocní s karcinomem močového měchýře. Jak u kávy tak u pravého čaje byl jednoznačně prokázán statisticky signifikantní rozdíl v množství vypitých nápojů. Vysvětlení je možné částečně hledat i v pracovních podmínkách, kdy obě skupiny konzumují tyto tzv. životabudiče pro časný začátek pracovní doby – ranní šestá nebo sedmá hodina. Ti, kteří konzumují jak kávu tak čaj v množství větším než 10 l/měsíc, mají vyšší riziko vzniku karcinomu močového měchýře. V literatuře nebyla jednoznačně prokázaná aktivní úloha konzumace alkoholu na etiologii karcinomu močového měchýře. A to i přesto, že etanol v něm obsažený, zpomaluje syntézu proteinů, inhibuje opravné mechanizmy, zvyšuje permeabilitu buněčných membrán pro karcinogeny (Maurice, 2001). Ojedinělé starší studie našly mírně zvýšené riziko u silných pijáků piva, eventuelně dělníků v pivovarech: za možné karcinogeny byly pokládány sloučeniny arzenu 79
uvolňované ze speciálně konzervovaných dřevěných pivních sudů (Hrubá, 1990). Dnes se tyto druhy sudů již nepoužívaji. U tzv. pivařů, kteří denně vypijí několik litrů piva, je díky velkému množství tekutiny snížená expozice stěny močového měchýře ke karcinogenům v moči. Některé studie to hodnotí jako kladný vliv (Slattery, 1988). V našem testovaném souboru ale nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi nemocnými a kontrolní skupinou. Pokud srovnáme počty dotazovaných, kteří pijí pivo, v obou skupinách, zjistíme, že pacienti v menším počtu vypijí za týden průměrně více litrů než kontrolní skupina . Konzumace masa a uzenin Některé epidemiologické studie našly konzumaci velmi tučných jídel, vepřového a hovězího masa, jako další z možných rizikových faktorů (Michaud,2006). Statisticky významný výsledek vyšel u konzumace masa a uzenin v případě nekorigované p hodnoty. V naší studii nebylo potvrzeno, že častá konzumace potravin ze skupiny masa zvyšuje riziko karcinomu močového měchýře. U kontrolní skupiny je výrazně vyšší procento lidí, kteří konzumují maso denně. Z hlediska uzenin je naopak rozdíl konzumace u pacientů a kontrol. Nemocní mají na svém jídelníčku takto upravené potraviny v týdnu častěji než kontrolní skupina. Po korekci se však rozdíl v konzumaci masa a uzenin jako statisticky významný nejeví. V obou skupinách se testovala konzumace jednotlivých druhů masa: vepřového, hovězího, drůbežího, skopového masa, zvěřiny a ryb. V pojídání vepřového masa byl zaznamenán statisticky významný rozdíl v p nekorigované hodnotě. Velká spotřeba vepřového masa souvisí opět s demografickými podmínkami dotazovaných. Téměř polovina z obou skupin, kteří tento druh masa mají na svém jídelníčku výhradně a občas, pochází ze zemědělských oblastí a zabývají se domácím chovem vepřů. V konzumaci ostatních druhů nebyly rozdíly. Při sledování používání živočišních tuků, a to másla a sádla, nebyl zaznamenán žádný statisticky významný rozdíl, a to jak v konzumaci jednou týdně, několikrát týdně nebo denně. Procentuelní zastoupení v jednotlivých kategoriích bylo jak u kontrol tak u pacientů téměř stejné. Ovoce a zelenina Konzumace ovoce a zeleniny je obecně považována za ochranný faktor před vznikem nádorových onemocnění. Některé studie prokázaly možný protektivní efekt ovoce a zeleniny před karcinomem močového měchýře (Bruemmer, 1996). Možný antikarcinogenní mechanismus substancí obsažených v ovocí a zelenině zahrnuje antioxidační efekt, určitý vliv na diferenciaci buněk, zvýšení aktivit enzymů, které detoxikuji karcinogeny, ochranu integrity nitrobuněčné 80
matrix, podporu oprav v DNA, zvyšení apoptosy nádorových buněk a naopak snižení buněčné proliferace (Steinmetz, 1996). Karotka, květák, brukev působí jako antioxidanty, mandarinky a jiné citrusové plody s vyšším obsahem vitamínu C kromě toho také na ochranu buněčných membrán a DNA (Steinmetz, 1996). Každodenní spotřeba ovoce byla zaznamenána u téměř poloviny dotazovaných z obou testovaných skupin. Přes 50 % pacientů konzumuje ovoce na jaře a v zimě. Mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl. Nicméně doporučení odborníků v počtu denních porcí splňovali jen jednotlivci. Jiná je situace ve spotřebě čerstvé zeleniny. V testovaném souboru byl prokázán statisticky významný rozdíl v její konzumaci na jaře a v létě. Velmi vysoké procento nemocných nejí v zimě čerstvou zeleninu vůbec. V kontrolní skupině je konzumace čerstvé zeleninu v průběhu roku v celku vyrovnaná. Celoročně je v této skupině konzumována čtyřikrát týdně. Konzumace tepelně upravené zeleniny je v obou skupinách velmi nízká. Je patrné, že zde není významný rozdíl mezi pacienty a kontrolou v konzumaci ovoce a tepelně upravené zeleniny. Statisticky významný rozdíl vyšel u konzumace čerstvé zeleniny na jaře a v létě v případě nekorigované p hodnoty. Po korekci rozdíly statisticky významně