UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2009 – 2010
Lokalisatie van hersentumoren en hun invloed op functiestoornissen bij honden The influence of localisation of brain tumours on function abnormalities in dogs
door
Jeldou BOORSMA
Promotor. Dr. I. Gielen
Onderzoeksverslag in het kader van de Masterproef
AUTEURSRECHT De auteur geeft de toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrechts betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor. Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijbehorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
VOORWOORD Vorig jaar heb ik met veel plezier een literatuurstudie gedaan binnen de populatiegenetica. Dit jaar wilde ik het anders aanpakken. Nóg een literatuurstudie leek mij wat saai worden en bovendien niet extra leerzaam om op dezelfde manier het tweede deel van mijn masterthese op te zetten. Ik wilde in de tweede master zelf een onderzoek doen. Daarnaast vind ik dat het zelf een onderzoeksopzet uitdenken, opzetten en uitvoeren voor iedere student een onderdeel zou moeten uitmaken van elke universitaire studie, ondanks dat de studie diergeneeskunde gericht is op het uiteindelijk uitvoeren van een zeer praktisch gericht beroep. Daarom ging ik dit jaar opnieuw actief op zoek naar een promotor in de hoop mijn eigen ideeën te mogen opperen en hopelijk toestemming te verkrijgen om het ook uit te voeren. Ik kwam na even zoeken op de afdeling van Medische Beeldvorming bij de juiste persoon terecht. Dr. Ingrid Gielen bleek de specialist te zijn die het beste bij mijn gekozen onderwerp zou passen. Graag zou ik haar dan ook willen bedanken voor de efficiënte begeleiding, de prettige feedback en voor het mij binnen alle redelijkheid de vrije hand te geven in mijn hersenspinsels. Ook Drs. Kaatje Kromhout, medewerker aan de CT/MR unit, wilde ik bedanken voor de nodige assistentie in het voltooien van dit project.
Jeldou Boorsma Melle, 12 april 2010
INHOUDSOPGAVE
Samenvatting ……………………………………………..………………………………..
p. 1
1.
Inleiding ……………………………….…………………………………………………….
p. 2
2.
Literatuurstudie ……………………………….……………………………………………
p. 3
2.1.
Verschillende hersentumortypes …………………………………………………………..
p. 3
2.2.
Waarom wel hersentumoren bij hond en mens? …………………………………………
p. 4
2.3.
Huidige technieken om hersentumoren in beeld te brengen ……………………………
p. 5
2.4.
Verband lokalisatie met tumortype ………………………………………….……………..
p. 7
2.5.
Verband lokalisatie met klinische klacht …………………………………………………..
p. 8
2.6.
Lokalisatie en prognose ……………………………………………………………………..
p. 9
3.
Materiaal en Methoden ……………………………………………………………………..
p.10
4.
Resultaten ………………………………….….. …………………………..………………
p.12
4.1.
Algemene kenmerken onderzoeksgroep ………………………………………………….
p.12
4.2.
Bevindingen binnen de onderzoeksgroep: de klachten .…………………………………
p.13
4.3.
Bevindingen binnen de onderzoeksgroep: de lokalisaties ………………………………
p.13
4.4
Bevindingen binnen de onderzoeksgroep: gecombineerde data ………………………
p.14
5.
Discussie …………………………………………………………………………………….
p.16
Conclusie…………………………………………………………………………………….
p.19
Referenties ………………………………………………………………………………….
p.20
Bijlage ………………………………………………………………………………………..
p.21
SAMENVATTING Uit de literatuur blijkt dat ruimte-innemende processen bij honden vaak ontwikkelen ter hoogte van de bulbus olfactorius en de lobus frontalis. Verder blijkt uit eerdere onderzoeken dat epilepsie een vaak voorkomend probleem is bij honden die lijden aan een intracraniale neoplasie. In dit onderzoek is geprobeerd een verband te vinden tussen de lokalisatie van de hersentumor en de eerste klacht, waarmee de patiënt aan de dierenarts wordt gepresenteerd. 31 Patiënten met een intracraniaal ruimte-innemend proces, aangeboden voor MRI en/of CT-onderzoek bij de Universiteitskliniek diergeneeskunde te Gent, vormden de onderzoeksgroep. Bij het onderzoek is niet enkel gekeken naar het voorkomen van epileptiforme aanvallen als eerste klacht, maar ook naar evenwichtsstoornissen, symptomen behorend tot het vestibulaire syndroom, functionele stoornissen van motoriek of craniale zenuwen en naar gedragsveranderingen. Ruimte-innemende processen werden het meest frequent gezien in de bulbus olfactorius en de frontale kwabben, maar waren zeker niet het enige type van neoplastisch proces. Een volledige inventarisatie van zowel de klachten als van de lokalisaties van het ruimte-innemend proces is uitgevoerd samen met een analyse van de gecombineerde data waarbij duidelijk een verband tussen lokalisatie en eerste klacht kon worden aangetoond.
Sleutelwoorden: hersentumoren, hersenlokalisatie, epilepsie, ruimte-innemende processen
ABSTRACT Literature has shown that space-occupying processes in dogs often occur in the olfactory and frontal lobes. Previous research showed that epilepsy is a commonly seen problem in dogs with an intracranial neoplasm. This research project has tried to find a link between the localisation of the brain tumour and the first complaint, notified by owners to their veterinarian. 31 Patients with an intracranial spaceoccupying process admitted for a MRI and/or CT-examination in de veterinary University clinic of Ghent formed the sample. This research did not only use the prevalence of epileptic attacks as first complaint but also balance malfunction, symptoms belonging to the vestibular syndrome, malfunctions of locomotion or the cranial nerves and at behavioural changes. Space-occupying processes were observed most frequently in the olfactory and frontal lobes but are definitely not the single type of neoplastic processes that occur. A full inventory of the complaints as well as the localisations of the space-occupying processes has been performed. Combined data were analysed between localisation and first complaint. A significant relation between localisation and first complaint could be demonstrated.
Keywords: brain tumour, brain localisation, epilepsy, space-occupying processes
1. INLEIDING Eigenaars met een hond, die in hun ogen zonder enige aanleiding agressief is geweest naar bijvoorbeeld een persoon, komen regelmatig bij de dierenarts waarbij eigenaren de vraag aan de dierenarts stellen of het misschien geen hersentumor zou kunnen zijn wat aan de basis zou kunnen liggen van het ‘abnormale gedrag’ van de hond. Het is geweten dat intracraniale tumoren bij honden zelden aanleiding geven tot karakterverandering, dat mentale problemen als gevolg van een hersentumor eerder bij mensen voorkomen en dat agressiviteit van een hond jegens mensen eerder een probleem is van het niet begrijpen van ‘elkaars taal’ met hierdoor een beet van de hond mogelijk tot onvermijdbaar gevolg. Honden- en mensenhersenen verschillen significant van elkaar. Verschillen zijn zelfs macroscopisch al aan te duiden. Het relatieve gewicht van mensenhersenen ten opzichte van het totale lichaamsgewicht is opvallend als het relatieve gewicht van hersenen vergeleken wordt met ieder ander dier. De opdeling in een somatosensorische en motorische cortex is bijvoorbeeld bij honden lang niet zo mooi van elkaar gescheiden als bij mensen. Verder zijn de bij mensen typische hersengebieden soms bij honden veel moeilijker of zelfs in zijn geheel niet aan te duiden. Het gebied van Broca, een gebied in de hersenen van een mens dat instaat voor motorisch spraakvermogen, zou misschien wel aanwezig kunnen zijn bij een hond, maar voor een spraakvermogen zal dit gebied natuurlijk niet instaan, hooguit voor een georganiseerdere blaf: een voor mensen veel moeilijker of totaal niet waar te nemen kenmerk. Hoewel het type cellen dat zich in de meningen, de grijze en witte stof bevindt voor zowel mens als hond ongeveer gelijk is, wordt toch een zeer duidelijk verschil in frequentie van type hersentumoren teruggevonden. Ook de eerste verschijnselen, voor zover dit door mensen opgemerkt wordt, die optreden bij neoplasieën van hersenen en hersengerelateerde structuren verschillen wezenlijk tussen honden en mensen. Bij mensen is de eerste klacht vaak hoofdpijn en uitval van motorische functies, terwijl bij honden eerder epilepsie als eerste klacht door de eigenaar wordt beschreven. Het uitgevoerde onderzoek tracht in eerste instantie een verband te kunnen vinden tussen de lokalisatie van de tumor en de eerste klacht waarmee een eigenaar met zijn dier naar de dierenarts stapt. Het ligt in de verwachting dat epileptische aanvallen eerder veroorzaakt worden door een gestoorde geleiding als gevolg van een tumor gelegen dichter tegen de grijze stof aan, met name in de frontale cortex. Ataxie en/of motorische uitval zal eerder worden gezien bij tumoren die centraler gelegen zijn of die compressie op de kleine hersenen geven. Aangezien sommige tumoren meer op bepaalde plaatsen voorkomen dan op andere plaatsen, is het interessant om ook eens te kijken naar de correlatie tussen het type tumor en de eerst vermelde klachten. Het gevolg van het zoeken naar verbanden tussen lokalisatie en symptomen geeft automatisch een inventarisatie weer van de frequentie van patiënten met verdenking op intracraniale tumoren. Er zal dan ook worden nagegaan wat de verhouding in voorkomen is tussen bijvoorbeeld epileptische patiënten, patiënten die cirkelgang vertonen, patiënten met het vestibulaire syndroom en atactische patiënten. De inventarisatie kan een beeld schetsen of epilepsie inderdaad wel het meest voorkomende eerste symptoom is van intracraniale tumoren of dat een ander symptoom eerder indicatief is voor een hersentumor.
