13 • 3 • 2003
Léãiva pouÏívaná v terapii migrény MUDr. Eva Medová Neurologická klinika FN Královské Vinohrady, Praha
Souhrn Medová E. Léãiva pouÏívaná v terapii migrény. Remedia 2003;13:223–228. Migréna je definována jako ataky pulsující bolesti hlavy trvající obvykle 4–72 hodin, vût‰inou doprovázené nauzeou a zvracením. Pro v˘bûr správného antimigrenika pfii léãbû migrenózního záchvatu je tfieba stanovit tíÏi záchvatu. Mezi specifická antimigrenika se fiadí triptany, které jsou dnes lékem volby, námelové alkaloidy, analgetika (jednoduchá i kombinované pfiípravky), nesteroidní antirevmatika a antiemetika. V profylaxi se pouÏívají β-blokátory, blokátory kalciov˘ch kanálÛ, antikonvulziva, antidepresiva, antagonisté 5-HT2 receptorÛ a dal‰í léãiva. Klíãová slova: migréna – farmakoterapie – profylaxe – léãba status migrenosus – triptany.
Summary Medová E. Review of antimigraine drugs. Remedia 2003;13:223–228. Migraine is defined as a disorder marked by pulsating headaches which persist usually for 4–72 hours and are mostly accompanied by nausea and vomiting. In order to select the appropriate antimigraine drug it is necessary to assess the severity of the attack. Specific antimigraine drugs include triptanes which are drugs of option nowadays, ergot alkaloids, analgesics (individual drugs as well as drug combinations), non-steroid antirheumatics and antiemetics. Beta-blockers, calcium channel blockers, anticonvulsives, antidepressants, antagonists of 5-HT2 receptors are used as prophylactic medications. Key words: migraine – pharmacotherapy – prophylaxis – status migrenosus treatment – triptanes.
Struãná definice migrény a její zafiazení v mezinárodní klasifikaci bolestí hlavy Migréna je chronické záchvatovité onemocnûní, charakterizované atakami pulsující (pfieváÏnû unilaterální) bolesti hlavy, stfiední nebo tûÏké intenzity, trvající obvykle 4–72 hodin. V 90 % pfiípadÛ je provázena nauzeou, ve 30 % pak zvracením a fiadou dal‰ích nepfiíjemn˘ch vegetativních pfiíznakÛ. Souãástí záchvatÛ je pak fotofobie, fonofobie a ãasto i osmofobie. Jak jiÏ bylo fieãeno, intenzita bolesti pfii záchvatech je vût‰inou silná, a interferuje tak s pracovní ãinností, ale mnohdy i se spoleãensk˘m a rodinn˘m Ïivotem pacienta. Typick˘m pfiíznakem je akcentace bolesti i minimální fyzickou zátûÏí a pfiedklonem hlavy. Mezi jednotliv˘mi záchvaty bolesti je pacient zcela zdráv.
Migréna je fiazena mezi tzv. primární bolesti hlavy. Jedná se o velkou skupinu cefalalgií, kdy Ïádné pomocné vy‰etfiení nezjistí strukturální intrakraniální lézi, ale ani jiné organické somatické onemocnûní, které by bylo s cefaleou v pfiímé souvislosti. Do této skupiny bolestí patfií napfi. i tenzní bolesti hlavy ãi tzv. cluster headache a chronická paroxysmální hemikranie. Naproti tomu sekundární bolesti hlavy jsou pfiíznakem jiného cerebrálního ãi extracerebrálního onemocnûní. Tûchto bolestí je celá fiada, patfií sem napfi. cefalea pfii hypertenzi, glaukomu, encefalitidû apod. Vzhledem k tomu, Ïe nerozpoznání správné diagnózy v tomto pfiípadû mÛÏe vést k po‰kození pacienta, v extrémním pfiípadû aÏ ke smrti, vûnují se lékafii pfiedev‰ím extenzivní diagnostice a vylouãení organické pfiíãiny. Jakmile je v‰ak sekundarita vylouãena, zÛstává pacient vût‰inou pone-
chán svému osudu, neboÈ „na migrénu se neumírá“. Neustále se setkáváme s nemocn˘mi, kter˘m lékafi sdûlil, Ïe „s migrénou se stejnû nedá nic dûlat a Ïe to musí vydrÏet“. Tato vûta byla moÏná pravdivá pfied nûkolika desetiletími, ale dnes jiÏ urãitû neplatí. V souãasné dobû jsou k dispozici úãinné léky nejen na vlastní záchvat migrény, ale i profylaktika, která pfii pravidelném uÏívání sniÏují frekvenci i intenzitu migrenózních atak.