nevycházejí. Obecně lze konstatovat, že přívod protektivních látek, které ovoce a zelenina obsahují, byl v obou souborech velmi nízký. Vitamíny mají určitou protektivní roli při vzniku karcinomu močového měchýře. Je zde důkaz o chemoprevenci vitaminu A. Iniciálně jsou doporučovány dávky 32,000 IU/den vitamínu A, s menší dávkou (24,000IU) pro osoby s hmotností nižší než 50kg. Vzhledem k možné hepatotoxicitě při dlouhém užívání mají být dávky po 3 letech redukovány na 16,000 IU (Kamat, 2002). Také vitamín B6 v monoterapii prokázal účinnost pro snížení rizika karcinomu močového měchýře. Vitamíny C a E jsou potenciální antioxidanty a mohou inhibovat karcinogenesi u močového měchýře neutralizací reaktivních oxygenních látek, které poškozují DNA, nebo inhibicí nitrosaminů. Vitamin C a E také stimulují imunitní systém. Práce publikovaná v roce 2002 v American Journal of Epidemiology podpořila hypotézu, že dlouhodobé užívání vitamínu E (více než 10 let) redukuje riziko úmrtí na karcinom močového měchýře (Jacobs, 2002). V našem testovaném souboru ale tyto výsledky potvrzeny nebyly. Všeobecně je dávána přednost přirozeným zdrojům vitamínů a dalších antioxidantů před jejích farmakologickými formami, které mají nižší nebo dokonce opačný účinek. I když pacienti užívali vitamínové preparáty občas v cca 51 % a pravidelně v 7 %, přesto nádorem močového měchýře onemocněli. V obou skupinách se pravidelně konzumují vitamíny 81
v syntetické podobě. Možnost vysvětlení je právě ve spůsobu zpracování vitamínů. Jedná se zejména o multivitamínové přípravky, kde není tak vysoká hladina vitamínů s protektivním účinkem na vznik karcinomu močového měchýře a další možná příčina je v tom, že většina nemocných užívajících vitamíny občas je konzumovala v rámci rekonvalescence po virových nemocech nebo jiných infekcích, kdy už primárně došlo k oslabení imunitního systému. Umělým sladidlům byla také věnovaná jistá pozornost. V naší studii byl ve spotřebě umělých sladidel zaznamenán mezi oběma testovanými skupinami statisticky významný rozdíl, ale jen v p nekorigované hodnotě. Umělými cukry sladí pravidelně nebo občas, a to zejména sacharinem, více jak jedna čtvrtina pacientů ve srovnání s 16 % kontrol, a to i přestože u kontrol byli pacienti s diabetem I. a II. typu z endokrinologického oddělení. Z léků se na vzniku karcinomu močového měchýře podílí především analgetika obsahující fenacetin (Wynder a Goldsmith, 1977). V naší studii při sledování závislosti vzniku karcinomu močového měchýře na požívání analgetik byl prokázán statisticky významný rozdíl způsobený výběrem kontrolního souboru. Spotřeba analgetik byla u testovaných osob o 67 % vyšší u pacientů z ortopedické kliniky než u respondentů z endokrinologie. Ortopedičtí nemocní tvořili z cca 94 % skupinu s pravidelným užíváním léků proti bolesti. Užívali je nejdéle po dobu 5 let nebo kratší. Nečastěji užívaným analgetikem byl v obou, jak kontrolní tak testované skupině, ibuprofen. Aromatické aminy v barvách na vlasy jsou mutagenní in vitro a karcinogenní u zvířat. Jsou absorbovány kůži při rutinním použití. Některé epidemiologické studie našly vyšší riziko rakoviny močového měchýře u žen, které si často a po mnoho let barví vlasy. V naší studii jsme tyto výsledky ale nepotvrdili. Zaznamenali jsme statisticky významný rozdíl ve prospěch respondentek ze skupiny kontrol. Tento rozdíl by při nesprávné interpretaci mohl být velmi zavádějící, zejména vzhledem k malému počtu dotazovaných, které si barví vlasy. U pacientů je více dělnic, u kontrol víc úřednic, jistou roli může hrát i příjem vzhledem k cenám používaných barev Pallete x Wella. V souboru byl zjišťován i výskyt jiných nádorových onemocnění v anamnéze. Vícečetné malignity jsou definovány dle základních kritérií IARC (International Agency for Research on Cancer): odlišný orgán, odlišná histologie, nejedná se o metastázu. U 9 pacientů byly zaznamenány další malignity v uro-genitální oblasti, a to karcinom prostaty, karcinom ledviny, karcinom varlat, karcinom dělohy a děložního čípku, u 3 pacientů byla zaznamenána triplicita, a to u jedné pacientky karcinom dělohy a čípku děložního, u 2 pacientů kromě karcinomu močového měchýře a střeva ještě karcinom prostaty. Ve skupině kontrol byli 2 triplicity – u jedné dotazované karcinom ledviny a basaliom,
82