2
2. LITERATUURSTUDIE 2.1. VERSCHILLENDE HERSENTUMORTYPES
Aangezien er vanuit gegaan kan worden dat neuronen een postmitotisch stadium hebben bereikt, is de ontwikkeling van een tumor van dit celtype op volwassen leeftijd zo goed als onmogelijk. Tumoren zullen dus enkel kunnen ontstaan vanuit andere cellen die aanwezig zijn in het centraal zenuwstelsel. De volgende opsomming zal zich beperken tot de meest voorkomende intracraniale tumoren die zich kunnen ontwikkelen nadat het dier de volwassen leeftijd heeft bereikt. Astrocytoma Astrocytoma’s zijn frequent voorkomende vormen van hersentumoren en kunnen willekeurig voorkomen in het hersenweefsel (Foster et al., 1988; Hayes et al., 1975; Heidner et al., 1991). Binnen de humane geneeskunde wordt er op basis van de histologie een opdeling gemaakt in vier mogelijke graden die de kwaadaardigheid aanduiden met graad vier als hoogste vorm van maligniteit. Kwaadaardige astrocytoma’s (graad drie en vier) worden ook wel glioblastoma’s genoemd. Binnen de diergeneeskunde wordt een tweedeling gemaakt: het astrocytoma is goed ofwel slecht gedifferentieerd. Bij brachycephale hondenrassen worden er opvallend meer astrocytoma’s gevonden dan bij langsnuitige rassen (Bagley en Gavin, 1998; Hayes et al., 1975). Oligodendroglioma Dit type tumor komt in ongeveer 10% van de gevallen van hersentumoren voor en bevindt zich meestal in witte stof van de hersenhemisferen. Regelmatig worden er cysten teruggevonden en is er sprake van oedemateuze opzetting. Mannelijke, brachycephale dieren ouder dan middelbare leeftijd zijn het meest gepredisponeerd (Bagley en Gavin, 1998; Summers et al., 1995). Intraventriculaire tumor Plexus papilloma’s zijn de goedaardige vorm van tumoren uitgaande van de plexus choroïdeus. Een plexus papilloma vormt zich in eerste instantie vaak in de vierde hersenventrikel en kan aanleiding geven tot hydrocephalus internus door het blokkerend effect die het ruimte-innemende proces veroorzaakt op de foramina in de vierde ventrikel of het cerebrale aquaduct. Een communicerende hydrocephalus wegens een gestoorde aanmaak die de afvoercapaciteit overschrijdt, is mogelijk als de tumorale cellen productief zijn. De kwaadaardige vorm wordt plexus carcinoma genoemd. Tumorcellen kunnen zich verspreiden via het vocht naar de meningen. Golden Retrievers zijn oververtegenwoordigd in de groep honden waarbij tumoren van de plexus choroideus (ongeveer 10% van alle intracraniale tumoren) gevonden worden (Westworth et al., 2008). Ependymoma Het ependymoma is een weinig voorkomende tumor uitgaande van de cellen die het ependymkanaal aflijnen. De tumor groeit in de ventrikels waar het een drukeffect kan uitoefenen. Soms is er sprake van cystevorming. Bij maligniteit is metastasering mogelijk via het cerebrospinaal vocht. Microglioma Behalve bij de Boxer een verder zeldzame tumor uitgaande van de microgliacellen.
3
Meningioma Ondanks dat het meningioma niet uitgaat van het hersenweefsel zelf, is deze tumor wel het vermelden waard binnen de onderzoeksopzet aangezien meningioma’s een belangrijk deel uitmaken van intracraniale tumoren samen met de astrocytoma’s (Foster et al., 1988; Hayes et al., 1975; Heidner et al., 1991). Meningioma’s zijn meestal goedaardige tumoren die uitgaan van de leptomeninx (pia mater en arachnoïdea), maar die wel drukatrofie en daarmee secundaire schade van onderliggend hersenweefsel kunnen geven. Gepredisponeerde rassen zijn de Golden Retriever en de Boxer (Sturges et al., 2008). In tegenstelling tot wat bij katten soms gevonden wordt, komt het meningioma bij honden zo goed als altijd solitair voor. Soms komt een centraal verkalkte zone voor, de zogenaamde Psammoma body, waardoor een meningioma een enkele keer op een röntgenfoto opgemerkt kan worden (Moore et al., 1996). Hyperostosis, een botwoekering van in dit geval de schedelbeenderen door irritatie en stimulatie van het botweefsel, wordt voornamelijk bij meningioma’s bij katten gezien, maar kan ook een enkele keer voorkomen bij meningioma’s bij honden (Mercier et al., 2007). Reticulose Een tumor uitgaande van reticulumcellen wordt reticulose genoemd. De tumorcellen hebben hoofdzakelijk een perivasculaire oriëntatie. Het celtype is moeilijk te omschrijven door het pleomorfe uitzicht ervan. De tumor groeit vaak infiltratief en cellen laten vele mitoses zien. Hypofysetumoren Hypofysetumoren kunnen opgedeeld worden in verschillende types naargelang de cel waaruit de tumor is ontstaan. De opdeling in verschillende types zal hier buiten beschouwing worden gelaten, omdat de opdeling niet relevant is binnen het huidige onderzoek. Tumoren ontstaan vanuit de hypofyse worden nogal eens gezien bij Dobermann Pinchers, Boxers en Teckels (Moore et al., 1996). Uitbreiding van de tumor kan gebeuren naar de derde hersenventrikel of naar andere delen van de hypofyse met secundaire hypofysestoornissen tot gevolg. Compressieatrofie van hypofysaire en hersenstructuren is eveneens mogelijk. Metastasen Secundaire tumoren als gevolg van metastasering van melanoma’s (tumoren uitgaande van pigmentvormende
cellen),
lymphoma’s
(tumoren
uitgaande
van
lymfoïd
weefsel)
en
hemangiosarcoma’s (tumoren uitgaande van endotheelcellen) zijn mogelijk en zullen door hun agressieve karakter snel een desastreus effect kunnen hebben op de patiënt (Zali et al., 2007). Primaire hersentumoren kunnen uitzaaien naar andere delen van het lichaam, maar is eerder uitzonderlijk (Schulman et al., 1992).
2.2. WAAROM WEL HERSENTUMOREN BIJ HOND EN MENS?
Zowel bij de mens als bij de hond komen hersentumoren regelmatig voor, dit in tegenstelling tot bij de kat waar er eerder tumorale ontaarding van de hersenvliezen - zogenaamde meningioma’s - kunnen worden teruggevonden, maar waarbij neoplasieën van hersenweefsel eerder uitzonderlijk is. Bij grote huisdieren wordt er slechts een beperkt aantal intracraniale tumoren gevonden.
4
Honden worden vaak als model gebruikt voor ziektes die ook bij de mens voorkomen. Zo zijn bepaalde Boxerpopulaties een ideaal studieobject voor onderzoek naar microglioma’s, aangezien dit type tumor bij Boxers significant vaker voorkomt (Gandini et al., 2003). Een genetische predispositie zou een verklaring kunnen zijn waarom microgliacellen bij Boxers een grotere kans hebben om tumoraal te ontaarden. Ook astrocytoma’s en glioblastoma’s worden vaak gezien bij honden met ‘bulldogachtige voorouders’. Een stichterseffect (founders effect) zou hier vermoed kunnen worden (Hayes et al., 1975). De genetische predispositie zou, naast de normale celveroudering ten gevolge van het lange leven dat de Westerse mens tegenwoordig vaak heeft, een verklaring kunnen zijn voor de grotere kans op voorkomen van hersentumoren bij mensen in vergelijking met bijvoorbeeld de grote huisdieren. Waarom er bij paarden uiterst zelden een intracraniale tumor voorkomt is moeilijker te verklaren. Het feit dat er in zijn algemeenheid bij paarden slechts relatief weinig tumoren gevonden kunnen worden, afgezien van zeer specifieke predilectieplaatsen en tumoren als gevolg van een virus (equine sarcoïd), zou misschien verklaard kunnen worden door een verschillend celmetabolisme, verschillen in immuniteitrespons of een andere uiting van protoonco- of supressoroncogenen. Verder onderzoek hieromtrent is noodzakelijk om het treffende antwoord op deze zeer interessante vraag te kunnen vinden.