Farmakoterapie záchvatu Pfied vlastním zahájením léãby je nutné stanovení správné diagnózy. Teprve po precizní diagnostice a skuteãném vylouãení jiného typu primární ãi sekundární bolesti hlavy se podávají specifická antimigrenika. Aby bylo moÏné vybrat ten správn˘, tedy úãinn˘, lék, osvûdãuje se v praxi
Tab. 1 ROZDùLENÍ ZÁCHVATÒ PODLE TÍÎE Lehk˘ záchvat migrény Záchvat bolesti, kter˘ dovolí pacientovi pokraãovat v práci a neomezuje jeho spoleãenské ani rodinné aktivity, vût‰inou neb˘vá provázen silnou nauzeou a jiÏ vÛbec ne zvracením.
Léãba: nespecifická – monokompozitní ãi kombinovaná analgetika a nesteroidní antirevmatika. Podání specifického antimigrenika je v‰ak v zásadû rovnûÏ moÏné a není kontraindikováno.
Stfiednû tûÏk˘ záchvat migrény Záchvat bolesti omezující pracovní ãinnost, ale i schopnost domácích a spoleãensk˘ch aktivit, b˘vá provázen nauzeou a nûkdy i zvracením.
Léãba: specifická antimigrenika (triptany, dihydroergotamin) nebo nesteroidní antirevmatika ve formû ãípkÛ ãi injekcí, antiemetika podle potfieby.
TûÏk˘ záchvat migrény Záchvat bolesti znemoÏÀující jakoukoliv pracovní, spoleãenskou a domácí ãinnost, pacient je vût‰inou upoután na lÛÏko. B˘vá tûÏká nauzea a opakované zvracení, je pfiítomna fiada dal‰ích vegetativních pfiíznakÛ a anxiozita.
Léãba: specifická antimigrenika (triptany, dihydroergotamin) ve formû p.o., i.m., s.c. ãi jako nosní sprej, antiemetika, kyselina valproová a valproáty intravenóznû, ve v˘jimeãn˘ch pfiípadech jednorázovû analgetika-anodyna.
Léčiva používaná v terapii migrény
223
13 • 3 • 2003
Patofyziologie migrény thalamus
cortex
raphe nucleus dorsalis hypothalamus locus coeruleus
nucleus salivarius superior dura mater raphe nucleus magnus
trigeminální ganglion
ganglion pterygopalatinum
Obr. 1
urãit u jednotlivého pacienta tíÏi záchvatu – rozli‰uje se záchvat migrény lehk˘, stfiednû tûÏk˘ a tûÏk˘ (tab. 1). Aplikaãní léková forma se volí podle pfiítomnosti nauzey ãi zvracení. V úvahu se pak berou i pfiípadné pfiidruÏené choroby (srdeãní onemocnûní, vfiedová choroba, hypertenze apod.), které dále znaãnû modifikují v˘bûr podávaného antimigrenika. Lékové skupiny pouÏívané v terapii migrenózního záchvatu Triptany Lékem volby jsou dnes jednoznaãnû tzv. triptany. Jak jiÏ bylo uvedeno v˘‰e, pouÏívají se pfiedev‰ím u stfiednû tûÏkého a tûÏkého záchvatu migrény. V zásadû v‰ak není chybou ani jejich uÏití u záchvatÛ lehk˘ch. Jedná se o ‰irokou skupinu látek s vazbou na specifické 5-HT1B/1D receptory. 5-HT1B receptory jsou lokalizovány v mozkov˘ch arteriích a zprostfiedkovávají vazokonstrikci intrakraniálních cév. Sumatriptan je prvním specifick˘m antimigrenikem z této skupiny pouÏívan˘m v âR. Jde o vysoce specifického agoni-
224
Léčiva používaná v terapii migrény
stu 5-HT1B i 5-HT1D receptorÛ. ZpÛsobuje selektivní vazokonstrikci kraniálních cév, vãetnû cév dura mater. V periferní ãásti trigeminovaskulárního systému inhibuje uvolnûní neuropeptidÛ (substance P, GRP apod.), a brání tak vzniku neurogenního, sterilního zánûtu cévní stûny. Sumatriptan je úãinn˘ také u plnû rozvinutého záchvatu migrény a potlaãuje i v‰echny doprovodné pfiíznaky vegetativní, i pfiecitlivûlost na zevní podnûty. Lze jej uÏít u migrény s aurou i bez aury, nedoporuãuje se podávat u hemiplegické, oftalmoplegické a bazilární migrény. Mezi neÏádoucí úãinky sumatriptanu patfií spavost, únava, malátnost, nauzea, závratû, prekolapsov˘ stav, parestezie na hlavû, obliãeji, ‰íji a konãetinách, tzv. chest symptomy a bolesti ve svalech [1]. Chest symptomy se manifestují jako tlak, popfi. bolest na prsou s moÏnou propagací do ramen, paÏí a krku. Tyto pfiíznaky se zaãínají objevovat zpravidla 5 minut po s.c. podání a 15–30 minut po p.o. podání. Doba jejich trvání je 15–60 minut. Etiologie tûchto symptomÛ se vysvûtluje moÏn˘m pÛsobením sumatriptanu na 5-HT1B receptory, které