u jednoho muže karcinom prostaty a basaliom. Statisticky významného rozdílu mezi skupinami kontrol a pacientů ale dosaženo nebylo. Hyperplasie prostaty má u mužů jistý vliv na vyprazdňování. Reziduum moče u takto postižených zůstává v močovém měchýři po delší dobu, a je proto možný snadnější průnik karcinogenů do tkání. Po statistickém zpracování se ale mezi oběma skupinami nejedná o významný rozdíl. Rodinná anamnéza karcinomu močového měchýře je považovaná za možný rizikový faktor neboť je možná jistá genetická predispozice. V naší studii byl ale procentuálně téměř dvojnásobně vyšší počet kladných odpovědí na dotaz o výskytu karcinomu močového měchýře v rodině ve skupině kontrol. Byl prokázán vztah mezi častějšími infekcemi urinárního traktu a karcinomem. Role lidského papiloma viru, který se uplatňuje u karcinomu cervixu u žen, ale prokázaná nebyla (van der Poel, 1999). V testovaném souboru nebyl prokázán statisticky významný rozdíl z hlediska infekcí močových cest. 8.5. Omezení designu studie Design studie měl určitá významná omezení: 1. Retrospektivně získávaná anamnéza neumožňovala objektivní verifikaci údajů uváděných respondenty. 2. Výběr kontrolní skupiny zahrnoval pacienty interních a ortopedických oddělení, což bylo spojeno s některými medicínskými charakteristikami těchto osob (např. spotřeba analgetik u pacientů na ortopedii, umělá sladidla u skupiny diabetiků). 3. Nabízela se možnost zvolit jako kontrolní skupinu příbuzné pacientů, což by ovšem znamenalo opět určitou selekci ve smyslu podobného životního stylu v rámci rodiny (zejména výživy). 4. Nepodařilo se striktně dodržet shodnou věkovou strukturu v obou sledovaných skupinách. 5. Při dodatečném vyšetření náhodně vybraných kontrolních osob se ukázalo, že mezi nimi byli i pacienti s onkologickou komorbiditou (s výjimkou rakoviny močového měchýře). 6. Významná protektivní úloha výživy, zejména denní konzumace doporučených dávek ovoce a zeleniny, je v české populaci stále spíše výjimkou; také v naší studii udávali optimální spotřebu ovoce a zeleniny jen ojedinělí respondenti v obou skupinách. 7. Kvantitativní i kvalitativní hodnocení výživy je z dotazníkového retrospektivního šetření jen velmi orientační. 83
8.6. Závěr
1. V naší studii jsme v souladu s literárními údaji potvrdili a) kouření jako významný rizikový faktor pro rakovinu močového měchýře. Kouření cigaret představuje celospolečenský problém. Je důležité apelovat na nemocné s karcinomy močového měchýře už ve stadiu neinvazivního karcinomu o tomto riziku. V případě, že nemocný s neinvazivním onemocněním přestane kouřit, snižuje se riziko recidívy, případně přechodu nádoru do invazivní formy za poměrně krátkou dobu. Cílem České urologické společnosti jako i všech urologů by měla být dostatečná osvěta o všech rizicích, které kouření ve urotraktu způsobuje. b) vyšší příjem tekutin jako protektivní faktor byl naší studii potvrzen. Dostatek tekutin umožňuje častější vyprazdňování močového měchýře a tím vyloučování odpadních látek z těla. c) zvýšená konzumace uzenin je z důvodu její technologické přípravy rizikovým faktorem řady nádorových onemocnění. V našem souboru bylo potvrzeno, že nemocní s karcinomem močového měchýře konzumují větší množství této potraviny. 2. Na druhou stranu se nepodařilo prokázat významnější a jednoznačné asociace s dalšími rizikovými faktory, uváděnými v literatuře: a) profesní expozice vzhledem k lokalitě, kde dotazovaní v obou skupinách trvale žijí a pracují prokázána nebyla. Region jižní Moravy je především zemědělskou oblastí s výrazným útlumem težkého strojírenství a chemického průmyslu zejména po roce 1989. Z okresu Břeclav, kde sídlí firma Gumotex, zabývající se výrobou produktů z gumy, nepocházel ani jeden z účastníků naší studie. b) konzumace masa, sádla, másla neměla na onemocnění karcinomem močového měchýře u našich nemocných výraznější vliv. c) užívání vybraných léků, především analgetik, bylo v naši studii ve větší míře zaznamenáno u respondentů v kontrolní skupině. Tato skutečnost souvisela především s výběrěm dotazovaných v kontrolní skupině. Byli to hlavně klienti ortopedické kliniky, kteří mají problémy s pohybovým ústrojím. Tato skupina obyvatelstva má obecně vysokou spotřebu analgetik. d) používání barev na vlasy bylo v naší skupině žen v statisticky významném počtu zaznamenáno u dotazovaných z kontrolní skupiny. Hodnocení může být zavádějící, jedná se o malé počty žen a jednalo se více o ženy ze skupiny tzv. bílých límečků (úřednice, učitelky…), které vzhledem k vyšším příjmům používají kvalitnější druhy barev. 84
e) pozitivní rodinnou anamnézu jsme u našich nemocných nezaznamenali. V obou skupinách se vyskytli pacienti s dalšími onkologickými diagnosami, ale byli to pouze jednotlivci. 3. Naší studií jsme jednoznačně nepotvrdili protektivní účinek a) konzumace ovoce a zeleniny. V naší populaci je spotřeba čerstvé zeleniny a ovoce obecně nízká. Největší konzumace je v letních a podzimních měsících, což souvisí s geografickou polohou naší země ve středním pásmu. b) konzumace vitamínů. Projektivní úloha vitamínů je ve studiích prokázaná pouze při dlouhodobém, pravidelném užívání ve vyšších dávkách. V našem souboru byla pravidelná konzumace v obou skupinách ve velmi malém procentu.