2.3. HUIDIGE TECHNIEKEN OM HERSENTUMOREN IN BEELD TE BRENGEN
Röntgenfoto’s worden vaak als eerste gemaakt om een idee te krijgen of er ook gecalcifieerde abnormale massa’s in het hoofd aanwezig zijn. In bijna alle gevallen zal een intracraniale tumor niet opgemerkt worden, tenzij een meningioma een Psammoma body heeft gevormd of dat door hyperostosis een beenwoekering is ontstaan vanuit de schedelbeenderen. Enkel één van de onderstaande technieken kan een diagnose van ‘hersentumor’ bevestigen. Computer Tomografie (CT) CT is sinds de jaren tachtig een belangrijk instrument om hersenscans mee te kunnen maken. Een definitieve diagnose met betrekking tot het type hersentumor kan niet altijd gemaakt worden, aangezien karakteristieken van een hersentumor, maar geen pathognomonische veranderingen gezien kunnen worden (Fuchs et al., 2003; Kraft en Gavin, 1999). Contraststudies bij CT Door middel van contraststudies kan er sneller tot een correcte diagnose gekomen worden. Intraveneus wordt contrastvloeistof toegediend. De contrastvloeistof is bij hersenonderzoek vaak een wateroplosbare joodoplossing. Bloedvloei kan hiermee door de verschillende hersenonderdelen goed worden onderzocht. Waar bij een gezond dier geen contrastvloeistof lekt naar omgevend hersenweefsel door een intacte bloed-hersenbarrière, wordt bij een afwijkende barrière als gevolg van een tumor een lekkage van vloeistof gezien. Op basis van een contraststudie is als gevolg van de afwijkende bloedhersenbarrière de kans op een juiste diagnose wat betreft het type hersentumor sterk verhoogd omdat verschillende types tumorcellen een verschillende mate hebben van het opnemen van contrastvloeistof
5
(Nabavi et al., 1999; Cenic et al., 2000; Polizopoulou et al., 2004). Bovendien kan de lokalisatie indicatief zijn voor het tumortype. CT geleide biopten Met stereotactische ingrepen kan onder begeleiding van CT een biopt genomen worden voor histologisch onderzoek. De ingreep is niet zonder risico’s, maar kan zeer succesvol genoemd worden bij goede selectie van patiënten, zodat de kans op postoperatieve complicaties verminderd kan worden (Koblik et al., 1999; Moissonnier et al., 2002). Hersenscintigrafie Met fosforhoudende zouten kunnen tumoren opgespoord worden doordat tumorcellen een verhoogde opname en verlengde retentie van het zout laten zien (Madar et al., 1999). Verder kunnen perfusiescintigrafieën een goed 3D beeld schetsen, waardoor gestoorde bloedvloei, vaak aanwezig bij tumorvorming, aangetoond kan worden. Ook voor het opvolgen van kankerbestrijdende therapieën kunnen hersenscintigrafieën goed gebruikt worden, omdat reeds een kleine verandering in het metabolisme van cellen zichtbaar kan worden gemaakt (Origitano et al., 1989). Magnetic Resonance Imaging (MRI) en Functionele MRI (fMRI) Normale anatomische structuren worden het best zichtbaar op beelden ingesteld op ‘spinomgevingsrelaxatietijd’ (T1-beeld) veroorzaakt door de longitudinale relaxatie; afwijkingen worden echter beter zichtbaar na de transversale relaxatie (T2-beeld). De betere zichtbaarheid van afwijkingen op het T2-beeld komt door een verhoogde waterinhoud in en rondom ruimte-innemende processen en een verlengde T2-tijd (Kraft en Gavin, 1999; Stewart et al., 1992). Functionele MRI, gebaseerd op de ‘blood oxigenation level dependent-techniek’, wordt in de diergeneeskunde zo goed als niet toegepast, maar hiermee zouden zeer interessante studies uitgevoerd kunnen worden. Het grote nadeel bij dieren is dat het onderzoek onder volledige anesthesie uitgevoerd moet worden, zodat het onmogelijk is om de onderzoeken op actieve hersenen toe te passen op dieren, zoals bij het processen van informatie uitgevoerd op mensen gebeurt (Sanghvi, 2009). MRI met contrast Bij MRI wordt gadolinium als contraststof gebruikt wat door de goed doorbloede tumor vlot in de tumorcellen wordt opgenomen. Het gevolg is dat het belangrijke verschil tussen intracraniaal oedeem en tumorvorming op de T1 -beelden duidelijk gemaakt kan worden (Polizopoulou et al., 2004). Cerebrospinaal vochtonderzoek Bij sommige tumoren, zoals bijvoorbeeld het plexus carcinoma, kan een verhoogd eiwitgehalte gevonden worden in het cerebrospinale vocht. Aspiratie hiervan kan dus een belangrijke diagnostische indicatie geven voor de maligniteit van een tumor uitgaande van de plexus choroideus (Westworth et al., 2008). Plasmaonderzoek Sommige tumoren zorgen voor een overexpressie van vasculair endotheliale groeifactor (VEGF). Voornamelijk bij astrocytoma’s is VEGF in de meeste gevallen te detecteren in plasma (Rossmeisl et al., 2007). Verder
kunnen
afwijkende
hormoonwaarden
in
het
plasma
van
bijvoorbeeld
het
adrenocorticotroop hormoon een functionele hypofysetumor vermoeden. Afwijkende hormoonwaarden
6
kunnen eveneens veroorzaakt worden door drukatrofie gegeven door een tumor in een naburige structuur van het hormoonproducerend weefsel.
2.4. VERBAND LOKALISATIE MET TUMORTYPE
Om een idee te krijgen van mogelijke plaatsen in de hersenen waar een tumor van een specifiek weefsel zich zou kunnen ontwikkelen, is het nodig om een beter anatomisch beeld te schetsen van de hersenen. Naar analogie van de opdeling van de hersenen zoals deze gemaakt wordt bij de mens, zijn de hersengebieden van dieren opgedeeld in verschillende zones met vaak hun specifieke functie. In tegenstelling tot bij de mens zijn bij dieren
de
pre-
en
postcentrale
gyrus
nauwelijks te onderscheiden en kan de opdeling tussen frontale en parietale kwab niet zo strict gemaakt worden als bij de mens. Op de hiernaast afgebeelde figuur zijn de verschillende hersengebieden weergegeven door middel van verschillende kleuren. Omdat aan
Fig. 1: Overzicht van de belangrijkste hersengebieden van de hond (blauw: lobus frontalis, geel: lobus parietalis, rood: lobus occipitalis, groen: lobus temporalis, oranjebruin: rhinencephalon met de bulbus olfactorius, roze: pons, boven de pons gelegen: cerebellum). Figuur is aangepast op basis van een tekening van Simoens et al. (2007).
de
verschillende
kwabben
een
verschillende functie wordt toegekend, is de opdeling in kwabben zeer noodzakelijk wil er correlationeel
onderzoek
gedaan
worden
tussen tumorlokatie en de eerste klinische
symptomen waarmee mensen met hun huisdier naar de dierenarts toestappen. Aangezien gliacellen gelijkmatig verspreid zitten in het hersenweefsel kan er verwacht worden dat neoplasieën van dit type ook gelijk verdeeld voorkomen (Foster et al., 1988; Hayes et al., 1975; Heidner et al., 1991; Summers et al., 1995). Ook is het mogelijk dat een primaire neoplasie zich dieper in de hersenen ontwikkelt. Hierbij valt voornamelijk te denken aan tumoren die uitgaan van het epitheel van de ventrikels of uitgaan van cellen van de plexus choroïdeus. In figuur 2 is een dwarsdoorsnede weergegeven van gezonde hersenen van een volwassen hond waar heel duidelijk het verschil tussen de centraal gelegen witte en perifeer gelegen grijze stof op te merken valt. Ruimte-innemende processen ter hoogte van het hersenparenchym
zijn met MRI
(eventueel met contrastvloeistof) vaak goed op te merken. Als bijkomende diagnosetechniek kan eventueel een CT gemaakt worden.
Fig. 2: Dwarsdoorsnede van hersenen van een volwassen hond t.h.v. de lobus temporalis d.m.v. MRI opname (T1 beeld, transversaal) Bron: UGent, Faculteit Diergeneeskunde, vakgroep Medische Beeldvroming, CT-MR unit.
7
Op het MR-beeld valt het derde ventrikel op als een spleetvormige, donkere structuur in het midden van het hersenweefsel. Verder zijn boven het derde ventrikel de laterale ventrikels als twee donkere structuren te zien. Bij een dergelijke opname kunnen ependymoma’s, plexus papilloma’s en plexus carcinoma’s relatief vlot opgemerkt worden. Abnormaliteiten aan de ventrikels door ruimteinnemende processen met een ophoping van cerebrospinale vloeistof kunnen met een dergelijk opname gediagnosticeerd worden. Een gestoorde aanmaak of obstructie van de normale weg van het cerebrospinale vocht wordt in dat geval vermoed.