jsou prokázány i v koronárních arteriích [2,3]. Kontraindikacemi podání je infarkt myokardu v anamnéze, ischemická choroba srdeãní, Prinzmetalova angina pectoris, TIA (tranzitorní ischemická ataka) ãi CMP (cévní mozková pfiíhoda) v anamnéze. Pfiípravek: Imigran 50, 100 mg tbl obd; Imigran nosní spray 20 mg; Imigran 6 mg inj sol + autoinjektor (Glaxo Wellcome). Dal‰í triptany mají v dÛsledku zv˘‰ené lipofility vy‰‰í biologickou dostupnost, lépe pronikají hematoencefalickou bariérou a nûkteré mají i del‰í biologick˘ poloãas eliminace. Jejich neÏádoucí úãinky i kontraindikace jsou podobné jako u sumatriptanu. Zolmitriptan je úãinn˘ v dávce 2,5–5 mg do 2 hodin po podání u 62–67 % pacientÛ (placebo 19–36 %). OvlivÀuje pfiíznivû v‰echny doprovodné pfiíznaky migrény – nauzeu, foto- a fonofobii. Oproti sumatriptanu má zfietelnû vy‰‰í biologickou dostupnost – 40% (sumatriptan p.o. 14%) [20,21]. NeÏádoucí úãinky jsou stejné jako u sumatriptanu,
také závraÈ ãi somnolence. Kontraindikace se také neli‰í od sumatriptanu. Pfiípravek: Zomig 2,5 a 5 mg por tbl, spr nas, Zomig Rapimelt orm tbl (Astra Zeneca) Eletriptan je úãinn˘ v dávkách 20, 40 a 80 mg per os. Dávka 80 mg prokázala úãinnost u 77 % (!!) pacientÛ ve dvou rozsáhl˘ch, dvojitû slep˘ch, placebem kontrolovan˘ch studiích. Biologická dostupnost eletriptanu je 50 % a rovnûÏ návrat bolesti hlavy se vyskytuje v mnohem niωím procentu, neÏ je tomu u sumatriptanu. Eletriptan je tak jedním z nejúãinnûj‰ích antimigrenik a lze ho úspû‰nû pouÏít i u tûÏkého záchvatu migrény. Pfiípravek: Relpax 20, 40 a 80 mg tbl obd (Pfizer). Rizatriptan je podle dosavadních studií úãinn˘ v dávce 5 mg do 2 hodin po podání u 60–67 % pacientÛ a v dávce 10 mg u 67–77 % pacientÛ. Jeho biologická dostupnost po podání p.o. je 45 %. Pfiípravek: Maxalt 5, 10 mg tbl; Maxalt RPD 10 mg tbl (Merck Sharp Dohme). Naratriptan je úãinn˘ v dávce 2,5 mg per os. Jeho farmakologick˘ profil je podobn˘ jako u sumatriptanu, ale má lep‰í biologickou dostupnost a vy‰‰í lipofilitu. Nástup úãinku je pomalej‰í, av‰ak návratnost bolesti je mnohem niωí neÏ u sumatriptanu. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ je nízk˘. Pfiípravek: Naramig 2,5 mg tbl obd (Glaxo Wellcome/Laboratories Fournier). Almotriptan je úãinn˘ v dávce 12,5 mg per os. Jeho v˘hodou je minimální v˘skyt vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ – ve v˘‰e uvedené dávce je jejich v˘skyt stejn˘ jako po podání placeba. V âR není zatím registrován. Frovatriptan je úãinn˘ v dávce 2,5 mg p.o. V porovnání s ostatními triptany je jeho úãinnost nízká – 38 %. Má nejdel‰í biologick˘ poloãas eliminace ze v‰ech triptanÛ a návrat bolesti hlavy je rovnûÏ niωí neÏ u ostatních triptanÛ. Je velmi dobfie sná‰en, a to i pacienty s kardiovaskulárními rizikov˘mi faktory. V âR není zatím registrován. Námelové alkaloidy Ergotamin byl izolován jiÏ v roce 1918 a od 30.–40. let 20. století se bûÏnû uÏívá k léãbû záchvatÛ migrény. Je k dispozici v rÛzn˘ch lékov˘ch formách, vãetnû rektální, sublinguální a inhalaãní. Velmi v˘hodná je aplikace rektální, neboÈ pfii ní je dosaÏeno zfietelnû vy‰‰í plazmatické koncentrace neÏ pfii aplikaci per os. Úãinná dávka je 1 mg, doporuãuje se podávat co nejdfiíve na zaãátku záchvatu migrény. RovnûÏ je dobré pfied vlastním podáním ergotaminu podat pacientovi antiemetikum, aÈ jiÏ per os ãi per rectum. Námelové alkaloi-