85
IV. Přílohy 10.1. ANAMNESTICKÝ DOTAZNÍK - MOČOVÝ MĚCHÝŘ Jméno: _________________________________________ r. nar. _____________ 1. Nejvyšší ukončené vzdělání:
1. základní
3. středoškolské s maturitou
2. vyučen/nižší odborné
4. vysokoškolské
2. Profesionální anamnéza: výčet zaměstnání od ukončení školy (po vojně) včetně doby (nejlépe název a místo podniku, uvedení názvu profese, co největší specifikace) od r. do r.
podnik
profese
______ ______ ___________________________________________ _______________ ______ ______ ___________________________________________ _______________ ______ ______ ___________________________________________ _______________ ______ ______ ___________________________________________ _______________ ______ ______ ___________________________________________ _______________ ______ ______ ___________________________________________ _______________ ______ ______ ___________________________________________ _______________ možno pokračovat na zadní straně 3. Pracoval(a) jste s nějakými chemickými látkami, resp. ve výrobě, kde se používaly? (barvy, anilinové barvy, laky, ředidla, plastické hmoty, saze, dehet, výroba a používání pesticidů, guma, tiskárny, hornictví, textil. a kožedělný průmysl, spreje, prach, Zn, Cr, oleje, nafta)
NE
ANO
(rozvést co nejpřesněji, včetně doby expozice, zda pracoviště bylo vyhlášeno jako rizikové) __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ 4.Používáte chemické látky v rámci kutilství, domácích prací, koníčků?
NE
ANO
(rozvést)
_________________________________________________________________________
86
5. Byla u Vás někdy zjištěna otrava chemickou látkou?
NE
ANO
(rozvést)
_________________________________________________________________________ Jak často pijete následující nápoje?
vůbec občas 1x/měsíc 1x týdně vícekrát 1x denně častěji
MINERÁLKY
vůbec občas 1x/měsíc 1x týdně vícekrát 1x denně častěji
LIMONÁDY
vůbec občas 1x/měsíc 1x týdně vícekrát 1x denně častěji
OVOCNÉ ŠŤÁVY vůbec občas 1x/měsíc 1x týdně vícekrát 1x denně častěji KÁVU
vůbec občas 1x/měsíc 1x týdně vícekrát 1x denně častěji
PRAVÝ ČAJ
vůbec občas 1x/měsíc 1x týdně vícekrát 1x denně častěji
PIVO
vůbec občas 1x/měsíc 1x týdně vícekrát 1x denně častěji
VÍNO
vůbec občas 1x/měsíc 1x týdně vícekrát 1x denně častěji
LIKÉRY
vůbec občas 1x/měsíc 1x týdně vícekrát 1x denně častěji
LIHOVINY
vůbec občas 1x/měsíc 1x týdně vícekrát 1x denně častěji
7. Jaké množství nápojů pijete: (připojte jednotku míry - v litrech, v obvyklých baleních) OBVYKLE MAXIMÁLNĚ MINERÁLKY
_______ _______
PIVO
_______ _______
LIMONÁDY
_______ _______
VÍNO
_______ _______
OVOCNÉ ŠŤÁVY _______ _______
LIKERY
_______ _______
KÁVU
_______ _______
LIHOVINY _______ _______
PRAVÝ ČAJ
_______ _______
VODU
_______ _______
8. Kouříte nebo kouřil(a) jste?
NE, nepočítám-li nějaké pokusy s cigaretou
TEĎ NE, ale dříve ano, od svých ________let do svých ___________ let
ANO, OBČAS, ne každý den, a to od svých ___________let
ANO, DENNĚ, začal(a) jsem pravidelně kouřit ve svých ___________ letech
9. Kolik cigaret obvykle denně vykouříte? / jste kouřil(a)? _____________, toto množství kouřím/kouřil(a) jsem asi ___________ let 87
10.Kouřil(a) jste i jiné výrobky, případně užívala šňupavý/žvýkací tabák:
NE
ANO
(co, kolik, jak dlouho)
__________________________________________________________________ 11. Zkoušel(a) jste někdy přestat kouřit?
NE
ANO
(kolikrát, důvody návratu ke kouření)
___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ Ještě několik otázek o Vaší výživě: 12. Jak často míváte masitá jídla? 1. vůbec/jen zřídka