2.5. VERBAND LOKALISATIE MET KLINISCHE KLACHT
De eerste klinische klacht die het meest gezien wordt in de diergeneeskundige praktijk in associatie met hersentumoren bij honden zijn epileptische aanvallen (Gandini et al., 2003). Dit in tegenstelling tot bij de mens waar de eerste klacht vaak parese en hoofdpijn is (Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, 2009). Een verschillende uiting van de eerste klinische symptomen zou te maken kunnen hebben met een verschillend voorkomen van types van hersentumoren: bij honden staat het meningioma op de eerste plaats van voorkomen, bij mensen zijn het glioma’s. Verder is het moeilijk om na te gaan of honden ook hoofdpijn hebben. Ook is het vaak onmogelijk te bepalen of de hond stemmingswisselingen of cognitieve problemen heeft; klachten die bij mensen met hersentumoren regelmatig vermeld worden. Een interessante vraag die hierbij rijst, is hoe de lokalisatie van een hersentumor gecorreleerd kan worden met de eerste klinische symptomen. Bij enkele vormen van intracraniale neoplasieën zijn de eerste klachten relatief wat makkelijker te voorspellen. Immers, bij een tumoraal proces ter hoogte van het cerebellum kunnen er motorische stoornissen verwacht worden, aangezien fijne motoriek via verschillende banen vanuit cerebellaire processen gestuurd en bijgestuurd worden. Ependymoma’s en plexus papilloma’s kunnen relatief laat opgemerkt worden doordat ze zich eerst hebben kunnen uitbreiden in de ventrikels zonder klachten te veroorzaken. Problemen ontstaan pas op het moment dat er óf een ophoping van cerebrospinaal vocht plaatsvindt of dat er drukatrofie ontstaat op dichtbij gelegen structuren zoals het limbisch systeem of de basale ganglia. Klachten kunnen dan van uiteenlopende aard zijn en variëren van bewustzijnsstoornissen tot compulsief obsessief gedrag en cirkelgang. De eerste symptomen door plexus carcinoma’s komen overeen met deze bij ependymoma’s en plexus papilloma’s, maar zullen sneller evolueren als gevolg van hun agressievere groei. De overige typen van tumoren kunnen diffuus verspreid voorkomen. Toch worden er frequenter neoplasieën ter hoogte van de frontale kwab en de bulbus olfactorius gevonden (Gandini et al., 2003). Epilepsie is het eerst optredende en meest voorkomende symptoom bij meningioma’s en glioma’s. Door druk naar andere, vaak dieper gelegen delen van de hersenen zijn ook onder andere gestoorde motoriek, parese, bewustzijnsverlies, verlies over controle van inhiberende gedragingen, nausea met braken en evenwichtsstoornissen mogelijk. Verlies van het zintuiglijk vermogen zoals zicht, reuk en gehoor is ook mogelijk enerzijds als gevolg van druk van een verder gelegen tumor anderzijds van een tumor gelegen rondom een nervus cranialis. Verhoogde agressiviteit wordt een enkele keer vermeld maar is een relatieve zeldzaamheid (Fatjó et al., 1999).
8
2.6. LOKALISATIE EN PROGNOSE
De prognose na diagnostisering van een intracraniale tumor is in zijn algemeenheid ongunstig. Chirurgische technieken zijn in de diergeneeskunde nog niet zo ver geëvolueerd als in de humane geneeskunde en er zal ten eerste geprobeerd worden om symptoombestrijding toe te passen in zoverre dat mogelijk is. Het doel is dan om het leven van het dier met minimaal ongemak te verlengen totdat het wenselijk wordt om tot euthanasie over te gaan. Bij een abnormale vochtopstapeling wordt vaak dexamethason voorgeschreven om overvloedig vocht af te drijven en eventuele cystevorming te verminderen. Ondersteunende therapie kan verder bestaan uit het toedienen van corticosteroïden, fenobarbital (eventueel gecombineerd met kaliumbromide en/of diazepam) in het geval de hond lijdt aan toevallen, diuretica, antibiotica en NSAID’s. De gemiddelde overlevingstijd bedraagt bij enkel ondersteunde therapie gemiddeld meestal niet meer dan twee maanden (Moore et al., 1996). De post-diagnostische overlevingstijd is daarnaast mede afhankelijk van de keuze van de eigenaar om te wachten of tot behandeling of direct tot euthanasie over te gaan. Als chirurgie binnen de mogelijkheden van het budget van de eigenaar ligt, is lokalisering en typering van de tumor uiterst belangrijk. Een stereotactische bioptname voorafgaand aan de chirurgische ingreep is zinvol om de tumor te kunnen typeren en een inschatting te kunnen maken van de vooruitzichten van de patiënt en of een chirurgische ingreep nog opweegt tegen de ongemakken die een operatie bij de hond veroorzaakt. Is de tumor diep in de hersenen gelegen, dan is een operatie te risicovol en zijn de vooruitzichten prognostisch te ongunstig. Ook bij metastasering van een primaire hersentumor naar andere weefsels of als de intracraniale tumor al secundair is aan een eerder ontstaan tumoraal proces is chirurgie weinig zinvol. Enkel bij niet te diep gelegen tumoren, zoals bij meningioma’s het geval kan zijn, kan excisie therapeutisch werkzaam zijn. De ervaring in chirurgische technieken voor de verwijdering van meningioma’s is, in tegenstelling tot de ervaring van chirugische technieken ter verwijdering van andere type tumoren, goed te noemen (Greco et al., 2006). Chirurgische benadering kan rechtstreeks via trepanatie van de schedel gebeuren ofwel intranasaal bij rostraal gelegen tumoren, zoals het geval is bij tumorale ontaarding ter hoogte van de bulbus olfactorius. Chemotherapie geeft vaak onvoldoende resultaten wegens het niet behalen van een voldoende hoge concentratiespiegel door de moeilijke penetreerbaarheid van de bloed-hersenbarrière (Bagley en Gavin, 1998). Een uitzondering hierop vormt lomustine, een chemotherapeuticum met zeer lipofiele eigenschappen, zodat het wel vanuit de bloedbaan goed in het hersenweefsel doordringt (Fulton en Steinberg, 1990). Bestraling geeft redelijke resultaten met een gemiddelde verlenging van het leven tot ongeveer 150 dagen (Gavin et al., 1995).
9
3. MATERIAAL EN METHODEN De onderzoeksgroep bestaat uit alle hondenpatiënten aangeboden voor onderzoek naar craniale afwijkingen door middel van een CT-scan en/of MRI-opnames. Hiervoor zijn de dossiers van alle aangeboden honden voor een hersenscan (MRI en/of CT) onderzocht en is de diagnose van een hersentumor nagegaan op basis van de gearchiveerde beelden van de scans. Een algemene inventarisatie om het voorkomen van hersentumoren ten opzichte van de volledige groep voor een scan aangeboden honden is gemaakt, om een idee te krijgen van de incidentie in voorkomen van hersentumoren binnen een bepaald tijdsbestek. De MRI- en CT-scans zijn uitgevoerd aan de CT-MR unit, Vakgroep Medische Beeldvorming van de faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Gent. De in dit onderzoek geanalyseerde data werden verzameld in 2008, 2009 en het eerste kwartaal van 2010. De MRI opnames werden uitgevoerd door laagveldtoestel Airis MATE van Hitachi. MRI beelden zijn beoordeeld op het uitzicht van de T1, T2 en FLAIR beelden waarbij ook altijd met contrast werd gewerkt. De CT opnames zijn door middel van het toestel GE Prospeed gedaan. Interpretaties van de bijbehorende beelden zijn gedaan door de specialisten verbonden aan de Vakgroep Medische Beeldvorming en Orthopedie van de kleine huisdieren, faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Gent. De onderzoeksgroep is gebaseerd op cases met volledige anamnese en waarbij niet of nauwelijks twijfel mogelijk was over de aanwezigheid van een intracraniale neoplasie. Honden met een tumoraal proces bijvoorbeeld ter hoogte van de neus, met een bijkomende klacht van epilepsie, maar zonder zichtbare hersenafwijkingen zijn niet meegenomen in het onderzoek daar een lokalisatie als mogelijke oorzaak van de epileptiforme aanvallen niet kon worden aangeduid. Ook de cases waarbij hoogstwaarschijnlijk sprake was van een (meningo-)encephalitis zonder dat een tumor uitgesloten kon worden, zijn niet meegenomen in het onderzoek. De indeling binnen de hersenlokalisaties is zo beperkt mogelijk gehouden. Er is gekozen voor een indeling van twee classificaties binnen het cerebrum. De eerste klasse omhelst letsels van de bulbus olfactorius of van de lobus frontalis of een combinatie van beide gebieden. De tweede klasse omvat letsels die niet in de eerste geplaatst kunnen worden, maar zich nog wel enkel bevinden in het cerebrum. De overige klassen houden een groep in voor patiënten met letsels in het cerebellum, een groep met letsels in de pons, een groep met letsels uitgaande van het ventriculair systeem en een groep met letsels die niet het bovenstaand groepensysteem past. Het gaat dan om gecombineerde letsels die in minstens twee van de bovenstaande klassen ingedeeld zouden kunnen worden: letsels in de pons en/of cerebellum en/of cerebrum. Bij de indeling op basis van klachten is heel specifiek gekozen voor de eerste klacht waarmee de eigenaar met de hond naar de dierenarts is gestapt. In de eerste klasse zijn alle gevallen geplaatst waarbij epilepsie als eerste symptoom op de voorgrond trad. In de tweede groep zijn de gevallen ingedeeld op basis van klachten die te maken hadden met evenwichtsstoornissen en klachten die vaak geassocieerd worden met het vestibulaire syndroom, zoals bijvoorbeeld een scheve kopstand en cirkelen naar een bepaalde kant toe. Als derde groep is gekozen voor symptoomopdeling wat te maken heeft met functie-uitval. De functie-uitval kan zowel gerelateerd zijn aan verminderde functie of
10
functieverlies van zenuwen betrokken bij de motoriek danwel craniale zenuwen. Tenslotte is er een klasse open gelaten voor patiënten die te maken kregen met gedragsverandering.