dy samy o sobû totiÏ mohou vyvolávat nauzeu a zvracení. Ergotamin je v âR k dispozici pfiedev‰ím ve formû magistraliter vyrábûn˘ch ãípkÛ – v kombinaci napfi. s phenobarbitalem, kofeinem ãi diazepamem. Jednotlivá dávka ergotaminu v ãípku b˘vá 1–2 mg, maximální jednotlivá dávka jsou 2 mg. V˘jimeãnû lze pfiipustit maximální denní dávku 6 mg/den a nemûla by b˘t pfiekroãena dávka 10 mg za t˘den. Pfii chronickém podávání tûchto ãípkÛ mÛÏe vzniknout tzv. ergotaminová bolest hlavy a hrozí i transformace migrény na chronickou denní bolest hlavy. Proto by mûla b˘t aplikace tûchto kombinovan˘ch ãípkÛ zcela v˘jimeãná a lze ji pouÏít maximálnû 1x t˘dnû. K injekãní aplikaci je v âR dostupn˘ dihydroergotamin (Dihydergot inj 1 mg/1 ml, Novartis). Poãáteãní dávka je 0,5–1 mg s.c. nebo i.m. Pfii neúspûchu lze tuto dávku opakovat v hodinov˘ch intervalech do celkové dávky 3 mg. Tzv. repetitivní podávání (kaÏd˘ch 8 hodin) nebo kontinuální podávání, obvykle po dobu 3 dnÛ, se provádí jedinû bûhem hospitalizace a je rezervováno pro status migrenosus ãi pro léãbu refrakterních denních bolestí hlavy s drug induced headache. Dal‰í dostupnou lékovou formu pfiedstavuje Dihydergot nosní spray spr nas 1 ml/4 mg (Novartis). Dihydroergotamin je moÏno podávat i preventivnû ve formû kapek (Clavigrenin, Clavigrenin forte por gtt, Ivax). Lze v‰ak pozorovat celosvûtov˘ odklon od této léãby. Ergotamin je léãivem s vût‰ím mnoÏstvím vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ, jak˘mi jsou napfi. nauzea, zvracení, prÛjem, kfieãe v bfii‰e, bolestivé dûloÏní kontrakce, bolesti svalÛ, kloubÛ a parestezie. Pfii chronickém naduÏívání mohou vzniknou závaÏné poruchy cirkulace, zpÛsobené vazokonstrikcí. TûÏk˘ periferní vazospasmus postihuje pfiedev‰ím dolní konãetiny a mÛÏe konãit aÏ gangrénou prstÛ. MÛÏe dojít ale i k vazokonstrikci v oblasti koronárních arterií, ledvin, oãí i mozku. Proto jsou námelové alkaloidy kontraindikovány u ICHS, u v‰ech poruch periferního prokrvení, u tromboflebitidy a tûÏké hypertenze. Dal‰ími kontraindikacemi jsou glaukom, tyreotoxikóza, infekce a sepse. Není vhodná kombinace s vysok˘mi dávkami β-blokátorÛ. Pfii dlouhodobém pouÏívání existuje riziko vzniku emoãní i fyzické závislosti; a navíc vzniká i tolerance k terapeutickému úãinku, která nutí pacienta neustále zvy‰ovat dávku. Vzhledem k v˘‰e uveden˘m úãinkÛm se snaÏíme omezovat podávání námelov˘ch alkaloidÛ na minimum.
Léčiva používaná v terapii migrény
13 • 3 • 2003
Jednoduchá analgetika (analgetikaantipyretika) V iniciální fázi lehkého záchvatu migrény postaãí vût‰inou podání jednoduch˘ch analgetik, jako je kyselina acetylsalicylová nebo paracetamol. Kyselina acetylsalicylová (ASA) v experimentu na zvífiatech blokuje extravazaci plazmy v dura mater vyvolanou neuropeptidy, má inhibiãní úãinky v centrálních trigeminov˘ch neuronech ve spinální mí‰e, ovlivÀuje metabolismus serotoninu v mozku a inhibuje syntézu i úãinek prostaglandinÛ. Znám˘ je její úãinek na potlaãení agregace trombocytÛ. Ve svûtle v‰ech tûchto úãinkÛ nepfiekvapí pak dobr˘ úãinek ASA pfii léãbû záchvatu migrény. Je ale dÛleÏité podat dostateãnû vysokou dávku, neboÈ terapeutická dávka se u dospûlého pohybuje mezi 700–900 mg. Nestaãí tedy bûÏnû podávaná 1 tableta s obsahem 500 mg! Optimální v této skupinû léãiv je lysin acetylsalicylát (LAS), kter˘ je v porovnání s ostatními formami ASA 140krát rozpustnûj‰í ve vodû a dosahuje trojnásobnû vy‰‰í koncentrace v séru neÏ ASA jiÏ za 10 minut po podání normálních nebo effervescentních tablet. V˘hodná