4. každý den jednou
2. asi jednou týdně
5. několik za den
3. několikrát týdně
6. jsem vegetarián
13. Jakým druhům masa dáváte přednost? (výhradně - občas - vůbec):
VEPŘOVÉ _____________________
HOVĚZÍ _____________________
DRŮBEŽÍ _____________________
RYBY _____________________
SKOPOVÉ _____________________
ZVĚŘINA _____________________
14. Jak často míváte na pečivu máslo či sádlo 1. PRAKTICKY NIKDY
4. DENNĚ
2. ASI 1x TÝDNĚ
5. NĚKOLIKRÁT DENNĚ
3. NĚKOLIKRÁT TÝDNĚ Jak často míváte uzeniny (salámy, šunku, párky, klobásy apod.) 1. PRAKTICKY NIKDY
4. DENNĚ
2. ASI 1x TÝDNĚ
5. NĚKOLIKRÁT DENNĚ
3. NĚKOLIKRÁT TÝDNĚ 88
16. Jíte ovoce? Jak často? (použijte číselný kód např. – 3x, 4x denně, týdně )
NA JAŘE
________
V LÉTĚ _________
NA PODZIM
________
V ZIMĚ _________
17. Jíte čerstvou zeleninu? Jak často?
NA JAŘE
________
V LÉTĚ _________
NA PODZIM
________
V ZIMĚ _________
18. Jíte tepelně upravenou zeleninu (vařenou, dušenou, zapékanou)? Jak často?
NA JAŘE
________
V LÉTĚ _________
NA PODZIM
________
V ZIMĚ _________
19. Užíváte/užíval(a) jste nějaké vitaminové preparáty? (které)
NE, nikdy
OBČAS ano: _____________________________________________
DOST ČASTO: ___________________________________________
PRAVIDELNĚ: ___________________________________________
20. Užíváte/užíval(a) jste umělá sladidla? (která)
NE, nikdy
OBČAS ano: _____________________________________________
DOST ČASTO: ___________________________________________
PRAVIDELNĚ: ___________________________________________
21. Užíváte/užíval(a) jste nějaké léky proti bolesti? (které)
NE, nikdy
OBČAS ano: _____________________________________________
DOST ČASTO: ___________________________________________
PRAVIDELNĚ: ___________________________________________
22. Barvíte si vlasy ?
NE
ANO
Pokud ano: jaký druh barvy
_________________________
délka doby barvení (roky, měsíce, týdny) _________________ 89
23. Rakovina (nádor) močového měchýře v rodinné anamnéze:
NE
ANO
24. Urolithiasa (močové kameny) v osobní anamnéze:
NE
ANO
25. Hyperplasie (zvětšení) prostaty v osobní anamnéze:
NE
ANO
26. Infekce močových cest v anamnéze:
NE
ANO
jednorázová akutní
NE
ANO
opakovaně akutní
NE
ANO
chronická (dlouhodobá)
27. Měl jste nebo máte jiný nádor?
NE
ANO
lokalizace _____________________________________
90
V. Zkratky ASCO: American Society of Clinical Oncology AUC: plocha pod křivkou koncentrace Cis:
karcinoma in situ
CMV: methotrexát, vinblastin, cisplastina CT:
počítačová tomografie
Gy:
Gray (jednotka záření)
DNA: deoxyribonukleová kyselina DFS:
doba přežití bez příznaků onemocnění
ESMO: Europen Society for Medical Cancer FDA:
U.S Food and Drug Administration
IARC: International Agency for Research on Cancer IVU:
vylučovací urografie
MKN: Mezinárodní klasifikace nemocí MRI:
magnetická rezonance
M-VAC: methotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplastina NAT2 : N-acetyl transferasa 2 NCCN: National Comprehensive Cancer Network NCI:
Nationale Cancer Institute
NMP: nukleus matrix protein NOR: Národní onkologický registr PET:
pozitronová emisní tomografie
PS:
Performans status
RT:
radioterapie
RTG:
rentgen
RTOG: Radiation Therapy Oncology Group SBC:
superficiální (povrchový) karcinom močového měchýře
SVOD: software pro vizualizaci onkologických dat SWOG: Southwest Oncology Group TUR:
transuretrální resekce
TURB: transuretrální resekce močového měchýře WHO: Mezinárodní zdravotnická organizace 91
VI. Literatura Abol-Enein H, El Makresh M, El Baz M, Ghoneim M: Neo-adjuvant chemotherapy in treatment of invasive transitional bladder cancer: a controlled, prospective randomized study Br J Urol 1997;80 (Suppl.2):49 Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration: Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer:a systemic review and meta-analysis Lancet 2003;361:1927-1934 Bassi P, Pagano F, Pappagallo G et al: Neo-adjuvant M-VAC of invasive bladder cancer: The GUONE multicenter phase III trial Eur Urol 1998;33(Suppl 1):142(Abstr) Bruemmer B, White E, Vaughan TL, Chejry CL: Nutrient intake in relation to bladder cancer among middle-aged men and women Am J Epidemiol 1996; 144:485-495 Cantor KP, Hoover R, Hartle P et al: Bladder cancer, dribling water source, and tap water consuption: a case-control study J Natl Cancer Inst 1987;79:1269-79 Clavel J, Cordier S, Boccon-Gibod L, Hemon D: Tobacco and bladder cancer in males; incresed risk for inhalers and smokers of black tabacco Int J Cancer 1998;44:605-610. Coppin CM, Gospodarowicz MK, James K et al: Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group J Clin Oncol 1996;14:2901 - 2907 De Mulder PHM: Current status of systemic treatment in locally advanced and metastatic bladder cancer. Renal, bladder, prostate and testicular cancer an update 2001;281 Department of health, education and welfare: FDA and NCI announce plans to conduct a nationwide study on the possible role of sacharin in causing bladder cancer in humans NCCN 1978; January 25 Droler MEd: Bladder cancr: Current diagnosis and treatment Totowa Humana Press 2001 Gago-Dominguez, M., Castelao, E., Yuan, J-M. et al: Use of permanent hair dyes and bladder cancer risk Int J Cancer 2001;165:47-50 GISTV (Italian Bladder Cancer Study Group): Neoadjuvant treatment for locally advanced bladder cancer:a randomized prospective clinical trial J Chemother 1996;8 (Suppl 4):345 – 346 Green J, Banks E et al: N-acetyltransferase 2 and bladder cancer: an overview and consideration of evidence for gene-environment interaction Br J Cancer 2000;83(3):412-7 Hall R: Updated results of randomized controlled trial of neoadjuvant cisplatin (C), methotrexate (M) and vinblastine (V) chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer Proc Am Soc Oncol 2002;21:178,(abstr 710) 92