11
4. RESULTATEN 4.1. ALGEMENE KENMERKEN ONDERZOEKSGROEP
In de gevallen waarbij MRI en/of CT een doorslaggevende factor was in het onderkennen van het probleem, werden slechts 32 honden aangewezen met een ruimte-innemend proces ter hoogte van de hersenen. In 72,8% (142 patiënten) van de gevallen kon er na MRI en/of CT een duidelijke oorzaak voor de klinische symptomen worden gegeven. Bij de overige 53 gevallen (27,2%) kon op basis van hersenonderzoeken op de CT-MR unit niet een diagnose gevonden worden. Concluderend komt het aantal honden met een hersentumor neer op slechts 16,4% van alle honden die dergelijke beeldvormingsonderzoeken ondergaan. In onderstaande tabel wordt een overzicht gegeven van bovenstaande bevinden. Honden zonder zichtbare afwijkingen
53
Honden met zichtbare afwijkingen op CT en/of MRI
142 Waarvan neoplasie thv hersenen
32
Totaal aantal aangeboden honden voor hersenscan
195
Tabel 1: Overzicht van alle aangeboden patiënten voor een CT en/of MRI
De gemiddelde leeftijd van de honden bleek relatief laag te zijn
Mannelijk
23
met 8 jaar en ruim 4 maanden (Range: 3 jaar en 11 maanden – 14
Waarvan gecastreerd
3
jaar). In tabel 2 is een overzicht weergegeven van de verdeling van de
Vrouwelijk
9
onderzoeksgroep over de geslachten. Opvallend was het grote aantal
Waarvan gesterilliseerd
2
mannelijke individuen: 71,9% reuen versus 28,1% teefjes. Zonder diepgaand te kijken naar de verschillende populariteit
Tabel 2: Verdeling van de onderzoeksgroep over de geslachten
van de in België voorkomende rassen moet toch opgemerkt worden dat rasgroep vier, vijf en zeven totaal niet vertegenwoordigd waren in de onderzoeksgroep (rasindeling op basis van FCI-normen). Honden uit de rasgroepen vier, vijf en zeven werden beduidend minder aangeboden voor hersenscans, maar of dit te wijten is aan een verminderd voorkomen van intracraniale problemen of een kleinere populariteit van bepaalde rassen is natuurlijk niet duidelijk aan te wijzen. In tabel 3 is een overzicht weergegeven van de verdeling over
Rasgroep 1
8
van
Rasgroep 2
5
intracraniale, ruimte-innemende processen.Opvallend aan tabel 3 is de
Rasgroep 3
7
relatief lage frequentie van honden in rasgroep 8 waarin de Retrievers
Rasgroep 8
4
thuishoren, een sectie van de rasgroep die ook in België uitermate
Rasgroep 9
4
populair is. Daarbij komt verder nog dat Flatcoated Retrievers
Rasgroep 10
2
tegenwoordig bekend staan omwille van de lage leeftijd waarop veel
Kruising
2
honden
Totaal
32
de
verschillende
komen
rasgroepen
te
overlijden
(zie
bijlage)
omdat
in
voorkomen
neoplasieën
gemakkelijk ontwikkelen bij dit ras (Prins et al., 2006).
zich
relatief
Tabel 3: Frequentieverdeling binnen de rasgroepindeling van de FCI.
12
4.2. BEVINDINGEN BINNEN DE ONDERZOEKSGROEP: DE KLACHTEN
Tabel 4 laat de indeling zien in de eerstvoorkomende klachten van het ziekteproces. Epilepsie is 1. Epilepsie
12
duidelijk
het
meest
voorkomende
2. Evenwichtsstoornissen
5
symptoom waarna eigenaren naar de
3. Symptomen van het vestibulaire syndroom
5
dierenarts stappen met hun hond (twaalf
4. Functieuitval motorisch en/of craniale zenuwen
6
5. Gedragsverandering
4
Totaal
32
cases, 37,5%). Bovendien kwam in vele gevallen epilepsie niet als eerste klacht voor, maar werd pas bij de tweede of derde consultatie beschreven door de eigenaar
Tabel 4: Frequentieverdeling van de onderzoeksgroep op basis van de klacht
als
bijkomend
probleem.
De
gevallen
waarbij epilepsie niet als eerste klacht werd vermeld, zijn dan ook niet binnen de epilepsiegroep ingedeeld, maar binnen de groep die de eerste klacht omschrijft. Zowel evenwichtsstoornissen als overige symptomen van het vestibulair syndroom kwamen vijf maal voor binnen de onderzoeksgroep (15,6%) wat hun gezamenlijk aandeel van tien maakte (31,3%). Functie-uitval van craniale zenuwen kwam vijf keer voor (15,6%); functionele problemen met de motoriek kwam in slechts één geval voor (3,1%) en is om deze reden gevoegd bij de groep van functie-uitval van craniale zenuwen. Het totale aantal binnen de derde groep komt hiermee op zes cases (18,8%). Gedragsverandering kwam in vier cases als eerste klacht voor (12,5%). Veranderingen in gedrag zijn breed opgevat: een verminderd of juist verhoogd bewustzijn was de meest voorkomende gedragsverandering. Twee honden werden als agressiever bestempeld, maar bij slechts één hond was de klacht van gedragsverandering als eerste opgemerkt. Overige afwijkende gedragingen kunnen ter illustratie vermeld worden: headpressing, dwangmatig rondlopen, minder sociaal zijn, verminderd reageren op de eigenaar, meer slapen, klagen (wellicht van pijn?), verdwaasd kijken en doelloos een lange tijd ergens blijven staan zonder te reageren op stimuli. Gedragsveranderingen werden vaak gerapporteerd als secundaire klacht evenals het geval was bij epilepsieklachten.
4.3. BEVINDINGEN BINNEN DE ONDERZOEKSGROEP: DE LOKALISATIES
Tabel 5 laat het frequentie-overzicht zien van de volledige steekproef en de opdeling ervan over de 1. Bulbus olfactorius en/of lobus frontalis 2. Grote hersenen rest
9 10
3. Kleine hersenen
3
4. Pons
5
5. Pons en/of cerebellum en/of cerebrum
3
6. Uitgaande van de ventrikels
2
Totaal Tabel 5: Frequentieverdeling van de onderzoeksgroep op basis van de lokalisatie
32
verschillende klassen. Binnen de eerste groep
zijn
negen
gevallen
(28,1%)
gecategoriseerd. Het ging om zeven gevallen met allen gecombineerde letsels in zowel de bulbus olfactorius als lobus frontalis. In één case ging het om een zeer gelokaliseerd proces in enkel de bulbus olfactorius en in één ander geval ging het om een lokaal proces in de lobus frontalis (3,2%).
13
De tweede klasse bestaat uit een veel gevarieerdere groep patiënten. Zo zat er bijvoorbeeld één geval bij met een neoplasie, diep in de hersenen doorgaand, uitgaande van de thalamusregio. Een aantal patiënten had zeer uitgebreide, verspreide tumorale processen in verschillende of bijna alle delen van het cerebrum. Resterend dient een aantal patiënten te worden vermeld in deze groep die een ruimte-innemend proces hadden die waarschijnlijk was ontstaan uit de bulbus olfactorius of lobus frontalis, maar wat zich zodanig had uitgebreid dat de lobus pariëtalis tot zelfs de lobus temporalis was aangetast. Drie cases (9,4%) hadden enkel neoplastische processen ter hoogte van het cerebellum en bij vijf cases (15,6%) werden enkel processen vastgesteld ter hoogte van de pons. Twee cases (6,3%) werden gediagnosticeerd met een tumoraal proces ter hoogte van het ventriculair systeem. Drie gevallen (9,4%) konden niet in bovenstaande categorieën worden geplaats omdat de letsels zo uitgebreid waren. In één geval ging het om een ruimte-innemende proces in de lobus frontalis en pariëtalis én in de pons. In een ander geval betrof het een patiënt met letsels in meerdere delen van het cerebrum (lobus frontalis, pariëtalis, temporalis en zelfs occipitalis) en in het cerebellum. Tenslotte was er één geval met zowel letsels in het cerebellum als in de pons.
