Nádory dětského věku
28% ná nádory CNS
3030-35% leuké leukémie 11% lymfomy
Neuroblastom
6-8% nefroblastom
6% rabdomyosarkom
3% osteosarkom
Retinoblastom
2% EWS
Hepatoblastom Germiná Germinální lní nádory
Leukémie - onemocnění postihující hemopoetický systém
vznik hromaděním změn v genomu kmenových buněk progenitorů jednotlivých řad -vícestupňová teorie vzniku nádorů preleukemické buňky“
→
leukemické buňky
Leukémie Genetické změny u leukémií A) bodové mutace (N-RAS) B) fúze genů (BCR/ABL) C) transpozice genu t(8;14)-MYC D) delece (p53) E) metylace promotoru (p16)
Leukémie -změny v leukemických buňkách: -diagnóza -prognóza -sledování reziduální nemoci
BCR/ABL aktivace proliferace snížená odpověď na apoptózu
- 95% CML (zbylých 5% CML - atypické CML) - ALL (dětské) - AML - MDS (sekundárně)
TEL/AML1 u pacientů s ALL
Translokace t(12;21) – objevena v roce 1995 Výskyt:
dětské ALL 20-25%, dospělé ALL < 1%
MLL gen - lokalizace: q raménko chromozomu 11 - 11q23 - promiskuitní gen: např. MLL/AF4, MLL/AF9, MLL/AF6 - výskyt: u AML (nejčastěji M0,M4 a M5) i ALL
dětské ALL: nejčastější MLL/AF4 ~ 2% ~ 50% u kojenců nejagresivnější varianta ALL dětského věku
Translokace Burkittův lymfom BL
translokace t(8;14) c-myc pod IgH translokace t(2;8) c-myc pod IgK translokace t(8;22) c-myc pod IgL c-myc overexprese
Neuroblastom
4. nejčastější nádorové onemocnění dětského věku Heterogenní skupina nádorů: neuroblastom(NB), ganglioneuroblastom (GNB), ganglioneurom (GN) * z nezralých, nediferencovaných buněk neurální lišty V pokročilém stádiu: amplifikace N-Myc (TK faktor) – amplifikace PROTOONKOGENU Monozómie chromozómu 17 (p53)
Neuroblastom Skupina
Přežití Amplifikace N-myc DNA-ploidie Exprese TrkA Klinické stádium Věk
1
>90% Neg. hyperdiploid. triploid. vysoká I, II, IVs < 12m
2
3
25- 50% <5% Neg. Pozit. Diploidní nebo tetraploidní nízká III, IV > 12m
bez exprese Libovolné 1-5 let
N-myc amlifikace (2p)
Rabdomyosarkomy Nejč Nejčastě astější nádory mě měkkých tká tkání dětské tského vě věku Vznikají Vznikají z nediferencovaných mesenchymá mesenchymální lních b.
Rabdomyosarkom (RMS) a) embryonální – močový měchýř, vagina, žlučové cesty, očnice, paranasální dutiny,….. sestává z kulatých nebo vřetenitých buněk variantou je tzv. sarcoma botryoides vyskytující se pod sliznicí nebo epitelem b) alveolární – hnízda oválných buněk separovaných fibrovaskulárním stromatem, struktury připomínající alveoly c) pleomorfní – nádor dospělých, buňky s příčným pruhováním obvykle nezjistitelné, exprese některých ze svalových markerů – myoglobin, desmin, aktin
Fúzní gen PAX/FKHR u A-RMS
55 % A-RMS
t(2;13)
PAX3/FKHR
22 % A-RMS
t(1;13)
PAX7/FKHR
Zbytek bez translokace, nebo s neznámou translokací
1
CHN WT1 ATF1
EWS
CHOP FLI1 ERG ETV1 E1AF
Myxoidní chondrosarkom t(9;22) Desmoplast. kulatobuněč. nádor t(11;22) Sarkom ze světlých buněk t(12;22) Myxoidní liposarkom t(12;22) Ewingův sarkom/PNET t(11;22) Ewingův sarkom/PNET t(21;22) Ewingův sarkom/PNET t(7;22) Ewingův sarkom/PNET t(17;22)
EWS/PNET • 2 příbuzné formy nádoru kostí, ale i měkkých tkání 25 % v 1. dekádě 66 % v 2. dekádě života
EWS/PNET 2. nejčastější malignita kostí dětského věku (2-3 % nádorů dětského věku) Primární nádor postihuje: 50% kosti dolních končetin 20 % kosti pánve 15 % hrudní stěnu 6 % obratle. Metastázy nacházíme při stanovení diagnózy u 25 % pacientů nejčastěji v plicích, kostní dřeni a kostech. OS 70 % pro lokalizované EWS a 20-30% metastatické Cca 90 % EWS/PNET translokace t(11;22) s fúzním genem EWS-Fli1 Další translokace:
t(21;22) EWS-ERG t(7;22) EWS-ETV1 t(17;22) EWS-E1AF
EWS - Fli1
Synoviální sarkomy (SynSa) • 5-10% sarkomů měkkých tkání (typické pro mladé
dospělé)
•Typické lokalizace: • oblast dolní končetiny (60 %) • oblast horní končetiny (23 %) • hlava a krk (9 %) • hrudník a břišní stěna (8 %)
Synoviální sarkom charakteristický tím, že část buněk diferencuje směrem k buňkám epitelovým 2 hlavní histologické subtypy: 1) bifazický typ (s epiteliálními a vřetenitými buňkami) histologická diagnóza většinou snadná 2) monofazický typ (histologická diagnóza obtížnější) dif. Dg.: vřetenobuněč. sarkomy, maligní schwanom, fibrosarkom, epiteliální tumory, světlobuněčný sarkom…
Molekulárně-genetická diagnostika SynSa • u více než 95% pacientů t(X;18)(p11;q11)
SYT/SSX
Gen SYT – transkripční aktivátor, exprimován v lidských tkáních Rodina genů SSX (SSX1-6) –vysoce homologní, vznikly duplikací fce jako transkripční represor
Wilmsův tumor (nefroblastom) Delece nádorově supresorového genu WT1 exprese během raného stádia formování nefronu vysoká frekvence s vrozenými malformacemi (WAGR syndrom, Denys-Drash s., Beckwith-Wiedeman s.) Del (1) (p36.2)
prognosticky nepříznivé
Úspěšnost léčby:
90% u lokalizovaných nádorů 60% u generalizovaných
RETINOBLASTOM Del (13) (q14) RB1 gen • •
Četnost: 1 nádor na 18 000 novorozenců za rok. 2/3 nádorů se diagnostikují v prvních 3 letech života, maximum je v prvním a druhém roce věku.
• Klinický obraz • • • • •
postupná ztráta zrakové ostrosti na jednom oku a rozvoj šilhání rodiče si často všimnou změny odlesku světla v oku na bělavý odlesk „leukokorie“ – šedobělavé zabarvení zornice zvětšování oka, zarudnutí a otok okolí oka příznaky postižení mozku a míchy
• Prognóza • •
závisí na včasnosti diagnózy Lokalizace pouze uvnitř oka - úspěšnost léčby 90–100 % pokud již retinoblastom zasahuje mimo oblast oka – přežití 10%