Henningsoh L, Wijstrom H, Dickman P et al: Distressfull symptoms after radical radiotherapy for urinary bladder cancer Radioher Oncol 2002;62:215-225 Herr H, Scher H: Neoadjuvant chemotherapy and parcial cystectomy for invasive bladder cancer J Clin Oncol 1994;12:975 - 80 Herr HW, Faulkner JR, Grossmann HB et al: Surgical factors influence bladder cancer outcomes : a cooperative group report J Clin Oncol 2004;22:2781-9 Hrubá D: Rakovina močového měchýře Pracovní lékařství 1990;42:411- 415 International Collaboration of Trialists: Neoadjuvant chemotherapy for muscle invasive bladder cancer a randomised controlled trial Lancet 1999;354:533 - 40 Jacobs JE, Henion AK et al: Vitamin C and Vitamin E supplement use and bladder cancer mortality in a large cohort of US men and women Am J Epidemiol 2002;156:1002-1010 Kamat AM, Lamm DL: Chemoprevention of bladder cancer Urol Clin North Am 2002; 29(1),157-68 Kaufman DS, Winter KA, Shipley WU et al: The initial results in muscle-invading bladder cancer of RTOG 95-06 phase I/II of transurethral surgery plus radiation therapy with concurent cisplatin and 5-fluorouracil followed by selectiv bladder preservation or cystectomy depending on the initial response Oncologist 2000;5:471-476 Link LB, Potter JD: Raw versus cooked vegetables and cancer risk Cancer Epidemiol 2004;13(9):1422-1435 Malmstrom PU, Rintala ER, Wahlqvist R, Hellstrom P, Hellsten S, Hannisdal E: Five year follow-up of prospective trial of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy J Urol 1996;155:1903 - 6 Malmstrom PU, Rintala ER, Wahlqvist R, Hellstrom P, Hellsten S, Hannisdal E: Neoadjuvant cisplatin-methotrexate chemotherapy of invasive bladder cancer.Nordic Cystectomy Trial2 Eur Uro 1999;5 (Suppl.2):60 (Abstr. 238) Marini L, Sternberg C: Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in locally advanced bladder cancer Urol Oncol 1997;3:133 – 40 Marrett LD, Walter SD, Meigs WJ: Coffee dribling and bladder cancer in Connecticut Am J Epidemiol 1983;117:113-127 Martinez-Pineiro JA, Gonzales Martin M, Arocena F et al: Neoadjuvant cisplatin chemotherapy before radical cystectomy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder prospective randomized phase III study J Urol 1995;153:964 – 73
93
Maurice P.A., Zeegers, Volovics A., Dorat E: Alkohol Consuption and bladder cancer risk Am J Epidemiol 2001;153:38-41 Michaud DS, Holick CN, Giovannucci E, Stampfer MJ: Meat intake and bladder cancer risk in 2 prospective cohort studies Am J Clin Nutr 2006;84(5):1177-83. Millikan R, Colin D, Swanson Det al: Integrated Therapy for Locally Advanced Bladder Cancer: Final report of a randomized trial of cystectomy plus adjuvant M-VAC versus cystectomy with both preoperative and postoperative M-VAC J Clin Oncol 2001; 20(19):4005 - 4013 Moore M: Is adjuvant/Neo-adjuvant chemotherapy useful in bladder cancer Twelfth International Congress on Anti-Cancer treatment Paris Proceeding book, 2002:25 Natale RB, Grossman HB, Blumenstein B et al: SWOG 8710 ( INT –0080): Randomized phase III trial of neadjuvant M-VAC + cystectomy versus cystectomy alone in patients with NCCN- Practice Guidelines in Oncology, version 1/2001 Negri E, La Veccija C: Epidemiology and prevention of bladder cancer Eu J Cancer Prevent 2001;10:7-14 Parkin DM, Muir CS, Whelan S, Ferlay J, Raymond L, Yong J: Cancer Incidence in Five Continents International Agency for Research on Cance 1997, vol VII, Lyon Seitz HK, Simanovsky UA: Alkohol and carcinogenesis Annu REv Nutr 1988;8:99-119, Silverman DT, Hartage P, Morrison AS, Devesa SS: Epidemiology of bladder cancer, Hematol Oncol Clin North A 1992;(1):1-30 Shipley WU, Kaufman DS, Tester WJ et al: Overview of bladder cancer trials in the Radiation Therapy Oncology Group Cancer 2003;97(suppl8):2115-2119 Shipley WU, Kaufman DS, Winter et al: Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy and Oncology Group 89-03 J Clin Oncol 1998;16:3576-3583 Shopland DR: Tobacco use and its contribution to early cancer mortality with a special emphasis on cigarette smoking Environ Health Perspect 1995;103 (suppl 8):31-141 Schrier BPh, Peters M, Barentz JO, Witjes JA: Evaluation of Chemotherapy with Magnetic Resonance Imaging in Patients with Regionallly Metastatic or Unresectable Bladder Cancer European Urology 2006;49(april ,issue 4):698-703 Slattery ML, West DW, Robinson LM: Fluid intake and bladder cancer in Utah Int J Cancer 1988;42:17-22 94
Sobin LH, Wittekind CH: TNM klasifikace zhoubných nádorů, 2002, české vydání 2004;6:167-170 Solona E, Iborra I, Dumont Rm Rubio J, Casanova JL, Almenar S: Risk groups in patiens with bladder cancer treated with radical cystectomy: sattistical and clinical model improving homogenity J Urol 2005;174:1226-1230. Splinter TAW et al: A European organisation for research and treatment of cancer. Genitourinary Group Phase II study of chemotherapy in Stage T3-4 N0-XM0 transtional cell cancer of the bladder: evaluation of clinical response J Urol 1992;148:1793 - 1796 Splinter TA, Scher HI, Denis L, Bukowski R, Simon S, Klimberg I et al: Europen Organisation for Research on Treatment of Cancer-Genitourinary Group. The prognostic value of the pathological response to combination chemotherapy efore cytsectomy in patiens with invasive bladder cancer J Urol 1992;147:606-8 Stein