4.4. BEVINDINGEN BINNEN DE ONDERZOEKSGROEP: GECOMBINEERDE DATA
Het doel van het onderzoek is om te achterhalen of een verband bestaat tussen het voorkomen van een ruimte-innemend proces op een bepaalde plaats in de hersenen en de eerste klacht waarmee de eigenaren met hun hond naar de dierenarts stappen. Hiertoe is een indeling gemaakt op basis van voorkomen van de eerste klachten en een indeling op basis van de lokalisatie van de gevonden intracraniale afwijkingen. Door de data van beide variabelen te combineren, wordt de onderstaande kruistabel verkregen (Tabel 6). Tumorlokalisatiecode * Klachtcode1 Crosstabulation Klachtcode1 1 Tumorlokalisatiecode
2
3
4
Total
5
1
7
1
0
1
0
9
2
4
1
0
2
3
10
3
0
2
0
1
0
3
4
0
0
2
2
1
5
5
0
1
2
0
0
3
6
1
0
1
0
0
2
12
5
5
6
4
32
Total
Tabel 6: Kruistabel van de gecombineerde variabelen lokalisatie met klacht
De enige statistisch correcte manier om de uit kwalitatieve gegevens opgemaakte kruistabel te kunnen analyseren is aan de hand van een chi-kwadraattoets. Uit bovenstaande gegevens kwam een 2
2
Pearson χ van 34,560 met p(χ (20) ≥ 34,560) = 0,023 (2-zijdig). Een significant resultaat gebaseerd op de volledige tabel bij een ½α van 0,025. Bij gebrek aan verwachte frequenties door onvoldoende
14
vergelijkbare gegevens is de uitkomst mogelijk vertekend. De verwachte frequenties zijn nu namelijk gelijkmatig over de verschillende cellen verdeeld. Een aantal uitschieters lijkt voor te komen, zoals de case met een ruimte-innemend proces ter hoogte van de ventrikels (code 6) met klachten van epilepsie. Een verder opvallende constatering is dat er naast epilepsiegevallen veel cases zijn die een andere eerste klacht hebben in het geval van een code 2 neoplasieletsel. Een verklaring zou misschien kunnen zijn dat de gevoeligheid voor klachten van de lobus frontalis en bulbus olfactorius eerder gering is en dat epilepsie voorkomt bij die gevallen die reeds een behoorlijk uitgebreid letsel hebben. Met andere woorden: mogelijk wordt een niet-epilepsieklacht éérder opgemerkt bij letsels die zich in het pariëtale, temporale of occipitale gebied bevinden en pas in tweede instantie bij letsels in de frontale en olfactoriële area en dat letsels die zich daar bevinden eerder epilepsie geven. In figuur 1 is een MRI-beeld te zien van een typisch geval van een ruimte-innemend proces in de bulbus olfactorius en lobus frontalis (lokalisatiecode 1). De hond van wie deze beelden afkomstig zijn, had te kampen met epileptiforme aanvallen en epilepsie was in dit geval de eerste en enige klacht. Figuur 2 geeft een wat a-typischer geval van een patiënt met uitgebreide letsels in de lobus pariëtalis en lobus piriformis (lokalisatiecode 2), maar toch met de klacht van epilepsie als op zichzelf staande klacht. Figuur 3 en figuur 4 geven tenslotte beelden weer van dezelfde hond die te kampen had met uitgebreide letsels in meerdere gebieden van het cerebrum. De aangetaste gebieden waren: linker lobus frontalis, linker lobus pariëtalis, rechter lobus pariëtalis, rechts lobus occipitalis. De eerste klachten Figuur 1: sagitaal postcontrast T1-beeld
Figuur 2: transversaal T2-beeld
bij deze hond waren evenwichtsstoornissen (klachtcode 2).
Figuur 3: sagitaal T2-beeld
Figuur 4: transversaal T2-beeld
Ook de variabelen geslacht en leeftijd zijn vergeleken met de tumorlokalisatie. Hier kwamen echter geen significante gegevens uit voort. Wat wel opviel, was dat honden uit rasgroep 1 (Herders en Veedrijvers) enkel cerebrale, ruimte-innemende processen hadden terwijl hun groep uit een redelijk aantal honden bestond (acht patiënten in totaal, vier patiënten met letsels gecodeerd in klasse één, vier patiënten met letsels gecodeerd in klasse twee van de tumorlokalisatiecodes). Bij de overige rasgroepen was een dergelijke verdeling over de lokalisatie van de tumoren niet opvallend en waren de patiënten evenrediger verdeeld.
15
4. DISCUSSIE In de humane geneeskunde, waar zo goed als iedereen een ziektekostenverzekering heeft, worden kosten noch moeite gespaard om erachter te komen wat er met een patiënt mis is. Dit is soms in schril contrast met patiënten in de diergeneeskundige wereld. De hoge prijs die eigenaren moeten betalen voor het maken van een CT-scan en zeker voor een MRI-opname weerhoudt velen ervan om daadwerkelijk hun hond te onderwerpen aan verder gevorderde technieken binnen de medische beeldvorming. Het gebrek van conclusiviteit is voor de patiënt in eerste instantie natuurlijk erg spijtig, ook voor de wetenschap is het een gemiste kans om een juist beeld te krijgen van alle voorkomende afwijkingen die specifiek met de CT en/of MRI getraceerd trachten te worden. Bovendien is de kans op een vertekend beeld groter. Het zou mogelijk kunnen zijn dat de leeftijd waarop hersentumoren zich ontwikkelen gemiddeld veel later is dan wat in dit en in vorige onderzoeken is gevonden, enkel door het feit dat eigenaren minder snel geneigd zijn om veel geld aan onderzoekstechnieken uit te geven aan een zeer oude hond. Daarnaast worden in humane geneeskunde eerder follow-ups gedaan van de patiënten. Als eigenaren van een hond eenmaal bereid zijn geweest om MRI-opnamen van hun hond te laten maken, zijn ze vaak geen tweede keer bereid om hetzelfde te doen. Als bij de eerste keer niets gevonden wordt, terwijl er een duidelijke klacht aanwezig was, bestaat geen garantie dat de volgende keer wel iets gevonden zal worden, ondanks een verergering van de klachten. Binnen het huidige onderzoek bestaat de tekortkoming van gebrek aan follow-ups. Vaak worden patiënten doorgestuurd vanuit andere dierenklinieken en zullen patiënten ook weer verder behandeld worden in de eigen dierenkliniek nadat de scan aan de universiteitskliniek is gemaakt. Een gebrek aan pathologische onderzoeksbevindingen met histologische bevestiging van het type tumor is een logisch gevolg. Zo zijn binnen de cases waarbij er geen afwijkingen gevonden werden (53 gevallen) ongetwijfeld patiënten die wel degelijk secundaire epilepsie hadden gekregen door tumorale omvorming van hersenweefsel zonder dat een letsel gedetecteerd kon worden op MRI-beelden, omdat het neoplastische proces in een nog te vroeg stadium zat. Niet alleen epileptiforme aanvallen met een vermoeden van een secundair oorzaak deden denken aan een ruimte-innemend proces. Alle klachttypes zijn wel eens vermeld die deden denken aan een neoplasie zonder dat ook maar een spoor van afwijkingen opgemerkt kon worden op de scan. Doordat patiënten met klachten, maar zonder afwijkingen uiteraard niet zijn meegenomen in het onderzoek, zouden de onderzoeksresultaten een verkeerde impressie kunnen geven over zowel de inventarisatie waar neoplasieën voornamelijk voorkomen alswel de uitkomsten van de gecombineerde data. Niet alleen bij de cases waar geen afwijkingen opgemerkt konden worden, bestaat een errorfactor; ook bij cases waar wel een afwijkingen gevonden werd, is de diagnose vaak nog niet zo eenduidig. Met een waarschijnlijkheidsdiagnose van bijvoorbeeld granulomateuze meningo-encephalomyelitis of neuritis en een differentiaaldiagnose van tumoren werden dergelijke gevallen geëxcludeerd uit het onderzoek. Zeker met een gebrek aan follow-up is het uitsluiten van twijfelgevallen een logische keuze, maar kan een flinke fout van de tweede orde ontstaan.