je pak i kombinace s prokineticky pÛsobícím antiemetikem (lysin acetylsalicylas + metoclopramid. Paracetamol se podává v dávce 500–1 000 mg p.o. nebo per rectum. Pro optimální jednotlivou dávku platí totéÏ co pro ASA. Paracetamol sice nemá protizánûtlivé a protidestiãkové úãinky, ale v léãbû akutního záchvatu migrény jsou jeho úãinky stejné jako u ASA. V˘hodou je, Ïe ménû dráÏdí Ïaludek a lze jej uÏít i u pacientÛ s kontraindikacemi pro léãbu salicyláty. Kombinované analgetické přípravky Základem tûchto pfiípravkÛ je kyselina acetylsalicylová nebo paracetamol v kombinaci napfi. s kodeinem ãi s kofeinem (Alnagon, Mironal, Korylan, Valetol, Guajanal, Acylcoffin). Tato kombinovaná analgetika by mûla b˘t uÏívána pouze sporadicky pro moÏnost vzniku závislosti a zhor‰ení bolestí hlavy pfii chronickém abúzu analgetik. V âR jsou oblíbené kombinované analgetické pfiípravky se spasmolytickou sloÏkou, napfi. Algifen ve formû tablet, injekcí, kapek ãi ãípkÛ k rektální aplikaci ãi pfiípravek Spasmoveralgin neo ve formû tablet. Nesteroidní antiflogistika Mají protizánûtlivé, analgetické a antipyretické úãinky. Patfií sem napfi. deriváty kyseliny octové (indometacin, diclofenac), deriváty kyseliny propionové (ibuprofen, naproxen, ketoprofen) a kyseliny tolfenamová, flufenamová a mefenamová. Jejich podávání je podloÏeno prav-
226
Léčiva používaná v terapii migrény
dûpodobnou úãastí prostaglandinÛ a zv˘‰enou agregabilitou destiãek v patogenezi migrény. Indometacin navíc blokuje extravazaci plazmy v dura mater vyvolanou neuropeptidy. Antiemetika Podávají se pro omezení nauzey a zvracení, jeÏ b˘vají ãastou souãástí migrenózního záchvatu. Velmi vhodná jsou antiemetika s prokinetick˘mi vlastnostmi, která navíc stimulují a normalizují motilitu gastrointestinálního traktu a urychlují vyprazdÀování Ïaludku. Tím se zlep‰í absorpce perorálnû podávan˘ch léãiv. Nejãastûji se pouÏívá thiethylperazin (Torecan drg, inj, sup, Krka) a metoclopramid (Cephalgan plv eff, UPSA; Cerucal inj sol, por tbl, AWD Pharma; Degan inj, tbl, Lek; Pramidin spr nas, Medicon).
Profylaktická léãba Preventivní léãba se pouÏívá v následujících indikacích [2]: – pacient má více neÏ 3 ataky migrény za mûsíc, – ataky migrény jsou prolongované a refrakterní na akutní léãbu, – existují kontraindikace akutní terapie, pfiípadnû pacient akutní léãbu nesná‰í. Pfii zahajování profylaktické léãby se postupuje pfiísnû individuálnû a v úvahu se bere i vlastní pfiání pacienta. Mnozí nemocní jsou natolik spokojeni s podáváním triptanÛ pfii záchvatu migrény, Ïe preferují pouze akutní léãbu. Cílem profylaktické léãby je pfiedev‰ím sníÏení frekvence, ale i intenzity a doby trvání záchvatÛ. Kritériem úspû‰nosti terapie je sníÏení frekvence záchvatÛ o 50 a více procent [2,3,4]. Rozhodnû nelze oãekávat, Ïe migrenózní záchvaty vymizí zcela. V tomto smyslu je potfieba i informovat pacienta. Úspû‰nost léãby se hodnotí s odstupem minimálnû 2 mûsícÛ, není dÛvod se nechat vyprovokovat nemocn˘m k unáhlené zmûnû léãby. Rychlé vysazení je indikováno pouze v pfiípadû v˘razn˘ch neÏádoucích úãinkÛ. Doba podávání je obvykle nûkolik mûsícÛ, vût‰inou je doporuãováno podávat profylaktikum alespoÀ 6 mûsícÛ. Pak se léãba pomalu vysazuje. U vût‰iny pacientÛ pfietrvává úãinek i urãitou dobu po vysazení. V tûchto pfiípadech se osvûdãuje intermitentní podávání profylaktika stfiídavû s jeho vysazením (drug holiday). Naproti tomu jin˘ typ pacientÛ vyÏaduje trvalé podávání léãiva v minimální dávce i po dobu nûkolika let, neboÈ po vysazení profylaktika se objeví opût v˘razná frekvence záchvatÛ [4,5].