JP, Lieskovsky G, Cote R et al: Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long- term results in 1,054 patients J Clin Oncol 2001;19:666-75 Steinmetz KA, Potter JD: Vegetables, fruit and cancer prevetion: a revie J Am Diet Assoc 1996;96:1027-1039 Sternberg CN, Pansadoro V, Calabro F et al: Can we select patients for bladder preservation based upon response to chemotherapy? J urol 2000;63:216 (Abstr) Sternberg CN, Pansadoro V, Calabro F et al: Neo-adjuvant chemothepary and bladder preservation in locally advanced transitional call carcinoma of the bladder Ann Oncol 1999; 10:1301-1305 Tester W, Porter A, Asbell S et al: Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder crcinoma: results of RTOG 85-12 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25:738-790 Tester W, Caplan R, Heany J et al: Neoadjuvant combined modality program with selective organ preservation for invasive bladder cancer: results of RTOG phase III trial 8802 J Clin Oncol 1996;14:119-126 ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 59/2007 str .2 ÚZIS, Statistická ročenka, Praha, 2000 van der Poel, Mangan NA, Witjes JA: Bladder cancer in women Int Urogynecol 1999;10(3):207-212. Vena JE, Graham S, Freudenheim J et al: Dribling water, fluid intake and bladder cancer in western New York Arch Environ Health 1993;48:191-198 95
Verhoeven DT, Goldbohm RA, van Poppel G, Verhagen H, van der Brandt PA: A review of mechanisms underlying anticarcinogenicity by brassica vegetables Chem Biol Interact, 1997;103:79-129 Vineis P, Talaska G, Malaveille C, Bártech H, Martone T et al: DNA adducts in urotelial cells: relationship with biomarkers of exposure to arylamines and polycyclic aromatic hydrocarbons from tabacco smoke Int J Cancer 1996;65:314-316 Zeegers MP, Tan FES, Goldbohm RA, van den Brandt PA: Are coffee and tea consuption associated with urinary tract cancer risk: a systematic review and meta-analysis Int J Epidemiol 2001, 30;352-362 Zietman AL, Sacco D, Skowronki U et al: Organ conservation in invasive bladder cancer by transurethral resection, chemotherapy and radiation:results of urodynamic and quality of life study on long –term survivors J Urol 2003;170:1772-1776 Zietman AL, Grocela J, Zehr E et al: Selective bladder conservation using transurethral resection, chemotherapy and radiation: management and consequences of Ta, T1, and Tis recurrence within the retained bladder Urology 2001;58:380-385 Wallace DM, Raghavan D, Kelly KA et al: Neo-adjuvant (pre-emptive)cisplatin therapy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder Br J Urol 1991;67:608 -615 Wynder EL,Goldsmith R: The epidemiology of bladder cancer Cancer 1977;40:1246-1268
96
VII. Klíčová slova Klíčová slova:
- karcinom močového měchýře
- neoadjuvantní chemoterapie
- radikální cystektomie
- zachování močového měchýře
- rizikové faktory
- kouření
- ochranné faktory
Key words:
- bladder cancer
- neoadjuvant chemotherapy
- radical cystectomy
- preserve bladder cancer
- risk factors
- smoking,
- protective factors
97
VIII. Seznam grafů a tabulek: ZHODNOCENÍ FAKTORŮ S MOŽNÝM VLIVEM NA VZNIK KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Graf 1. Znázornění věkové distribuce skupiny pacientů a kontrolní skupiny. Graf 2. Spotřeba kávy v litrech za měsíc vztažená na celý soubor pacientek a žen z kontrolní skupiny. Graf 3. Spotřeba kávy v litrech za měsíc vztažená na pacientky a ženy z kontrolní skupiny, které kávu pijí. Graf 4. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou minerálních vod. Graf 5. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou limonád. Graf 6. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou ovocných šťáv. Graf 7. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou kávy. Graf 8. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou pravého čaje. Graf 9. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou piva. Graf 10. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou vína. Graf 11. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou likérů. Graf 12. Spotřeba v litrech za měsíc vztažená na pacienty se spotřebou lihovin. Graf 13. Celkový počet vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřáků. Graf 14. Celkový počet vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřáků. Graf 15. Celkový počet vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřaček. Graf 16. Věk (v letech), kdy aktivní a bývalí kuřáci začali kouřit. Graf 17. Věk (v letech), kdy aktivní a bývalé kuřačky začaly kouřit. Graf 18. Doba barvení vlasů u žen v měsících. Seznam tabulek: TERAPEUTICKÝ POSTUP ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ Tabulka 1. Randomizované studie fáze III s neoadjuvantní chemoterapií. Tabulka 2. Přehled vyšetření před zahájením a v průběhu léčby gemcitabin/carboplatina Tabulka 3. Performans status. Tabulka 4. Stupně leukopenie. Tabulka 5. Stupně trombocytopenie. Tabulka 6. Stupně anemie – hladina hemoglobinu. 98
Tabulka 7. Stupně zvracení. Tabulka 8. Počet nemocných, věk, PS. Tabulka 9. Změna klinického stadia ve smyslu regrese (po radikální cystektomii). Tabulka 10. Změna klinického stadia ve smyslu regrese bez operačního výkonu. Tabulka 11. Shodné klinické a patologické hodnocení stádia nemoci před a po radikální cystektomii. Tabulka 12. Změna klinického stadia ve smyslu progrese (po radikální cystektomii). Tabulka 13. Progrese – lokální recidíva, vzdálená recidíva, doba do progrese. ZHODNOCENÍ FAKTORŮ S MOŽNÝM VLIVEM NA VZNIK KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Tabulka1.