16
Verder zijn gevallen niet meegenomen in het onderzoek waarbij een compressie vanuit andere delen in de kop op de hersenen een redelijke verklaring zouden kunnen geven op de neurologische klachten, maar dat het hersenparenchym zelf in orde leek. Zo is één geval uitgesloten waarbij het vermoedelijk ging om een intracraniaal chondroma of chondrosarcoma. In andere gevallen ging het om mass effect vanuit sinussen. In sommige van de gevallen waarbij de tumor duidelijk afkomstig was van de sinussen was al wel sprake van doorbraak naar de hersenen zelf. Toch zijn deze gevallen niet meegenomen aangezien niet alle scans zijn onderzocht die enkel betrekking hadden op de neus, de bullae of de sinussen en er dus een vertekend beeld zou kunnen ontstaan. Bij een enkel geval ging het om een tumor in de frontale sinus met doorbraak naar de rostrale delen van de hersenen, maar waarbij niet de volledige intracraniale beelden van voldoende kwaliteit te zien waren en dus niet uitgesloten kon worden dat er zich nog een ruimte-innemend proces voordeed meer caudaal in de hersenen gelegen. Het moeten uitsluiten van bepaalde gevallen is nodig geweest om een onderzoeksgroep te creeëren waar uitspraken gedaan konden worden met betrekking tot de vooropgestelde hypothesen, maar heeft als groot nadeel dat een generalisatie moeilijk is door een gebrekkige grootte van de steekproef. Een meta-analyse gebaseerd op meerdere onderzoeksgroepen van verschillende derdelijnsklinieken in het bezit van een MRI-toestel eventueel aangevuld met een CT-scan zou bevorderlijk kunnen zijn om inzichten te verkrijgen in de correlaties tussen hersengebieden en klachten, zodat indirect ook meer kennis vergaard wordt over de functies van bepaalde hersengebieden bij honden. Ook bij de analyse van de klacht die in het kader van dit onderzoek als eerste is aangeduid door de eigenaren zou misschien een vertekend beeld opgetreden zijn. De universiteitskliniek is een derdelijnskliniek en op het moment dat eigenaren met de hond naar de kliniek komen, zijn de klachten soms al zodanig uitgebreid dat de eigenaren nauwelijks nog kunnen beschrijven waarmee en wanneer de eerste klachten zich openbaarden. Bovendien zou het mogelijk kunnen zijn dat eigenaren afwijkingen aan hun dier gewoonweg niet hebben opgemerkt en dat ze pas naar de dierenarts zijn gegaan na de eerste epilepsie-aanval. Waar mensen vaak eerst klagen over hoofdpijn, wordt deze klacht nauwelijks als eerste klacht vermeld door een eigenaar, gewoonweg omdat het bij een hond waarschijnlijk nauwelijks op zal vallen of de hond hoofdpijn heeft. Nekpijn of pijn bij een specifieke beweging kan daarentegen wel worden opgemerkt door een eigenaar. Daarnaast moet bij een dergelijk geringe onderzoeksgroep altijd rekening worden gehouden met uitschieters die de onderzoeksresultaten in behoorlijke mate kunnen beïnvloeden. Als de patiënten met enkel epilepsie onder de loupe worden genomen, lijkt het erop dat de patiënt met een neoplasie ter hoogte van de ventrikels (code 6) een bijzonder geval zou kunnen zijn, aangezien de meeste gevallen met epilepsie een ruimte-innemend proces in het cerebrum hebben. Toch zou op basis van de literatuur (Westworth et al., 2008) eerder gedacht kunnen worden dat de andere case met code 6 een uitschieter is. Het ging in deze case om een hond met een ruimte-innemend proces ter hoogte van de fossa posterior met verdenking van een choroid plexus tumor op een plek in de hersenen meer caudaal gelegen dan typische gevallen van choroid plexus tumoren. Omdat deze tumor abnormaal caudaal gelegen was, is het mogelijk dat daarom symptomen van het vestibulaire syndroom de kop opstaken in plaats van epilepsie.
17
In dit onderzoek is gekozen voor een aparte opdeling tussen patiënten met letsels van de bulbus olfactorius en/of de lobus frontalis en patiënten met letsels van het cerebrum anders dan de eerste groep. De indeling is op deze wijze gekozen, omdat duidelijk werd dat een groot deel van de patiënten binnen de eerste groep zou gaan vallen en dat het zou lonen om de patiënten met een letsel in de bulbus olfactorius en/of de lobus frontalis apart te zetten van de patiënten met letsels in de overige gebieden of met uitgebreide letsels. Uiteraard is de opdeling tussen de huidige zes groepen waarop de lokalisatie van hersentumoren gebaseerd is voor discussie vatbaar. De tweede groep waarin patiënten zijn geklassificeerd met de overige neoplasieën van het cerebrum is een gevariëerde groep patiënten met zowel zeer uitgebreide ruimte-innemende processen in verschillende hersengebieden als een enkel zeer diepgelegen letsel. Verwacht zou kunnen worden dat dergelijke uiteenlopende types voor een verschillend klachtenpatroon kunnen zorgen. Een nog specifiekere opdeling zou aan te bevelen zijn bij een grote onderzoeksgroep. Een dergelijke specifiekere opsplitsing van tumorlokalisaties zou ook op kunnen gaan de opdeling in klachten. Bij groep vier had er opgedeeld kunnen worden tussen motorische bezenuwing en stoornissen van de craniale zenuwen. Dergelijke opdelingen zijn bewust niet gedaan om niet al te kleine aantallen te krijgen, zodat een frequentietabel geproduceerd zou worden waarin te veel losstaande gevallen vermeld zouden moeten worden. Wat een interessante vaststelling is naar aanleiding van dit onderzoek en van eerdere onderzoeksresultaten gepubliceerd door Gandini et al. (2003), is dat er zo goed als geen tumoren ontstaan
in
de
temporale
of
occipitale kwab.
Gliacellen
(astrocyten,
oligodendroglia-
en
microgliacellen) worden verondersteld overal gelijkmatig in het hersenparenchym voor te komen. De vraag die dan rijst, is welke verklaring gezocht kan worden voor de discrepantie tussen het voorkomen van hersentumoren in specifieke plekken en het voorkomen van de cellen in alle hersengebieden waaruit dergelijke tumoren kunnen ontstaan. Met andere woorden: waarom ontstaat een glioma bij voorkeur in de bulbus olfactorius of de frontale kwab en niet in de meer caudaal gelegen lobi? Ook de cellen die zorgen voor de opbouw van de hersenvliezen zouden theoretisch gezien overal waar ze zich bevinden een gelijke kans moeten geven op het ontwikkelen van een meningioma. Echter, op basis van louter kans was het waarschijnlijk geweest dat een patiënt met een meningioma met een primaire haard ter hoogte van de temporale en/of occipitale kwab zich binnen de onderzoeksgroep zou bevinden en dit is niet het geval. Bovendien worden meningioma’s eerder intracraniaal waargenomen terwijl ze evengoed ergens anders op het verloop van het centraal zenuwstelsel zouden kunnen voorkomen zoals rondom het ruggenmerg. De door Sturges et al. (2008) gevonden raspredispositie voor bepaalde tumoren is in dit onderzoek niet duidelijk naar voren gekomen. De enige Boxer (mannelijk, slechts vier jaar en twee maanden oud) in dit onderzoek had een tumor in de pariëtale zone met uitloop naar de lobus piriformis. Het vermoeden bestond dat het zou gaan om een oligodendroglioma, maar een histologisch rapport is niet voorhanden. De verhoogde incidentie in voorkomen van oligodendroglima bij mannelijke, brachycephale rassen is dan wel weer consistent met bevindingen uit onderzoeken van Bagley en Gavin (1998) en Summers et al. (1995). De andere brachycephale honden – drie Franse Bulldoggen, één mannelijk in tact dier (vier jaar en zeven maanden), één mannelijk gecastreerd dier (negen jaar en negen maanden) één vrouwelijk gesterilliseerd dier (negen jaar en vier maanden) –
18
hadden een niet verder te omschrijven tumortype. Theoretisch zou het in alle gevallen kunnen gaan om glioma’s (Bagley en Gavin, 1998; Foster et al., 1988; Hayes et al., 1975; Heidner et al., 1991) . De lokalisatie was in alle drie de gevallen echter totaal verschillend. De enige Golden Retriever had een tumor uitgaande van de nervus trigeminus. Een tumor die niet typisch aan Golden Retrievers wordt toegeschreven, zoals dat wordt gedaan bij het meningioma of een tumor uitgaande van de plexus choroideus (Sturges et al., 2008; Westworth et al., 2008). Een kleine kanttekening omtrent de opdeling in rassen moet echter wel gemaakt worden. In België komen veel honden voor zonder stamboom die enkel veel raskenmerken vertonen van een bepaald ras. Een dergelijke hond wordt in de kliniek bestempeld als een bepaald ras terwijl het in feite om een kruising gaat die niet op minstens drie generaties aantoonbaar raszuiver is. De gegevens over raszuiverheid van de honden in dit onderzoek zijn niet bekend. Uitspraken over raspredispositie zullen dan ook met voorzichtigheid geïnterpreteerd dienen te worden.