Lékové skupiny uÏívané v profylaxi migrény β-blokátory Ve svûtû se profylaktická léãba obvykle zahajuje β-blokátory. V âR se nejãastûji pouÏívá metoprolol podávan˘ v dávce 100–200 mg/den p.o., zaãíná se nízkou dávkou, napfi. 2x dennû 50 mg, která se zvy‰uje podle sná‰enlivosti pacienta. Blokátory kalciových kanálů Alternativou k podávání β-blokátorÛ jsou blokátory kalciov˘ch kanálÛ. Nejvy‰‰í úãinnost vykazuje flunarizin (Sibelium, Janssen Cilag). Terapeutická dávka je 5–10 mg dennû, zaãíná se vÏdy veãerní dávkou 5 mg, která se velmi pomalu a opatrnû zvy‰uje, pfiedev‰ím pro riziko únavy. V˘razná únava b˘vá nejãastûj‰ím vedlej‰ím neÏádoucím úãinkem, ãasté je v‰ak i zv˘‰ení chuti k jídlu a z toho plynoucí zvy‰ování hmotnosti. Jinou moÏností je pouÏití verapamilu, kdy se zaãíná vût‰inou dávkou 2x dennû 40 mg, která se zvy‰uje podle úãinku a sná‰enlivosti. β-blokátory a blokátory kalciov˘ch kanálÛ lze s v˘hodou pouÏít u migrenikÛ trpících souãasnû hypertenzí ãi anginou pectoris. Antikonvulziva V souãasnosti je v této skupinû lékem volby kyselina valproová ãi valproát sodn˘. Terapeutické rozmezí dávek valproátu v profylaxi migrény je 250–1 500 mg/den. Doporuãuje se zaãít s iniciální dávkou 250 mg 2x dennû a zvy‰ovat podle úãinku a sná‰enlivostí. Osvûdãuje se i podávání gabapentinu, zvlá‰tû pro nízk˘ v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ, a tedy dobrou sná‰enlivost. Nejãastûj‰í doporuãovanou dávkou je 3x dennû 300 mg, je ale moÏno podat i dávku dvojnásobnou, aniÏ by se v˘raznû zv˘‰ilo riziko neÏádoucích úãinkÛ. V poslední dobû se objevily velmi slibné studie s podáváním topiramatu, a to nejen u epizodické, ale i u chronické formy migrény, rezistentní na léãbu. Antagonisté 5-HT2 receptorů Léãba antagonisty 5-HT2 receptorÛ se zahajuje, pokud nebylo dosaÏeno úspûchu s podáváním β-blokátorÛ ãi blokátorÛ kalciov˘ch kanálÛ. Antagonisté 5-HT2 receptorÛ mají kromû pfiímého pÛsobení na serotoninové receptory i antihistaminové vlastnosti, anticholinergní a antibradykininov˘ úãinek. Nûkteré ovlivÀují i dopaminové receptory. Asi nejznámûj‰í látkou této skupiny je pizotifen (Sandomigran 0,5 mg tbl, Novartis). Pizotifen sniÏuje agregabilitu trombocytÛ, inhibuje permeabilizující úãinek serotoninu, má rovnûÏ úãinky antihistaminové a slabû anticholinergní.
13 • 3 • 2003
CH3
H N
N H N
N CH3
SO2
H 3C
CH3
N N N H
sumatriptan
N
CH3
rizatripan
CH3
H N
N H N
CH3
O
H
S O
N H
O
O
zolmitriptan
N
eletriptan
H3C
H N CH3 H 3C
H 2N
almotriptan
N
CH3
O
N H
H
N S
frovatriptan
CH3
N
O
N H
O
O
O S
H 3C
N H naratriptan
N H
Obr. 2 Strukturní chemické vzorce triptanů
Plná terapeutická dávka je 1,5 mg dennû, tj. 3x dennû 500 mg (1 tbl). VÏdy se zaãíná veãerní dávkou 500 mg, kterou po dobu nûkolika dnÛ podle sná‰enlivosti pomalu zvy‰ujeme. Mezi nejãastûj‰í neÏádoucí úãinky patfií ospalost, sníÏení pozornosti a v˘razné zv˘‰ení chuti k jídlu s následn˘m zvy‰ováním hmotnosti. Pfiedev‰ím vzhledem k tomuto neÏádoucímu úãinku není tento, jinak dobr˘ lék, u pacientek pfiíli‰ v oblibû [6]. Cyproheptadin (Peritol por tbl, Egis) je látka ze skupiny fenothiazinov˘ch antihistaminik. Vykazuje téÏ antiserotoninov˘ a slab˘ anticholinergní úãinek. Je velmi dobfie sná‰en a v˘born˘ch v˘sledkÛ dosahuje zvlá‰tû u dûtí. Dobfie úãinn˘ je i u migrén hormonálnû podmínûn˘ch. Denní profylaktická dávka
u dospûl˘ch je v prÛmûru 4–8 mg p.o. [5]. Dal‰ím ãasto uÏívan˘m profylaktikem je oxeroton. Zaãíná se obvykle dávkou 3x dennû 60 mg p.o., po dosaÏení úãinku lze dávku sníÏit na 2x dennû 60 mg p.o. Antidepresiva Tricyklická antidepresiva pÛsobí profylakticky tím, Ïe v‰echna (do urãité míry) inhibují 5-HT2 receptory. Nejroz‰ífienûj‰í je amitriptylin podávan˘ v denní dávce od 25–200 mg/den. Nûktefií pacienti jsou dobfie kompenzováni jiÏ pfii dávce 50 mg, podávané na noc. Lze samozfiejmû pouÏít i nortriptylin 10–150 mg za den, rozdûlenû v nûkolika denních dávkách. Moderní antidepresiva typu SSRI bohuÏel neprokázala ve velk˘ch studiích jednoznaãnû pfiesvûdãiv˘ úãinek.