Přehled potenciálních rizikových a protektivních faktorů pro vznik karcinomu močového měchýře
Tabulka 2.
Přehled vyšetření před zahájením a v průběhu léčby gemcitabin/carboplatina
Tabulka 3.
Profese lidí z kontrolní skupiny, kteří přišli do styku s oleji a naftou.
Tabulka 4.
Profese pacientů, kteří přišli do styku s oleji a naftou.
Tabulka 5.
Procento pacientů a kontrol podle styku s chemickými látkami.
Tabulka 6.
Procentuální zastoupení žen pijících a nepijících kávu a popisná statistika spotřeby kávy u pacientek a žen z kontrolní skupiny.
Tabulka 7.
Profese pacientek, které pijí kávu, a sumarizace jejich spotřeby (l/měsíc).
Tabulka 8.
Profese žen z kontrolní skupiny, které pijí kávu, a sumarizace jejich spotřeby (l/měsíc).
Tabulka 9.
Spotřeba nápojů u skupiny pacientů a kontrol.
Tabulka 10. Popisná statistika spotřeby nápojů u pacientů a kontrol. Tabulka 11. Frekvence zastoupení kuřáků a nekuřáků u pacientů a kontrol a odhad počtu vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřáků. Tabulka 12. Procentuální zastoupení kuřáků a nekuřáků u pacientů a mužů z kontrolní skupiny a popisná statistika počtu vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřáků a věku, kdy začali kouřit. Tabulka 13. Frekvence zastoupení kuřaček a nekuřaček u pacientek a žen z kontrolní skupiny a odhad počtu vykouřených cigaret u aktivních a bývalých kuřaček a věku, kdy začaly kouřit.
99
Tabulka 14. Údaje o pacientovi, který dosud vykouřil nejvíc cigaret a jenž také kouří nejvíce cigaret denně. Tabulka 15. Údaje o pacientovi, který kouří nejdéle (v letech). Tabulka 16. Procentuální zastoupení kategorií konzumace potravin u pacientů a kontrol. Tabulka 17. Procentuální zastoupení kategorií konzumace druhů masa u pacientů a kontrol. Tabulka 18. Procentuální zastoupení kategorií konzumace ovoce a zeleniny u pacientů a kontrol a popisné statistiky (medián, minimum, maximum) množství zkonzumovaného ovoce a zeleniny za týden. Tabulka 19. Počet pacientů a kontrol užívajících analgetika, umělá sladidla a vitamínové přípravky a procentuální zastoupení zmíněných preparátů (N odpovídají počtu zaznamenaných preparátů, ne počtu pacientů). Tabulka 20. Procentuální zastoupení kategorií faktorů u pacientů a kontrol. Tabulka 21. Procentuální zastoupení žen barvících a nebarvících si vlasy a druhu používané barvy a popisná statistika doby barvení vlasů u pacientek a žen z kontrolní skupiny. Tabulka 22. Lokalizace jiného nádoru. Tabulka 23. Procentuální zastoupení jiných onemocnění a rodinné anamnézy u pacientů a kontrol.
100
IX. ABSTRAKT The risk factors of bladder cancer . Cigarette smoking is accepted widely as a cause of bladder cancer. Smoking accounts for about half of bladder cancer diagnosed among men and about one third of that among women. Moderate and heavy smokers typically show five fold risk of bladder cancer, compared with persones who never smoked. Clear evidence of bladder cancer risk also is apparent for a small number of occupational groups: dye workers, rubber workers, leather workers, painters, truck drivers and aluminium workers. Coffee drinking has been studied extensively as a potential risk factor, but the inconsistency of the observed associations suggests that the relationship is either quite weak, noncausal or dependent in a complex way on unmeasured factors. Arteficial sweeteners no excess bladder cancer risk. Less common risk factors for bladder cancer include ionizing radiation, cyclophosphamide use and abuse of phenacetin-containing analgetics. Consumption of fruits, vegetables and foods high in vitamin A have been suggested as possible protective factors; consumption of high –fat foods, pork and beef have been suggested as possible risk factors.
101
I. TEORETICKÉ POZNATKY A LÉČEBNÉ MOŽNOSTI U KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE
iI. TERAPEUTICKÉ POSTUPY ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ
iiI. PRAKTICKÁ ČÁST DIZERTAČNÍ PRÁCE
Iv. PŘÍLOHA ANAMNESTICKÝ DOTAZNÍK
v. ZKRATKY
vi. LITERATURA
vIi. KLÍČOVÁ SLOVA
vIIi. SEZNAM GRAFŮ A TABULEK
IX. ABSTRAKT
X. PŘÍLOHA 1
X. PŘÍLOHA 2