CONCLUSIE Epilepsie is de meest voorkomende klacht binnen de onderzoeksgroep en wordt hoofdzakelijk gezien bij tumoren die zich in delen van het cerebrum bevinden of een compressie op het cerebrum geven. Letsels in het cerebrum worden het meest gediagnosticeerd. Ongeveer de helft van het aantal patiënten met letsels in het cerebrum hebben een ruimte-innemend proces specifiek gelokaliseerd in de bulbus olfactorius en/of de lobus frontalis. De andere helft van de patiëntengroep met letsels in het cerebrum is een meer heterogene groep met verschillend gelokaliseerde tumoren en verschillende eerste klachten. Met name epilepsie bij tumoren van de bulbus olfactorius en/of de lobus frontalis is de meest geziene combinatie. Verder komen symtomen van het vestibulair syndroom voornamelijk voor bij tumoren waar de pons bij betrokken is of bij diep gelegen tumoren die druk geven op de pons. Uitval van zenuwen en evenwichtsstoornissen worden terug gevonden bij verschillende gelokaliseerde tumoren. Gedragsveranderingen worden eerder geassocieerd met letsels in het cerebrum. Afsluitend kan gesteld worden dat een verband is gevonden tussen de lokalisatie van de ruimte-innemende processen en de eerste geziene klacht bij patiënten, maar dat het verkregen resultaat wel met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd moet worden. Zo is de onderzoeksgroep eerder klein te noemen waardoor er een minder specifieke opdeling van lokalisaties en klachten gemaakt is dan ideaal zou zijn. Generalisatie voor de populatie zijn hierdoor moeilijk te maken en meta-analytisch onderzoek is aanbevelingswaardig.
19
REFERENTIES Alajbegović A., Loga N., Alajbegović S., Suljic E. (2009). Characteristics of symptomatic epilepsy in patients with brain tumors. Bosnian journal of basic medical sciences, 9, 81-84. Bagley R.S., Gavin P.R. (1998). Seizures as a complication of brain tumors in dogs. Clinical techniques in small animal practice, 13, 179-184. Bagley R.S., Gavin P.R., Moore M.P., Silver G.M., Harrington M.L., Connors R.L. (1999). Clinical signs associated with brain tumors in dogs: 97 cases. Journal of the American veterinary association, 215, 818819. Cenic A., Nabavi D.G., Craen R.A., Gelb A.W., Lee T.Y. (2000). A CT method to measure hemodynamics in brain tumors: validation and application of cerebral blood flow maps. American journal of neuroradiology 21, 462-470. Fatjó J., Martín S., Manteca X., Añor S., Pumarola M., Palacio J. (1999). Animal behavior case of the month. Dominance agression and pathologic agression secondary to a brain tumor. Journal of the American veterinary association, 215, 1254-1256. Foster E.S., Carrillo J.M., Patnaik A.K. (1988). Clinical signs of tumors affecting the rostral cerebrum in 43 dogs. Journal of veterinary internal medicine, 2, 71-74. Fuchs C., Meyer-Lindenberg A., Wohlsein P., Nolte I. (2003). Computertomographic characteristics of primary brain tumors in dogs and cats. Berliner und Münchener tierärztliche Wochenschrift, 116, 436-442. Fulton L.M., Steinberg H.S. (1990). Preliminary study of lomustine in the treatment of intracranial masses in dogs following localization by imaging techniques. Seminars in veterinary medicine and surgery, 5, 241-245. Gandini G., Gentilini F. Cimatti L., Famigli Bergamini P., Cipone M. (2003). Evaluation of the clinical signs and computed tomographic finding in 27 dogs with intracranial space occupying lesions (1999-2000). Veterinary research communications, 27, 399-401. Gavin P.R., Fike, J.R., Hoopes P.J. (1995). Central nervous tumors. Seminars in veterinary medicine and surgery, 10, 180-189. Greco J.J., Aiken S.A., Berg J.M., Monette S., Bergman P.J. (2006). Evaluation of intracranial meningioma resection with a surgical aspirator in dogs: 17 cases (1996-2004). Journal of the American Veterinary Medical Association, 229, 394-400. Hayes K.C., Priester W.A. Jr., Pendergrass T.W. (1975). Occurrence of nervous-tissue tumors in cattle, horses, cats and dogs. International journal of cancer 15, 39-47. Heidner G.L., Kornegay J.N., Page R.L., Dodge R.K., Thrall D.E. (1991). Analysis of survival in a retrospective study of 86 dogs with brain tumors. Journal of veterinary internal medicine, 5, 219-226. Kraft S.L., Gavin P.R. (1999). Intracranial neoplasia. Clinical techniques in small animal practice, 14, 112-123. Koblik P.D., Lecouteur R.A., Higgins R.J., Bollen A.W., Vernau K.M., Kortz G.D., Ilkiw J.E. (1999). CTguided brain biopsy using a modified Pelorus Mark III stereotactic system: experience with 50 dogs. Veterinary radiology and ultrasound 40, 434-440. Madar I., Anderson J.H., Szabo Z., Scheffel U., Kao P.F., Ravert H.T., Dannals R.F. (1999). Enhanced uptake of [11C]TPMP in canine brain tumor: a PET study. Journal of nuclear medicine 40, 1180-1185. Mercier M., Heller H.L., Bischoff M.G., Looper J., Bacmeister C.X. (2007). Imaging diagnosis—hyperostosis associtated with a meningioma in a dog. Veterinary radiology and ultrasound, 48, 421-423. Moissonnier P., Blot S., Devauchelle P., Delisle F., Beuvon F., Boulha L., Colle M.A., Lefrancois T. (2002). Stereotactic CT-guided brain biopsy in the dog. The journal of small animal practice 43, 115-123. Moore M.P., Bagley R.S., Harrington M.L., Gavin P.R. (1996). Intracranial tumors. Veterinary clinics of North America: small animal practice, 26, 759- 777.
20
Nabavi D.G., Cenic A., Craen R.A., Gelb A.W., Bennett J.D., Kozak R., Lee T.Y. (1999) CT assessment of cerebral perfusion: experimental validation and initial clinical experience. Radiology, 213, 141-149. Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (2009). Patiënteninformatie over hersentumoren. www.nvvn.org Origitano T.C., Karesh S.M., Reichman O.H., Henkin R.E., Caron M.J. (1989). Indium-111-Photofrin-II scintillation scan. Neurosurgery 24, 547-556. Polizopoulou Z.S., Koutinas A.I., Souftas V.D., Kaldrimydou E., Kazakos G., Papadopoulos G. (2004). Diagnostic correlation of CT-MRI and histopathology in 10 dogs with brain neoplasms. Journal of veterinary medicine, A, physiology, pathology, clinical medicine 51, 226-231. Prins P., Scholten J., Gubbels E.J. (2006). Verslag gezondheidsinventarisatie bij de Flatcoated Retriever in Nederland. Steekproefjaargangen 1997, 1999, 2001. Enquêtering 2006. Genetic Counseling Services, 41 pp. Rossmeisl J.H., Duncan R.B., Huckle W.R., Troy G.C. (2007). Expression of vascular endothelial growth factor in tumors and plasma from dogs with primary intracranial neoplasms. American journal of veterinary research 68, 1239-1245. Sanghvi D.A. (2009). Recent advances in imaging of brain tumors. Indian journal of cancer 46, 82-87. Schulman F.Y., Ribas J.L., Carpenter J.L. (1992). Intracranial meningioma with pulmonary metastasis in three dogs. Veterinary pathology, 29, 196-202. Simoens P. (2007). Beschrijvende en vergelijkende anatomie van de huiszoogdieren: anatomie van het hoofd. Cursusmateriaal Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. CZS(platen) 13 (Uitwendige bouw van de hersenen van de hond). Stewart W.A., Parent J.M., Towner R.A., Dobson H. (1992). The use of magnetic resonance imaging in the diagnose of neurological disease. The Canadian veterinary journal 33, 585-590. Sturges B.K., Dickinson P.J., Bollen A.W., Koblik P.D., Kass P.H., Kortz G.D., Vernau K.M., Knipe M.F., Lecouteur R.A., Higgins R.J. (2008). Magnetic resonance imaging and histological classification of intracranial meningioma’s in 112 dogs. Journal of veterinary internal medicine 22, 586-595. Westworth D.R., Dickinson P.J., Vernau W., Johnson E.G., Bollen A.W., Kass P.H., Sturges B.K., Vernau K.M., Lecouteur R.A., Higgins R.J. (2008). Choroid plexus tumors in 56 dogs (1985-2007). Journal of veterinary internal medicine/American College of veterinary internal medicine 22, 1157-1165. Zali A., Shahzadi S., Mohammad-Mohammadi A., Taherzadeh K., Parsa K. (2007). Cerebral lymphoma: clinical and radiological findings in 90 cases. Archives of Iranian medicine, 10, 194-198.
21
BIJLAGE De door de Fédération Cynologique International (FCI) gehanteerde indeling in rasgroepen. Rasgroep 1: Herdershonden en veedrijvers Rasgroep 2: Pinchers en Schnauzers, molossers, berg- en sennenhonden Rasgroep 3: Terriërs Rasgroep 4: Dashonden Rasgroep 5: Keeshonden en oertypen Rasgroep 6: Lopende honden en zweethonden Rasgroep 7: Staande honden Rasgroep 8: Retrievers en waterhonden Rasgroep 9: Gezelschapshonden Rasgroep 10: Windhonden
22