Teoretick˘m podkladem pro jejich potenciální antimigrenózní pÛsobení by bylo posílení antinociceptivního systému [5]. U fluoxetinu jsou v˘sledky kontroverzní – zatímco jedna studie úãinnost prokazuje, druhá nikoliv (9,10). Úãinnost sertralinu jednoznaãnû prokázána nebyla [11], i kdyÏ v praxi se mnohdy setkáváme s velmi dobr˘m vlivem na ãetnost záchvatÛ. Je ale otázkou, zda v tûchto pfiípadech není v men‰í mífie u pacienta pfiítomna i deprese. Jiná profylaktika Hofiãík – migrenici mají signifikantnû niωí intracelulární koncentraci magnezia v buÀkách mozkové kÛry, niωí hladinu hofiãíku lze prokázat i v krvi, ve slinách a v likvoru [12,13]. Podává se magnesium laktát 0,5–1g 3x dennû ãi
Léčiva používaná v terapii migrény
227
13 • 3 • 2003
pfiípravek Magnosolv grn. 1 sáãek 1–2x dennû, v pfiípadû migrenózního záchvatu lze podat i magnesium sulfát i.v. v malé infuzi. Riboflavin (vitamin B2) – zcela nedávno byl prokázán profylaktick˘ úãinek vysok˘ch dávek riboflavinu, kter˘ byl podáván v dávce 400 mg p.o. dennû po dobu 3 mûsícÛ. Teoretick˘m zdÛvodnûním pro tuto léãbu je (pomocí MRI spektroskopie) zji‰tûná mitochondriální dysfunkce se sníÏením mitochondriálních energetick˘ch rezerv u migrenikÛ. To ukazuje na abnormitu v cerebrálním oxidaãním metabolismu. Riboflavin je dÛleÏit˘m prekurzorem látek nezbytn˘ch pro aktivaci flavoenzymÛ úãastnících se v elektronovém transportním fietûzci [5]. Riboflavin ve vysok˘ch dávkách byl podáván zatím pouze ve studiích, nikoliv v klinické praxi [14,15]. Kombinace profylaktik U refrakterních forem migrény se pfii neúspûchu monoterapie vzájemnû kombinují jednotlivé typy léãiv. Velmi v˘hodná je kombinace napfi. β-blokátor + antidepresivum. Antidepresiva lze rovnûÏ dobfie kombinovat s blokátory kalciov˘ch kanálÛ ãi s valproátem. Zásadnû se nesmí kombinovat inhibitory MAO a SSRI, tricyklická antidepresiva nebo carbamazepin.
Status migrenosus Status migrenosus je definován jako prolongovan˘ záchvat migrény, pfii nûmÏ bolest hlavy trvá déle neÏ 72 hodin, bez léãby i s léãbou. Pfiipou‰tûjí se intervaly bez bolestí hlavy maximálnû 4 hodiny a pfieru‰ení bolesti hlavy spánkem. Spánek se jako pfieru‰ení nepoãítá. Pacient b˘vá schvácen˘, vyãerpan˘, pfii opakovaném zvracení dochází k dehydrataci a poruchám vnitfiního prostfiedí. V tûchto pfiípadech je vût‰inou indikována krátkodobá hospitalizace s parenterálním podáváním léãiv. Doporuãovaná léãba status migrenosus Pacienta je tfieba zejména rehydratovat a upravit vnitfiní prostfiedí. Po zavedení i.v. kanyly se aplikují iontové roztoky,
228
Léčiva používaná v terapii migrény
pfiípadnû fyziologick˘ roztok v potfiebném mnoÏství. JiÏ klasické je podání dihydroergotaminu 1 mg i.v. ãi i.m. Pfii i.v. aplikaci je tfieba mít na pamûti, Ïe dihydroergotamin sám o sobû vyvolává nauzeu, proto pfied jeho aplikací je nutné pacientovi podat antiemetikum. Doporuãuje se podání 10 mg metoclopramidu i.v. napfi. v 50 ml fyziologického roztoku. RovnûÏ je moÏné podat prochlorperazin v dávce 5–10 mg. Dihydergotamin je moÏno podat jednorázovû, ale i opakovanû. V tomto pfiípadû se jedná o tzv. Raskinovu kúru, která spoãívá v repetitivním podávání dihydroergotaminu i.v. v dávce 0,5–1 mg kaÏd˘ch 8 hodin, samozfiejmû v kombinaci s metoclopramidem. Tato léãebná kúra trvá do vymizení bolestí hlavy, popfi. po dobu 3 dnÛ. Jinou moÏností, velmi úãinnou a dnes jiÏ hojnû vyuÏívanou, je kombinace dihydroergotaminu s kortikosteroidy. Úãinek steroidÛ je dán zfiejmû, mimo jiné, pÛsobením na neurogenní perivaskulární zánût, kter˘ je pfii záchvatu migrény vÏdy pfiítomen. Pfiesn˘ mechanismus jejich pÛsobení u migrény v‰ak dosud objasnûn není, uvaÏuje se i o moÏnosti ovlivnûní osy hypothalamushypof˘za [16]. Doporuãuje se podání dexamethasonu i.v. v dávce 4–8 mg nebo hydrocortisonu 100–200 mg i.v. [17,18,19]. Dal‰í moÏností je s.c. podání injekãní formy sumatriptanu v dávce 6 mg. Tuto dávku lze podat maximálnû 3x/24 hodin. Pro pacienta je tato léãba pomûrnû pfiíjemná, lze ji aplikovat v domácím prostfiedí autoinjektorem. Pokud v‰ak je nemocn˘ pfiivezen do zdravotnického zafiízení, není vût‰inou pouÏívána vzhledem k její finanãní nároãnosti.
[3] Visser WH, Jaspers NMWH, de Vriend RHM, Ferrari MD. Chest symptoms after sumatriptan: a two year clinical practice review in 735 consecutive migraine patients. Cephalalgia 1996;16:554–9. [4] WaberÏinek G. Bolesti hlavy. Praha: Triton, 2000. [5] Kotas R, et al. Migréna, patofyziologie a léãba. Praha: Maxdorf, 2001. [6] Medová E. Farmakoterapie migrény. Remedia 2000;10:394–402. [7] Silberstein SD. Preventive treatment of migraine: an overview. Cephalalgia 1996;17:67–72. [8] Baumel B. Migraine: A pharmacological review with newer options and delivery modalities. Neurology 1994;44(Suppl 3): S13–7. [9] Adly C, Stramats J, Chesson A. Fluoxetine prophylaxis of migraine. Headache 1992;32: 101–4. [10] Saper JR, Silberstein SD, Lake AE, Winters ME. Double-blind trial of fluoxetine: chronic daily headache and migraine. Headache 1994;34:497–502. [11] Landy S, Mc Ginnis J, Curlin D, Cassy Laizure S. Selective serotonin reuptake inhibitors for migraine prophylaxis. Headache 1999;39: 28–32. [12] Peikert A, Wilimzig C, Kohne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996;16:257–63. [13] Mauskop A, Altura BT, Cracco RQ, Altura BM. Intravenous magnesium sulfate rapidly alleviates headaches of various types. Headache 1996;36:154–60. [14] Lantéri-Minet M, Desnuelle C. Migraine et dysfunction mitochondriale. Rev Neurol (Paris) 1996;152:234–8. [15] Hoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Effectiveness of high-dose riboflavin in migraine prophylaxis. A randomized controlled trial. Neurology 1998;50:466–70. [16] Gallagher RM. Emergency treatment of intractable migraine. Headache 1986;26:74–5. [17] Klapper JA, Stanton JS. The emergency treatment of acute migraine headache: A comparison of intravenous dihydroergotamine, dexamethasone, and placebo. Cephalalgia 1991;11:159–60.
Literatura
[18] Kozubski W. Metamizole and hydrocortisone for the interruption of a migraine attacks-preliminary study. Headache 1992;3:326–8.
[1] Humphrey PPA, Feniuk W, Marriot AS, et al. Preclinical studies of antimigraine drug, sumatriptan. Eur Neurol 1991;31:282–90.
[19] Silberstein SD, et al. Wolff’s headache and other head pain. Seventh Edition, 2001.
[2] Bouchelet I, Cohen Z, Séguéla P, Hamel E. Differential expression of sumatriptan-sensitive 5-HT1 receptors in human neuronal and vascular tissues. In: Sandler M, Ferrari M, Harnett S (eds). Migraine – pharmacology and genetics. London, Glasgow, Weinheim, New York, Tokyo, Melbourne, Madras: Chapman and Hall, 1996:55–81.
[20] Anonymous. Zomig (Zolmitriptan). International Monograph. Cheshire: Zeneca Pharmaceutical, 1997: 97. [21] The International 311 C90 Long-term Study Group. The long-term tolerability and efficacy of oral zolmitriptan (Zomig, 311 C 90) in the acute treatment of migraine. An international study. Headache 1998;38:173–83.
